АМИНОСОЕДИНЕНИЕ И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2012 года по МПК C07C217/64 C07C317/22 C07C323/19 C07C323/32 C07D211/14 C07D295/08 C07D307/79 C07D317/22 C07F9/09 C07F9/655 C07D317/62 C07D333/16 C07D333/28 C07D333/56 C07F9/6553 A61K31/137 A61K31/4453 A61K31/5375 A61K31/661 A61P37/02 A61K31/36 A61P43/00 A61P37/08 A61P41/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к аминосоединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым аддитивным солям, гидратам или сольватам, обладающим иммунодепрессивным действием

где R - Н или Р(=O)(ОН)₂; Х - О или S; Y представляет собой -СН₂СН₂- или -СН=СН-; Z представляет собой C_1-5-алкилен, С_2-5-алкенилен или C_2-5-алкинилен; R₁ представляет собой СF₃, R₂ представляет собой С_1-4алкил, замещенный ОН или галогеном; R₃ и R₄ независимо представляют собой Н или C_1-4-алкил; А представляет собой необязательно замещенные С_6-10-арил, гетероарил, содержащий 5-10 атомов в кольце, где 1 или 2 атома выбраны из N, О и S, С_3-7-циклоалкил, необязательно конденсированный с необязательно замещенным бензолом, или гетероциклоалкил, содержащий 5-7 атомов в кольце, где 1 или 2 атома выбраны из N и О, где указанные заместители выбирают из С_1-4-алкилтио, С_1-4-алкилсульфинила, С_1-4-алкидсульфонила, С_2-5-алкилкарбонила, галогена, циано, нитро, С_3-7-циклоалкила, С_6-10-арила, С_7-14-аралкилокси, С_6-10-арилокси, необязательно замещенных оксо или галогеном С_2-3-алкиленокси, С_3-4-алкилена или С_1-2-алкилендиокси, необязательно замещенных галогеном C_1-4-алкила или C_1-4-алкокси. Предложено новое соединение, эффективно снижающее уровень лимфоцитов в периферической крови, подавляющее отторжение тканей и проявляющее при этом уменьшенные побочные эффекты, такие как брадикардия. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 237 пр., 2 табл.

1. Аминосоединение, представленное следующей формулой (I):

где R представляет собой атом водорода или Р(=O)(ОН)₂, Х представляет собой атом кислорода или атом серы, Y представляет собой -СН₂СН₂- или -СН=СН-, Z представляет собой алкилен, содержащий 1-5 атомов углерода, алкенилен, содержащий 2-5 атомов углерода, или алкинилен, содержащий 2-5 атомов углерода, R₁ представляет собой трифторметил, R₂ представляет собой алкил, содержащий 1-4 атома углерода, который является замещенным гидроксильной группой или атомом галогена, R₃ и R₄ являются необязательно одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода, и А представляет собой необязательно замещенный арил, содержащий 6-10 атомов углерода, необязательно замещенный гетероарил, содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, который содержит в качестве атома(ов) в кольце 1 или 2 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, необязательно замещенный циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, который является необязательно конденсированным с необязательно замещенным бензолом, или гетероциклоалкил, содержащий 5-7 составляющих кольцо атомов, который содержит в качестве атома(ов) в кольце необязательно замещенные 1 или 2 атома, выбранных из атома азота и атома кислорода,
при условии, что, если А имеет заместители, заместители выбирают из алкила, включающего 1-4 атома углерода, который необязательно замещен галогеном; алкоксигруппы, имеющей 1-4 атома углерода, которая необязательно замещена галогеном; алкилтиогруппы, имеющей 1-4 атома углерода; алкилсульфинила, имеющего 1-4 атома углерода; алкилсульфонила, имеющего 1-4 атома углерода; алкилкарбонила, имеющего 2-5 атомов углерода; галогена; циано; нитро; циклоалкила, имеющего 3-7 атомов углерода; арила, имеющего 6-10 атомов углерода; аралкилокси, имеющего 7-14 атомов углерода; арилокси, имеющего 6-10 атомов углерода; алкилена, имеющего 3 или 4 атома углерода, который необязательно замещен оксогруппой или галогеном; алкиленокси группы, имеющей 2 или 3 атома углерода, которая необязательно замещена оксогруппой или галогеном; алкилендиоксигруппы, имеющей 1 или 2 атома углерода, которая необязательно замещена оксогруппой или галогеном, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват.

2. Аминосоединение по п.1, где Х представляет собой атом кислорода, R₃ представляет собой атом водорода и R₄ представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват.

3. Аминосоединение по п.1, где А представляет собой необязательно замещенный арил, содержащий 6-10 атомов углерода, или необязательно замещенный гетероарил, содержащий 5-9 составляющих кольцо атомов, который содержит в качестве атома(ов) в кольце 1 или 2 атома, выбранных из атома серы и атома кислорода, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват.

4. Аминосоединение по п.1, где А является незамещенным или, когда он содержит заместители, число заместителей равно 1-3, причем заместители являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, содержащий 1-4 атома углерода, который является необязательно замещенным атомом галогена; алкокси, содержащий 1-4 атома углерода, который является необязательно замещенным атомом галогена; алкилтио, содержащий 1-4 атома углерода; алкилсульфинил, содержащий 1-4 атома углерода; алкилсульфонил, содержащий 1-4 атома углерода; алкилкарбонил, содержащий 2-5 атомов углерода; атом галогена; циано; нитро; циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода; арил, содержащий 6-10 атомов углерода, аралкилокси, содержащий 7-14 атома углерода, или арилокси, содержащий 6-10 атомов углерода; или алкилен, содержащий 3 или 4 атома углерода, который является необязательно замещенным оксо или атомом галогена, алкиленокси, содержащий 2 или 3 атома углерода, который является необязательно замещенным оксо или атомом галогена, или алкилендиокси, содержащий 1 или 2 атома углерода, который является необязательно замещенным оксо или атомом галогена, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват.

5. Аминосоединение по п.1, где А представлен формулой

где R₅ и R₆ могут быть одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, который является необязательно замещенным атомом галогена, алкокси, содержащий 1-4 атома углерода, который является необязательно замещенным атомом галогена, или атом галогена, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват.

6. Аминосоединение по п.1, где Z представляет собой триметилен, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват.

7. Аминосоединение по п.1, где R₂ представляет собой гидроксиметил, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват.

8. Аминосоединение по п.1, где R представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват.

9. Аминосоединение по п.1, где соединение формулы (I) является любым из следующих: a-z и aa-ff, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват:
а. 2-амино-2-(2-{3-трифторметил-4-[3-(4-трифторметилфенил)пропокси]фенил}этил)пропан-1,3-диол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
b. 2-амино-2-(фосфорилоксиметил)-4-{3 -трифторметил-4-[3-(4-трифторметилфенил)пропокси]фенил}бутанол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
с. 2-амино-2-(2-{3-трифторметил-4-[3-(3-трифторметилфенил)пропокси]фенил}этил)пропан-1,3-диол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
d. 2-амино-2-(фосфорилоксиметил)-4-{3-трифторметил-4-[3-(3-трифторметилфенил)пропокси]фенил}бутанол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
е. 2-амино-2-(2-{4-[3-(3-метилфенил)пропокси]-3-трифторметилфенил}этил)пропан-1,3-диол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
f. 2-амино-4-(4-[3-(3-метилфенил)пропокси]-3-трифторметилфенил}-2-(фосфорилоксиметил)бутанол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
g. 2-амино-2-(2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропокси]-3-трифторметилфенил}этил)пропан-1,3-диол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
h. 2-амино-4-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропокси]-3-трифторметилфенил}-2-(фосфорилоксиметил)бутанол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;

1. 2-амино-2-(2-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)пропокси-3-трифторметил]фенил}этил)пропан-1,3-диол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
j. 2-амино-2-(фосфорилоксиметил)-4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)пропокси]-3-трифторметилфенил}бутанол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
k. 2-амино-2-(2-{4-[3-(3-трифторметоксифенил)пропокси-3-трифторметил]фенил}этил)пропан-1,3-диол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
l. 2-амино-2-(фосфорилоксиметил)-4-{4-[3-(3-трифторметоксифенил)пропокси]-3-трифторметилфенил}бутанол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
m. 2-амино-2-(2-{4-[3-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пропокси]-3-трифторметилфенил}этил)пропан-1,3-диол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
n. 2-амино-4-{4-[3-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пропокси]-3-трифторметилфенил}-2-(фосфорилоксиметил)бутанол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
о. (R)-2-амино-2-метил-4-{3-трифторметил-4-[3-(4-трифторметилфенил)пропокси]фенил}бутанол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
р. моно(2-амино-2-метил-4-{3-трифторметил-4-[3-(4-трифторметилфенил)пропокси]фенил}бутиловый)сложный эфир (R)-фосфорной кислоты, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
q. (R)-2-амино-2-этил-4-{3-трифторметил-4-[3-(4-трифторметилфенил)пропокси]фенил}бутанол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
r. моно(2-амино-2-этил-4-{3-трифторметил-4-[3-(4-трифторметилфенил)пропокси]фенил}бутиловый)сложный эфир (R)-фосфорной кислоты, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
s. 2-амино-2-(2-{4-[3-(3-хлорфенил)аллилокси]-3-трифторметилфенил}этил)пропан-1,3-диол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
t. 2-амино-4-{4-[3-(3-хлорфенил)аллилокси]-3-трифторметилфенил}-2-(фосфорилоксиметил)бутанол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
u. (Е)-2-амино-2-(2-[4-(3-фенилпропокси)-3-трифторметилфенил]винил}пропан-1,3-диол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
v. (Е)-2-амино-4-[4-(3-фенилпропокси)-3-трифторметилфенил]-2-(фосфорилоксиметил)-3-бутенол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
w. (Е)-2-амино-2-(2-{4-[3-(2-фторфенил)пропокси]-3-трифторметилфенил}винил)пропан-1,3-диол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
х. (Е)-2-амино-4-{4-[3-(2-фторфенил)пропокси]-3-трифторметилфенил}-2-(фосфорилоксиметил)-3-бутенол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
у. (R)-2-амино-4-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропокси]-3-трифторметилфенил}-2-метилбутанол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
z. моно(2-амино-4-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропокси]-3-трифторметилфенил}-2-метилбутиловый)сложный эфир фосфорной кислоты, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
аа. (R)-2-амино-4-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропокси]-3-трифторметилфенил}-2-этилбутанол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
bb. моно(2-амино-4-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропокси]-3-трифторметилфенил}-2-этилбутиловый) сложный эфир (R)-фосфорной кислоты, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
cc. (R)-2-амино-2-этил-4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)пропокси]-3-трифторметилфенил}бутанол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
dd. моно(2-амино-2-этил-4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)пропокси]-3-трифторметилфенил} бутиловый) сложный эфир (R)-фосфорной кислоты, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
ее. (R)-2-амино-2-этил-4-{4-[3-(3-трифторметоксифенил)пропокси]-3-трифторметилфенил}бутанол, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват;
ff. моно(2-амино-2-этил-4-{4-[3-(3-трифторметоксифенил)пропокси]-3-трифторметилфенил}бутиловый)сложный эфир (R)-фосфорной кислоты, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или его гидрат, или его сольват.

10. Аминосоединение по п.1, выбранное из
2-амино-2-(2-{3-трифторметил-4-[3-(4-трифторметилфенил)-пропокси]фенил}этил)пропан-1,3-диола,
2-амино-2-(2-{3-трифторметил-4-[3-(3-трифторметилфенил)-пропокси]фенил}этил)пропан-1,3-диола,
2-амино-2-(2-{4-[3-(3-метилфенил)пропокси]-3-трифторметилфенил}этил)пропан-1,3-диола,
2-амино-2-(2-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропокси]-3-трифторметилфенил} этил)пропан-1,3-диола,
2-амино-2-(2-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)пропокси-3-трифторметил]фенил}этил)пропан-1,3-диола,
2-амино-2-(2-{4-[3-(3-трифторметоксифенил)пропокси-3-трифторметил]фенил}этил)пропан-1,3-диола,
2-амино-2-(2-{4-[3-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пропокси]-3-трифторметилфенил}этил)пропан-1,3-диола,
(R)-2-амино-2-метил-4-{3-трифторметил-4-[3-(4-трифторметилфенил)пропокси]фенил}бутанола,
(R)-2-амино-2-этил-4-{3-трифторметил-4-[3-(4-трифторметилфенил)пропокси]фенил}бутанола,
2-амино-2-(2-{4-[3-(3-хлорфенил)аллилокси]-3-трифторметилфенил}этил)пропан-1,3-диола,
(Е)-2-амино-2-{2-[4-(3-фенилпропокси)-3-трифторметилфенил]винил}пропан-1,3-диола,
(Е)-2-амино-2-(2-{4-[3-(2-фторфенил)пропокси]-3-трифторметилфенил}винил)пропан-1,3-диола,
(R)-2-амино-4-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропокси]-3-трифторметилфенил}-2-метилбутанола,
(R)-2-амино-4-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропокси]-3-трифторметилфенил}-2-этилбутанола,
(R)-2-амино-2-этил-4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-пропокси]-3-трифторметилфенил}бутанола,
(R)-2-амино-2-этил-4-{4-[3-(3-трифторметоксифенил)-пропокси]-3-трифторметилфенил}бутанола.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая действием в отношении снижения числа лимфоцитов в периферической крови, содержащая соединение по любому из пп.1-9, или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или его гидрат, или его сольват или соединение по п.10 или его гидрохлорид и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, пригодная для лечения или профилактики аутоиммунного заболевания; профилактики или подавления сопротивляемости или острого отторжения или хронического отторжения при трансплантации органа или ткани; лечения или профилактики реакции "трансплантат-против хозяина" (GvH), вызываемой трансплантацией костного мозга; или лечения или профилактики аллергического заболевания.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, где аутоиммунным заболеванием является ревматоидный артрит, рассеянный склероз, энцефаломиелит, системная красная волчанка, люпус-нефрит, нефротический синдром, псориаз или сахарный диабет типа I.

14. Фармацевтическая композиция по п.12, где аллергическим заболеванием является атопический дерматит, аллергический ринит или астма.

15. Применение соединения по любому из пп.1-9, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или его гидрата, или его сольвата или соединения по п.10 или его гидрохлорида для изготовления средства для лечения или профилактики аутоиммунного заболевания; средства для профилактики или подавления сопротивляемости или острого отторжения или хронического отторжения при трансплантации органа или ткани; средства для лечения или профилактики реакции «трансплантат-против хозяина» (GvH), вызываемой трансплантацией костного мозга; или средства для лечения или профилактики аллергического заболевания.

16. Применение по п.15, где аутоиммунным заболеванием является ревматоидный артрит, рассеянный склероз, энцефаломиелит, системная красная волчанка, люпус-нефрит, нефротический синдром, псориаз или сахарный диабет типа I.

17. Применение по п.15, где аллергическим заболеванием является атопический дерматит, аллергический ринит или астма.

18. Способ лечения или профилактики аутоиммунного заболевания; профилактики или подавления сопротивляемости или острого отторжения или хронического отторжения при трансплантации органа или ткани; лечения или профилактики реакции "трансплантат-против хозяина" (GvH), вызываемой трансплантацией костного мозга; или лечения или профилактики аллергического заболевания, содержащий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-9, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или его гидрата, или его сольвата или соединения по п.10 или его гидрохлорида.

19. Способ по п.18, где аутоиммунным заболеванием является ревматоидный артрит, рассеянный склероз, энцефаломиелит, системная красная волчанка, люпус-нефрит, нефротический синдром, псориаз или сахарный диабет типа I.

20. Способ по п.18, где аллергическим заболеванием является атопический дерматит, аллергический ринит или астма.