АМИННОЕ СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНСКИХ ЦЕЛЯХ Российский патент 2011 года по МПК C07C217/64 C07C255/54 C07C323/32 C07F9/09 A61P37/06 A61P37/08 A61K31/137 A61K31/165 A61K31/222 A61K31/277 C07C323/43 

Область техники

Настоящее изобретение относится к аминным соединениям и их применению в качестве фармацевтических средств.

Предшествующий уровень техники

В последние годы ингибиторы кальцинейрина, такие как циклоспорин и FK506, применяются для подавления отторжения у пациентов, подвергнутых трансплантации, органов. Однако определенный вид ингибитора кальцинейрина, такой как циклоспорин, иногда вызывает неблагоприятные побочные эффекты, такие как токсическое воздействие на почки, токсическое воздействие на печень, нейротоксичность и им подобные. Поэтому продолжается разработка более безопасного и высокоэффективного фармацевтического средства для подавления отторжения у пациентов, перенесших трансплантацию.

В патентных ссылках 1-3 раскрыты соединения 2-аминопропан-1,3-диола, которые можно применять в качестве суппрессантов (острого или хронического) отторжения при трансплантации органа или костного мозга, а также в качестве терапевтических лекарственных препаратов по поводу различных аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, болезнь Бехчета и им подобные, и ревматические заболевания.

Одно из этих соединений, 2-амино-2[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол гидрохлорид (далее иногда именуемый FTY720) в настоящее время проходит клиническую разработку в качестве суппрессанта отторжения при трансплантации почек. FTY720 быстро превращается в фосфо-FTY720 (далее иногда именуемый FTY720-P, например, 2-амино-2-(фосфорилоксиметил-4-(4-октилфенил)бутанол) сфингозин-киназу in vivo. FTY720-P действует в качестве агониста 4 видов рецепторов S1P (отличных от S1P2) из 5 видов рецепторов сфингозин-1-фосфата (далее иногда именуемого S1P) (далее иногда именуемых соответственно S1P1-5) (не патентная ссылка 1).

Недавно было высказано предположение, что рецепторы S1P1 и S1P существенны для миграции зрелых лимфоцитов из тимуса и вторичных лимфоидных тканей. FTY720-P действует в качестве агониста S1P1 для подавляющей регуляции S1P1 на лимфоцитах. В результате, ингибируется миграция зрелых лимфоцитов из тимуса и вторичных лимфоидных тканей, и циркулирующие зрелые лимфоциты в крови секвестрируются во вторичных лимфоидных тканях, посредством чего проявляется иммуносуппрессивное действие (не патентная ссылка 2).

С другой стороны, существует опасение, что обычные соединения 2-аминопрапан-1,3-диола в качестве побочных эффектов вызовут транзиторную брадикардию, и для разрешения этой проблемы сообщалось о ряде новых соединений, полученных модифицированием химических структур соединений 2-аминопрапан-1,3-диола. Среди них в качестве соединения, имеющего заместитель на бензольном кольце PTY720, в патентной ссылке 4 раскрывается производное аминопропанола в качестве модулятора рецепторов S1P с фосфорной группой, и обе патентные ссылки 5 и 6 раскрывают производные аминопропанола в качестве медиаторов рецепторов S1P. Однако в этом документе не раскрыта тригалоидалкильная группа, например трифторметильная группа, в качестве заместителя на бензольном кольце. В итоге, в настоящее время уровень безопасности в качестве фармацевтического продукта не достиг удовлетворительного уровня.

Патентная ссылка 1: WO94/08943

Патентная ссылка 2: WO96/06068

Патентная ссылка 3: WO98/45429

Патентная ссылка 4: WO02/076995

Патентная ссылка 5: WO2004/096752

Патентная ссылка 6: WO2004/110979

Не патентная ссылка 1: Science, 2002, vol. 296, pages 346 - 349

Не патентная ссылка 2: Nature, 2004, vol. 427, pages 355 - 360

Описание изобретения

Проблемы, которые предстоит разрешить изобретением

Целью изобретения является предоставление нового аминного соединения, оказывающего превосходящее иммуносуппрессивное действие, подавляющее отторжение действие и ему подобное, которое проявляет сниженные побочные эффекты, такие как брадикардия и ей подобные.

Средства разрешения проблем

Заявители провели дальнейшие исследования в связи с указанной выше ситуацией и обнаружили, что аминное соединение, имеющее указанную ниже конкретную структурную формулу, может достичь цели, что привело к созданию настоящего изобретения.

Соответственно, сущность настоящего изобретения состоит в следующем.

1. Соединение, представленное следующей формулой (I)

где R представляет собой атом водорода или P(=O)(OH)₂, X представляет собой атом кислорода или атом серы, Y представляет собой СН₂СН₂ или СН=СН, R₁ представляет собой циано или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, R₂ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и, необязательно, замещенный гидроксильной группой (группами) или атомом (атомами) галогена, R₃ и R₄ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и n=5-8, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

2. Соединение по п.1, где каждый из R₃ и R₄ каждый представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

3. Соединение по п.1 или 2, имеющее следующую формулу (Ia) или (Ib)

где R представляет собой атом водорода или P(=O)(OH)₂, X представляет собой атом кислорода или атом серы, R₁ представляет собой циано или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, R₂ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и, необязательно, замещенный гидроксильной группой (группами) или атомом (атомами) галогена, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где X представляет собой атом кислорода, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

5. Соединение по любому из пп-1-4, где Y представляет собой СН₂СН₂ или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где R₁ представляет собой метил, замещенный атомом (атомами) галогена, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где R₁ представляет собой трифторметил или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где R₂ представляет собой метил, необязательно замещенный гидроксильной группой (группами), или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где R₂ представляет собой гидроксиметил или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где R представляет собой атом водорода или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

11. Соединение по любому из пп.1-4, где соединение формулы (I) представляет собой любое соединение следующих подпунктов а-е или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

а) 2-амино-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват;

b) (Е)-2-амино-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)винил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват;

с) 2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутанол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват;

d) (R)-2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутанол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват;

e) 2-амино-2-[2-(3-циано-4-гептилоксифенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

12. Соединение по любому из пп.1-4, где соединение формулы (I) представляет собой любое соединение следующих подпунктов f-j или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

f) 2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-(фосфорилоксиметил)бутанол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват;

g) (E)-2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-(фосфорилоксиметил)-3-бутен-1-ол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват;

h) сложный моно[2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутиловый] эфир фосфорной кислоты или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват;

i) сложный моно[2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутиловый] эфир (R)-фосфорной кислоты или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват;

j) 2-амино-4-(3-циано-4-гептилоксифенил)-2-(фосфорилоксиметил)бутанол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

13. 2-амино-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его гидрохлорид.

14. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, которая применяется для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний; профилактики или подавления устойчивости или острого отторжения или хронического отторжения трансплантата органа или ткани; лечения или профилактики болезни трансплантат против хозяина (GvH) вследствие трансплантации костного мозга; или лечения или профилактики аллергических заболеваний.

16. Фармацевтическая композиция по п.14, где аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, рассеянный склероз, энцефаломиелит, системную красную волчанку, волчаночный нефрит, нефротический синдром, псориаз или сахарный диабет типа I.

17. Фармацевтическая композиция по п.14, где аллергическое заболевание представляет собой атопический дерматит, аллергический ринит или астму.

Эффект изобретения

В соответствии с настоящим изобретением предоставляется новое соединение, оказывающее более выраженное, чем средства предшествующего уровня техники, действие, уменьшающее количество лимфоцитов в периферической крови и уменьшающее побочные эффекты, такие как брадикардия и ей подобные.

Наилучший способ осуществления изобретения

Ниже детально объясняется настоящее изобретение.

Соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, представленное следующей формулой (I)

где R представляет собой атом водорода или P(=O)(OH)₂, X представляет собой атом кислорода или атом серы, Y представляет собой СН₂СН₂ или СН=СН, R₁ представляет собой циано или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, R₂ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и, необязательно, замещенный гидроксильной группой (группами) или атомом (атомами) галогена, R₃ и R₄ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и n=5-8, или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, гидрат или сольват.

В настоящем изобретении, атом галогена представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, причем предпочтительным примером является атом фтора.

Алкил, имеющий 1-4 атома углерода, означает линейный или разветвленный алкил, имеющий 1-4 атома углерода. Его примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, изобутил, вторичный бутил, третичный бутил (далее «третичный» иногда обозначен как трет- или трет-) и им подобные. Предпочтительные примеры включают метил, этил, н-пропил и изопропил, а более предпочтительные примеры включают метил и этил.

Предпочтительные примеры R в указанной выше формуле (I) включают атом водорода.

Предпочтительные примеры Х включают атом кислорода, а предпочтительные примеры Y включают СН₂СН₂.

Предпочтительно, n = 6 или 7, а предпочтительнее, n = 6.

Предпочтительные примеры R₁ включают фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и циано, а более предпочтительные примеры включают трифторметил и циано, а еще более предпочтительным примером является трифторметил.

Предпочтительные примеры R₂ включают метил, этил, гидроксиметил, гидроксиэтил, фторметил, хлорметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил и трихлорэтил, более предпочтительные примеры включают метил, этил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил и 2-фторэтил, еще более предпочтительные примеры включают метил и гидроксиметил, а наиболее предпочтительным является гидроксиметил.

Предпочтительные примеры R₃ и R₄ включают атом водорода, метил и этил, которые могут быть одинаковыми или различными, более предпочтительные примеры включают атом водорода и метил, а наиболее предпочтительным является атом водорода.

Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей соединения по настоящему изобретению включают соль неорганической кислоты, соль органической кислоты, соль щелочного металла, соль щелочноземельного металла и им подобные. Соединение по настоящему изобретению охватывает указанное выше соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, а также его геометрический изомер, оптически активную форму, гидрат и сольват.

Определенные примеры соединения по настоящему изобретению включают следующие.

2-амино-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)этил]пропан-1,3-диол и его гидрохлорид,

(Е)-2-амино-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)винил]пропан-1,3-диол и его гидрохлорид,

(R)-2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутанол и его гидрохлорид.

Из соединений по настоящему изобретению, предпочтительным соединением является 2-амино-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)этил]пропан-1,3-диол и его гидрохлорид.

Например, используется следующий способ синтеза соединения по настоящему изобретению.

1) Из соединений по настоящему изобретению синтезируется соединение (I-1), представленное формулой (Ia), где R представляет собой атом водорода, Х представляет собой атом кислорода и R₁ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, по следующей схеме (II).

Схема (II)

где R^a, R^b, R^c и R^d представляют защитные группы, X^a и X^b представляют уходящие группы, R₁ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, и R₂ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и необязательно замещенный гидроксильной группой (группами) или атомом (атомами) галогена.

R^a в формуле представляет собой атом водорода или разнообразную защитную карбоксильную группу. Например, алкил (в частности, метил, этил и им подобный), такой же заместитель как для R^b, и им подобные. R^b в формуле конкретно не ограничен, пока он защищает фенольную гидроксильную группу. Например, алкил (в частности, метил, гептил и им подобные), аралкил (бензил и ему подобные) и им подобные. Когда гептил используется в качестве R^b, соединение по изобретению (I-1) можно получить без удаления R^b. R^c в формуле не ограничивается, пока он защищает гидроксильную группу. Например, ацил (предпочтительно, ацил, имеющий 2-4 атома углерода, в частности, ацетил и ему подобные), триалкилсилил (в частности, триметилсилил и ему подобные), бензил и заместитель, образующий соединение ацеталя (в частности, метоксиметил, тетрагидропиранил и им подобные). Когда R₂ имеет гидроксильную группу, его защитные группы R^e (R^e, в частности, аналогичен R^c) и R^c могут также быть связаны для образования циклического ацеталя. Защитная группа, показанная в формуле R^d, не ограничивается, пока она защищает аминогруппу. Например, ацил (предпочтительно, ацил, имеющий примерно 2-4 атома углерода, в частности, ацетил и ему подобные), карбаматную группу (в частности, трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил и им подобные) и им подобные. Уходящая группа для Х^а не ограничивается, пока она диссоциируется во время реакции замещения ионом алкоксида (R^b-O^-). Например, атом галогена (в частности, атом фтора и ему подобные), толуолсульфонилокси и ему подобные. Уходящая группа для X^b не ограничивается, пока она диссоциируется во время конденсации промежуточного соединения (II-4) и трифенилфосфина, и не проявляет последующую реакцию Wittig. Например, атом галогена (в частности, атом йода, атом брома, атом хлора и им подобные), метансульфонилокси, толуолсульфонилокси и им подобные.

На первой стадии промежуточное соединение (II-2) получают конденсацией производного бензойной кислоты (II-1), имеющего уходящую группу X^a в положении 4, со спиртом R^b-OH для введения кислородной функциональной группы, имеющей защитную группу R^b в положении 4. Эту стадию можно выполнять в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и им подобных, или эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, в присутствии основания. В качестве основания можно использовать неорганическое основание, такое как гидрид натрия, гидроксид калия и им подобные, или органическое основание, такое как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и ему подобные. Реакция выполняется, например, при температуре от охлаждения льдом до примерно 100°С в течение примерно от 10 мин до 10 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и им подобными процедурами общим способом и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На второй стадии промежуточное соединение (II-3), имеющее гидроксильную группу, получают восстановлением карбоксильной группы промежуточного соединения (II-2). Реагент, подлежащий использованию для восстановления, не ограничивается, пока он является общепринятым. Его примеры включают щелочные металлы, такие как натрий и ему подобные, щелочноземельные металлы, гидриды металлов, такие как гидрид диизиобутилалюминия и ему подобные, металловодородные комплексные соединения, такие как гидрид литийаллюминия, боргидрид натрия и им подобные, соединения бора, такие как диборан и ему подобные; возможно каталитическое гидрирование с использованием катализатора гомогенного или гетерогенного типа и ему подобного. В качестве условий реакции выбирают температуру и время, целесообразные для подлежащего использованию восстанавливающего реагента. Его конкретные примеры включают восстановление с использованием диборана, гидрида литийаллюминия или боргидрида лития в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобный, при температуре от -30°С до температуры кипения в течение от 10 мин до 12 ч, восстановление с использованием боргидрида натрия или боргидрида кальция в спиртовом растворителе, таком как этанол и им подобных или в смешанном растворителе спиртового растворителя и эфирного растворителя, такого как тетрагидрофуран и ему подобного, при температуре от охлаждения льдом до температуры кипения в течение периода от 30 мин до 24 ч, и тому подобное. После реакции целевой продукт можно получить гашением реакции, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и подобной процедурой общепринятым способом и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На третьей стадии гидроксильная группа промежуточного соединения (II-3) превращается в уходящую группу X^b. Реагент не ограничивается, пока он представляет собой реагент, способный превращать спиртовую гидроксильную группу в X^b. Примеры реагента, используемого, когда X^b представляет собой атом галогена, включают N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, тетрахлорид углерода и их комбинацию, и соединение, способствующее реакции, такое как трифенилфосфин, основание и им подобное, неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, трибромид фосфора, пентабромид фосфора, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, йод, бром, хлор, галоидированный тионил и им подобные. Реакция выполняется, например, в органическом растворителе, таком как галогеновый растворитель (например, метиленхлорид и ему подобные), эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран и ему подобные), и им подобном при температуре от -30°С до 130°С в течение периода от 10 мин до 6 ч. Когда используется неорганическая кислота, реакцию можно выполнять в водном растворе или в двухслойной системе органического растворителя, такого как толуол, и ему подобного, и воды. Примеры реагента, используемого, когда X^b представляет собой сульфонилокси, включают комбинацию сульфонилхлорида, такого как метансульфонилхлорид, толуолсульфонилхлорид и им подобные, органического основания, такого как триэтиламин, пиридин и им подобного. Реакцию выполняют, например, в органическом растворителе, таком как галогеновый растворитель (например, метиленхлорид и ему подобные), эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран и ему подобные), и им подобном при температуре от -30°С до 50°С в течение периода примерно от 5 мин до 3 ч. После реакции целевой продукт можно получить гашением реакции, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом, и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На четвертой стадии соль фосфония (II-5) получают взаимодействием промежуточного соединения (II-4), имеющего уходящую группу X^b, с трифенилфосфином. Реакцию выполняют, например, в неактивном растворителе, таком как простой диэтиловый эфир, бензол, толуол и им подобные, при температуре от комнатной до температуры кипения в течение примерно от 30 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить выпариванием растворителя, охлаждением и добавлением плохо растворимого растворителя, такого как по необходимости простой диизопропиловый эфир, гексан и им подобный, после чего производят сбор осажденного твердого вещества фильтрацией.

На пятой стадии фенольное промежуточное соединение (II-7) получают конденсацией соли фосфония (II-5) с альдегидом (II-6), отдельно синтезированным с использованием реакции Виттига, восстановлением полученного олефинового соединения и удалением защитной группы R^b. Условия реакции Виттига представляют собой условия, в целом используемые для реакции Виттига. Например, реакцию выполняют, используя основание, такое как трет-бутоксид калия и ему подобные, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобный, при температуре от -30°С до температуры кипения в течение периода примерно от 30 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить гашением реакции, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом, и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Реагент, подлежащий использованию при последующем восстановлении двойной связи, не ограничивается, пока он используется для общего восстановления олефина. Его примеры включают каталитическое гидрирование с использованием гетерогенного катализатора, такого как палладий-углерод, никель Ренея и им подобных, гомогенного катализатора, такого как комплекс родия (хлортрис(трифенилфосфин)родий (I) и ему подобные) и им подобные. Реакцию выполняют, например, в спиртовом растворителе, таком как этанол, и ему подобные, эфирном растворителе, таком как диоксан, и ему подобные, или углеводородном растворителе, таком как толуол, и ему подобные, при 1-20 атмосферах давления водорода, при температуре от охлаждения льдом до температуры кипения в течение от 30 мин до 1 недели. К реакционной смеси можно добавлять кислоту, такую как уксусная кислота, и ей подобные, или основание, такое как триэтиламин, и ему подобное, в зависимости от скорости реакции, устойчивости соединения и тому подобных факторов. После реакции целевой продукт можно получить фильтрацией, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом, и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Условия последующего удаления защитной группы R^b не ограничиваются, пока они используются для удаления R^b. Например, когда R^b представляет собой метил, то можно использовать способ применения кислоты Льюиса, такой как трибромид бора и ему подобное соединение, в растворителе метиленхлориде. Когда R^b представляет собой ацил, такой как ацетил и ему подобные, можно использовать способ применения неорганического основания, такого как гидроксид натрия и ему подобного, в смешанном растворителе спиртового растворителя и воды. Когда R^b представляет собой защитную группу типа простого эфира, такую как метоксиметил, тетрагидропиранил, трет-бутил, и им подобные, можно использовать способ применения кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, трифторуксусная кислота, и им подобной. Когда R^b представляет собой защитную группу, которую можно удалить каталитическим гидрированием (например, бензил, замещенный бензил, бензилоксиметил и им подобную), то снятие защиты R^b можно выполнять одновременно с указанным выше восстановлением двойной связи. Когда R^b представляет собой гептил, то нет необходимости в удалении R^b, и алкилирование фенола на следующей стадии также можно не включать.

На шестой стадии соединение по настоящему изобретению (I-1) получают алкилированием фенольной гидроксильной группы промежуточного соединения (II-7) и удалением R^c и R^d и защитной группы R^e (R^e представляет собой, как определено выше), которая защищает гидроксильную группу (группы), когда R₂ имеет такую гидроксильную группу (группы). Примеры реагента, подлежащего использованию для алкилирования фенольной гидроксильной группы, которую имеет это промежуточное соединение (II-7), включают комбинацию алкилирующего агента, такого как гептилгалид и ему подобного, и неорганического основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия и им подобное. Реакцию проводят, например, в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид и ему подобном, или в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобный, при температуре от охлаждения льдом до 80°С в течение примерно от 30 мин до 12 ч. Для алкилирования фенольной гидроксильной группы, которую имеет промежуточное соединение (II-7), можно использовать реакцию Мицуноби конденсации гептилового спирта и используя фосфиновое соединение, такое как трифенилфлсфин и ему подобное, и производное азодикарбоновой кислоты, такое как диизопропилазодикарбоксилат, и ему подобное. Реакцию выполняют, например, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, и ему подобном, при температуре от охлаждения льдом до 50°С в течение периода примерно от 10 мин до 6 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом, и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Последующее снятие защиты конкретно не ограничено, пока оно используется для общего удаления защитных групп, и все защитные группы можно удалить сразу или поэтапно. Например, когда R^c и R^e связаны для образования циклического ацеталя, а R^d представляет собой трет-бутоксикарбонил, они могут быть одновременно лишены защиты использованием кислоты. Примеры кислоты для этого включают неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота и ей подобные, трифторуксусная кислота и ей подобные. Реакцию выполняют, например, в спиртовом растворителе, таком как этанол и ему подобные, эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, воде или растворителе, представляющем их смесь, при температуре от охлаждения льдом до 80°С в течение периода примерно от 10 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом, и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

2) Из соединений по настоящему изобретению, соединение (I-1), т.е. соединение, где в формуле (Ia), R представляет собой атом водорода, Х представляет собой атом кислорода и R₁ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, замещенный атомом (атомами галогена, также синтезируется с использованием промежуточного соединения (III-1), которое синтезируется по следующей схеме (III) из промежуточного соединения (II-2, где R^a представляет собой Н) в схеме (II) или известного соединения, представленного формулой (III-2).

Схема (III)

где R^b представляет собой защитную группу, R^f-OH представляет собой спирт, используемый для реакции сольволиза, и R₁ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, замещенный атомом (атомами) галогена.

R^b представляет собой, как определено в схеме формул (II). Примеры R^f включают метил, этил, бензил и ему подобные. Для синтеза из соединения (II-2) в указанной выше схеме можно использовать общие условия взаимодействия для реакции Arndt-Eistert. Кроме того, для восстановления полученного сложного эфира можно использовать реагент и условия, используемые для второй стадии на схеме (II). Для синтеза из соединения (III-2) в указанной выше схеме можно использовать общие условия взаимодействия для реакции Виттига. Для последующей обработки кислотой используется неорганическая кислота, такая как хлористо-водородная кислота и ей подобные, в воде или смешанный растворитель органического растворителя, такого как тетрагидрофуран и им подобные, и воды. Для последующего восстановления можно выполнять восстановление с использованием комплексного соединения металла с водородом, такого как гидрид литийалюминия, боргидрид натрия и им подобные, каталитическое гидрирование с использованием гетерогенного катализатора, такого как палладий-углерод, никель Ренея и им подобные, или гомогенного катализатора, такого как комплекс родия (хлортрис(трифенилфосфин)родий (I), и ему подобные) и ему подобное, или их можно последовательно выполнять непрерывно. Полученное спиртовое промежуточное соединение (III-1) в схеме можно превратить в соединение по настоящему изобретению известным способом (см. например, Journal of Medicinal Chemistry vol.43 (2000) 2946-2961).

3) Соединение (I-2), т.е. соединение, где в формуле (Ia), R представляет собой атом водорода, Х представляет собой атом кислорода, и R₁ представляет собой трифторметил или циано, синтезируется по следующей схеме (IV).

Схема (IV)

где R^c, R^d представляет собой защитную группу, X^a и X^c представляют собой уходящую группу, R₁ представляет собой трифторметил или циано, и R₂ представляет собой, как определено выше.

R^c, R^d и X^a в формуле представляют собой как определено выше. Уходящая группа для X^c конкретно не ограничена, пока она активируется катализатором и диссоциируется во время реакции Соногашира. Их примеры включают атом галогена (предпочтительно, атом йода, атом брома и им подобного), трифторметансульфонилокси и ему подобные.

На первой стадии промежуточное соединение (IV-2) получают конденсацией соединения (IV-1), имеющего уходящую группу Х^а, с гептиловым спиртом. Эту стадию можно выполнять в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид, или в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, в присутствии основания. Примеры основания включают неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидроксид калия и им подобные, и органические основания, такие как 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, и ему подобные. Реакцию выполняют, например, при температуре от охлаждения льдом примерно до 100°С в течение примерно от 10 мин до 10 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом, и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На второй стадии промежуточное соединение (IV-4), имеющее тройную связь, получают конденсацией промежуточного соединения (IV-2) с промежуточным соединением (IV-3), которое синтезируется из промежуточного соединения (II-6), известным способом (например, Tetrahedron vol.57 (2001) 6531-6538, Chemical & Pharmaceutical Bulletin vol.53 (2005) 100-102), в условиях реакции Соногашира. Примеры катализатора включают соединение палладия, такое как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлорбис(ацетонитрил)палладий(II) и им подобные. Для содействия реакции можно добавить органическое основание, такое как триэтиламин, и ему подобное, неорганическое основание, такое как аммиак и ему подобное, соединение меди, такое как йодид меди, бромид меди и ему подобное, фосфиновое соединение, такое как 2-дициклогексилфосфин-2',4',6'-триизопропилбифенил, и ему подобное, и им подобные. Реакцию выполняют, например, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан и им подобном, полярном растворителе, таком как ацетонитрил, диметилформамид, и им подобном, или углеводородном растворителе, таком как бензол, и ему подобном, при температуре от охлаждения льдом до температуры кипения в течение примерно от 30 мин до 24 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом, и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На третьей стадии промежуточное соединение (IV-5) получают восстановлением тройной связи промежуточного соединения (IV-4). Подлежащий использованию реагент не ограничивается, пока он используется для общего восстановления ненасыщенной углеродной связи. Например, можно использовать каталитическое гидрирование с использованием гетерогенного катализатора, такого как палладий-углерод, никель Ренея, комплекса палладий-углерода-этилендиамина и им подобных, или гомогенного катализатора, такого как комплекс родия (хлортрис(трифенилфосфин)родий (I) и ему подобные) и им подобные. Реакцию выполняют, например, в спиртовом растворителе, таком как этанол и ему подобные, эфирном растворителе, таком как диоксан и ему подобные, или углеводородном растворителе, таком как толуол и ему подобные, при давлении водорода от 1 до 20 атмосфер, при температуре от охлаждения льдом до температуры кипения в течение от 30 мин до 1 недели. К реакционной смеси можно добавлять кислоту, такую как уксусная кислота и ей подобные, или основание, такое как триэтиламин и ему подобные, в зависимости от скорости реакции, устойчивости соединения и им подобных. После реакции целевой продукт можно получить фильтрацией, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом, и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На четвертой стадии защиту промежуточного соединения (IV-5) удаляют для получения соединения по настоящему изобретению (I-2). Удаление R^c и R^d и защитной группы R^e (R^e представляет собой, как определено выше), которая защищает гидроксильную группу (группы), когда R₂ имеет такую гидроксильную группу (группы), не ограничивается, пока оно используется для общего удаления защитных групп, и все защитные группы можно удалить сразу или поэтапно. Например, когда R^c и R^e связаны для образования циклического ацеталя, и R^d представляет собой трет-бутилоксикарбонил, защита циклического ацеталя снимается каталитическим количеством кислоты, и затем используются более сильные кислотные условия, посредством чего можно удалить R^d. Условия, используемые для удаления защиты ацеталя, представляют собой, например, спиртовой растворитель, такой как метанол, и ему подобные, или смешанный раствор спиртового растворителя и другого органического растворителя, каталитического количества хлористо-водородной кислоты или толуолсульфоновой кислоты, при температуре от охлаждения льдом до 80°С в течение примерно от 30 мин до 12 ч. С другой стороны, условия удаления R^d, которые выполняются после снятия защиты ацеталя, представляют собой, например, не менее чем эквивалентное количество неорганической кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, и ей подобные, трифторуксусная кислота и ей подобные, в спиртовом растворителе, таком как этанол, и ему подобном, эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, и ему подобном, воде, или в их смешанном растворителе, при температуре от охлаждения льдом до 80°С в течение примерно от 10 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом, и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

4) Соединение (I-3), представленное формулой (Ia), где R представляет собой атом водорода, Х представляет собой атом серы, и R₁ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, синтезируется по следующей схеме (V).

Схема (V)

где R^a, R^c и R^d представляют собой защитные группы, X^b и X^d представляют собой уходящие группы, R₁ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, замещенный атомом (атомами) галогена, и R₂ представляет собой, как определено выше.

R^a, R^c, R^d и X^b в формуле представляют собой, как определено выше. Уходящая группа для X^d не ограничивается, пока она диссоциируется во время реакции замещения иона гептилтио (C₇H₁₅S^-). Например, можно указать атом галогена (в частности, атом фтора и ему подобные), толуолсульфонилокси и им подобные.

На первой стадии производное бензойной кислоты (V-1), имеющее группу X^d в положении 4, конденсируется с гептилтиолом для введения гептилтио в положение 4, посредством чего получают промежуточное соединение (V-2). Эту стадию можно выполнить в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид, эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, в присутствии основания. В качестве основания можно использовать неорганическое основание, такое как карбонат калия, гидроксид натрия и им подобные, или органическое основание, такое как триэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и им подобные. Условия реакции представляют собой, например, температуру примерно от -30°С до примерно 80°С в течение примерно от 10 мин до 10 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и им подобными процедурами общим способом и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На второй стадии карбоксильная группа промежуточного соединения (V-2) восстанавливается для получения промежуточного соединения (V-3), имеющего гидроксильную группу. Реагент, подлежащий использованию для восстановления, конкретно не ограничен, пока он в целом используется. Его примеры включают щелочные металлы, такие как натрий и ему подобные, щелочноземельные металлы, гидриды металлов, такие как гидрид диизобутилалюминия и им подобные, металловодородные комплексные соединения, такие как гидрид литийаллюминия, боргидрид натрия и им подобные, соединения бора, такие как диборан и ему подобные; возможно каталитическое гидрирование с использованием катализатора гомогенной или гетерогенной системы, и ему подобного. В качестве условий реакции выбирают температуру и время, целесообразные для подлежащего использованию восстанавливающего реагента. Его конкретные примеры включают восстановление с использованием диборана, гидрида литийаллюминия или боргидрида лития в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобный, при температуре от -30°С до температуры кипения в течение от 10 мин до 12 ч, восстановление с использованием боргидрида натрия или боргидрида кальция и им подобных в спиртовом растворителе, таком как этанол и ему подобный, или в смешанном растворителе спиртового растворителя и эфирного растворителя, такого как тетрагидрофуран и ему подобного, при температуре от охлаждения льдом до температуры кипения в течение периода от 30 мин до 24 ч, и тому подобное. После реакции целевой продукт можно получить гашением реакции, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и подобной процедурой общепринятым способом и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На третьей стадии гидроксильная группа промежуточного соединения (V-3) превращается в уходящую группу X^b. Реагент не ограничивается, пока он представляет собой реагент, способный превращать спиртовую гидроксильную группу в X^b. Примеры реагента, используемого, когда X^b представляет собой атом галогена, включают N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, тетрахлорид углерода и их комбинацию, и соединение, способствующее реакции, такое как трифенилфосфин, основание и им подобное, неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота трибромид фосфора, пентабромид фосфора, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, йод, бром, хлор, галоидированный тионил и им подобные. Реакция выполняется, например, в органическом растворителе, таком как галогеновый растворитель (например, метиленхлорид и ему подобные), эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран и ему подобные), и им подобном при температуре от -30°С до 130°С в течение периода от 10 мин до 6 ч. Когда используется неорганическая кислота, реакцию можно выполнять в водном растворе или в двухслойной системе органического растворителя, такого как толуол, и ему подобного, и воды. Примеры реагента, используемого, когда X^b представляет собой сульфонилокси, включают комбинацию сульфонилхлорида (например, метансульфонилхлорида, толуолсульфонилхлорида и им подобных) и органического основания (например, триэтиламина, пиридина и им подобных). Реакционные условия представляют собой, например, органический растворитель, такой как галогеновый растворитель (например, метиленхлорид и ему подобные), эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран и ему подобные), и им подобные, при температуре от -30°С до 50°С в течение периода примерно от 5 мин до 3 ч. После реакции целевой продукт можно получить гашением реакции, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На четвертой стадии соль фосфония (V-5) получают взаимодействием промежуточного соединения (V-4), имеющего уходящую группу X^b, с трифенилфосфином. Реакцию выполняют, например, в неактивном растворителе, таком как простой диэтиловый эфир, бензол, толуол и им подобные, при температуре от комнатной до температуры кипения в течение примерно от 30 мин до 6 ч. После реакции целевой продукт можно получить выпариванием растворителя, охлаждением и добавлением плохо растворимого растворителя, такого как по необходимости простой диизопропиловый эфир, гексан и им подобный, после чего производят сбор осажденного твердого вещества фильтрацией.

На пятой стадии промежуточное соединение (V-6) получают конденсацией соли фосфония (VI-5) с альдегидом (II-6), отдельно синтезированным с использованием реакции Виттига, и восстановлением полученного олефинового соединения. Условия реакции Виттига представляют собой условия, в целом используемые для реакции Виттига. Например, реакцию выполняют, используя основание, такое как трет-бутоксид калия и ему подобные, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобный, при температуре от -30°С до температуры кипения в течение периода примерно от 30 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить гашением реакции, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Реагент, подлежащий использованию при последующем восстановлении двойной связи, не ограничивается, пока он используется для общего восстановления олефина. Его примеры включают каталитическое гидрирование с использованием гетерогенного катализатора, такого как палладий-углерод, никель Ренея и им подобных, гомогенного катализатора, такого как комплекс родия (хлортрис(трифенилфосфин)родий (I) и ему подобные) и им подобных. Реакцию выполняют, например, в спиртовом растворителе, таком как этанол, и ему подобные, эфирном растворителе, таком как диоксан, и ему подобные, или углеводородном растворителе, таком как толуол, и ему подобные, при 1-20 атмосферах давления водорода, при температуре от охлаждения льдом до температуры кипения в течение от 30 мин до 1 недели. К реакционной смеси можно добавлять кислоту, такую как уксусная кислота, и ей подобные, или основание, такое как триэтиламин, и ему подобное, в зависимости от скорости реакции, устойчивости соединения и тому подобных факторов. После реакции целевой продукт можно получить фильтрацией, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На шестой стадии соединение по настоящему изобретению (I-3) получают удалением промежуточного соединения (V-6), имеющим R^c и R^d, и защитную группу R^e (R^e представляет собой, как определено выше), которая защищает гидроксильную группу (группы), когда R₂ имеет такую гидроксильную группу (группы). Удаление защиты промежуточного соединения (V-6) конкретно не ограничено, пока оно используется для общего удаления защитных групп, и все защитные группы можно удалить сразу или поэтапно. Например, когда R^c и R^e связаны для образования циклического ацеталя, а R^d представляет собой трет-бутоксикарбонил, то они могут быть одновременно удалены с использованием кислоты. Примеры кислоты для этого включают неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота и ей подобные, трифторуксусная кислота и ей подобные. Реакцию выполняют, например, в спиртовом растворителе, таком как этанол и ему подобные, эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, воде или в смешанном растворителе, представляющем их смесь, при температуре от охлаждения льдом до 80°С в течение периода примерно от 10 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

5) Соединение (I-4), представленное формулой (Ia), где R представляет собой атом водорода, Х представляет собой атом серы, и R₁ представляет собой циано или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, синтезируется по следующей схеме (VI).

Схема (VI)

где R^c, R^d представляют собой защитную группу, X^e представляет собой активирующую гидроксил группу, R₁ представляет собой циано или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, и R₂ представляет собой, как определено выше.

R^c и R^d в формуле представляют собой, как определено выше. В качестве активирующей гидроксил группы для X^e можно указать сульфонильные группы, такие как трифторметансульфонил, толуолсульфонил и им подобные.

На первой стадии промежуточное соединение (VI-1) получают введением активирующей группы в фенольную гидроксильную группу промежуточного соединения (II-7) в схеме (II). Эту стадию можно выполнить в галогеновом растворителе, таком как метиленхлорид и хлороформ, или в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, в присутствии основания. В качестве реагента для этой реакции используются активированные производные сульфоновой кислоты, такие как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, 1-(трифторметансульфонил)имидазол, толуолсульфонилхлорид. Эту реакцию можно также выполнять путем использования сульфоновой кислоты и агента конденсации в комбинации. В качестве основания можно использовать органическое основание, такое как триэтиламин, пиридин, лутидин и им подобные. Условия реакции представляют собой, например, температуру от -50°С до 50°С в течение примерно от 5 мин до 3 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и им подобными процедурами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На второй стадии промежуточное соединение (VI-1) конденсируется гептилтиолом для получения промежуточного соединения (VI-2). Эту стадию можно выполнять в эфирном растворителе, таком как диоксан и ему подобные, или углеводородном растворителе, таком как толуол и ему подобные, в присутствии палладиевого катализатора. Примеры палладиевого катализатора включают ацетат палладия (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и им подобные. Кроме того, в качестве соединения, способствующего этой реакции, можно добавить соединение фосфина или основании. Примеры фосфинового соединения включают трифенилфосфин, 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантен и им подобные. С другой стороны, в качестве основания можно указать неорганическое основание, такое как карбонат цезия и ему подобные, и органическое основание, такое как N,N-диизопропилэтиламин и ему подобные. Условия реакции представляют собой, например, температуру от комнатной до температуры кипения в течение примерно от 30 мин до 24 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и подобной процедурой общепринятым способом и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На третьей стадии соединение (I-4) настоящего изобретения получают удалением промежуточного соединения (VI-2), имеющего R^c и R^d, и защитной группы R^e (R^e определен выше), который защищает гидроксильную группу, когда R₂ представляет собой гидроксильную группу. Снятие защиты у промежуточного соединения (VI-2) не конкретно ограничивается во времени и все защитные группы могут быть удалены сразу или последовательно. Например, когда R^c представляет собой защитную группу, которая может быть удалена кислотой, такой как метоксиметил и ему подобное, и R^d представляет собой трет-бутилоксикарбонил, они могут быть удалены одновременно кислотой. Примеры кислоты включают неорганические кислоты, такую как хлористо-водородная кислота, и трифторуксусная кислота или подобные.

Реакционные условия представляют собой, например, спиртовой растворитель, такой как этанол и ему подобные, эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран и ему подобные, вода или смесь растворителей при температуре от охлаждения льдом до 80°С в течение от приблизительно 10 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить гашением реакции, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

6) Из соединений по настоящему изобретению, соединение (I-5), представленное формулой (Ia), где R представляет собой P(=O)(OH)₂, синтезируется по следующей схеме (VII).

Схема (VII)

где Х представляет собой атом кислорода или атом серы, R^d и R^g представляют собой защитные группы, R₁ представляет собой циано или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, и R₂ представляет собой, как определено выше.

R^d в формуле представляет собой, как определено выше. Защитная группа для R^g конкретно не ограничена, пока она защищает группу фосфорной кислоты. Например, можно указать алкил (предпочтиельно, имеющий 1-6 атомов углерода, в частности, трет-бутил и ему подобные), бензил, фенил и им подобные.

На первой стадии форму с защищенной аминогруппой (VII-2) синтезируют защитой аминогруппы соединения (VII-1), где R представляет собой атом водорода, из соединений по настоящему изобретению. Эту стадию можно выполнять общей реакцией защиты аминогруппы. В частности, когда ацил, алкилоксикарбонил, бензилоксикарбонил и им подобные используется в качестве защитной группы (R^d), эту стадию можно выполнять в спирте, таком как метанол и ему подобные, или в двухслойной системе или смеси воды и органического растворителя, такого как этилацетат, хлороформ и им подобные. Примеры подлежащего использованию реагента включают кислотный хлорид, такой как ацетилхлорид, бензилоксикарбонилхлорид и им подобные, или кислотный ангидрид, такой как уксусный ангидрид, ди-трет-бутилдикарбонат и им подобные. Органическое основание, такое как триэтиламин и ему подобные, или неорганическое основание, такое как бикарбонат натрия и ему подобные, можно добавлять в качестве активатора этой реакции. Например, условия реакции следующие: температура от охлаждения льдом до 50°С в течение 30 мин - 24 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На второй стадии фосфорилированную форму (VII-3) синтезируют взаимодействием формы с защищенной аминогруппой (VII-2) с реагентом фосфорилирования (например, хлоридом фосфора, фосфорамидитом и окислителем, сложным тетрабензиловым эфиром пирофосфорной кислоты и ему подобными). При использовании сложного тетрабензилового эфира пирофосфорной кислоты в качестве реагента фосфорилирования эту стадию можно выполнять в безводных условиях, предпочтительно, в органическом растворителе, таком как толуол, дихлорметан, растворителе, представляющем собой их смесь, и им подобных, с использованием добавки (например, оксида серебра, йодида тетра-н-гексиламмония и им подобных). Например, условия реакции следующие: температура от охлаждения льдом до 50°С в течение 5-24 ч. После реакции целевой продукт можно получить фильтрацией, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Для этой реакции взаимодействие общего реагента фосфорилирования (хлорида фосфора и основания, фосфорамидита и окислителя и им подобных) можно обеспечить в соответствии с известным способом.

На третьей стадии соединение по настоящему изобретению (I-5) получают из фосфорилированной формы (VII-3). Эту стадию можно выполнять общим снятием защиты. В частности, данную стадию можно выполнить гидрогенолизом кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, трифторуксусная кислота и им подобные, или кислоты Льюиса, такой как триметилсилилбромид и ему подобные. Когда для этой реакции используется гидрогенолиз, эта стадия выполняется, например, в спиртовом растворителе, таком как метанол и ему подобные, с использованием катализатора, такого как палладий-углерод и ему подобные, в атмосфере водорода. Например, условия реакции следующие: температура от комнатной температуры до 60°С в течение примерно 1-24 ч. Целевой продукт можно получить фильтрацией, концентрацией реакционной смеси и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Условия реакции, когда кислота используется для этой реакции, например, следующие: спиртовой растворитель, такой как этанол и ему подобные, или растворитель, представляющий собой его смесь с водой, при температуре от комнатной температуры до 100°С в течение примерно от 30 мин до 12 ч.

7) Из соединений по настоящему изобретению, соединение (I-1a), представленное формулой (I), где R представляет собой атом водорода, Х представляет собой атом кислорода, Y представляет собой СН₂СН₂, R₁ представляет циано или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, и R₃ и R₄ представляют собой атомы водорода, синтезируется по следующей схеме (VIII).

Схема (VIII)

где n = 5-8, R^a представляет собой атом водорода или защитную группу, R^b, R^c и R^d представляют собой защитные группы, X^a и X^b представляют собой уходящие группы, R₁ представляет собой циано или алкил, имеющий 1-4 атома углерода и замещенный атомом (атомами) галогена, и R₂ представляет собой, как определено выше.

R^a в формуле не ограничивается, пока он защищает атом водорода или карбоксильную группу. Например, можно указать алкил (в частности, метил, этил и им подобный), аралкил (бензил и ему подобный), такой же заместитель как для R^b, и им подобные. R^b в формуле не ограничивается, пока он защищает фенольную гидроксильную группу. Например, можно указать алкил (в частности, метил, этил и им подобный), аралкил (бензил и ему подобный). Когда -(CH₂)_nCH₃ (n представляет собой, как определено выше), которая представляет собой частичную структуру соединения по изобретению (I-Ia), используется в качестве R^b, соединение по изобретению (I-Ia) можно получить без удаления R^b. R^c в формуле не ограничивается, пока она защищает гидроксильную группу. Например, можно указать ацил (предпочтительно, ацил, имеющий 2-4 атома углерода, в частности, ацетил и ему подобные), триалкилсилил (в частности, триметилсилил и ему подобные), бензил и заместитель, образующий ацетальное соединение (в частности, метоксиметил, тетрагидропиранил и ему подобные). Когда R₂ имеет гидроксильную группу, то ее защитные группы R^e (R^e, в частности, аналогичен R^c), и R^c могут быть также связаны для образования циклического ацеталя. Защитная группа, показанная R^d в формуле, не ограничивается, пока она защищает аминогруппу. Например, можно указать ацил (предпочтительно, ацил, имеющий 2-4 атома углерода, в частности, ацетил и ему подобные), карбамат (в частности, трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил и им подобные) и им подобные. Уходящая группа для X^a конкретно не ограничена, пока она диссоциируется во время реакции замещения алкоксидным ионом (R^b-O^-). Например, можно указать атом галогена (в частности, атом фтора и ему подобные), толуолсульфонилокси и им подобные. Уходящая группа для X^b конкретно не ограничена, пока она диссоциируется во время конденсации промежуточного соединения (VIII-4) и трифенилфосфина, и не ингибирует последующую реакцию Виттига. Например, можно указать атом галогена (в частности, атом йода, атом брома, атом хлора и им подобные), метансульфонилокси, толуолсульфонилокси и им подобные.

На первой стадии промежуточное соединение (VIII-2) получают конденсацией производного бензойной кислоты (II-1), имеющего уходящую группу X^a в положении 4, со спиртом (VIII-1) для введения кислородной функциональной группы, имеющей защитную группу R^b в положении 4. Эту стадию можно выполнять в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и им подобных, или эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, в присутствии основания. В качестве основания можно использовать неорганическое основание, такое как гидрид натрия, гидроксид калия и им подобные, или органическое основание, такое как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и ему подобные. Реакция выполняется, например, при температуре от охлаждения льдом до примерно 100°С в течение примерно от 10 мин до 10 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и им подобными процедурами общим способом и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На второй стадии промежуточное соединение (VIII-3), имеющее гидроксильную группу, получают восстановлением карбоксильной группы промежуточного соединения (VIII-2). Реагент, подлежащий использованию для восстановления, не ограничивается, пока он является общепринятым. Его примеры включают щелочные металлы, такие как натрий и ему подобные, щелочноземельные металлы, гидриды металлов, такие как гидрид диизобутилалюминия и ему подобные, металловодородные комплексные соединения, такие как гидрид литийаллюминия, боргидрид натрия и им подобные, соединения бора, такие как диборан и ему подобные; возможно каталитическое гидрирование с использованием катализатора гомогенного или гетерогенного типа и ему подобного. В качестве условий реакции выбирают температуру и время, целесообразные для подлежащего использованию восстанавливающего реагента. Его конкретные примеры включают восстановление с использованием диборана, гидрида литийаллюминия или боргидрида лития в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобный, при температуре от -30°С до температуры кипения в течение от 10 мин до 12 ч, восстановление с использованием боргидрида натрия или боргидрида кальция в спиртовом растворителе, таком как этанол и ему подобные, или в растворителе, представляющем собой смесь спиртового растворителя и эфирного растворителя, такого как тетрагидрофуран и ему подобного, при температуре от охлаждения льдом до температуры кипения в течение периода от 30 мин до 24 ч, и тому подобное. После реакции целевой продукт можно получить гашением реакции, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и подобной процедурой общепринятым способом и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На третьей стадии гидроксильная группа промежуточного соединения (VIII-3) превращается в уходящую группу X^b. Реагент не ограничивается, пока он представляет собой реагент, способный превращать спиртовую гидроксильную группу в X^b. Примеры реагента, используемого, когда X^b представляет собой атом галогена, включают N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, тетрахлорид углерода и их комбинацию, и соединение, способствующее реакции, такое как трифенилфосфин, основание и им подобное, неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, трибромид фосфора, пентабромид фосфора, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, йод, бром, хлор, галоидированный тионил и им подобные. Реакция выполняется, например, в органическом растворителе, таком как галогеновый растворитель (например, метиленхлорид и ему подобные), эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран и ему подобные), и им подобном при температуре от -30°С до 130°С в течение периода от 10 мин до 6 ч. Когда используется неорганическая кислота, реакцию можно выполнять в водном растворе или в двухслойной системе органического растворителя, такого как толуол, и ему подобного, и воды. Примеры реагента, используемого, когда X^b представляет собой сульфонилокси, включают комбинацию сульфонилхлорида (например, метансульфонилхлорида, толуолсульфонилхлорида и им подобных) и органического основания (например, триэтиламина, пиридина и им подобного). Условия реакции являются, например, следующими: реакцию выполняют, например, в органическом растворителе, таком как галогеновый растворитель (например, метиленхлорид и ему подобные), эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран и ему подобные), и им подобном при температуре от -30°С до 50°С в течение периода примерно от 5 мин до 3 ч. После реакции целевой продукт можно получить гашением реакции, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На четвертой стадии соль фосфония (VIII-5) получают взаимодействием промежуточного соединения (VIII-4), имеющего уходящую группу X^b, с трифенилфосфином. Реакцию выполняют, например, в неактивном растворителе, таком как простой диэтиловый эфир, бензол, толуол и им подобные, при температуре от комнатной до температуры кипения в течение примерно от 30 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить выпариванием растворителя, охлаждением и добавлением плохо растворимого растворителя, такого как по необходимости простой диизопропиловый эфир, гексан и им подобный, после чего производят сбор осажденного твердого вещества фильтрацией.

На пятой стадии фенольное промежуточное соединение (VIII-6) получают конденсацией соли фосфония (VIII-5) с альдегидом (II-6), отдельно синтезированным с использованием реакции Виттига, восстановлением полученного олефинового соединения и удалением защитной группы R^b. Условия реакции Виттига представляют собой условия, в целом используемые для реакции Виттига. Например, реакцию выполняют, используя основание, такое как трет-бутоксид калия и ему подобные, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобный, при температуре от -30°С до температуры кипения в течение периода примерно от 30 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить гашением реакции, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Реагент, подлежащий использованию при последующем восстановлении двойной связи, не ограничивается, пока он используется для общего восстановления олефина. Его примеры включают каталитическое гидрирование с использованием гетерогенного катализатора, такого как палладий-углерод, никель Ренея и им подобных, или гомогенного катализатора, такого как комплекс родия (хлортрис(трифенилфосфин)родий (I) и ему подобные) и им подобные. Реакцию выполняют, например, в спиртовом растворителе, таком как этанол, и ему подобные, эфирном растворителе, таком как диоксан, и ему подобные, или углеводородном растворителе, таком как толуол, и ему подобные, при 1-20 атмосферах давления водорода, при температуре от охлаждения льдом до температуры кипения в течение от 30 мин до 1 недели. К реакционной смеси можно добавлять кислоту, такую как уксусная кислота, и ей подобные, или основание, такое как триэтиламин, и ему подобное, в зависимости от скорости реакции, устойчивости соединения и тому подобных факторов. После реакции целевой продукт можно получить фильтрацией, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Условия последующего удаления защитной группы R^b не ограничиваются, пока они используются для удаления R^b. Например, когда R^b представляет собой метил, то можно использовать способ применения кислоты Lewis, такой как трибромид бора и ему подобное соединение, в растворителе метиленхлориде. Когда R^b представляет собой ацил, такой как ацетил и ему подобные, можно использовать способ применения неорганического основания, такого как гидроксид натрия и ему подобного, в смешанном растворителе спиртового растворителя и воды. Когда R^b представляет собой защитную группу типа простого эфира, такую как метоксиметил, тетрагидропиранил, трет-бутил, и им подобные, то можно использовать способ применения кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, трифторуксусная кислота, и им подобной. Когда R^b представляет собой защитную группу, которую можно удалить каталитическим гидрированием (например, бензил, замещенный бензил, бензилоксиметил и им подобную), то удаление R^b можно выполнять одновременно с указанным выше восстановлением двойной связи. Когда в качестве R^b используется -(CH₂)_nCH₃ (n представляет собой, как определено выше), которая представляет собой частичную структуру соединения по изобретению (I-1a), то нет необходимости в удалении R^b, и алкилирование фенола на следующей стадии также можно не включать.

На шестой стадии соединение по настоящему изобретению (I-1а) получают алкилированием фенольной гидроксильной группы промежуточного соединения (VIII-6) и удалением R^c и R^d и защитной группы R^e (R^e представляет собой, как определено выше), которая защищает гидроксильную группу (группы), когда R₂ имеет такую гидроксильную группу (группы). Примеры реагента, подлежащего использованию для алкилирования фенольной гидроксильной группы, которую имеет это промежуточное соединение (VIII-6), включают комбинацию алкилирующего агента, такого как гептилгалид и ему подобного, и неорганического основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия и им подобное. Реакцию проводят, например, в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, и ему подобном, или в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобный, при температуре от охлаждения льдом до 80°С в течение примерно от 30 мин до 12 ч. Для алкилирования фенольной гидроксильной группы, которую имеет промежуточное соединение (VIII-6), можно использовать реакцию Мицунрби конденсации гептилового спирта и используя фосфиновое соединение, такое как трифенилфосфин и ему подобное, и производное азодикарбоновой кислоты, такое как диизопропилазодикарбоксилат, и ему подобное. Реакцию выполняют, например, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, и ему подобном, при температуре от охлаждения льдом до 50°С в течение периода примерно от 10 мин до 6 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Последующее снятие защиты конкретно не ограничено, пока оно используется для общего удаления защитных групп, и все защитные группы можно удалить сразу или поэтапно. Например, когда R^c и R^e связаны для образования циклического ацеталя, а R^d представляет собой трет-бутоксикарбонил, то они могут быть одновременно удалены с использованием кислоты. Примеры кислоты для этого включают неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота и ей подобные, трифторуксусная кислота и ей подобные. Реакцию выполняют, например, в спиртовом растворителе, таком как этанол и ему подобные, эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, воде или растворителе, представляющем их смесь, при температуре от охлаждения льдом до 80°С в течение периода примерно от 10 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

8) Из соединений по настоящему изобретению, соединение (I-1a), представленное формулой (I), где R представляет собой атом водорода, Х представляет собой атом кислорода, Y представляет собой СН₂СН₂, R₁ представляет собой циано или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, и R₃ и R₄ представляют собой атомы водорода, можно также синтезировать с использованием промежуточного соединения (VIII-2, R^a представляет собой Н) в схеме (VIII), или промежуточного соединения (IX-1), синтезированного из соединения, представленного формулой (IX-2), по следующей схеме (IX).

Схема (IX)

где R₁ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенных атомом (атомами) галогена, R^b представляет собой защитную группу, и R^f-OH представляет собой спирт, используемый для реакции сольволиза.

R^b в формуле представляет собой то же, что в схеме (VIII). В качестве R^f можно указать метил, этил, бензил и им подобные. В указанной выше схеме для синтеза из соединения (VIII-2) используются общие условия реакции Arndt-Eistert. Для восстановления полученной посредством нее группы сложного эфира можно указать реагент и условия, используемые на второй стадии схема (VIII). В указанной выше схеме для синтеза из соединения (IX-2) используются условия общей реакции Виттига. Для последующей обработки кислотой неорганическая кислота, такая как хлористо-водородная кислота и ей подобные, используется в воде, или смешанный растворитель из органического растворителя, такого как тетрагидрофуран и ему подобный, и воды. Последующее восстановление можно выполнять с использованием комплексного соединения металла с водородом, такого как гидрид литийалюминия, боргидрид натрия и им подобные, каталитического гидрирования с использованием гетерогенного катализатора, такого как палладий-углерод, никель Ренея и им подобные, или гомогенного катализатора, такого как комплекс родия (хлортрис(трифенилфосфин)родий (I), и ему подобные) и ему подобное, или их можно последовательно выполнять непрерывно. Полученное спиртовое промежуточное соединение (IX-1) в этой схеме можно превратить в соединение по настоящему изобретению известным способом (см. например, Journal of Medicinal Chemistry vol.43 (2000) 2946-2961).

9) Из соединений по настоящему изобретению, соединение (I-1c), представленное формулой (I), где R представляет собой атом водорода, R₁ представляет собой циано или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, R₂ представляет собой ω-фторалкил, и R₃ и R₄ представляют собой атом водорода, можно также синтезировать по следующей схеме.

Схема X

где m представляет собой целое число, равное 1-4, Х представляет собой атом кислорода или атом серы, Y представляет собой СН₂СН₂ или СН=СН, R₁ представляет собой циано или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена.

На первой стадии оксазолиновая форма (X-1) синтезируется защитным соединением (I-1b) формулы (I), где R представляет собой атом водорода, а R₂ представляет собой ω-гидроксиалкил. Эта стадия может выполняться взаимодействием в полярном растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, и им подобных, в галогеновом растворителе, таком как метиленхлорид и ему подобных, или в углеводородном растворителе, таком как толуол и ему подобные, с использованием сложного эфира ортоуксусной кислоты в качестве реагента. Для содействия реакции можно добавлять основание, такое как N,N-диизопропилэтиламин и ему подобные, или кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота и ей подобные. Условия реакции представляют собой, например, температуру от комнатной до температуры кипения в течение примерно от 30 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и им подобными процедурами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На второй стадии фторидная форма (Х-2) синтезируется фторированием гидроксильной группы соединения (Х-1). Примеры фторирующего агента включают трифторид (диметиламино)серы (DAST), 2,2-дифтор-1,3-диметилимидазолидин (DFI) и им подобные. Эту стадию можно выполнять взаимодействием в галогеновом растворителе, таком как метиленхлорид и ему подобные, или в углеводородном растворителе, таком как гексан и ему подобные. Реакционные условия представляют собой, например, -78°С до комнатной температуры в течение от приблизительно 30 минут до 12 часов. После взаимодействия целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографии на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Эту стадию можно также выполнять способом, включающим превращение гидроксильной группы соединения (X-1) в соответствующую сульфонатную форму, и затем ее взаимодействием с ионом фторида. Например, когда используются п-толуолсульфонилфторид и фторид тетрабутиламмония (TBAF), то реакция выполняется в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобный, при температуре от комнатной до 80°С в течение примерно от 1 ч до 24 ч. При этой реакции можно добавлять дегидрирующий агент, такой как молекулярные сита и им подобные. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и подобной процедурой общепринятым способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На третьей стадии удаляется защита соединения (Х-2) для получения соединения по настоящему изобретению (I-1c). Эту стадию можно выполнять путем общего удаления защиты. В частности, это можно выполнить, используя кислоту, такую как хлористо-водородная кислота, трифторуксусная кислота и им подобные. Условия реакции представляют собой, например, спиртовой растворитель, такой как этанол, и ему подобные, или смешанный растворитель из него и воды при температуре от комнатной до 100°С в течение примерно от 30 мин до 12 ч. Целевой продукт можно получить фильтрацией, концентрацией и тому подобными методами из реакционной смеси общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

10) Соединение (I-2а), представленное формулой (I), где R представляет собой атом водорода, Х представляет собой атом кислорода, Y представляет собой СН₂СН₂, R₁ представляет собой трифторметил или циано, и R₃ и R₄ представляют собой атомы водорода, синтезируется по следующей схеме (XI).

Схема (XI)

где R₁ представляет собой трифторметил или циано, R^c и R^d представляют собой защитные группы, X^a и X^c представляют собой уходящие группы, и R₂ и n представляет собой, как определено выше. R^c, R^d и X^a в формуле представляют собой, как определено выше. Уходящая группа для X^c конкретно не ограничена, пока она активируется катализатором и диссоциируется во время реакции Sonogashira. Например, можно указать атом галогена (предпочтительно, атом йода, атом брома и им подобного), трифторметансульфонилокси и ему подобные.

На первой стадии промежуточное соединение (XI-3) получают конденсацией соединения (XI-1), имеющего уходящую группу Х^а, со спиртом (XI-2). Эту стадию можно выполнять в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, и им подобном, или в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, в присутствии основания. В качестве основания можно использовать неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидроксид калия и им подобные, или органическое основание, такое как 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, и ему подобные. Реакцию выполняют, например, при температуре от охлаждения льдом примерно до 100°С в течение примерно от 10 мин до 10 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На второй стадии промежуточное соединение (XI-4), имеющее тройную связь, получают конденсацией промежуточного соединения (XI-3) с промежуточным соединением (IV-3), реакцией Sonogashira. Примеры катализатора включают соединение палладия, такое как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлорбис(ацетонитрил)палладий(II) и им подобные. Для содействия реакции можно добавить органическое основание, такое как триэтиламин, и ему подобное, неорганическое основание, такое как аммиак и ему подобное, соединение меди, такое как йодид меди, бромид меди и ему подобное, фосфиновое соединение, такое как 2-дициклогексилфосфин-2',4',6'-триизопропилбифенил, и ему подобное, и им подобные. Реакцию выполняют, например, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан и им подобном, полярном растворителе, таком как ацетонитрил, диметилформамид, и им подобном, или углеводородном растворителе, таком как бензол, и ему подобном, при температуре от охлаждения льдом до температуры кипения в течение примерно от 30 мин до 24 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На третьей стадии промежуточное соединение (XI-5) получают восстановлением тройной связи промежуточного соединения (XI-4). Подлежащий использованию реагент не ограничивается, пока он используется для общего восстановления ненасыщенной углеродной связи. Например, можно указать каталитическое гидрирование с использованием гетерогенного катализатора, такого как палладий-углерод, никель Ренея, комплекса палладий-углерода-этилендиамина и им подобных, гомогенного катализатора, такого как комплекс родия (хлортрис(трифенилфосфин)родий (I) и ему подобные) и им подобные. Реакцию выполняют, например, в спиртовом растворителе, таком как этанол и ему подобные, эфирном растворителе, таком как диоксан и ему подобные, или углеводородном растворителе, таком как толуол и ему подобные, при давлении водорода от 1 до 20 атмосфер, при температуре от охлаждения льдом до температуры кипения в течение от 30 мин до 1 недели. К реакционной смеси можно добавлять кислоту, такую как уксусная кислота и ей подобные, или основание, такое как триэтиламин и ему подобные, в зависимости от скорости реакции, устойчивости соединения и им подобных факторов. После реакции целевой продукт можно получить фильтрацией, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На четвертой стадии защиту промежуточного соединения (XI-5) удаляют для получения соединения по настоящему изобретению (I-2а). Удаление R^c и R^d и защитной группы R^e (R^e представляет собой, как определено выше), которая защищает гидроксильную группу (группы), когда R₂ имеет такую гидроксильную группу (группы), не ограничивается, пока оно используется для общего удаления защитных групп, и все защитные группы можно удалить сразу или поэтапно. Например, когда R^c и R^e связаны для образования циклического ацеталя, и R^d представляет собой трет-бутилоксикарбонильную группу, то защита циклического ацеталя снимается каталитическим количеством кислоты, и затем используются более сильные кислотные условия, посредством чего можно удалить R^d. Условия, используемые для удаления защиты ацеталя, представляют собой, например, спиртовой растворитель, такой как метанол, и ему подобные, или смешанный раствор спиртового растворителя и другого органического растворителя, каталитического количества хлористоводородной кислоты или толуолсульфоновой кислоты, при температуре от охлаждения льдом до 80°С в течение примерно от 30 мин до 12 ч. С другой стороны, условия удаления R^d, которое выполняется после снятия защиты ацеталя, представляют собой, например, не менее чем эквивалентное количество неорганической кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, и ей подобные, трифторуксуная кислота и ей подобные, в спиртовом растворителе, таком как этанол, и ему подобном, эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, и ему подобном, воде, или в их смешанном растворителе, при температуре от охлаждения льдом до 80°С в течение примерно от 10 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

11) Соединение, представленное формулой (I), где R представляет собой атом водорода, Х представляет собой атом серы, Y представляет собой СН₂СН₂, R₁ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенные атомом (атомами) галогена, и R₃ и R₄ представляют собой атомы водорода, синтезируется по следующей схеме (XII).

Схема (XII)

где R₁ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, R^a представляет собой атом водорода или защитные группы, R^c и R^d представляют собой защитные группы, X^b и X^d представляют собой уходящие группы, и R₂ и n представляет собой, как определено выше. R^a, R^c, R^d, X^b и X^d в формуле представляют собой, как определено выше. Уходящая группа для X^d конкретно не ограничена, пока она диссоциируется во время реакции замещения ионом алкилтио (CH₃(CH₂)_nS^-. Например, можно указать атом галогена (в частности, атом фтора и ему подобные), толуолсульфонилокси и ему подобные.

На первой стадии промежуточное соединение (XII-2) получают конденсацией производного бензойной кислоты (V-1), имеющего уходящую группу Х^а в положении 4 с тиолом (XII-1) для введения алкилтио в положение 4. Эту стадию можно выполнять в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, и им подобном, или в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, в присутствии основания. В качестве основания можно использовать неорганическое основание, такое как карбонат калия, гидроксид натрия и им подобные, или органическое основание, такое как триэтиламин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, и ему подобные. Реакцию выполняют, например, при температуре от -30 до 80°С в течение примерно от 10 мин до 10 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На второй стадии промежуточное соединение (XII-3), имеющее гидроксильную группу, получают восстановлением карбоксильной группы промежуточного соединения (XII-2). Реагент, подлежащий использованию для восстановления, конкретно не ограничен, пока он используется общепринятым методом. Его примеры включают щелочные металлы, такие как натрий и ему подобные, или щелочноземельные металлы, гидриды металлов, такие как гидрид диизобутилалюминия и ему подобные, металловодородные комплексные соединения, такие как гидрид литийаллюминия, боргидрид натрия и им подобные, соединения бора, такие как диборан и ему подобные; возможно каталитическое гидрирование с использованием катализатора гомогенного или гетерогенного типа и ему подобного. В качестве условий реакции выбирают температуру и время, целесообразные для подлежащего использованию восстанавливающего реагента. Его конкретные примеры включают восстановление с использованием диборана, гидрида литийаллюминия или боргидрида лития в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобный, при температуре от -30°С до температуры кипения в течение от 10 мин до 12 ч, восстановление с использованием боргидрида натрия или боргидрида кальция в спиртовом растворителе, таком как этанол и ему подобные, или в смешанном растворителе спиртового растворителя и эфирного растворителя, такого как тетрагидрофуран и ему подобного, при температуре от охлаждения льдом до температуры кипения в течение периода от 30 мин до 24 ч, и тому подобное. После реакции целевой продукт можно получить гашением реакции, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и подобной процедурой общепринятым способом и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На третьей стадии гидроксильная группа промежуточного соединения (XII-3) превращается в уходящую группу X^b. Реагент не ограничивается, пока он представляет собой реагент, способный превращать спиртовую гидроксильную группу в X^b. Примеры реагента, используемого, когда X^b представляет собой атом галогена, включают N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, тетрахлорид углерода и их комбинацию, и соединение, способствующее реакции, такое как трифенилфосфин, основание и им подобное, неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, трибромид фосфора, пентабромид фосфора, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, йод, бром, хлор, галоидированный тионил и им подобные. Реакция выполняется, например, в органическом растворителе, таком как галогеновый растворитель (например, метиленхлорид и ему подобные), эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран и ему подобные), и им подобном при температуре от -30°С до 130°С в течение периода от 10 мин до 6 ч. Когда используется неорганическая кислота, реакцию можно выполнять в водном растворе или в двухслойной системе органического растворителя, такого как толуол, и ему подобного, и воды. Примеры реагента, используемого, когда X^b представляет собой сульфонилокси, включают комбинацию сульфонилхлорида (например, метансульфонилхлорида, толуолсульфонилхлорида и им подобных) и органического основания (например, триэтиламина, пиридина и им подобных). Условия реакции, например, следующие: используется органический растворитель, такой как галогеновый растворитель (например, метиленхлорид и ему подобные), эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран и ему подобные), и им подобный, при температуре от -30°С до 50°С в течение периода примерно от 5 мин до 3 ч. После реакции целевой продукт можно получить гашением реакции, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На четвертой стадии соль фосфония (XII-5) получают взаимодействием промежуточного соединения (XII-4), имеющего уходящую группу X^b, с трифенилфосфином. Реакцию выполняют, например, в неактивном растворителе, таком как простой диэтиловый эфир, бензол, толуол и им подобные, при температуре от комнатной до температуры кипения в течение примерно от 30 мин до 6 ч. После реакции целевой продукт можно получить выпариванием растворителя, охлаждением и добавлением плохо растворимого растворителя, такого как по необходимости простой диизопропиловый эфир, гексан и им подобный, после чего производят сбор осажденного твердого вещества фильтрацией.

На пятой стадии фенольное промежуточное соединение (XII-6) получают конденсацией соли фосфония (XII-5) с альдегидом (II-6), отдельно синтезированным с использованием реакции Виттига, и восстановлением полученного олефинового соединения. Условия реакции Виттига представляют собой условия, в целом используемые для реакции Виттига. Например, реакцию выполняют, используя основание, такое как трет-бутоксид калия и ему подобные, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобный, при температуре от -30°С до температуры кипения в течение периода примерно от 30 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить гашением реакции, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Реагент, подлежащий использованию при последующем восстановлении двойной связи, не ограничивается, пока он используется для общего восстановления олефина. Его примеры включают каталитическое гидрирование с использованием гетерогенного катализатора, такого как палладий-углерод, никель Ренея и им подобных, гомогенного катализатора, такого как комплекс родия (хлортрис(трифенилфосфин)родий(I) и ему подобные) и им подобные. Реакцию выполняют, например, в спиртовом растворителе, таком как этанол, и ему подобные, эфирном растворителе, таком как диоксан, и ему подобные, или углеводородном растворителе, таком как толуол, и ему подобные, при 1-20 атмосферах давления водорода, при температуре от охлаждения льдом до температуры кипения в течение от 30 мин до 1 недели. К реакционной смеси можно добавлять кислоту, такую как уксусная кислота, и ей подобные, или основание, такое как триэтиламин, и ему подобное, в зависимости от скорости реакции, устойчивости соединения и тому подобных факторов. После реакции целевой продукт можно получить фильтрацией, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На шестой стадии соединение по настоящему изобретению (I-3а) получают удалением промежуточного соединения (XII-6), имеющего R^c и R^d, и защитной группы R^e (R^e представляет собой, как определено выше), которая защищает гидроксильную группу (группы), когда R₂ имеет такую гидроксильную группу (группы). Снятие защиты промежуточного соединения (XII-6) конкретно не ограничено, пока оно используется для общего удаления защитных групп, и все защитные группы можно удалять сразу или поэтапно. Например, когда R^c и R^e связаны для образования циклического ацеталя, а R^d представляет собой трет-бутилоксикарбонил, то они могут быть одновременно удалены использованием кислоты. Примеры кислоты для этого включают неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота и ей подобные, трифторуксусная кислота и ей подобные. Реакцию выполняют, например, в спиртовом растворителе, таком как этанол и ему подобные, эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, воде или растворителе, представляющем их смесь, при температуре от охлаждения льдом до 80°С в течение периода примерно от 10 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

12) Соединение (I-4а), представленное формулой (I), где R представляет собой атом водорода, Х представляет собой атом серы, и R₁ представляет собой циано или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, и R₃ и R₄ представляют собой атомы водорода, синтезируется по следующей схеме (XIII).

Схема (XIII)

где R₁ представляет собой циано или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, R^c и R^d представляют собой защитные группы, X^e представляет собой активирующую гидроксил группу, Y представляет собой CH₂-CH₂ или CH=CH, и R₂ и n представляют собой, как определено выше.

R^c и R^d в формуле представляют собой, как определено выше. В качестве активирующей гидроксил группы для X^e можно указать сульфонил, такой как трифторметансульфонил, толуолсульфонил и им подобные.

На первой стадии промежуточное соединение (XIII-1) получают введением активирующей группы в фенольную гидроксильную группу промежуточного соединения (VIII-6) в схеме (VIII). Эту стадию можно выполнить в галогеновом растворителе, таком как метиленхлорид и хлороформ, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, в присутствии основания. В качестве реагента для этой реакции используются активированные производные сульфоновой кислоты, такие как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, 1-(трифторметансульфонил)имидазол, толуолсульфонилхлорид. Эту реакцию можно также выполнять путем использования сульфоновой кислоты и агента конденсации в комбинации. В качестве основания можно использовать органическое основание, такое как триэтиламин, пиридин, лутидин и им подобные. Реакционные условия представляют собой, например, от -50°С до 50°С в течение от приблизительно от 5 минут до 3 часов. После реакции целевой продукт можно получить фильтрацией, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и им подобными процедурами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На второй стадии промежуточное соединение (XIII-2) получают конденсацией промежуточного соединения (XIII-1) и тиола (XII-1). Эту стадию можно выполнять в эфирном растворителе, таком как диоксан и ему подобные, или углеводородном растворителе, таком как толуол и ему подобные, в присутствии палладиевого катализатора. Примеры палладиевого катализатора включают ацетат палладия (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и им подобные. Кроме того, в качестве соединения, способствующего этой реакции, можно добавить соединение фосфина или основание. Примеры фосфинового соединения включают трифенилфосфин, 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантен и им подобные. С другой стороны, в качестве основания можно указать неорганическое основание, такое как карбонат цезия и ему подобные, и органическое основание, такое как N,N-диизопропилэтиламин и ему подобные. Условия реакции представляют собой, например, температуру от комнатной до температуры кипения в течение примерно от 30 мин до 24 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и подобной процедурой общепринятым способом и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На третьей стадии соединение по настоящему изобретению (I-4a) получают удалением промежуточного соединения (XIII-2), имеющего R^c и R^d, и защитную группу R^e (R^e представляет собой, как определено выше), которая защищает гидроксильную группу (группы), когда R₂ имеет такую гидроксильную группу (группы). Снятие защиты промежуточного соединения (XIII-2) конкретно не ограничено, пока оно используется для общего удаления защитных групп, и все защитные группы можно удалить сразу или поэтапно. Например, когда R^c представляет собой защитную группу, которая может быть удалена кислотой, такой как метоксиметил и ему подобные, и R^d представляет собой трет-бутоксикарбонил, то они могут быть удалены одновременно кислотой. Примеры кислоты для этого включают неорганическую кислоту, такую как хлористо-водородная кислота и ей подобные, трифторуксусная кислота и ей подобные. Условия реакции представляют собой, например, следующие: спиртовой растворитель, такой как этанол и ему подобные, эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран и ему подобные, вода или растворитель, представляющий их смесь, при температуре от охлаждения льдом до 80°С в течение периода примерно от 10 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

13) Из соединений по настоящему изобретению, соединение (I-5а), представленное формулой (I), где R представляет собой атом водорода, Y представляет собой СН₂СН₂, R₁ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, R₂ представляет собой гидроксиметил, и R₃ и R₄ представляют собой атомы водорода, можно также синтезировать по следующей схеме (XIV).

Схема (XIV)

где R₁ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, X представляют собой атом кислорода или атом серы, X^f представляют собой уходящую группу, R^g представляет собой защитную группу или -(CH₂)_nCH₃, R₂ представляет собой гидроксиметил, и n представляет собой, как определено выше.

Уходящая группа для X^f конкретно не ограничена, пока она диссоциируется во время реакции замещения анионом алкоксида или тиола. Например, можно указать атом галогена (в частности, атом фтора и ему подобные), трифторметансульфонилокси и ему подобные. Когда R^g в формуле представляет собой защитную группу, то R^g не ограничивается, пока он защищает фенольную группу или тиольную группу. Примеры R^g, когда Х представляет собой атом кислорода, включают алкил (метил и ему подобные), аралкил (бензил и ему подобные), защитную группу, образующую ацеталь (метоксиметил, этоксиэтил и им подобные) и им подобные. Когда Х представляет собой атом серы, алкил (метил и ему подобные), аралкил (4-метоксибензил и ему подобный), то можно указать защитную группу, образующую тиоацеталь (метоксиметил, фенилтиометил, ацетамидометил и им подобные) и им подобные.

На первой стадии промежуточное соединение (XIV-3) получают конденсацией ацетофенона (XIV-1), имеющего уходящую группу X^f в положении 4, и спирта или тиола (XIV-2). Эту стадию можно выполнять в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, и им подобном, или в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, в присутствии основания. В качестве основания можно использовать неорганическое основание, такое как гидрид натрия, гидроксид калия и им подобные, или органическое основание, такое как 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, и ему подобные. Реакцию выполняют, например, при температуре от охлаждения льдом примерно до 100°С в течение примерно от 10 мин до 10 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На второй стадии фенацилбромидную форму (XIV-4) получают бромированием ацетильной группы промежуточного соединения (XIV-3). Эту стадию можно выполнять в растворителе, таком как галогеновый растворитель, таком как хлороформ и ему подобный, эфирном растворителе, таком как диоксан и ему подобный, спиртовом растворителе, таком как этанол и ему подобный, или уксусной кислоте и ей подобной. В качестве реагента бромирования можно указать бром, пиридинийтрибромид, фенилтриметиламмонийтрибромид и им подобные. Условия реакции представляют собой, например, следующие: при температуре от охлаждения льдом до примерно 60°С в течение примерно от 30 мин до 10 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На третьей стадии промежуточное соединение (XIV-5) получают конденсацией промежуточного соединения (XIV-4) и диэтилацетамидмалоната. Эту стадию можно выполнять в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и им подобном, или в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобный, в присутствии основании. В качестве основания можно использовать неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидроксид калия, трет-бутоксид калия и им подобные. Условия реакции, например, следующие: температура от охлаждения льдом до примерно 50°С в течение примерно от 10 мин до 5 ч. После реакции целевой продукт можно получить гашением реакции, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На четвертой стадии промежуточное соединение (XIV-6) получают восстановлением карбоксильной группы промежуточного соединения (XIV-5) в метилен. В качестве восстанавливающего агента можно использовать комбинацию триалкилсилана и трифторуксусной кислоты, комбинацию триалкилсилана и тетрахлорида титана и им подобную в галогеновом растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан и ему подобные, или без растворителя. Условия реакции, например, следующие: температура от охлаждения льдом до температуры кипения в течение периода примерно от 1 до 48 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и подобной процедурой общепринятым способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

Полученное промежуточное соединение можно преобразовать в соединение по настоящему изобретению (I-5a) известным способом (например, Journal of Medicinal Chemistry vol. 43 (2000) 2946-2961).

14) Из соединений по настоящему изобретению, соединение (I-6а), представленное формулой (I), где один из R₃ и R₄ или оба из R₃ и R₄ представляет (представляют) собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, синтезируется по следующей схеме (XV).

Схема (XV)

где R представляет собой атом водорода или P(=O)(OH)₂, X представляет собой атом кислорода или атом серы, R₁ представляет собой циано или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, R₂ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и необязательно замещенный гидроксильной группой (группами) или атомом (атомами) галогена, один или оба из R₃ и R₄ представляют собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, Y представляет собой СН₂СН₂ или СН=СН, и n представляет собой, как определено выше.

На этой стадии соединение по настоящему изобретению (1-6а) синтезируется алкилированием аминогруппы соединения (XV-1), имеющего первичную аминогруппу, из соединения по настоящему изобретению. Для этого синтеза можно использовать реакцию восстановительного аминирования или реакцию алкилирования амина с использованием алкилгалида и основания. При использовании восстановительного аминирования целевой продукт получают взаимодействием альдегида, имеющего такое же количество атомов углерода, как R₃ или R₄, с соединением (XV-1) в спиртовом растворителе, таком как этанол и ему подобный, или галогеновом растворителе, таком как дихлорэтан и ему подобный, с использованием восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия и им подобного. Восстановление можно также выполнять с использованием водорода и катализатора, такого как никель Ренея, оксида платины и им подобного. Для этой реакции можно также последовательно выполнять генерирование основания Шиффа и реакцию восстановления. Кислоту, такую как уксусная кислота и ей подобные, можно добавлять в качестве активатора реакции для реакции восстановительного аминирования. Условия реакции, например, следующие: температура от охлаждения льдом до примерно 50°С в течение периода примерно от 30 мин до 10 ч. После реакции целевой продукт можно получить гашением реакции, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и подобной процедурой общепринятым способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Когда R₃ и R₄ представляют собой метил, то можно также выполнять реакцию метилирования Eschweiler-Clarke с использованием восстанавливающего агента, такого как муравьиная кислота и формальдегид, или формальдегид и цианоборгидрид натрия, и им подобного.

15) Из соединений по настоящему изобретению, соединение (I-7а), представленное формулой (I), где R представляет собой атом водорода, Y представляет собой СН=СН, R₁ представляет собой циано или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, и R₃ и R₄ представляют собой атомы водорода, синтезируется по следующей схеме (XVI).

Схема (XVI)

где Х представляет собой атом кислорода или атом серы, R₁ представляет собой циано или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, R₂ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и, необязательно, замещенный гидроксильной группой (группами) или атомом (атомами) галогена, R^c и R^d представляют собой защитные группы, R^g представляет собой защитную группу или -(CH₂)_nCH₃, X^a и X^b представляют уходящие группы, X^g представляют уходящую группу, содержащую фосфор, и n представляет собой, как определено выше.

R^c в формуле не ограничивается, пока он защищает гидроксильную группу. Например, ацил (предпочтительно, имеющий 2-4 атома углерода, в частности, ацетил и ему подобные), триалкилсилил (в частности, триметилсилил и ему подобные), бензил и заместитель, образующий ацетальное соединение (в частности, метоксиметил, тетрагидропиранил и им подобные). Когда R₂ имеет гидроксильную группу, то ее защитная группа R^e (R^e, в частности, аналогичен R^c) и R^c может также быть связанным для образования циклического ацеталя. Защитная группа, показанная R^d в формуле, не ограничивается, пока она защищает аминогруппу. Например, ацил (предпочтительно, ацил, имеющий 2-4 атома углерода, в частности, ацетил и ему подобные), карбамат (в частности, трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил и им подобные), и им подобные. Когда R^g в формуле представляет собой защитную группу, то R^g конкретно не ограничена, пока она защищает фенольную группу или тиольную группу. Примеры R^g, когда Х представляет собой атом кислорода, включают алкил (метил и ему подобные), аралкил (4-метоксибензил и ему подобные), защитную группу, образующую ацеталь (метоксиметил, этоксиэтил и им подобную) и им подобные. Когда Х представляет собой атом серы, алкил (метил и ему подобные), аралкил (4-метоксибензил и ему подобный), то можно указать защитную группу, образующую тиоацеталь (метоксиметил, фенилтиометил, ацетамидометил и им подобную) и им подобные. Уходящая группа для X^a не ограничивается, пока она диссоциируется во время реакции замещения алкоксидным ионом (R^g-O^-) или тиолатом (R^g-S^-). Например, можно указать атом галогена (в частности, атом фтора и ему подобные), толуолсульфонилокси и ему подобные. Уходящая группа для X^b не ограничивается, пока она диссоциируется во время реакции между промежуточным соединением (XVI-5) и соединением фосфора и не ингибирует последующую реакцию с альдегидом (II-6). Например, можно указать атом галогена (в частности, атом йода, атом брома, атом хлора и им подобные), метансульфонилокси, толуолсульфонилокси и ему подобные. Примеры уходящей группы, содержащей фосфор для X^g, включают P(C₆H₅)₃ и P(O)(OR^h)₂ (R^h представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода).

На первой стадии промежуточное соединение (XVI-3) получают конденсацией бензойной кислоты (XVI-1), имеющей уходящую группу X^a в положении 4, со спиртом или тиолом (XVI-2). Эту стадию можно выполнять в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и им подобных, или эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, в присутствии основания. В качестве основания можно использовать неорганическое основание, такое как гидрид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и им подобные, или органическое основание, такое как алкоксид (например, трет-бутоксид калия и ему подобные), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и ему подобные. Реакция выполняется, например, при температуре от охлаждения льдом до примерно 80°С в течение примерно от 30 мин до 24 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и им подобными процедурами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На второй стадии промежуточное соединение (XVI-4), имеющее гидроксильную группу, получают восстановлением карбоксильной группы промежуточного соединения (XVI-3). Реагент, подлежащий использованию для восстановления, не ограничивается, пока он является общепринятым. Его примеры включают щелочные металлы, такие как натрий и ему подобные, щелочноземельные металлы, гидриды металлов, такие как гидрид диизиобутилалюминия и ему подобные, металловодородные комплексные соединения, такие как гидрид литийаллюминия, гидрид бис(2-метоксиэтокси)алюминия и ему подобные, соединения бора, такие как диборан и ему подобные; возможно каталитическое гидрирование с использованием катализатора гомогенного или гетерогенного типа и ему подобного. В качестве условий реакции выбирают температуру и время, целесообразные для подлежащего использованию восстанавливающего реагента. Его конкретные примеры включают восстановление с использованием диборана, гидрида литийаллюминия в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобный, при температуре от -30°С до температуры кипения в течение от 10 мин до 12 ч, восстановление с использованием гидрида натрия бис(2-метоксиэтокси)алюминия в неактивном растворителе, таком толуол и ему подобном, при температуре от охлаждения льдом до 50°С в течение периода от 30 мин до 24 ч, и тому подобное. После реакции целевой продукт можно получить гашением реакции, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и подобной процедурой общепринятым способом и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На третьей стадии гидроксильная группа промежуточного соединения (XVI-4) превращается в уходящую группу X^b. Реагент не ограничивается, пока он представляет собой реагент, способный превращать спиртовую гидроксильную группу в X^b. Примеры реагента, используемого, когда X^b представляет собой атом галогена, включают N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, тетрахлорид углерода и их комбинацию, и соединение, способствующее реакции, такое как трифенилфосфин, основание и им подобное, неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, трибромид фосфора, пентабромид фосфора, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, йод, бром, хлор, галоидированный тионил, α-галоиденамин и им подобные. Реакция выполняется, например, в органическом растворителе, таком как галогеновый растворитель (например, метиленхлорид и ему подобные), эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран и ему подобные), и им подобном, при температуре от

-30°С до 130°С в течение периода от 10 мин до 6 ч. Когда используется неорганическая кислота, реакцию можно выполнять в водном растворе или в двухслойной системе органического растворителя, такого как толуол, и ему подобного, и воды. Примеры реагента, используемого, когда X^b представляет собой сульфонилокси, включают комбинацию сульфонилхлорида, такого как метансульфонилхлорид, толуолсульфонилхлорид и им подобные, и органического основания (например, триэтиламина, пиридина и им подобных). Реакцию выполняют, например, в органическом растворителе, таком как галогеновый растворитель (например, метиленхлорид и ему подобные), эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран и ему подобные), и им подобном, при температуре от -30°С до 50°С в течение периода примерно от 5 мин до 3 ч. После реакции целевой продукт можно получить гашением реакции, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На четвертой стадии промежуточное соединение (XVI-6), имеющее уходящую группу X^g, содержащее фосфор, получают взаимодействием промежуточного соединения (XVI-5), имеющего уходящую группу X^b, с соединением фосфора. Когда X^g представляет собой P(C₆H₅)₃, промежуточное соединение (XVI-6) можно получить взаимодействием промежуточного соединения (XVI-5) с трифенилфосфином. Реакцию выполняют, например, в неактивном растворителе, таком как простой диэтиловый эфир, бензол, толуол и им подобные, при температуре от комнатной до температуры кипения в течение примерно от 30 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить выпариванием растворителя, охлаждением и добавлением плохо растворимого растворителя, такого как простой диизопропиловый эфир, гексан и им подобный, после чего производят сбор осажденного твердого вещества фильтрацией. Когда X^g представляет собой P(O)(OR^h)₂, (R^h представляет собой, как определено выше), то промежуточное соединение (XVI-6) можно получить реакцией Арбузова путем взаимодействия промежуточного соединения (XVI-5) с триэтилфосфитом. Реакцию, например, проводят без растворителя или в неактивном растворителе, таком как ксилол, и ему подобные, при температуре от 100°С до 170°С в течение периода примерно от 30 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить выпариванием или перегонкой избыточного триэтилфосфата.

На пятой стадии фенольное промежуточное соединение (XVI-6), содержащее фосфор и отдельно синтезированный альдегид (II-6), конденсируют для получения олефиновой формы (XVI-7). Когда X^g представляет собой P(C₆H₅)₃, используются условия, в целом используемые для реакции Виттига. Например, реакцию выполняют в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобный, используя основание, такое как гидрид натрия, трет-бутоксид калия и им подобные, при температуре от -30°С до температуры кипения в течение периода примерно от 30 мин до 12 ч. Z форму можно предпочтительно получить реакцией в апротонном растворителе в бессолевых условиях, или Е форму можно также предпочтительно получить усовершенствованным способом Schlosser. После реакции целевой продукт можно получить гашением реакции, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Когда X^g представляет собой P(O)(OR^h)₂, (R^h представляет собой, как определено выше), то используются условия общей реакции Horner-Wadsworth-Emmons. Например, реакция выполняется в углеводородном растворителе, таком как бензол и ему подобный, или в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, с использованием основания, такого как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, гексаметилдисилазан лития и им подобного, при температуре от -20°С до температуры кипения в течение периода примерно от 30 мин до 12 ч. Олефин можно предпочтительно получать в виде Е формы. После реакции целевой продукт можно получить гашением реакции, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На шестой стадии соединение по настоящему изобретению (I-7а) получают удалением промежуточного соединения (XVI-7), имеющего R^c и R^d, и защитной группы R^e (R^e представляет собой, как определено выше), которая защищает гидроксильную группу (группы), когда R₂ имеет такую гидроксильную группу (группы). Условия не ограничиваются, пока они используются для общего удаления защитных групп, и все защитные группы можно удалить сразу или поэтапно. Например, когда R^c представляет собой защитную группу, которая образует ацеталь, и R^d представляет собой трет-бутилоксикарбонил, то их можно одновременно удалить использованием кислоты. Примеры кислоты для этого включают неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота и ей подобные, трифторуксусная кислота и ей подобные. Реакцию выполняют, например, в спиртовом растворителе, таком как этанол и ему подобные, эфирном растворителе, таком как этанол и ему подобные, эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, в воде или растворителе, представляющем их смесь, при температуре от охлаждения льдом до 80°С в течение периода примерно от 10 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Когда R^g представляет собой защитную группу, то перед удалением защитных групп R^c и R^d, можно выполнить удаление R^g и алкилирование фенола или тиола, полученного посредством этого. Условия, подлежащие использованию для удаления R^g, не ограничиваются, пока они используются для общего удаления защитных групп. Например, когда R^g представляет собой 4-метоксибензил, то используется реакция окисления 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (DDQ) и ему подобным, когда R^g представляет собой аллил, то можно использовать реакцию с использованием соединения палладия в качестве катализатора. Примеры реагента, подлежащего использованию для алкилирования фенольной гидроксильной группы или тиольной группы, которую имеет полученное соединение, включают комбинацию алкилирующего агента, такого как алкилгалид и ему подобного, и неорганического основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия и им подобного. Например, условия реакции следующие: полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид и ему подобные, эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран и ему подобные, при температуре от охлаждения льдом до 80°С в течение примерно от 10 мин до 12 ч. Кроме того, для алкилирования фенольной гидроксильной группы можно также использовать реакцию Mitsunobu.

16) Соединение (I-8a), представленное формулой (I), где R представляет собой атом водорода, а R₁ представляет собой дифторметил, можно также синтезировать по следующей схеме (XVII).

Схема (XVII)

где Х представляет собой атом кислорода или атом серы, Y представляет собой СН₂СН₂ или СН=СН, R₂ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и, необязательно, замещенный гидроксильной группой (группами) или атомом (атомами) галогена, R^c и R^d представляют собой защитные группы, R_g представляет собой защитную группу или -(CH₂)_nCH₃, X^a и X^b представляют собой уходящие группы, и n представляет собой, как определено выше.

R^c, R^d, R^g _, X^a и X^c представляют собой, как определено выше.

На первой стадии промежуточное соединение (XVII-3) получают конденсацией исходного материала (XVII-1), имеющего уходящую группу Х^а, со спиртом или тиолом (XVII-2). Эту стадию можно выполнять в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, и им подобном, или в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, в присутствии основания. В качестве основания можно использовать неорганическое основание, такое как гидрид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и им подобные, или органическое основание, такое как алкоксид, такой как трет-бутоксид калия и ему подобное, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, и ему подобные. Реакцию выполняют, например, при температуре от охлаждения льдом примерно до 80°С в течение примерно от 30 мин до 24 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом, и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Кроме того, соединение (XVII-1), где уходящая группа X^a представляет собой фенольную гидроксильную группу или тиол, также можно использовать в качестве исходного материала. В этом случае первая стадия представляет собой алкилирование фенольной гидроксильной группы или тиола. Примеры реагента, подлежащего использованию для алкилирования, включают комбинацию алкилирующего агента, такого как алкилгалид и ему подобных, и неорганического основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия и им подобные. Условия реакции, например, следующие: полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид и ему подобные, или эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран и ему подобные, при температуре от охлаждения льдом до 80°С в течение примерно от 10 мин до 12 ч. Для алкилирования фенольной гидроксильной группы, кроме того, можно использовать реакцию Мицуноби.

На второй стадии промежуточное соединение (XVII-4), имеющее дифтометил, получают фторированием формильной группы промежуточного соединения (XVII-3). Эту стадию можно выполнять в галогеновом растворителе, таком как мнтиленхлорид, и ему подобные, с использованием фторирующего агента, такого как трифторид (диметиламино)серы (DAST), дифторид ксенона и им подобных. Для этой реакции фторирования оксидант, такой как N-йодсукцинимид и ему подобные, может взаимодействовать в присутствии иона фторината, такого как фторид тетарбутиламмония, вместо использования одного фторирующего агента. Реакцию выполняют, например, при температуре от охлаждения льдом до примерно 50°С в течение примерно от 1 до 24 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На третьей стадии промежуточное соединение (XVII-5), имеющее тройную связь, получают конденсацией промежуточного соединения (XVII-4) с промежуточным соединением (IV-3) реакцией Sonogashira. Примеры катализатора включают соединение палладия, такое как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлорбис(ацетонитрил)палладий(II) и им подобные. Для содействия реакции можно добавить органическое основание, такое как триэтиламин, и ему подобное, неорганическое основание, такое как аммиак и ему подобное, соединение меди, такое как йодид меди, бромид меди и ему подобное, фосфиновое соединение, такое как 2-дициклогексилфосфин-2',4',6'-триизопропилбифенил, и ему подобное, и им подобные. Реакцию выполняют, например, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан и им подобном, полярном растворителе, таком как ацетонитрил, диметилформамид, и им подобном, или углеводородном растворителе, таком как бензол, и ему подобном, при температуре от охлаждения льдом до температуры кипения в течение примерно от 30 мин до 24 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На четвертой стадии промежуточное соединение (XVII-6) получают восстановлением тройной связи промежуточного соединения (XVII-5). Подлежащий использованию реагент, когда Y представляет собой СН₂СН₂, не ограничивается, пока он используется для общего восстановления ненасыщенной углеродной связи. Например, можно указать каталитическое гидрирование с использованием гетерогенного катализатора, такого как палладий-углерод, никель Ренея, комплекса палладий-углерода-этилендиамина и им подобных, гомогенного катализатора, такого как комплекс родия (хлортрис(трифенилфосфин)родий(I) и ему подобные) и им подобные. Реакцию выполняют, например, в спиртовом растворителе, таком как этанол и ему подобные, эфирном растворителе, таком как диоксан и ему подобные, или углеводородном растворителе, таком как толуол и ему подобные, при давлении водорода от 1 до 20 атмосфер, при температуре от охлаждения льдом до температуры кипения в течение от 30 мин до 1 недели. К реакционной смеси можно добавлять кислоту, такую как уксусная кислота и ей подобные, или основание, такое как триэтиламин и ему подобные, в зависимости от скорости реакции, устойчивости соединения и им подобных факторов. После реакции целевой продукт можно получить фильтрацией, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. С другой стороны, в качестве реакции, используемой, когда Y представляет собой СН=СН, можно указать каталитическое гидрирование в присутствии катализатора с регулируемой активностью, такого как катализатор Lindlar, никелево-графитно-этилендиаминовый комплекс, различные комплексные диеновые соединения и фосфиновое соединение и родий, и им подобные. Кроме того, также возможна реакция восстановления с использованием гидрида металла, такого как гидрид диизобутилалюминия, и ему подобных. После реакции целевой продукт можно получить фильтрацией, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На пятой стадии соединение по настоящему изобретению (I-8a) получают снятием защиты промежуточного соединения (XVII-6). Удаление R^c и R^d и защитной группы R^e (R^e представляет собой, как определено выше), которая защищает гидроксильную группу (группы), когда R₂ имеет такую гидроксильную группу (группы), не ограничивается, пока оно используется для общего удаления защитных групп, и все защитные группы можно удалить сразу или поэтапно. Например, когда R^c и R^e связаны для образования циклического ацеталя, и R^d представляет собой трет-бутилоксикарбонил, защита циклического ацеталя снимается каталитическим количеством кислоты, и затем используются более сильные кислотные условия, посредством чего можно удалить R^d. Условия, используемые для удаления защиты ацеталя, представляют собой, например, спиртовой растворитель, такой как этанол, и ему подобные, или смешанный раствор спиртового растворителя и другого органического растворителя, каталитического количества хлористо-водородной кислоты или толуолсульфоновой кислоты, при температуре от охлаждения льдом до 80°С в течение периода примерно от 30 мин до 12 ч. С другой стороны, условия удаления R^d, которые предстоит в последующем выполнить после снятия защиты ацеталя, представляют собой, например, не менее чем эквивалентное количество неорганической кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, и ей подобные, трифторуксусная кислота и ей подобные, в спиртовом растворителе, таком как этанол, и ему подобном, эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, и ему подобном, воде, или растворителе, представляющем их смесь, при температуре от охлаждения льдом до 80°С в течение примерно от 10 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Когда R^g представляет собой защитную группу, то алкилирование фенола или тиола, происходящее в результате удаления R^g, можно выполнять перед удалением защитных групп R^c и R^d. Условия, подлежащие использованию для удаления R^g, не ограничиваются, пока они используются для общего удаления защитных групп. Когда, например, R^g представляет собой 4-метоксибензил, то можно выполнить реакцию окисления 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (DDQ) и ей подобные, а когда R^g представляет собой аллил, то можно выполнить реакцию с использованием соединения палладия в качестве катализатора. Примеры реагента, подлежащего использованию для алкилирования фенольной гидроксильной группы или тиольной группы полученного соединения, включают комбинацию алкилирующего агента, такого как алкилгалид и ему подобные, и неорганического основания, такого как карбонат калия, гидирид натрия и им подобные. Условия реакция являются, например, следующими: реакция проводится в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид и ему подобные, или эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, при температуре от охлаждения льдом до 80°С в течение примерно от 10 мин до 12 ч. Для алкилирования фенольной гидроксильной группы можно также использовать реакцию Мицуноби.

17) Соединение (I-9a), представленное формулой (I), где R представляет собой атом водорода, и R₁ представляет собой фторметил, можно также синтезировать по следующей схеме (XVIII).

Схема (XVIII)

где Х представляет собой атом кислорода или атом серы, Y представляет собой СН₂СН₂ или СН=СН, R₂ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и, необязательно, замещенный гидроксильной группой (группами) или атомом (атомами) галогена, R^c, R^d и Rⁱ представляют собой защитные группы, X^a и X^c представляют собой уходящие группы, и n представляет собой, как определено выше.

Определенные примеры R^c, R^d, X^a и X^c в формуле представляют собой те, которые указаны выше. Защитная группа для R¹ конкретно не ограничена, пока она защищает гидроксильную группу в формуле. Например, можно указать триалкилсилил (в частности, трет-бутилдиметилсилил и ему подобные).

На первой стадии промежуточное соединение (XVIII-3) получают конденсацией исходного материала (XVIII-1), имеющего уходящую группу X^a, со спиртом или тиолом (XVIII-2). Эту стадию можно выполнять в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и им подобных, или в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, в присутствии основания. В качестве основания можно использовать неорганическое основание, такое как гидрид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и им подобные, или органическое основание, такое как алкоксид (например, трет-бутоксид калия и ему подобные), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и ему подобные. Реакция выполняется, например, при температуре от охлаждения льдом до примерно 80°С в течение примерно от 30 мин до 24 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и им подобными процедурами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Кроме того, соединение (XVIII-1), где уходящая группа X^a представляет собой фенольную гидроксильную группу или тиол, также можно использовать в качестве исходного материала. В этом случае первая стадия представляет собой алкилирование фенольной гидроксильной группы или тиола. Примеры реагента, подлежащего использованию для алкилирования, включают комбинацию алкилирующего агента, такого как алкилгалид и ему подобных, и неорганического основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия и им подобные. Условия реакции, например, следующие: полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, и ему подобные, или эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран и ему подобные, при температуре от охлаждения льдом до 80°С в течение примерно от 10 мин до 12 ч. Для алкилирования фенольной гидроксильной группы, кроме того, можно использовать реакцию Мицуноби.

На второй стадии формильная группа промежуточного соединения (XVIII-3) восстанавливается для получения гидроксиметила и в него вводится защитная группа Rⁱ. Реагент, подлежащий использованию для восстановления формильной группы, не ограничивается, пока он является общепринятым. Его примеры включают гидрид металла, такой как гидрид диизиобутилалюминия и ему подобные, металловодородные комплексные соединения, такие как гидрид литийаллюминия, боргидрид натрия и им подобные; возможно каталитическое гидрирование с использованием катализатора гомогенной системы или гетерогенной системы и ему подобного. Выбирают реакционные условия, температуру и время, подходящие для восстанавливающего агента, который должен быть использован. В частности, можно указать восстановление гидридом литийаллюминия или боргидридом лития, которое выполняют в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобный, при температуре от -30°С до комнатной температуры в течение от 10 мин до 3 ч, восстановление боргидридом натрия или боргидридом кальция, которое выполняется в спиртовом растворителе, таком как этанол и ему подобные, или в смешанном растворителе спиртового растворителя и эфирного растворителя, такого как тетрагидрофуран и ему подобного, при температуре от охлаждения льдом до комнатной температуры в течение периода от 10 мин до 3 ч, и тому подобное. После реакции целевой продукт можно получить гашением реакции, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и подобной процедурой общепринятым способом и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Для введения защитной группы Rⁱ используется общая реакция введения защитных групп. Когда триалкилсилильная группа используется для Rⁱ, то агент силилирования, такой как трет-бутилдиметилхлорсилан и ему подобный, используется в качестве реагента, и основание, такое как имидазол, триэтиламин и им подобное, можно добавить в качестве стимулятора реакции. После реакции целевой продукт можно получить гашением реакции, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и подобной процедурой общепринятым способом и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На третьей стадии промежуточное соединение (XVIII-5), имеющее тройную связь, получают конденсацией промежуточного соединения (XVIII-4) с промежуточным соединением (IV-3), которое синтезируется реакцией Sonogashira. Примеры катализатора включают соединение палладия, такое как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлорбис(ацетонитрил)палладий(II) и им подобные. Для содействия реакции можно добавить органическое основание, такое как триэтиламин, и ему подобное, неорганическое основание, такое как аммиак и ему подобное, соединение меди, такое как йодид меди, бромид меди и ему подобное, фосфиновое соединение, такое как 2-дициклогексилфосфин-2',4',6'-триизопропилбифенил, и ему подобное, и им подобные. Реакцию выполняют, например, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан и им подобном, полярном растворителе, таком как ацетонитрил, диметилформамид, и им подобном, или углеводородном растворителе, таком как бензол, и ему подобном, при температуре от охлаждения льдом до температуры кипения в течение примерно от 30 мин до 24 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На четвертой стадии промежуточное соединение (XVIII-6) получают восстановлением тройной связи промежуточного соединения (XVII-5). Когда Y представляет собой СН₂СН₂, подлежащий использованию реагент, не ограничивается, пока он используется для общего восстановления ненасыщенной углеродной связи. Например, можно указать каталитическое гидрирование с использованием гетерогенного катализатора, такого как палладий-углерод, никель Ренея, комплекса палладий-углерода-этилендиамина и им подобных, или гомогенного катализатора, такого как комплекс родия (хлортрис(трифенилфосфин)родий(I) и ему подобные) и им подобные. Реакцию выполняют, например, в спиртовом растворителе, таком как этанол и ему подобные, эфирном растворителе, таком как диоксан и ему подобные, или углеводородном растворителе, таком как толуол и ему подобные, при давлении водорода от 1 до 20 атмосфер, при температуре от охлаждения льдом до температуры кипения в течение от 30 мин до 1 недели. К реакционной смеси можно добавлять кислоту, такую как уксусная кислота и ей подобные, или основание, такое как триэтиламин и ему подобные, в зависимости от скорости реакции, устойчивости соединения и им подобных факторов. После реакции целевой продукт можно получить фильтрацией, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. С другой стороны, в качестве реакции, используемой, когда Y представляет собой СН=СН, можно указать каталитическое гидрирование в присутствии катализатора, имеющего регулируемую активность, такого как катализатор Lindlar, никелево-графитно-этилендиаминовый комплекс, различные комплексы диена и фосфина и родия, и им подобные. Кроме того, также возможна реакция восстановления с использованием гидрида металла, такого как гидрид диизобутилалюминия, и ему подобных. После реакции целевой продукт можно получить фильтрацией, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На пятой стадии фторидная форма (XVIII-7) синтезируется удалением Rⁱ соединения (XVIII-6) и фторированием гидроксильной группы полученного соединения. Защитную группу Rⁱ можно удалить общим снятием защиты. Примеры реагента, подлежащего использованию, когда Rⁱ представляет собой триалкилсилил, включают соединения фтора, такие как фторид тетрабутиламмония и ему подобные. Условия реакции, например, следующие: в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, при температуре от охлаждения льдом до температуры кипения в течение периода примерно от 30 мин до 24 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. В качестве реагента, подлежащего использованию для последующего фторирования, можно указать трифторид (диэтиламино)серы (DAST), 2,2-дифтор-1,3-диметилимидазолидин (DFI) и им подобные. На этой стадии реакцию можно выполнить в галогеновом растворителе, таком как метиленхлорид и ему подобные, или в углеводородном растворителе, таком как гексан и ему подобном. Реакцию выполняют, например, при температуре от -78°С до комнатной температуры в течение примерно от 30 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Эту стадию можно также выполнять способом, включающим превращение гидроксильной группы в соответствующую сульфонатную форму, и ее взаимодействие с ионом фторида. Например, когда используются п-толуолсульфонилфторид и фторид тетрабутиламмония (TBAF), то реакция выполняется в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, при температуре от комнатной до 80°С в течение периода примерно от 1 ч до 24 ч. При этой реакции можно добавить дегидрирующий агент, такой как молекулярные сита и им подобный. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Когда Rⁱ представляет собой триалкилсилил, то можно выполнять фторирование без удаления Rⁱ.

На шестой стадии соединение по настоящему изобретению (I-9а) получают снятием защиты промежуточного соединения (XVIII-7). Удаление R^c и R^d и защитной группы R^e (R^e представляет собой, как определено выше), которая защищает гидроксильную группу (группы), когда R₂ имеет такую гидроксильную группу (группы), конкретно не ограничено, пока оно используется для общего удаления защитных групп, и все защитные группы можно удалить сразу или поэтапно. Например, когда R^c и R^e связаны для образования циклического ацеталя, а R^d представляет собой трет-бутоксикарбонил, защита циклического ацеталя снимается каталитическим количеством кислоты, а затем используются более сильные кислотные условия, посредством чего можно удалить R^d. Условия, используемые для снятия защиты ацеталя, представляют собой, например, спиртовой растворитель, такой как метанол, и ему подобные, или смешанный раствор из спиртового раствора и другого органического растворителя с использованием каталитического количества хлористо-водородной кислоты или толуолсульфоновой кислоты при температуре от охлаждении льдом до 80°С в течение периода примерно от 30 мин до 12 ч. С другой стороны, условия удаления R^d для следования снятию защиты ацеталя представляют собой, например, не менее чем эквивалентное количество неорганической кислоты, такой как хлористо-водородная кислота и ей подобные, трифторуксусная кислота и ей подобные, в спиртовом растворителе, таком как этанол и ему подобные, эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, воде или в расторителе, представляющем собой их смесь, при температуре от охлаждения льдом до комнатной температуры в течение периода примерно от 10 мин до 5 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Кроме того, растворитель, имеющий низкую растворимость, такой как простой диизипропиловый эфир и ему подобные, можно добавить к реакционному раствору, и осажденный целевой продукт можно собрать фильтрацией.

18) Из соединений по настоящему изобретению, соединение (I-10а), представленное формулой (I), где R представляет собой P(=O)(OH)₂, и R₃ и R₄ представляют собой атомы водорода, синтезируется по следующей схеме (XIX).

Схема (XIX)

где X представляет собой атом кислорода или атом серы, Y представляет собой СН₂СН₂ или СН=СН, R₁ представляет собой циано или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, R₂ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и, необязательно, замещенный гидроксильной группой (группами) или атомом (атомами) галогена, R^d и R^j представляют собой защитные группы, и n представляет собой, как определено выше.

R^d в формуле представляет собой, как определено выше. Когда R₂ соединения (XIX-2) содержит гидроксильную группу, то гидроксильная группа может быть защищена защитной группой R^e (R^e представляет собой, как определено выше). Когда R₂ представляет собой защищенный гидроксиметил или гидроксиэтил, то его защитная группа R^e связана с или атомом азота, к которому присоединен R^d, для образования следующего циклического соединения (XIX-2', XIX-2”)

где р = 1 или 2 , а другие символы представляют собой, как определено для схемы (XIX), посредством чего защищены аминогруппа и гидроксильная группа.

Защитная группа для R³ в формуле не ограничивается, пока она защищает группу фосфорной кислоты. Например, можно указать алкил (предпочтительно, имеющий примерно 1-6 атомов углерода, в частности, трет-бутил и ему подобные), бензил, фенил и им подобные.

На первой стадии форма с защищенной аминогруппой (XIX-2) синтезируется защитой аминогруппы (XIX-1), где R представляет собой атом водорода, из соединений по настоящему изобретению. Эту стадию можно выполнять общей реакцией защиты аминогруппы. В частности, когда ацил, алкилоксикарбонил, бензилоксикарбонил и ему подобные используются в качестве защитной группы (R^d), то эту стадию можно выполнять в спирте, таком как метанол и ему подобном, или в двухслойной системе или смеси воды и органического растворителя, такого как этилацетат, хлороформ и им подобных. Примеры подлежащего использованию реганта включают кислотный хлорид, такой как ацетилхлорид, бензилоксикарбонилхлорид и им подобные, кислотный ангидрид, такой как уксусный ангидрид, ди-трет-бутилдикарбонат и им подобный. Органическое основание, такое как триэтиламин и ему подобное, неорганическое основание, такое как бикарбонат натрия и ему подобное, можно добавлять в качестве стимулятора для этой реакции. Условиями реакции, например, являются: температура от охлаждения льдом до 50°С в течение примерно от 30 мин до 24 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Когда аминогруппа и гидроксильная группа, содержащиеся в R₂, защищены одновременно как оксазолин формулы (XIX-2'), эту стадию можно выполнять взаимодействием в полярном растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, и им подобных, в галогеновом растворителе, таком как метиленхлорид и ему подобных, или в углеводородном растворителе, таком как толуол и ему подобные, с использованием сложного эфира ортоуксусной кислоты в качестве реагента. Кроме того, для содействия реакции можно добавлять основание, такое как N,N-диизопропилэтиламин и ему подобные, или кислоту, такую как п-толуолсульфоновая кислота и ей подобные. Условия реакции представляют собой, например, температуру от комнатной до температуры кипения в течение примерно от 30 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и им подобными процедурами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На второй стадии фосфорилированная форма (XIX-3) синтезируется взаимодействием формы с защищенной аминогруппой (XIX-2) с реагентом фосфорилирования (например, хлоридом фосфора, фосфорамидитом и окислителем, сложным тетрабензиловым эфиром пирофосфорной кислоты и ему подобными). При использовании сложного тетрабензилового эфира пирофосфорной кислоты в качестве реагента фосфорилирования эту стадию можно выполнять в безводных условиях, предпочтительно, в органическом растворителе, таком как толуол, дихлорметан, растворителе, представляющем собой их смесь, и им подобных, с использованием добавки (например, оксида серебра, йодида тетра-н-аммония и им подобных). Например, условия реакции следующие: температура от охлаждения льдом до 50°С в течение 5-24 ч. После реакции целевой продукт можно получить фильтрацией, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Для этой реакции взаимодействие общего реагента фосфорилирования (хлорида фосфора и основания, фосфорамидита и окислителя и им подобных) можно обеспечить в соответствии с известным способом. Например, когда используются фосфорамидит и оксилитель, реакция выполняется в галогеновом растворителе, таком как дихлорметан и ему подобные, эфирном растворителе, таком как тетрагидрофурае и ему подобные, полярный растворитель, такой как ацетонитрил и ему подобные, или в растворителе, представляющем собой из смесь, с использованием фосфорамидита такого как ди-трет-бутил диизопропилфосфорамидита и ему подобных при температуре от охлаждения льдом до 50°С в течение примерно от 10 мин до 5 ч. 1Н-тетразол и ему подобные можно добавить в качестве стимулятора этой реакции. Для реакции окисления фосфора, последовательно выполняемой после фосфорилирования, можно использовать органический пероксид, такой как м-хлорпербензойная кислота, трет-бутилпероксид, и ему подобные, или неорганический пероксид, такой как пероксид водорода и ему подобные. Реакция выполняется при температуре от охлаждения льдом до 50°С в течение примерно от 3 мин до 1 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и подобной процедурой общепринятым способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На третьей стадии соединение по настоящему изобретению (I-10а) получают из фосфорилированной формы (XIX-3). Эту стадию можно выполнять общим снятием защиты. В частности, данную стадию можно выполнить гидрогенолизом, используя кислоту, такую как хлористо-водородная кислота, трифторуксусная кислота и им подобные, кислоты Льюиса, такой как триметилсилилбромид и ему подобные. Когда для этой реакции используется гидрогенолиз, эта стадия выполняется, например, в спиртовом растворителе, таком как метанол и ему подобные, с использованием катализатора, такого как палладий-углерод и ему подобные, в атмосфере водорода. Например, условия реакции следующие: температура от комнатной температуры до 60°С в течение примерно 1-24 ч. Целевой продукт можно получить фильтрацией, концентрацией реакционной смеси и тому подобными методами общим способом и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Условия реакции, когда кислота используется для этой реакции, например, следующие: спиртовой растворитель, такой как этанол и ему подобные, или растворитель, представляющий собой его смесь с водой, при температуре от комнатной температуры до 100°С в течение примерно от 30 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить добавлением реакционной смеси к воде и сбором осажденного целевого продукта фильтрацией или экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Из соединений по настоящему изобретению, соединение формулы (I), где R представляет собой Р(=О)(ОН)₂, и один из R₃ и R₄ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, также синтезируется способом, аналогичным указанной выше схеме (XIX). Соединение формулы (I), где R представляет собой Р(=О)(ОН)₂, и R₃, и R₄ представляют собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, синтезируется способом, аналогичным указанной выше схеме (XIX), без использования амино-защитной группы R_d, используемый в схеме (XIX).

Соединение по настоящему изобретению можно при необходимости превратить в кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой в подходящем растворителе (воде, спирте, простом эфире и им подобных). Кроме того, полученное соединение по настоящему изобретению можно превратить в гидрат или сольват обработкой водой, содержащим воду растворителем или другим растворителем (например, спиртом и т.д.).

Соединение по настоящему изобретению можно применять для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний (например, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, энцефаломиелита, системной красной волчанки, волчаночного нефрита, нефротического синдрома, псориаза, сахарного диабета типа I и т.д.); профилактики или подавления устойчивости или острого отторжения или хронического отторжения трансплантата органа или ткани (например, включая трансплантацию и гетерогенную трансплантацию сердца, почки, печени, легкого, костного мозга, роговицы, поджелудочной железы, тонкой кишки, конечности, мышцы, нерва, костномозговой жировой ткани, 12-перстной кишки, кожи, островковых клеток поджелудочной железы и им подобных) у млекопитающих, таких как человек, собака, кошка, корова, лошадь, свинья, обезьяна, мышь и им подобных; болезни трансплантат-против-хозяина (GvH) вследствие транспалантации костного мозга; и лечения или профилактики аллергических заболеваний (например, атопического дерматита, аллергического ринита, астмы и т.д.).

В настоящем изобретении «профилактика» означает акт введения соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей это соединение, индивидууму, у которого не развилось заболевание или симптом. Кроме того, «лечение» означает акт введения соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей это соединение, индивидууму, у которого уже развилось заболевание или расстройство, или симптом. Соответственно, акт введения индивидууму, у которого уже развилось заболевание или расстройство, или симптом, для предотвращения усугубления симптома и тому подобного, предотвращения приступов или предотвращения рецидива, представляет собой один вариант осуществления «лечения».

Когда соединение по настоящему изобретению используется в качестве фармацевтического средства, то соединение по настоящему изобретению смешивается с фармацевтически приемлемым носителем (эксципиентом, связывающим агентом, разрыхлителем, корригирующим агентом, отдушкой, эмульгатором, разбавителем, солюбилизатором и им подобными), и полученную фармацевтическую композицию или препарат (пероральный препарат, инъекционный раствор и тому подобные) можно вводить перорально или парентерально. Фармацевтическую композицию можно получить в соответствии с общепринятым способом.

В настоящем описании «парентеральное введение» включает подкожную инъекцию, внутривенную инъекцию, внутримышечную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию, капельный метод или местное введение (трансдермальное введение, внутриглазное введение, легочно-бронхиальное введение, интраназальное введение, трансректальное введение и им подобное) и им подобное.

Содержание соединения по настоящему изобретению, которое можно комбинировать с носителем, может варьироваться, в зависимости от подлежащего лечению индивидуума и лекарственной формы. Однако конкретная доза для конкретных пациентов определяется в зависимости от различных факторов, включая возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, рацион, время введения, способ введения, скорость выведения и тяжесть подвергаемого лечению конкретного заболевания.

Доза соединения по настоящему изобретению определяется с учетом возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, рациона, времени введения, способа введения, скорости выведения и тяжести заболевания у подвергаемых лечению пациентов, а также других факторов. Соединение по настоящему изобретению не воздействует на частоту сердечных сокращений и его можно безопасно применять. Его суточная доза варьируется в зависимости от состояния и массы тела пациентов, вида соединения, пути введения и им подобных факторов. Например, для парентерального введения оно вводится подкожно, внутривенно, внутримышечно, трансдермально, трансокулярно, транспульмонально или бронхиально, трансназально или ректально в дозе примерно 0,01-50 мг/пациент/день, а для перорального введения, оно вводится в дозе примерно 0,01-150 мг/пациент/день.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение более детально объясняется ниже ссылкой на примеры, которые не следует рассматривать как ограничивающие.

Справочный пример 1

Сложный трет-бутиловый эфир (2,2-диметил-5-формил-1,3-диоксан-5-ил)карбаминовой кислоты

(1-1) Синтез сложного трет-бутилового эфира (2,2-диметил-5-гидроксиметил-1,3-диоксан-5-ил)карбаминовой кислоты (соединение 1-1 Справочного примера)

Трис(гидроксиметил)аминометан гидрохлорид (2 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (50 мл), добавляют 2,2-диметоксипропана (7,8 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (229 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. К смешанному раствору добавляют триэтиламин (9,5 мл), метанол (20 мл) и ди-трет-бутил дикарбонат (4,17 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (3,11 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,44 (3H, с), 1,46 (12H, с), 3,73 (2H, д, J=6,4 Гц), 3,80 (2H, д, J=11,6 Гц), 3,84 (2H, д, J=11,6 Гц), 4,20 (1H, ушир.с), 5,32 (1H, ушир.с).

(1-2) Синтез сложного трет-бутилового эфира (2,2-диметил-5-формил-1,3-диоксан-5-ил)карбаминовой кислоты (соединение 1-2 Справочного примера)

Соединение (2,96 г) соединения 1-1 Справочного примера растворяют в диметилсульфоксиде (50 мл), добавляют триэтиламин (11 мл) и комплекс триоксида серы-пиридина (5,4 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением и остаток промывают простым диэтиловым эфиром для получения целевого продукта (2,4 г) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,46 (15H, с), 3,96 (2H, д, J=11,7 Гц), 4,07 (2H, д, J=11,7 Гц), 5,54 (1H, ушир.с), 9,64 (1H, с).

Справочный пример 2

Хлорид (4-бензилокси-3-трифторметилбензил)трифенилфосфония

(1-1) Синтез сложного бензилового эфира (4-фтор-3-трифторметилбензойной кислоты (соединение 2-1 Справочного примера)

4-фтор-3-трифторметилбензойную кислоту (100 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (400 мл), добавляют карбонат калия (199 г) и бензилбромид (84,0 г) в условиях охлаждением льдом и смесь перемешивают в течение 20 мин в условиях охлаждением льдом и при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (144 г) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 5,38 (2H, с), 7,27 (1H, т, J=9,3 Гц), 7,35-7,46 (5H, м), 8,27 (1H, м), 8,35 (1H, дд, J=6,8, 1,8 Гц).

(2-2) Синтез сложного бензилового эфира 4-бензилокси-3-трифторметилбензойной кислоты (соединение 2-2 Справочного примера)

Бензиловый спирт (52,0 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (300 мл), добавляют гидрид натрия (60%, 20,2 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 50 мин при охлаждении льдом. Добавляют раствор соединения 2-1 Справочного примера (144 г) в N,N-диметилформамиде (400 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (198 г, смеси с минеральным маслом, содержащимся в гидриде натрия) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 5,26 (2H, с), 5,35 (2H, с), 7,06 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,31-7,45 (10H, м), 8,18 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 8,32 (1H, д, J=2,0 Гц).

(2-3) Синтез 4-бензилокси-3-трифторметилбензилового спирта (соединение 2-3 Справочного примера)

Соединение 2-2 (198 г), полученное в Справочном примере, растворяют в тетрагидрофуране (1000 мл), добавляют боргидрид лития (15,7 г) и смесь нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 3 ч. После однократного охлаждения добавляют боргидрид лития (4,0 г) и смесь дополнительно нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают льдом, добавляют воду (500 мл) для гашения реакции. Реакционную смесь добавляют к воде, и смесь нейтрализуют концентрированной хлористо-водородной кислотой. Смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Примеси (минеральное масло и бензиловый спирт) удаляют из полученной смеси нагреванием под пониженным давлением при 135°С, используя вакуумный насос. Полученный остаток кристаллизуют из гексана для получения целевого продукта (99,2 г) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,62 (1H, т, J=5,7 Гц), 4,66 (2H, д, J=5,7 Гц), 5,20 (2H, с), 7,02 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,30-7,33 (1H, м), 7,38 (2H, т, J=7,4 Гц), 7,44 (2H, д, J=7,4 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,0 Гц).

(2-4) Синтез 4-бензилокси-3-трифторметилбензилхлорида (соединение 2-4 Справочного примера)

Соединение 2-3 (99,2 г) полученное в Справочном примере, растворяют в метилхлориде (900 мл), добавляют трифенилфосфин (102 г) и N-хлорсукцинимид (49,3 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 40 мин, и далее при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Добавляют простой эфир (500 мл), осажденный первым оксид трифенилфросфина удаляют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=99:1-4:1) для получения целевого продукта (99,5 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 4,56 (2H, с), 5,20 (2H, с), 7,01 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,31-7,34 (1H, м), 7,39 (2H, т, J=7,4 Гц), 7,43 (2H, д, J=7,4 Гц), 7,48 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,0 Гц).

(2-5) Хлорид (4-бензилокси-3-трифторметилбензил)трифенилфосфония (соединение 2-5 Справочного примера)

Соединение 2-4 (99,0 г), полученное в Справочном примере 2-4, растворяют в толуоле (450 мл), добавляют трифенилфосфин (90,7 г) и смесь нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения кристаллы в реакционной смеси собирают фильтрацией и промывают простым эфиром для получения целевого соединения (132 г) в виде белого порошка. Маточную жидкость концентрируют, добавляют толуол (200 мл) и указанную выше операцию выполняют для получения целевого соединения (31,0 г). Далее, маточный раствор обрабатывают таким же образом для получения целевого соединения (12,3 г). Общий выход составляет 176 г.

MS (ESI) m/z:527 [M⁺]

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ (м.д.): 5,17 (2H, д, J=15,1 Гц), 5,23 (2H, с), 7,02-7,04 (1H, м), 7,26-7,30 (2H, м), 7,31-7,37 (1H, м), 7,38-7,42 (4H, м), 7,65-7,70 (6H, м), 7,72-7,78 (6H, м), 7,90-7,94 (3H, м).

Справочный пример 3

5-бром-2-гептилоксибензонитрил

(3-1) Синтез 5-бром-2-гептилоксибензонитрила

(соединения 3-1 Справочного примера)

1-гептанол (1,55 г) растворяют в N,N-димтеилформамиде (24 мл) и добавляют гидрид натрия (0,321 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 1 ч, добавляют 5-бром-2-фторбензонитрил (2,43 г) и смесь дополнительно перемешивают в течение 50 мин. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Для расходования исходного материала, 5-бром-2-фторбензонитрила, реакцию выполняют снова в тех же условиях и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=50:1-5:1) для получения целевого продукта (3,10 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,4 Гц), 1,24-1,35 (6H, м), 1,48 (2H, квинт., J=7,2 Гц), 1,84 (2H, квинт., J=6,4 Гц), 4,04 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,84 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,59 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 7,65 (1H, д, J=2,4 Гц).

Пример 1

Гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)этил]пропан-1,3-диола

(1-1) Синтез сложного трет-бутилового эфира {2,2-диметил-5-[2-(4-гидрокси-трифторметилфенил)этил]-1,3-диоксан-5-ил}карбаминовой кислоты (соединение 1-1)

Соединение 2-5 (70,3 г) Справочного примера растворяют в тетрагидрофуране (500 мл), добавляют трет-бутоксид калия (13,0 г) и смесь перемешивают в течение 1 ч. К смешанному раствору по каплям добавляют раствор соединения (15,0 г) Справочного примера 1 в тетрагидрофуране (100 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженым давлением. Остаток очищают хромотаграфией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=3:1) для получения бледно-желтого масла (31,0 г). Соотношение геометрического изомерв полученного соединения составляет (E:Z=1:6).

Бледно-желтое масло растворяют в этилацетате (200 мл), добавляют 10% палладий-углерод (3,00 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч в атмосфере водорода. Внутреннюю среду реакционного контейнера замещают азотом и раствор фильтруют, и фильтрат концентрируют. Остаток промывают простым диизопропиловым эфиром для получения целевого продукта (22,3 г) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,43 (3H, с), 1,44 (3H, с), 1,47 (9H, с), 1,91-1,98 (2H, м), 2,50-2,56 (2H, м), 3,69 (2H, д, J=11,6 Гц), 3,89 (2H, д, J=11,6 Гц), 5,02 (1H, ушир.с), 5,52 (1H, ушир.с), 6,86 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,22 (1H, дд, J=8,2, 1,7 Гц), 7,29 (1H, д, J=1,7 Гц).

(1-2) Синтез сложного трет-бутилового эфира {2,2-диметил-5-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)этил]-1,3-диоксан-5-ил}карбаминовой кислоты (соединение 1-2)

Соединение 1-1 (510 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляют карбонат калия (506 мг) и н-гептилбромид (0,235 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (640 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,30-1,37 (6H, м), 1,42-1,50 (2H, м), 1,42 (3H, с), 1,44 (3H, с), 1,47 (9H, с), 1,76-1,82 (2H, м), 1,91-1,98 (2H, м), 2,50-2,57 (2H, м), 3,69 (2H, д, J=11,6 Гц), 3,89 (2H, д, J=11,6 Гц), 4,00 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,98 (1H, ушир.с), 6,88 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,26-7,29 (1H, м), 7,35 (1H, д, J=1,5 Гц).

(1-3) Синтез гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)этил]пропан-1,3-диола (соединение 1-3)

Соединение 1-2 (640 мг) растворяют в этаноле (15 мл), добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (3 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток промывают простым диэтиловым эфиром для получения целевого продукта (492 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z:378 [M+H]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,86 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,24-1,39 (6H, м), 1,39-1,46 (2H, м), 1,68-1,78 (4H, м), 2,55-2,62 (2H, м), 3,51 (4H, д, J=5,1 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,2 Гц), 5,38 (2H, т, J=5,1 Гц), 7,18 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,42-7,45 (2H, м), 7,76 (3H, ушир.с).

Пример 2

2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил-2-(фосфорилоксиметил)бутанол

(2-1) Синтез сложного бензилового эфира [1,1-бис(гидроксиметил)-3-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)пропил]карбаминовой кислоты (соединение 2-1)

Двухслойную смесь соединения 1-3 (290 мг), этилацетата (5 мл), насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (5 мл) и бензилоксикарбонилхлорид (0,129 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Слой этилацетата отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Отделенный слой этилацетата и слой этилацетата, полученный экстрагированием, объединяют, промывают насыщенным рассолом и сушат над безводном сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:3) для получения целевого продукта (230 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,26-1,39 (6H, м), 1,41-1,51 (2H, м), 1,75-1,83 (2H, м), 1,84-1,91 (2H, м), 2,45-2,60 (2H, м), 3,03 (2H, ушир.с), 3,66-3,71 (2H, м), 3,88-3,93 (2H, м), 3,99 (2H, т, J=6,3 Гц), 5,09 (2H, с), 5,31 (1H, ушир.с), 6,87 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,22-7,26 (2H, м), 7,31-7,35 (5H, м).

(2-1) Синтез сложного бензилового эфира [1-(дибензил)фосфорилоксиметил-1-гидроксиметил-3-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)пропил]карбаминовой кислоты (соединение 2-2)

Соединение 2-1 (230 мг), сложный тетрабензиловый эфир пирофосфорной кислоты (485 мг), оксид серебра (208 мг) и йодид тетра-н-гексиламмония (433 мг) добавляют к смешанному растворителю из толуола (4 мл), дихлорметана (4 мл) и перфторгексана (4 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Нерастворимый материал отфильтровывают и растворитель выпаривают под пониженным давлением. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ для получения целевого продукта (210 мг) в виде бесцветного масла.

MS (ESI) m/z: 772 [M+H]

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 0,91 (3H, т, J=6,4 Гц), 1,29-1,44 (6H, м), 1,45-1,53 (2H, м), 1,74-1,84 (3H, м), 1,85-2,02 (1H, м), 2,49-2,59 (2H, м), 3,59 (1H, д, J=11,2 Гц), 3,69 (1H, д, J=11,2 Гц), 4,02 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,15-4,20 (1H, м), 4,26-4,31 (1H, м), 4,99-5,03 (6H, м), 6,98 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,22-7,34 (17H, м).

(2-3) Синтез 2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-(фосфорилоксиметил)бутанола (соединение 2-3)

Соединение 2-2 (210 мг) растворяют в метаноле (10 мл), добавляют 10% палладий-углерод (100 мг) и среду реакционного контейнера замещают водородом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, среду реакционного контейнера замещают азотом и реакционную смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют для получения целевого продукта (33,0 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 458 [M+H]

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 0,91 (3H, т, J=6,4 Гц), 1,29-1,44 (6H, м), 1,45-1,53 (2H, м), 1,74-1,82 (2H, м), 1,90-1,99 (2H, м), 2,60-2,75 (2H, м), 3,70 (2H, ушир.с), 3,93-3,99 (2H, м), 4,04 (2H, т, J=6,2 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,42-7,46 (2H, м).

Пример 3

(S)-2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-(фосфорилоксиметил)бутанол

(3-1) Синтез N-[1,1-бис(гидроксиметил)-3-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)пропил]ацетамида (соединения 3-1)

К смеси соединения 1-1 (3,00 г), хлороформа (300 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната (300 мл) добавляют уксусный ангидрид (1,03 мл) 8 раз через 10-минутные интервалы при перемешивании. Смесь перемешивают в течение 1,5 ч от конечного добавления уксусного ангидрида. Органический слой отделяют, промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (2,96 г) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,30-1,38 (6H, м), 1,46 (2H, квинт., J=7,3 Гц), 1,80 (2H, квинт., J=6,9 Гц), 1,91-1,96 (2H, м), 2,02 (3H, с), 2,59-2,63 (2H, м), 3,59 (2H, ушир.с), 3,63 (2H, д, J=11,8 Гц), 3,85 (2H, д, J=10,4 Гц), 4,00 (2H, т, J=6,5 Гц), 5,92 (1H, ушир.с), 6,90 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,29 (1H, дд, J=2,1, 8,6 Гц), 7,36 (1H, д, J=2,1 Гц).

(3-2) Синтез [2-ацетамидо-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-гидроксиметил]бутилацетата (соединения 3-2)

К раствору соединения 3-1 (2,96 г) в дихлорметане (70 мл) добавляют пиридин (0,742 мл) и уксусный ангидрид (0,734 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 7 ч при охлаждении льдом. Добавляют пиридин (0,371 мл) и уксусный ангидрид (0,367 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом и далее при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (200 мл), промывают последовательно 0,1М хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем для получения целевого продукта (1,55 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,28-1,38 (6H, м), 1,46 (2H, квинт., J=7,3 Гц), 1,79 (2H, квинт., J=7,0 Гц), 1,84-1,92 (1H, м), 2,01 (3H, с), 2,13 (3H, с), 2,13-2,22 (1H, м), 2,53 (1H, dt, J=5,1, 13,1 Гц), 2,66 (1H, дт, J=4,9, 13,2 Гц), 3,72-3,75 (2H, м), 4,00 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,16 (1H, д, J=11,5 Гц), 4,38 (1H, д, J=11,5 Гц), 4,40 (1H, т, J=6,8 Гц), 5,82 (1H, ушир.с), 6,90 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,28 (1H, дд, J=1,7, 8,6 Гц), 7,35 (1H, д, J=1,7 Гц).

(3-3) Синтез 2-ацетамидо-2-ди(трет-бутил)фосфорилоксиметил-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)бутилацетата (соединения 3-3)

К раствору соединения 3-2 (1,55 г) и 1Н-тетразола (0,282 г) в дихлорметане (50 мл) и ацетонитриле (50 мл) добавляют ди-трет-бутилдиизопропилфосфорамидит (1,27 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при охлаждении льдом. Добавляют 1Н-тетразол (0,282 г) и ди-трет-бутилдиизопропилфосфорамидит (1,27 мл) и смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют м-хлорпербензойную кислоту (25%, содержащую воду, 0,994 г) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в течение 20 мин. Дополнительно добавляют м-хлорпербензойную кислоту (25%, содержащую воду, 0,994 г) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (100 мл), промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем для получения целевого продукта (1,71 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,30-1,38 (6H, м), 1,42-1,50 (2H,m), 1,50 (9H, с), 1,51 (9H, с), 1,79 (2H, квинт., J=7,0 Гц), 1,98 (3H, с), 2,02-2,10 (1H, м), 2,07 (3H, с), 2,32-2,40 (1H, м), 2,50-2,65 (2H, м), 4,00 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,09 (2H, д, J=8,4 Гц), 4,37 (1H, д, J=11,1 Гц), 4,47 (1H, т, J=11,1 Гц), 6,67 (1H, ушир.с), 6,88 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,28 (1H, дд, J=1,5, 8,6 Гц), 7,35 (1H, д, J=1,5 Гц).

(3-4) Синтез (S)-2-ацетамид-2-ди(трет-бутил)фосфорилоксиметил-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)бутилацетата (соединения 3-4-1) и (R)-2-ацетамид-2-ди(трет-бутил)фосфорилоксиметил-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)бутилацетата (соединения 3-4-2)

Соединение 3-3 (1,47 г) отделяют ВЭЖХ с использованием CHIRALPAK (зарегистрированная торговая марка) AD-H (гексан/этанол/диизопропиламин) для получения обоих энантиомеров в виде бесцветного масла. Первый пик с коротким временем удерживания представлял собой S форму (0,55 г, соединение 3-4-1) и второй пик с длительным временем удерживания представлял собой R форму (0,5 г, соединение 3-4-2).

(3-5) Синтез (S)-2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-(фосфорилоксиметил)бутанола (соединения 3-5)

Соединение 3-4-1 (0,55 г) растворяют в этаноле (15 мл) и хлористо-водородной кислоте (3 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в воду (150 мл) и смесь отстаивают в течение 7 ч. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и сушат для получения целевого продукта (0,33 г) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 458 [M+H]

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 0,91 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,29-1,41 (6H, м), 1,45-1,53 (2H, м), 1,74-1,81 (2H, м), 1,89-1,99 (2H, м), 2,60-2,75 (2H, м), 3,70 (2H, ушир.с), 3,94-4,02 (2H, м), 4,04 (2H, т, J=6,2 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,42-7,46 (2H, м).

Пример 4

(4-1) Синтез (R)-2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-(фосфорилоксиметил)бутанола (соединения 4-1)

Соединение 3-4-2 (0,65 г) растворяют в этаноле (15 мл) и хлористо-водородной кислоте (3 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь выливают в воду (150 мл) и смесь отстаивают в течение 4 ч. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и сушат для получения целевого продукта (0,35 г) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 458 [M+H]

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 0,91 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,29-1,41 (6H, м), 1,45-1,53 (2H, м), 1,74-1,81 (2H, м), 1,90-2,01 (2H, м), 2,61-2,74 (2H, м), 3,69 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,70 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,93-4,02 (2H, м), 4,04 (2H, т, J=6,2 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,42-7,46 (2H, м).

Пример 5

Гидрохлорид 2-амино-2-[2-(3-циано-4-шептилоксифенил)этил]пропан-1,3-диола

(5-1) Синтез сложного трет-бутилового эфира {2,2-диметил-5-[2-(3-циано-4-гептилоксифенил)этил]-1,3-диоксан-5-ил}карбаминовой кислоты (соединения 5-1)

Соединение 3-1 (386 мг) справочного примера, (сложного трет-бутилового эфира 2,2-диметил-5-этинил-1,3-диоксан-5-ил)карбаминовой кислоты (482 мг), синтезированного известным способом (например, Tetrahedron vol.57 (2001) 6531-6538), 2-дициклогексилфосфин-2',4',6'-триизопропилбифенил (54 мг), дихлорид бис(ацетонитрил)палладия(II) (10 мг), карбонат цезия (919 мг) перемешивают в смешанном растворителе ацетонитрила (15 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) при 70°С в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают под полниженным давлением. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1) для получения сложного трет-бутилового эфира [2,2-диметил-5-(3-циано-4-гептилоксифенил)этинил-1,3-диоксан-5-ил]карбаминовой кислоты в виде коричневого масла (493 мг). Промежуточное соединение растворяют в этилацетате (5 мл), добавляют катализатор Lindlar (80 мг) и смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют и остаток растворяют в этаноле (4 мл), добавляют 10% палладий-углерод (отравление этилендиамином, 40 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч в атмосфере водорода. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют для получения целевого продукта (182 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,26-1,31 (6H, м), 1,35-1,37 (2H, м), 1,43 (3H, с), 1,44 (3H, с), 1,47 (9H, с), 1,78-1,86 (2H, м), 1,91-1,96 (2H, м), 2,49-2,53 (2H, м), 3,68 (2H, д, J=11,6 Гц), 3,87 (2H, д, J=11,6 Гц), 4,02 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,99 (1H, ушир.с), 6,85 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,32 (1H, дд, J=8,4, 1,6 Гц), 7,33 (1H, м).

(5-2) Синтез гидрохлорида 2-амино-2-[2-(3-циано-4-гептилоксифенил)этил]пропан-1,3-диола (соединения 5-2)

Соединение 5-1 (255 мг) растворяют в этаноле (2 мл), добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (19 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают под пониженным давлением и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1) для получения масла. К этому маслу добавляют диоксан, содержащий гидрохлорид (4 моль/л), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Осадок собирают фильтрацией и сушат для получения целевого продукта (45 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 335 [M+H]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,86 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,26-1,37 (6H, м), 1,38-1,44 (2H, м), 1,69-1,77 (4H, м), 2,55-2,59 (2H, м), 3,50 (4H, д, J=4,4 Гц), 4,09 (2H, т, J=6,4 Гц), 5,38 (2H, т, J=4,4 Гц), 7,18 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,49 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,55 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,82 (3H, ушир.с).

Пример 6

2-амино-4-(3-циано-4-гептилоксифенил)-2-(фосфорилоксиметил)бутанол

(6-1) Синтез сложного трет-бутилового эфира [3-(3-циано-4-гептилоксифенил)-1-(дибензил)фосфорилоксиметил-1-гидроксиметилпропил]карбаминовой кислоты (соединения 6-1)

Соединение 5-1 (340 мг) растворяют в этаноле (3 мл), добавляют п-моногидрат толуолсульфоновой кислоты (0,025 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь нейтрализуют насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают для получения ацетонидного лишенного защиты соединения (300 мг) в виде бесцветного масла. Это бесцветное масло (205 мг) берут и растворяют в смешанном растворителе из дихлорметана (2 мл), толуола (2 мл) и перфторгексана (2 мл), добавляют оксид серебра (219 мг)и сложный тетрабензиловый эфир пирофосфорной кислоты (508 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 5 мин добавляют йодид тетра-н-гексиламмония (454 мг) и смесь дополнительно перемешивают в течение 5 ч. Нерастворимый материал отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем и препаративной ВЭЖХ для получения целевого продукта (81,0 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,4 Гц), 1,31-1,36 (6H, м), 1,43 (9H, с), 1,64-1,71 (2H, м), 1,79-1,86 (2H, м), 1,99-2,06 (2H, м), 2,39-2,49 (2H, м), 3,50-3,55 (2H, м), 4,02 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,10 (1H, д, J=7,2 Гц), 4,13 (1H, д, J=7,2 Гц), 5,00 (1H, с), 5,03-5,09 (4H, м), 6,82 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,26-7,27 (2H, м), 7,32-7,34 (10H, м).

(6-2) Синтез 2-амино-4-(3-циано-4-гептилоксифенил)-2-(фосфорилоксиметил)бутанола (соединения 6-2)

Соединение 6-1 (81,0 мг) растворяют в ацетонитриле (2 мл), добавляют йодид натрия (140 мг) и хлортриметилсилан (0,12 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Добавляют воду и этилацетат и смесь обрабатывают ультразвуком. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией. Твердое вещество промывают водой и этилацетатом и сушат для получения целевого продукта (35,0 мг) в виде бледно-желтого порошка.

MS (ESI) m/z: 415 [M+H]

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 0,86 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,32-1,39 (6H, м), 1,47-1,53 (2H, м), 1,79-1,83 (2H, м), 1,89-1,95 (2H, м), 2,63-2,67 (2H, м), 3,68 (2H, д, J=2,0 Гц), 3,96 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,10 (2H, т, J=6,4 Гц), 7,08 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,49-7,51 (2H, м).

Пример 7

Гидрохлорид 2-амино-2-[2-(3-циано-4-октилоксифенил)этил]пропан-1,3-диола

(7-1) Синтез 5-бром-2-октилоксибензонитрила (соединения 7-1)

Октанол (0,834 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляют гидрид натрия (60%, 0,256 г). После перемешивания в течение 30 мин, добавляют 5-бром-2-фторбензонитрил (0,640 г) и смесь дополнительно перемешивают при 40-50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в воду и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают под пониженным давлением и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем для получения целевого продукта (1,042 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,88 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,24-1,37 (8H, м), 1,44-1,51 (2H, м), 1,80-1,87 (2H, м), 4,04 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,83 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,59 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 7,64 (1H, д, J=2,4 Гц).

(7-2) Синтез сложного трет-бутилового эфира {2,2-диметил-5-[2-(3-циано-4-октилоксифенил)этил]-1,3-диоксан-5-ил}карбаминовой кислоты (соединения 7-2)

Соединение 7-1 (0,636 г), сложный трет-бутиловый эфир {2,2-диметил-5-этинил-1,3-диоксан-5-ил}карбаминовой кислоты (0,571 г), 2-дициклогексилфосфин-2',4',6'-триизопропилбифенил (0,045 г), дихлорид бис(ацетонитрил)палладия(II) (0,008 г) и карбонат цезия (0,668 г) перемешивают в ацетонитриле (10 мл) при 70-80°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Остаток очищает хроматографией на колонке с силикагелем для получения сложного трет-бутилового эфира [2,2-диметил-5-(3-циано-4-октилоксифенилэтинил)-1,3-диоксан-5-ил]карбаминовой кислоты в виде коричневого масла. Масло растворяют в этилацетате (6 мл), добавляют 10% палладий-углерод (содержащий примерно 50% воды, 0,080 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч в атмосфере водорода. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют для получения целевого продукта (0,610 г) в виде бледно-желтого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,88 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,27-1,34 (8H, м), 1,41-1,43 (2H, м), 1,42 (3H, с), 1,43 (3H, с), 1,46 (9H, с), 1,78-1,85 (2H, м), 1,92-1,96 (2H, м), 2,49-2,53 (2H, м), 3,67 (2H, д, J=11,6 Гц), 3,86 (2H, д, J=11,6 Гц), 4,02 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,97 (1H, с), 6,84 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,34 (1H, д, J=2,0 Гц).

(7-3) Синтез гидрохлорида 2-амино-2-[2-(3-циано-4-октилоксифенил)этил]пропан-1,3-диола (соединения 7-3)

Соединение 7-2 (0,610 г) растворяют в смешанном растворителе этанола (5 мл) и тетрагидрофурана (2 мл), добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,043 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч и далее при 50-60°С в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный гидрокарбонат натрия и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Остаток очищает хроматографией на колонке с силикагелем для получения лишенного защиты ацеталем соединения примера (6-2) в виде масла. К полученному масу добавляют диоксан, содержащий гидрохлорид (4 моль/л, 2 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Осадок собирают фильтрацией и сушат для получения целевого продукта (145 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 349 [M+H]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,86 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,26-1,35 (8H, м), 1,40-1,46 (2H, м), 1,69-1,76 (4H, м), 2,54-2,58 (2H, м), 3,49 (4H, д, J=4,4 Гц), 4,09 (2H, т, J=6,4 Гц), 5,39 (2H, ушир.с), 7,18 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,49 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,54 (1H, с), 7,63 (3H, ушир.с).

Пример 8

2-амино-4-(3-циано-4-октилоксифенил)-2-(фосфорилоксиметил)бутанол

(8-1) Синтез сложного трет-бутилового эфира [3-(3-циано-4-октилоксифенил)-1-(дибензил)фосфорилоксиметил-1- гидроксиметилпропил]карбаминовой кислоты (соединения 8-1)

Соединение 7-2 (208 мг) растворяют в этаноле (2 мл), добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (73,0 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6,5 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь нейтрализуют насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и полученный остаток растворяют в смешанном растворителе из дихлорметана (2 мл), толуола (2 мл) и перфторгексана (2 мл), добавляют оксид серебра (197 мг) и сложный тетрабензиловый эфир пирофосфорной кислоты (459 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 5 мин добавляют йодид тетра-н-гексиламмония (410 мг) и смесь дополнительно перемешивают в течение 17 ч. Нерастворимый материал отфильтровывают и растворитель выпаривают и очищают хроматографией на колонке с силикагелем и препаративной ВЭЖХ для получения целевого продукта (106 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,88 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,27-1,34 (6H, м), 1,43 (9H, с), 1,46-1,51 (2H, м), 1,78-1,86 (2H, м), 1,79-1,86 (2H, м), 2,00-2,06 (2H, м), 2,39-2,51 (2H, м), 3,47-3,56 (2H, м), 3,90-3,92 (1H, м), 3,97-4,06 (4H, м), 4,79 (1H, с), 5,03-5,07 (4H, м), 6,84 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,26 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,34-7,35 (11H, м).

(8-2) Синтез 2-амино-4-(3-циано-4-октилоксифенил)-2-(фосфорилоксиметил)бутанола (соединения 8-2)

Соединение 8-1 (104 мг) растворяют в ацетонитриле (2 мл), добавляют йодид натрия (110 мг) и хлортриметилсилан (80,0 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют воду и этилацетат и смесь обрабатывают ультразвуком. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией. Твердое вещество промывают водой и этилацетатом, далее промывают метанолом и сушат для получения целевого продукта (26,0 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 429 [M+H]

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,31-1,35 (8H, м), 1,50-1,52 (2H, м), 1,79-1,83 (2H, м), 1,89-1,92 (2H, м), 2,63-2,67 (2H, м), 3,63-3,67 (2H, м), 3,95-3,97 (2H, м), 4,09 (2H, т, J=6,4 Гц), 7,07 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,49-7,50 (2H, м).

Пример 9

Гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилокси-3-трифторметилфенил)этил]пропан-1,3-диола

(21-1) Синтез 4'-метокси-3'-трифторметилацетофенона (соединения 9-1)

К раствору 4'-фтор-3'трифторметилацетофенона (25,0 г) в N,N-диметилформамиде (70 мл) добавляют метоксид натрия (7,21 г) в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом и далее при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляют к воде и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (24,3 г) в виде коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,59 (3H, с), 3,99 (3H, с), 7,06 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,14 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц), 8,19 (1H, д, J=2,1 Гц).

(9-2) Синтез 4'-метокси-3'-трифторметилфенацилбромида (соединения 9-2)

К раствору соединения 9-1 (24,3 г) в уксусной кислоте (120 мл) добавляют трибромид пиридиния (90%, 39,6 г) и смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляют к ледяной воде, экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают последовательно водой, 1М водным раствором гидроксида натрия, насыщенным хлоридом аммония и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (34,2 г) в виде коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 4,01 (3H, с), 4,39 (2H, с), 7,09 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,18 (1H, дд, J=2,2, 8,7 Гц), 8,23 (1H, д, J=1,9 Гц).

(9-3) Синтез сложного диэтилового эфира 2-ацетамид-2-[2-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-2-оксоэтил]малоновой кислоты (соединения 9-3)

К раствору диэтил-2-ацетамидмалоната (20,1 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляют гидрид натрия (60%, 4,07 г) двумя порциями в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивают в течение 30 мин. К раствору добавляют раствор соединения 9-2 (33,0 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. Реакционную смесь добавляют к ледяной воде, экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле для получения целевого продукта (31,8 г) в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,25 (6H, т, J=7,1 Гц), 1,97 (3H, с), 3,98 (3H, с), 4,22 (2H, с), 4,27 (4H, дкв., J=2,4, 7,1 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,09 (1H, ушир.с), 8,13 (1H, дд, J=2,2, 8,7 Гц), 8,20 (1H, д, J=2,0 Гц).

(9-4) Синтез сложного диэтилового эфира 2-ацетамид-2-[2-(4-метокси-3-трифторметилфенил)этил]малоновой кислоты (соединения 9-4)

К раствору соединения 9-3 (31,5 г) в трифторуксусной кислоте (230 мл) добавляют триэтилсилан (116 мл) и смесь перемешивают при 70°С в течение 13 ч. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением, добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водным раствором гидроксида натрия и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле для получения смеси указанного в заголовке соединения и исходного материала в виде желтого масла. К раствору масла в трифторуксусной кислоте (230 мл) добавляют триэтилсилан (116 мл) и смесь перемешивают при 70°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением, добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водным раствором гидроксида натрия и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. К полученному остатку добавляют простой диэтиловый эфир. И осажденное твердое вещество собирают фильтрацией и сушат для получения целевого продукта (7,91 г) в виде белого порошка. Маточную жидкость концентрируют под пониженным давлением и остаток очищают хроматографией на силикагеле для получения целевого продукта (4,29 г). Общий выход составляет 12,2 г.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,25 (6H, т, J=7,2 Гц), 2,02 (3H, с), 2,44-2,48 (2H, м), 2,62-2,68 (2H, м), 3,87 (3H, с), 4,15-4,27 (4H, м), 6,78 (1H, ушир.с), 6,90 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,27 (1H, дд, J=2,0, 8,4 Гц), 7,32 (1H, д, J=2,0 Гц).

(9-5) Синтез N-[1,1-бис(гидроксиметил)-3-(4-метокси-3-трифторметилфенил)пропил]ацетамида (соединения 9-5)

К раствору соединения 9-4 (12,2 г) в этаноле (200 мл) и воде (40 мл) добавляют хлорид кальция (6,46 г) и смесь растворяют. К смеси добавляют боргидрид натрия (4,40 г) двумя порциями при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 3 ч при охлаждении льдом и далее при комнатной температуре в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляют 1М хлористо-водородную кислоту (300 мл) при охлаждении льдом и смесь концентрируют под пониженным давлением и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (9,88 г) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,92-1,96 (2H, м), 2,02 (3H, с), 2,60-2,64 (2H, м), 3,57 (2H, ушир.с), 3,64 (2H, ушир.д, J=11,6 Гц), 3,85 (2H, ушир.д, J=11,6 Гц), 3,87 (3H, с), 5,94 (1H, ушир.с), 6,92 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,32 (1H, дд, J=1,9, 8,5 Гц), 7,37 (1H, д, J=1,9 Гц).

(9-6) Синтез сложного трет-бутилового эфира [1,1-бис(гидроксиметил)-3-(4-гидрокси-3-трифторметилфенил)пропил]карбаминовой кислоты (соединения 9-6)

К раствору соединения 9-5 (9,70 г) в метиленхлориде (90 мл) по каплям добавляют при -70°С 1М раствор (116 мл) трибромида бора в метиленхлориде. Смесь согревают до 0°С в течение 1 ч при перемешивании и далее перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. К реакционной смеси постепенно добавляют метанол (200 мл) при охлаждении льдом и смесь концентрируют под пониженным давлением. К раствору полученного остатка в этаноле (50 мл) добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (50 мл) и смесь перемешивают при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением. К раствору полученного остатка и N,N-диизопропилэтиламина (12,6 мл) в метаноле (80 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (6,94 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом и далее при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (500 мл) и смесь концентрируют под пониженным давлением и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбонатом натрия и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле для получения целевого продукта (2,15 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,46 (9H, с), 1,84-1,89 (2H, м), 2,57-2,61 (2H, м), 3,26 (2H, ушир.с), 3,66 (2H, дд, J=5,9, 11,4 Гц), 3,87 (2H, дд, J=5,2, 11,4 Гц), 5,04 (1H, ушир.с), 5,58 (1H, ушир.с), 6,87 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,23 (1H, дд, J=1,8, 8,4 Гц), 7,30 (1H, д, J=1,8 Гц).

(9-7) Синтез сложного трет-бутилового эфира [1,1-бис(гидроксиметил)-3-(4-октилокси-3-трифторметилфенил)пропил]карбаминовой кислоты (соединения 9-7)

Соединение 9-6 (360 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл) (90 мл), добавляют карбонат калия (263 мг) и 1-бромоктан (0,198 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (490 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,88 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,23-1,40 (8H, м), 1,41-1,50 (2H, м), 1,47 (9H, с), 1,75-1,82 (2H, м), 1,83-1,90 (2H, м), 2,57-2,62 (2H, м), 3,28 (2H, ушир.с), 3,63-3,67 (2H, м), 3,85-3,90 (2H, м), 4,00 (2H, т, J=6,4 Гц), 5,02 (1H, ушир.с), 6,89 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,27 (1H, дд, J=8,5, 1,9 Гц), 7,36 (1H, д, J=1,9 Гц).

(9-8) Синтез гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-октилокси-3-трифторметилфенил)этил]пропан-1,3-диола (соединения 9-8)

Соединение 9-7 (490 мг) растворяют в метиленхлориде (5 мл), добавляют диоксан, содержащий гидрохлорид (4 моль/л, 5 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток промывают простым диэтиловым эфиром для получением целевого продукта (350 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 392 [M+H]

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 0,90 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,24-1,41 (8H, м), 1,47-1,53 (2H, м), 1,75-1,81 (2H, м), 1,91-1,97 (2H, м), 2,63-2,70 (2H, м), 3,69 (4H, с), 4,05 (2H, т, J=6,2 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,44 (1H, ушир.с).

Пример 10

2-Амино-4-(4-октилокси-3-трифторметилфенил)-2-(фосфорилоксиметил)бутанол

(10-1) Синтез 4-ди(трет-бутил)фосфорилоксиметил-2-метил-4-[2-(4-октилокси-3-трифторметилфенил)этил]-2-оксазолина (соединения 10-1)

К раствору соединения 9-8 (270 мг) в N,N-диметилформамиде (7 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,340 мл) и триметилортоацетат (0,121 мл) и смесь перемешивают при 120°С в течение 5,5 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения 280 мг коричневого масла. К раствору коричневого масла (280 мг) в метиленхлориде (5 мл) и ацетонитриле (2 мл) добавляют 1Н-тетразол (88 мг) и ди-трет-бутилдиэтилфосфорамидит (0,377 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают льдом, добавляют м-хлорпербензойную кислоту (продукт, содержащий 25% воды, 335 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:3-один этилацетат) для получения целевого продукта (190 мг) в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,90 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,28-1,40 (8H, м), 1,47-1,52 (2H, м), 1,48 (9H, с), 1,49 (9H, с), 1,70-1,90 (4H, м), 2,01 (3H, с), 2,51-2,71 (2H, м), 3,89-3,92 (2H, м), 4,04 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,17 (1H, д, J=9,0 Гц), 4,32 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,36-7,41 (2H, м).

(10-2) Синтез 2-амино-4-(4-октилокси-3-трифторметилфенил)-2-(фосфорилоксиметил)бутанола (соединения 10-2)

Раствор 10-1 (190 мг) растворяют в этаноле (5 мл), добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (1 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 3 ч. Растворитель концентрируют под пониженным давлением, к остатку добавляют метанол (5 мл), простой диэтиловый эфир (5 мл) и пропилен оксид (5 мл). Осажденный порошок собирают фильтрацией, промывают этилацетатом и простым диэтиловым эфиром для получения целевого продукта (137 мг) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI) m/z: 472 [M+H]

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 0,90 (3H, т, J=6,4 Гц), 1,25-1,40 (8H, м), 1,45-1,53 (2H, м), 1,76-1,83 (2H, м), 1,93-2,00 (2H, м), 2,63-2,74 (2H, м), 3,70 (2H, ушир.с), 3,96-4,00 (2H, м), 4,04 (2H, т, J=6,2 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,42-7,46 (2H, м).

Пример 11

Гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-гексилокси-3-трифторметилфенил)этил]пропан-1,3-диола

(11-1) Синтез сложного трет-бутилового эфира {2,2-диметил-5-[2-(4-гексилокси-3-трифторметилфенил)этил]-1,3-диоксан-5-ил}карбаминовой кислоты (соединения 11-1)

Соединение 1-1 (500 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляют карбонат калия (494 мг) и 1-бромгексан (0,201 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (620 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,90 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,30-1,36 (4H, м), 1,41-1,50 (2H, м), 1,43 (3H, с), 1,44 (3H, с), 1,47 (9H, с), 1,76-1,81 (2H, м), 1,91-1,99 (2H, м), 2,51-2,56 (2H, м), 3,69 (2H, д, J=11,7 Гц), 3,89 (2H, д, J=11,7 Гц), 4,00 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,98 (1H, ушир.с), 6,88 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,26-7,28 (1H, м), 7,35 (1H, д, J=1,6 Гц).

(11-2) Синтез гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-гексилокси-3-трифторметилфенил)этил]пропан-1,3-диола (соединения 11-2)

Соединение 11-1 (620 мг) растворяют в этаноле (15 мл), добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (2,5 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток промывают простым диэтиловым эфиром для получения целевого продукта (465 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 364 [M+H]

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 0,91 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,32-1,40 (4H, м), 1,47-1,53 (2H, м), 1,73-1,81 (2H, м), 1,90-1,96 (2H, м), 2,62-2,68 (2H, м), 3,68 (4H, д, J=5,1 Гц), 4,04 (2H, т, J=6,2 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,41 (1H, дд, J=8,4, 1,9 Гц), 7,45 (1H, д, J=1,9 Гц).

Пример 12

2-амино-4-(4-гексилокси-3-трифторметилфенил)-2-(фосфорилоксиметил)бутанол

(12-1) Синтез 4-ди(трет-бутил)фосфорилоксиметил-4-[2-(4-гексилокси-3-трифторметилфенил)этил]-2-метил-2-оксазолина (соединения 12-1)

К раствору соединения 11-2 (380 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,512 мл) и триметилортоацетат (0,180 мл) и смесь перемешивают при 120°С в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения 380 мг коричневого масла. К раствору коричневого масла (380 мг) в метиленхлориде (5 мл) и ацетонитриле (2 мл) добавляют 1Н-тетразол (133 мг) и ди-трет-бутилдиэтилфосфорамидит (0,569 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают льдом, добавляют м-хлорпербензойную кислоту (продукт, содержащий 25% воды, 504 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:4-один этилацетат) для получения целевого продукта (220 мг) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,93 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,30-1,40 (4H, м), 1,47-1,52 (2H, м), 1,48 (9H, с), 1,49 (9H, с), 1,74-1,88 (4H, м), 2,01 (3H, с), 2,51-2,70 (2H, м), 3,87-3,92 (2H, м), 4,04 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,18 (1H, д, J=8,9 Гц), 4,32 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,37-7,41 (2H, м).

(12-2) Синтез 2-амино-4-(4-гексилокси-3-трифторметилфенил)-2-(фосфорилоксиметил)бутанола (соединения 12-2)

Соединение 12-1 (220 мг) растворяют в этаноле (5 мл), добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (1 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 3 ч. Растворитель концентрируют под пониженным давлением и к остатку добавляют метанол (5 мл), простой диэтиловый эфир (5 мл) и пропиленоксид (5 мл). Осажденный порошок собирают фильтрацией и промывают этилацетатом и простым диэтиловым эфиром для получения целевого продукта (118 мг) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI) m/z: 444 [M+H]

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 0,91 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,31-1,40 (4H, м), 1,45-1,54 (2H, м), 1,74-1,82 (2H, м), 1,92-1,98 (2H, м), 2,60-2,75 (2H, м), 3,70 (2H, ушир.с), 3,93-3,99 (2H, м), 4,04 (2H, т, J=6,2 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,42-7,46 (2H, м).

Пример 13

Гидрохлорид 2-амино-2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутанола

(13-1) Синтез сложного трет-бутилового эфира (2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метил)этилкарбаминовой кислоты (соединения 13-1)

Гидрохлорид 2-амино-2-метил-1,3-пропандиола (14,0 г) растворяют в метаноле (200 мл), добавляют N,N-диизопропилэтиламин (46,3 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (43,7 г) в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивают в течение 40 мин при охлаждении льдом и далее при комнатной температуре в течение 27 ч. К реакционной смеси добавляют 1М водный раствор гидроксида натрия (100 мл) в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивают в течение 40 мин. Метанол выпаривают под пониженным давлением. Добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (25,3 г) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,17 (3H, с), 1,44 (9H, с), 3,45 (2H, ушир.с), 3,62 (2H, дд, J=7,1, 11,3 Гц), 3,78 (2H, дд, J=5,4, 11,3 Гц), 4,96 (1H, ушир.с).

(13-2) Синтез сложного трет-бутилового эфира (1-гидроксиметил-2-метоксиметокси-1-метил)этилкарбаминовой кислоты (соединения 13-2)

К раствору соединения 13-1 (25,3 г) в метиленхлориде (300 мл) добавляют при охлаждении льдом N,N-диизопропилэтиламин (26,8 мл) и метоксиметилхлорид (11,6 мл) и смесь перемешивают в течение 20 мин в условиях охлаждения льдом и далее при комнатной температуре в течение 22 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением и полученный раствор очищают хроматографией на силикагеле для получения целевого продукта (14,2 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,26 (3H, с), 1,44 (9H, с), 3,38 (3H, с), 3,57 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,61 (1H, дд, J=7,8, 11,5 Гц), 3,66 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,71 (1H, дд, J=5,0, 11,5 Гц), 3,91 (1H, ушир.с), 4,64 (2H, с), 5,10 (1H, ушир.с).

(13-3) Синтез сложного трет-бутилового эфира (1-формил-2-метоксиметокси-1-метил)этилкарбаминовой кислоты (соединения 13-3)

К смешанному раствору соединения 13-2 (14,2 г) и бромида натрия (5,86 г) в толуоле (100 мл) этилацетате (100 мл) и воде (20 мл) добавляют 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил, свободный радикал (178 мг) в условиях охлаждения льдом. Затем 10% водный раствор гипохлорита натрия (46,7 г) и раствор гидрокарбоната натрия (13,8 г) в воде (150 мл) добавляют по каплям в течение 1,5 ч. Далее раствор перемешивают в течение 1,5 ч при охлаждении льдом. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (13,1 г) в виде бледно-коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,39 (3H, с), 1,45 (9H, с), 3,34 (3H, с), 3,75 (2H, с), 4,60 (2H, с), 5,39 (1H, ушир.с), 9,51 (1H, с).

(13-4) Синтез сложного трет-бутилового эфира [3-(4-гидрокси-3-трифторметилфенил)-1-(метоксиметокси)метил-1-метил]пропилкарбаминовой кислоты (соединения 13-4)

Соединение Справочного примера 2-5 (21,8 г) суспендируют в тетрагидрофуране (200 мл), добавляют трет-бутоксид калия (4,35 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 1 ч. Раствор соединения 13-3 (4,80 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляют к смешанному раствору и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 1,5 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем для получения сложного трет-бутилового эфира [3-(4-бензилокси-3-трифторметилфенил)-1-(метоксиметокси)метил-1-метил]аллилкарбаминовой кислоты (8,45 г) в виде бесцветного масла. Соотношение геометрических изомеров полученного соединения составляет E:Z=3:7. Палладий углерод (содержащий примерно 50% воды, 845 мг) добавляют к раствору этого масла в 1,4 диоксане (150 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют для получения целевого продукта (6,92 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,34 (3H, с), 1,45 (9H, с), 1,88-1,95 (1H, м), 2,00-2,08 (1H, м), 2,52-2,60 (2H, м), 3,38 (3H, с), 3,47 (1H, д, J=9,5 Гц), 3,65 (1H, д, J=9,5 Гц), 4,65 (2H, с), 4,78 (1H, ушир.с), 5,98 (1H, ушир.с), 6,85 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,18 (1H, дд, J=1,5, 8,4 Гц), 7,29 (1H, д, J=1,5 Гц).

(13-5) Синтез сложного трет-бутилового эфира [3-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-1-(метоксиметокси)метил-1-метил]пропилкарбаминовой кислоты (соединения 13-5)

К раствору соединения 13-4 (1,5 г) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляют карбонат калия (1,53 г) и н-гептилбромид (0,63 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь добавляют к воде и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (1,69 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,29-1,49 (6H, м), 1,34 (3H, с), 1,42-1,50 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,79 (2H, квинт., J=6,9 Гц), 1,84-1,95 (1H, м), 2,00-2,08 (1H, м), 2,54-2,61 (2H, м), 3,38 (3H, с), 3,49 (1H, д, J=9,5 Гц), 3,64 (1H, д, J=9,5 Гц), 4,00 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,64 (2H, с), 4,72 (1H, ушир.с), 6,88 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,27 (1H, дд, J=1,9, 8,5 Гц), 7,35 (1H, д, J=1,9 Гц).

(13-6) Синтез гидрохлорида 2-амино-4-(гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутанола (соединения 13-6)

К раствору соединения 13-5 (1,69 г) в этаноле (15 мл) добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (3 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют 1М водный раствор гидроксида натрия (50 мл) и рассол (50 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток растворяют в этилацетате (50 мл), добавляют 1М раствор эфира гидрохлорида (5 мл) и растворитель выпаривают. К остатку добавляют простой эфир, и осажденное твердое вещество фильтруют и сушат под пониженным давлением для получения целевого продукта (607 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 362 [M+H]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,86 (3H, т, J=6,4 Гц), 1,20 (3H, с), 1,26-1,35 (6H, м), 1,37-1,43 (2H, м), 1,67-1,83 (4H, м), 2,61 (2H, т, J=8,7 Гц), 3,39 (1H, дд, J=4,6, 11,2 Гц), 3,46 (1H, дд, J=4,6, 11,2 Гц), 4,05 (2H, т, J=6,1 Гц), 5,52 (1H, т, J=4,9 Гц), 7,18 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,43-7,45 (2H, м), 7,89 (3H, ушир.с).

Пример 14

Сложный моно[2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутиловый] эфир фосфорной кислоты

(14-1) Синтез сложного трет-бутилового эфира [3-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-1-гидроксиметил-1-метилпропил]карбаминовой кислоты (соединения 14-1)

К раствору соединения 13-6 (841 мг) в метаноле (25 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (1,10 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (692 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением. Добавляют насыщенный гидрокарбонат натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем для получения целевого продукта (880 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,22 (3H, с), 1,28-1,39 (6H, м), 1,44-1,49 (11H, м), 1,79 (2H, квинт., J=6,9 Гц), 1,83-1,90 (1H, м), 1,99-2,07 (1H, м), 2,50-2,58 (1H, м), 2,61-2,68 (1H, м), 3,63-3,72 (2H, м), 4,00 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,06 (1H, ушир.с), 4,63 (1H, ушир.с), 6,89 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,28 (1H, дд, J=1,7, 8,5 Гц), 7,36 (1H, д, J=1,7 Гц).

(14-2) Синтез сложного трет-бутилового эфира [1-ди(трет-бутил)фосфорилоксиметил-3-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-1-метилпропил]карбаминовой кислоты (соединения 14-2)

К раствору соединения 14-1 (870 мг) в метиленхлориде (15 мл) добавляют раствор 1Н-тетразола (158 мг) и ацетонитрила (15 мл). К смеси добавляют ди-трет-бутилдиизопропилфосфорамидит (0,713 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 1,5 ч в условиях охлаждения льдом. Добавляют раствор 1Н-тетразола (158 мг) в ацетонитриле (15 мл) и ди-трет-бутилдиизопропилфосфорамидит (0,713 мл) и смесь далее перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. Добавляют м-хлорпербензойную кислоту (продукт, содержащий 25% воды, 600 мг) и смесь перемешивают в течение 40 мин при охлаждении льдом. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем для получения целевого продукта (1,26 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,28-1,35 (6H, м), 1,35 (3H, с), 1,43 (9H, с), 1,49 (18H, с), 1,51-1,53 (2H, м), 1,79 (2H, квинт., J=6,9 Гц), 1,86-1,94 (1H, м), 2,03-2,11 (1H, м), 2,52-2,62 (2H, м), 3,86 (1H, дд, J=5,6, 10,2 Гц), 4,00 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,04 (1H, дд, J=5,5, 10,2 Гц), 4,85 (1H, ушир.с), 6,88 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,27 (1H, дд, J=1,8, 8,5 Гц), 7,35 (1H, д, J=1,8 Гц).

(14-3) Синтез сложного моно[2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутилового] эфира фосфорной кислоты (соединения 14-3)

Соединение 14-2 (1,24 г) растворяют в этаноле (5 мл), добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту 1 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляют к воде (30 мл) и осажденный порошок собирают фильтрацией и промывают водой и простым диэтиловым эфиром для получения целевого продукта (648 мг) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI) m/z: 442 [M+H]

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 0,91 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,29-1,41 (6H, м), 1,38 (3H, с), 1,46-1,53 (2H, м), 1,75-1,81 (2H, м), 1,83-1,90 (1H, м), 1,97-2,05 (1H, м), 2,60-2,68 (1H, м), 2,70-2,76 (1H, м), 3,85 (1H, дд, J=5,4, 11,4 Гц), 3,94 (1H, дд, J=5,9, 11,4 Гц), 4,04 (2H, т, J=6,2 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,42-7,44 (2H, м).

Пример 15

Гидрохлорид (R)-2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутанола

(15-1) Синтез 2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутанола (соединения 15-1)

Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) добавляют к соединению 13-6 (1,30 г) и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (1,16 г) в виде белого воскового твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,86 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,08 (3H, с), 1,23-1,35 (6H, м), 1,38-1,45 (2H, м), 1,58-1,74 (4H, м), 2,55-2,65 (2H, м), 3,28 (1H, д, J=10,9 Гц), 3,32 (1H, д, J=10,9 Гц), 4,05 (2H, т, J=6,2 Гц), 5,09 (1H, ушир.с), 5,52 (2H, ушир.с), 7,16 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,41-7,44 (2H, м).

(15-2) Синтез (R)-2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутанола (соединения 15-2-1) и (S)-2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутанола (соединения 15-2-2)

Соединение 15-1 (2,63 г) отделяют поверхностной жидкостной хроматографией (SFC) с использованием CHIRALPAK (зарегистрированная торговая марка) AD-H (диоксид углерода/этанол/диэтиламин) для получения обоих энантиомеров в виде белых восковых твердых веществ. Первый пик с коротким временем удерживания представлял собой R форму (0,91 г, соединение 15-2-1) и второй пик с длительным временем удерживания представлял собой S форму (0,95 г, соединение 15-2-2).

(15-3) Синтез гидрохлорида (R)-2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутанола (соединения 15-3)

Соединение 15-2-1 (745 мг) суспендируют в этилацетате (5 мл) и добавляют раствор 4М гидрохлорида в этилацетате (2 мл). Далее добавляют гексан (10 мл) и смесь отстаивают в течение 1 ч. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией для получения целевого продукта (753 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 362 [M+H]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,86 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,19 (3H, с), 1,25-1,35 (6H, м), 1,37-1,45 (2H, м), 1,67-1,83 (4H, м), 2,60 (2H, т, J=8,7 Гц), 3,41-3,49 (2H, м), 4,06 (2H, т, J=6,2 Гц), 5,53 (1H, т, J=5,1 Гц), 7,18 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,43-7,45 (2H, м), 7,78 (3H, ушир.с).

Пример 16

Сложный моно[2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутиловый] эфир (R)-фосфорной кислоты

(16-1) Синтез сложного трет-бутилового эфира (R)-[3-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-1-гидроксиметил-1-метилпропил]карбаминовой кислоты (соединения 16-1)

К раствору соединения 15-2-1 (120 мг) в метаноле (10 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,117 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (109 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный гидрокарбонат натрия и метанол выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем для получения целевого продукта (159 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,22 (3H, с), 1,28-1,38 (6H, м), 1,42-1,50 (11H, м), 1,79 (2H, квинт., J=6,9 Гц), 1,83-1,90 (1H, м), 1,99-2,07 (1H, м), 2,50-2,58 (1H, м), 2,61-2,68 (1H, м), 3,63-3,72 (2H, м), 4,00 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,03 (1H, ушир.с), 4,62 (1H, ушир.с), 6,89 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,28 (1H, дд, J=1,6, 8,5 Гц), 7,36 (1H, д, J=1,6 Гц).

(16-2) Сложный моно[2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутиловый] эфир (R)-фосфорной кислоты (соединение 16-2)

К раствору соединения 16-1 (159 мг) в метиленхлориде (5 мл) добавляют раствор ацетонитрила (5 мл) в 1Н-тетразоле (27,9 мг). К смеси при 0°С добавляют ди-трет-бутилдиизопропилфосфорамидит (0,126 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом. Добавляют 1Н-тетразол (27,9 мг) и ди-трет-бутилдиизопропилфосфорамидит (0,126 мл) и смесь далее перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом. Добавляют 1Н-тетразол (55,8 мг) и ди-трет-бутилдиизопропилфосфорамидит (0,252 мл) и смесь далее перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом. Добавляют м-хлорпербензойную кислоту (продукт, содержащий 25% воды, 106 мг) и смесь перемешивают в течение 20 мин при охлаждении льдом. Добавляют м-хлорпербензойную кислоту (продукт, содержащий 25% воды, 106 мг) и смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. К реакционной смеси добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем для получения бесцветного масла (271 мг), главным образом, содержащего сложный трет-бутиловый эфир (R)-[1-ди(трет-бутил)фосфорилоксиметил-3-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-1-метилпропил]карбаминовой кислоты. Масло растворяют в этаноле (10 мл), добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (3 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду (50 мл) и осажденный порошок собирают фильтрацией и промывают водой и простым диэтиловым эфиром для получения целевого продукта (81,9 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 442 [M+H]

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 0,91 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,29-1,41 (6H, м), 1,37 (3H, с), 1,45-1,53 (2H, м), 1,75-1,81 (2H, м), 1,82-1,90 (1H, м), 1,96-2,04 (1H, м), 2,60-2,67 (1H, м), 2,69-2,77 (1H, м), 3,85 (1H, дд, J=5,3, 11,4 Гц), 3,94 (1H, дд, J=5,9, 11,4 Гц), 4,04 (2H, т, J=6,2 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,42-7,44 (2H, м).

Пример 17

Гидрохлорид (S)-2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутанола

(17-1) Синтез гидрохлорида (S)-2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутанола (соединения 17-1)

Соединение 15-2-2 (785 мг) суспендируют в этилацетате (5 мл) и добавляют раствор 4М гидрохлорида в этилацетате (2 мл). Далее добавляют гексан (10 мл) и отстаивают в течение 1 ч. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией для получения целевого продукта (833 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 362 [M+H]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,86 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,20 (3H, с), 1,25-1,35 (6H, м), 1,37-1,45 (2H, м), 1,67-1,83 (4H, м), 2,60 (2H, т, J=8,7 Гц), 3,41-3,49 (2H, м), 4,06 (2H, т, J=6,2 Гц), 5,53 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,18 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,44-7,46 (2H, м), 7,84 (3H, ушир.с).

Пример 18

Сложный моно[2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутиловый] эфир (S)-фосфорной кислоты

(18-1) Синтез сложного трет-бутилового эфира (S)-[3-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-1-гидроксиметил-1-метилпропил]карбаминовой кислоты (соединения 18-1)

К раствору соединения 15-2-2 (120 мг) в метаноле (10 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,117 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (109 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный гидрокарбонат натрия и метанол выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем для получения целевого продукта (139 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,22 (3H, с), 1,28-1,38 (6H, м), 1,42-1,50 (11H, м), 1,79 (2H, квинт., J=6,9 Гц), 1,83-1,90 (1H, м), 1,99-2,07 (1H, м), 2,51-2,58 (1H, м), 2,61-2,69 (1H, м), 3,63-3,72 (2H, м), 4,00 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,02 (1H, ушир.с), 4,63 (1H, ушир.с), 6,89 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,28 (1H, дд, J=1,7, 8,4 Гц), 7,36 (1H, д, J=1,7 Гц).

(18-2) Сложный моно[2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутиловый] эфир (R)-фосфорной кислоты

К раствору соединения 18-1 (139 мг) в метиленхлориде (5 мл) добавляют раствор 1Н-тетразола (27,9 мг) в ацетонитриле (5 мл). К смеси добавляют ди-трет-бутилдиизопропилфосфорамидит (0,126 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом. Добавляют 1Н-тетразол (27,9 мг) и ди-трет-бутилдиизопропилфосфорамидит (0,126 мл) и смесь дополнительно перемешивают в течение 40 мин при охлаждении льдом. Добавляют 1Н-тетразол (55,8 мг) и ди-трет-бутилдиизопропилфосфорамидит (0,252 мл) и смесь дополнительно перемешивают в течение 50 мин при охлаждении льдом. Добавляют м-хлорпербензойную кислоту (продукт, содержащий 25% воды, 106 мг) и смесь перемешивают в течение 20 мин при охлаждении льдом. Добавляют м-хлорпербензойную кислоту (продукт, содержащий 25% воды, 106 мг) и смесь перемешивают в течение 50 мин при охлаждении льдом. К реакционной смеси добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем для получения бесцветного масла (260 мг), главным образом содержащего сложный трет-бутиловый эфир (S)-[1-ди(трет-бутил)фосфорилоксиметил-3-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-1-метилпропил]карабминовой кислоты. Масло растворяют в этаноле (10 мл), добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (3 сл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду (50 мл) и осажденный порошок собирают фильтрацией и промывают водой и простым диэтиловым эфиром для получения целевого продукта (63,0 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 442 [M+H]

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 0,91 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,29-1,41 (6H, м), 1,37 (3H, с), 1,45-1,53 (2H, м), 1,75-1,81 (2H, м), 1,82-1,90 (1H, м), 1,96-2,04 (1H, м), 2,60-2,76 (2H, м), 3,85 (1H, дд, J=5,3, 11,4 Гц), 3,94 (1H, дд, J=5,9, 11,4 Гц), 4,04 (2H, т, J=6,2 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,42-7,44 (2H, м).

Пример 19

Гидрохлорид 2-амино-2-этил-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)бутанола

(19-1) Синтез сложного трет-бутилового эфира [1,1-бис(гидроксиметил)пропил]карбаминовой кислоты (соединения 19-1)

К раствору 2-амино-2-этил-1,3-пропандиола (22,0 г) в метаноле (500 мл) и N,N-диизопропилэтиламине (64,3 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (60,5 г) в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивают в течение 40 мин при охлаждении льдом и далее при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют 1М водный раствор гидроксида натрия (184 мл) в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивают в течение 40 мин. Метанол удаляют под пониженным давлением. Добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (41,0 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,90 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,45 (9H, с), 1,59 (2H, кв., J=7,5 Гц), 3,45 (2H, ушир.с), 3,60 (2H, дд, J=6,9, 11,6 Гц), 3,84 (2H, дд, J=4,8, 11,6 Гц), 4,89 (1H, ушир.с).

(19-2) Синтез сложного трет-бутилового эфира [1-гидроксиметил-1-(метоксиметокси)метил]пропилкарбаминовой кислоты (соединения 19-2)

К раствору соединения 19-1 (41,0 г) в метиленхлориде (400 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (40,7 мл) и метоксиметилхлорид (17,6 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 40 мин в условиях охлаждения льдом и далее при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением, и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле для получения целевого продукта (21,3 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,44 (9H, с), 1,55-1,62 (1H, м), 1,75-1,84 (1H, м), 3,38 (3H, с), 3,49 (1H, д, J=9,8 Гц), 3,68 (2H, д, J=6,6 Гц), 3,74 (1H, д, J=9,8 Гц), 4,04 (1H, ушир.с), 4,63 (2H, с), 5,05 (1H, ушир.с).

(19-3) Синтез сложного трет-бутилового эфира [1-формил-1-(метоксиметокси)метил]пропилкарбаминовой кислоты (соединения 19-3)

К смешанному раствору соединения 19-2 (21,3 г) и бромида натрия (8,32 г) в толуоле (170 мл) этилацетате (100 мл) и воде (30 мл) добавляют 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил, свободный радикал (253 мг) в условиях охлаждения льдом. Затем, 10% водный раствор гипохлорита натрия (66,3 г) и раствор гидрокарбоната натрия (19,6 г) в воде (200 мл) добавляют по каплям в течение 1,5 ч. Далее смесь перемешивают в течение 1,5 ч при охлаждении льдом, добавляют 10% водный раствор гипохлорита натрия (22,1 г) и раствор гидрокарбоната натрия (6,53 г) в воде (67 мл) в течение 30 мин и смесь далее перемешивают в течение 30 мин. Органический слой делят на части и разбавляют этилацетатом (200 мл). Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (22,0 г) в виде бледно-коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,81 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,45 (9H, с), 1,74-1,83 (1H, м), 2,04-2,11 (1H, м), 3,32 (3H, с), 3,81 (1H, д, J=10,0 Гц), 4,03 (1H, д, J=10,0 Гц), 4,59 (2H, с), 5,37 (1H, ушир.с), 9,39 (1H, с).

(19-4) Синтез сложного трет-бутилового эфира [1-этил-3-(4-гидрокси-3-трифторметилфенил)-1-(метоксиметокси)метил]пропилкарбаминовой кислоты (соединения 19-4)

Соединение Справочного примера 2-5 (26,3 г) суспендируют в тетрагидрофуране (120 мл), добавляют трет-бутоксид калия (5,24 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 50 мин. Раствор соединения 19-3 (6,10 г) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляют к смешанному раствору и смесь перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом и при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь добавляют к рассолу и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем для получения сложного трет-бутилового эфира [1-этил-3-(4-бензилокси-3-трифторметилфенил)-1-(метоксиметокси)метил]аллилкарбаминовой кислоты (10,3 г) в виде бесцветного масла. Соотношение геометрических изомеров полученного соединения составляет E:Z=1:2,8. 10% Палладий-углерод (содержащий примерно 50% воды, 2 г) добавляют к раствору этого масла в 1,4 диоксане (200 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 9 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют для получения целевого продукта (8,67 г) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,45 (9H, с), 1,65-1,74 (1H, м), 1,76-1,86 (1H, м), 1,93-1,97 (2H, м), 2,52-2,56 (2H, м), 3,39 (3H, с), 3,57 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,63 (1H, д, J=9,7 Гц), 4,64 (3H, м), 5,85 (1H, ушир.с), 6,85 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,20 (1H, ушир.д, J=8,3 Гц), 7,29 (1H, д, J=1,4 Гц).

(19-5) Синтез сложного трет-бутилового эфира [1-этил-3-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-1-(метоксиметокси)метил]пропилкарбаминовой кислоты (соединения 19-5)

К раствору соединения 19-4 (1,5 г) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляют карбонат калия (1,48 г) и н-гептилбромид (0,61 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь добавляют к воде и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (1,83 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,4 Гц), 0,89 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,28-1,38 (6H, м), 1,42-1,49 (11H, м), 1,68-1,88 (4H, м), 1,92-1,97 (2H, м), 2,52-2,57 (2H, м), 3,38 (3H, с), 3,57 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,63 (1H, д, J=9,7 Гц), 4,00 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,60 (1H, ушир.с), 4,64 (2H, с), 6,88 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,27 (1H, дд, J=1,6, 8,5 Гц), 7,35 (1H, д, J=1,6 Гц).

(19-6) Синтез гидрохлорида 2-амино-2-этил-4-(гептилокси-3-трифторметилфенил)бутанола (соединения 19-6)

К раствору соединения 19-5 (1,83 г) в этаноле (15 мл) добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (3 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляют 1М водный раствор гидроксида натрия (100 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток растворяют в этилацетате (30 мл), добавляют 1М раствор эфира гидрохлорида (10 мл) и растворитель выпаривают. К остатку добавляют простой диэтиловый эфир и гексан, и осажденное твердое вещество собирают фильтрацией и сушат для получения целевого продукта (1,22 г) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 376 [M+H]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,86 (3H, т, J=6,4 Гц), 0,90 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,25-1,35 (6H, м), 1,37-1,45 (2H, м), 1,57-1,65 (2H, м), 1,67-1,77 (4H, м), 2,56-2,61 (2H, м), 3,43-3,51 (2H, м), 4,06 (2H, т, J=6,2 Гц), 5,49 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,18 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,45-7,46 (2H, м), 7,90 (3H, ушир.с).

Пример 20

Сложный моно[2-амино-2-этил-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)бутиловый] эфир фосфорной кислоты

(20-1) Синтез сложного трет-бутилового эфира [1-этил-3-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-1-гидроксиметилпропил]карбаминовой кислоты (соединения 20-1)

К раствору соединения 19-6 (1,04 г) в метаноле (25 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (1,32 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (825 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением, добавляют насыщенный гидрокарбонат натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем для получения целевого продукта (1.21 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,8 Гц), 0,93 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,28-1,39 (6H, м), 1,42-1,49 (11H, м), 1,64 (2H, q, J=7,5 Гц), 1,79 (2H, квинт., J=7,0 Гц), 1,82-1,94 (2H, м), 2,46-2,54 (1H, м), 2,56-2,64 (1H, м), 3,72 (2H, д, J=6,3 Гц), 4,00 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,09 (1H, ушир.с), 4,57 (1H, ушир.с), 6,89 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,28 (1H, дд, J=1,7, 8,5 Гц), 7,35 (1H, д, J=1,7 Гц).

(20-2) Синтез сложного трет-бутилового эфира [1-ди(трет-бутил)фосфорилоксиметил-1-этил-3-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)пропил] карбаминовой кислоты (соединения 20-2)

К раствору соединения 20-1 (1,20 г) в метиленхлориде (15 мл) добавляют раствор 1Н-тетразола (212 мг) в ацетонитриле (15 мл). К этой смеси добавляют ди-трет-бутилдиизопропилфосфорамидит (0,956 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 1 ч в условиях охлаждения льдом. Добавляют раствор 1Н-тетразола (106 мг) в ацетонитриле (15 мл) и ди-трет-бутилдиизопропилфосфорамидит (0,478 мл) и смесь далее перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом. Добавляют м-хлорпербензойную кислоту (продукт, содержащий 25% воды, 8040 мг) и смесь перемешивают в течение 50 мин при охлаждении льдом. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем для получения целевого продукта (1,56 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,8 Гц), 0,90 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,28-1,38 (6H, м), 1,43 (9H, с), 1,47-1,51 (2H, м), 1,49 (18H, с), 1,70-1,82 (4H, м), 1,86-2,01 (2H, м), 2,53-2,59 (2H, м), 3,95-4,06 (4H, м), 4,67 (1H, ушир.с), 6,88 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,28 (1H, дд, J=1,7, 8,5 Гц), 7,35 (1H, ушир.с).

(20-3) Синтез сложного моно[2-амино-2-этил-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)бутилового] эфира фосфорной кислоты(соединения 20-3)

Соединение 20-2 (1,55 г) растворяют в этаноле (5 мл), добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (1 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду (50 мл), и осажденный порошок собирают фильтрацией и промывают водой и простым диэтиловым эфиром для получения целевого продукта (907 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 456 [M+H]

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 0,91 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,03 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,30-1,40 (6H, м), 1,49 (2H, квинт., J=7,5 Гц), 1,73-2,01 (6H, м), 2,57-2,74 (2H, м), 3,88-3,96 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=6,2 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,42-7,44 (2H, м).

Пример 21

Гидрохлорид диэтил-2-амино-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)этил]бутан-1,4-диола

(21-1) Синтез сложного диэтилового эфира 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]малоновой кислоты (соединения 21-1)

Диэтил(трет-бутилоксикарбонил)аминомалонат (52,3 г) растворяют в тетрагидрофуране (400 мл), к нему добавляют трет-бутоксид натрия (19,2 г), к реакционной смеси добавляют раствор 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пирана (40,4 г) в тетрагидрофуране (100 мл) при 70°С и смесь перемешивают при нагревании в течение 10 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в насыщенный рассол. Смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем для получения целевого продукта (50,0 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,30 (6H, т, J=7,1 Гц), 1,45 (9H, с), 1,45-1,55 (4H, м), 1,58-1,78 (2H, м), 2,60-2,64 (2H, м), 3,35-3,41 (1H, м), 3,46-3,50 (1H, м), 3,77-3,84 (2H, м), 4,12-4,28 (4H, м), 4,49-4,51 (1H, м), 6,08 (1H, ушир.с).

(21-2) Синтез сложного трет-бутилового эфира 1,1-бис(гидроксиметил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропилкарбаминовой кислоты (соединения 21-2)

Соединение 21-1 (50,0 г) растворяют в смеси этанола (530 мл), тетрагидрофурана (130 мл) и воды (260 мл). К этому раствору добавляют хлорид кальция (27,5 г) при 0°С , затем порциями добавляют боргидрид натрия (18,8 г) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч и далее при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением, добавляют к насыщенному водному раствору хлорида аммония (3 л) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле для получения целевого продукта (21,6 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,43 (9H, с), 1,53-1,62 (4H, м), 1,71-1,83 (2H, м), 1,95 (1H, ддд, J=15,3, 8,0, 2,8 Гц), 2,02 (1H, ддд, J=15,3, 7,4, 2,8 Гц), 3,46-3,59 (4H, м), 3,69-3,73 (2H, м), 3,82-3,88 (1H, м), 3,91-3,96 (1H, м), 4,13 (2H, ушир.с), 4,60-4,62 (1H, м), 5,79 (1H, ушир.с).

(21-3) Синтез сложного трет-бутилового эфира 1-гидроксиметил-1-(метоксиметокси)метил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропилкарбаминовой кислоты (соединения 21-3)

К раствору соединения 21-2 (21,6 г) в метиленхлориде (250 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (14,7 мл) и метоксиметилхлорид (6,37 мл) в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивают в течение 1,5 ч в условиях охлаждения льдом и далее при комнатной температуре в течение 17 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле для получения целевого продукта (9,61 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,42 (9H, с), 1,51-1,63 (4H, м), 1,68-1,93 (3H, м), 2,03-2,10 (1H, м), 3,37 (3H, с), 3,51-3,60 (3H, м), 3,69-4,00 (5H, м), 4,26, 4,35 (1H, 2×ушир.с), 4,61-4,66 (3H, м), 5,61, 5,75 (1H, 2×ушир.с).

(21-4) Синтез сложного трет-бутилового эфира 1-формил-1-(метоксиметокси)метил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропилкарбаминовой кислоты (соединения 21-4))

К смешанному раствору соединения 21-3 (9,59 г) и бромида натрия (2,72 г) в толуоле (50 мл), этилацетате (50 мл) и воде (9 мл) добавляют 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил, свободный радикал (82,5 мг) в условиях охлаждения льдом, затем 10% водный раствор гипохлорита натрия (21,7 г) и раствор гидрокарбоната натрия (3,19 г) в воде (75 мл) добавляют по каплям в течение 2 ч. Далее смесь перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом, 10% водный раствор гипохлорита натрия (10,9 г) и раствор гидрокарбоната натрия (3,19 г) в воде (35 мл) добавляют по каплям в течение 20 мин и смесь далее перемешивают в течение 20 мин. Органический слой разделяют на части и разводят этилацетатом (200 мл), промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (8,54 г) в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,44 (9H, с), 1,45-1,78 (6H, м), 2,10-2,18 (1H, м), 2,35-2,46 (1H, м), 3,31, 3,32 (3H, 2×с), 3,33-3,41 (1H, м), 3,47-3,51 (1H, м), 3,67-3,74 (1H, м), 3,77-3,84 (2H, м), 4,05-4,13 (1H, м), 4,43-4,45, 4,56-4,58 (1H, 2×m), 4,58, 4,58 (2H, 2× с), 5,72, 5,74 (1H, 2×ушир.с), 9,40, 9,44 (1H, 2×с).

(21-5) Синтез сложного трет-бутилового эфира 3-(4-бензилокси-3-трифторметилфенил)-1-(метоксиметокси)метил-1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]пропилкарбаминовой кислоты (соединения 21-5)

Соединение Справочного примера 2-5 (10,9 г) суспендируют в тетрагидрофуране (80 мл), добавляют трет-бутоксид калия (2,17 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 30 мин. Раствор соединения 21-4 (3,50 г) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляют к смешанному раствору и смесь перемешивают в течение 20 мин при охлаждении льдом и далее при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь добавляют к рассолу и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем для получения сложного трет-бутилового эфира 3-(4-бензилокси-3-трифторметилфенил)-1-(метоксиметокси)метил-1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]аллилкарбаминовой кислоты (4,95 г) в виде бледно-желтого масла. Соотношение геометрических изомеров полученного соединения составляет E:Z=1:3. К раствору этого масла в толуоле (200 мл) добавляют хлортрис(трифенилфосфин)родий(I) (5,0 г) и смесь перемешивают при 60°С в течение 19 ч. Добавляют хлортрис(трифенилфосфин)родий(I) (2,5 г) и смесь перемешивают при 60°С в течение 10 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем для получения целевого продукта (4,95 г) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,43 (9H, с), 1,51-1,64 (4H, м), 1,67-1,75 (1H, м), 1,79-1,88 (1H, м), 1,92-2,28 (4H, м), 2,54-2,62 (2H, м), 3,36, 3,37 (3H, 2×с), 3,46-3,59 (2H, м), 3,71-3,78 (2H, м), 3,82-4,03 (2H, м), 4,60-4,64 (3H, м), 5,15 (2H, с), 5,41, 5,55 (1H, 2×ушир.с), 6,93 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,26-7,32 (2H, м), 7,36-7,44 (5H, м).

(21-6) Синтез сложного трет-бутилового эфира 3-(4-гидрокси-3-трифторметилфенил)-1-(метоксиметокси)метил-1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]пропилкарбаминовой кислоты (соединения 21-6)

К раствору соединения 21-5 (4,94 г) в 1,4-диоксане (150 мл) добавляют 10% палладий-углерод (содержащий примерно 50% воды, 2 г) и смесь перемешивают в течение 22 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют для получения целевого продукта (4,07 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,43 (9H, с), 1,52-1,64 (4H, м), 1,68-1,75 (1H, м), 1,79-1,88 (1H, м), 1,92-2,27 (4H, м), 2,55-2,61 (2H, м), 3,36, 3,37 (3H, 2×с), 3,46-3,60 (2H, м), 3,71-4,03 (4H, м), 4,61-4,63 (3H, м), 5,45, 5,59 (1H, 2×ушир.с), 5,54 (1H, ушир.с), 6,85 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,21-7,23 (1H, м), 7,30 (1H, ушир.с).

(21-7) Синтез сложного трет-бутилового эфира 3-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-1-(метоксиметокси)метил-1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]пропилкарбаминовой кислоты (соединения 21-7)

Соединение 21-6 (1,24 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл) (20 мл), добавляют карбонат калия (986 мг) и н-гептилбромид (0,458 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (1,49 г) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,25-1,40 (7H, м), 1,40-1,49 (2H, м), 1,43 (9H, с), 1,50-1,68 (3H, м), 1,69-1,90 (4H, м), 1,91-2,00 (2H, м), 2,00-2,20 (2H, м), 2,56-2,61 (2H, м), 3,36, 3,37 (3H, 2×с), 3,45-3,60 (2H, м), 3,71-3,96 (4H, м), 4,00 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,61-4,63 (3H, м), 5,40, 5,57 (1H, 2×ушир.с), 6,88 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,28 (1H, ушир.с), 7,36 (1H, ушир.с).

(21-8) Синтез гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)этил]бутан-1,4-диола (соединения 21-8)

Соединение 21-7 (1,49 г) растворяют в этаноле (20 мл), добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (3 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток промывают простым диэтиловым эфиром для получением целевого продукта (915 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 392 [M+H]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,86 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,25-1,34 (6H, м), 1,35-1,45 (2H, м), 1,68-1,78 (2H, м), 1,79-1,83 (4H, м), 2,59-2,65 (2H, м), 3,51 (2H, д, J=4,4 Гц), 3,60 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,05 (2H, т, J=6,2 Гц), 5,45 (1H, т, J=4,8 Гц), 7,18 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,43-7,46 (2H, м), 7,75 (3H, ушир.с).

Пример 22

Гидрохлорид 2-амино-4-фтор-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)этил]бутанола

(22-1) Синтез 4-(2-фторэтил)-4-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)этил]-2-метил-2-оксазолина (соединения 22-1)

К раствору соединения 21-8 (830 мг) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (1,04 мл) и триметилортоацетат (0,368 мл) и смесь перемешивают при 120°С в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения 840 мг коричневого масла. К раствору коричневого масла в тетрагидрофуране (30 мл) добавляют молекулярные сита 4Å (8,4 г), п-толуросульфонилфторид (690 мг) и 1М раствор фторида тетрабутиламмония/тетрагидрофурана (5,82 мл) и смесь нагревают при кипячении в сосуде с обратным холодильником в течение 1 дня. Реакционную смесь фильтруют и к фильтрату добавляют 1М водный раствор хлористо-водородной кислоты. Смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:2-1:3) для получения целевого продукта (400 мг) в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,86-0,94 (3H, м), 1,25-1,40 (6H, м), 1,41-1,51 (2H, м), 1,76-1,95 (4H, м), 1,97-2,08 (2H, м), 2,01 (3H, с), 2,50-2,66 (2H, м), 4,00 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,06 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,14 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,53 (1H, дд, J=48, 3,8 Гц), 4,65 (1H, дд, J=48, 3,8 Гц), 6,89 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,26 (1H, ушир.с), 7,36 (1H, ушир.с).

(22-2) Синтез гидрохлорида 2-амино-4-фтор-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)этил]бутанола (соединения 22-2)

Раствор 22-1 (400 мг) растворяют в этаноле (10 мл), добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (2 мл), и смесь перемешивают при 70°С в течение 4,5 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток промывают простым диизопропиловым эфиром для получения целевого продукта (360 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 394 [M+H]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,86 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,24-1,38 (6H, м), 1,39-1,46 (2H, м), 1,68-1,78 (2H, м), 1,79-1,86 (2H, м), 2,04 (1H, т, J=6,0 Гц), 2,10 (1H, т, J=6,0 Гц), 2,59-2,66 (2H, м), 3,53 (2H, д, J=5,0 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,61 (1H, дт, J=47, 6,0 Гц), 4,73 (1H, дт, J=47, 6,0 Гц), 5,56 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,18 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,42-7,45 (2H, м), 8,09 (3H, ушир.с).

Пример 23

Сложный моно[2-амино-2-(2-фторэтил)-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)бутиловый] эфир фосфорной кислоты

(23-1) Синтез сложного трет-бутилового эфира [1-ди(трет-бутил)фосфорилоксиметил-1-(2-фторэтил)-3-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)пропил]карбаминовой кислоты (соединения 23-1)

К раствору соединения 22-2 (290 мг) в метаноле (15 мл) добавляют триэтиламин (0,284 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (220 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Далее, добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (220 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением, к остатку добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения 400 мг бледно-желтого масла. К раствору бледно-желтого масла (400 мг) в метиленхлориде (5 мл) и ацетонитриле (2 мл) добавляют 1Н-тетразол (94 мг) и ди-трет-бутилдиэтилфосфорамидит (0,401 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают льдом, добавляют раствор декана, содержащий трет-бутилгидропероксид (5-6М, 0,402 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1-1:2) для получения целевого продукта (530 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,29-1,40 (6H, м), 1,41-1,50 (2H, м), 1,43 (9H, с), 1,49 (18H, с), 1,75-1,81 (2H, м), 1,90-2,01 (2H, м), 2,10-2,25 (2H, м), 2,61 (2H, т, J=8,6 Гц), 4,03 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,04-4,18 (2H, м), 4,55 (1H, дт, J=47, 5,8 Гц), 4,66 (1H, дт, J=47, 5,8 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,34-7,37 (2H, м).

(23-2) Синтез сложного моно[2-амино-2-(2-фторэтил)-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)бутиловый] эфир фосфорной кислоты (соединения 23-2)

Соединение 23-1 (530 мг) растворяют в метиленхлориде (5 мл) добавляют диоксан, содержащий гидрохлорид (4 моль/л, 2 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Растворитель концентрируют под пониженным давлением, и к остатку добавляют метанол (3 мл), простой диэтиловый эфир (7 мл) и пропиленоксид (7 мл). Осажденный порошок собирают фильтрацией и промывают этилацетатом и простым диэтиловым эфиром для получения целевого продукта (182 мг) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI) m/z: 474 [M+H]

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 0,91 (3H, т, J=6,4 Гц), 1,29-1,44 (6H, м), 1,45-1,52 (2H, м), 1,73-1,82 (2H, м), 1,92-2,10 (2H, м), 2,12-2,20 (1H, м), 2,21-2,26 (1H, м), 2,60-2,79 (2H, м), 3,99 (2H, д, J=5,6 Гц), 4,05 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,68 (1H, т, J=5,4 Гц), 4,79-4,81 (1H, м), 7,07 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,41-7,44 (2H, м).

Пример 24

Гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-гептилтио-3-трифторметилфенил)этил]пропан-1,3-диола

(24-1) Синтез сложного трет-бутилового эфира [1,1-бис(гидроксиметил)-3-(4-гептилтио-3-трифторметилфенил)пропил]карбаминовой кислоты (соединения 24-1)

К раствору соединения 1-1 (1,00 г) в метиленхлориде (30 мл) добавляют при охлаждении льдом триэтиламин (0,503 мл), безводную трифторметансульфоновую кислоту (0,607 мл), смесь перемешивают в течение 1 ч в условиях охлаждения льдом. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют метиленхлоридом, промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:2-1:4) для получения соединения с удаленной защитой ацетонида с защищенной трифлатом (500 мг) фенольной гидроксильной группой в виде бесцветного масла. К раствору бесцветного масла в диоксане (10 мл) добавляют диизопропиламин (0,377 мл), гептантиол (0,204 мл), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантен (Xantphos) (31 мг) и аддукт трис(дибензилиденацетон)палладия(0)-хлороформа (27 мг) и смесь перемешивают при 120°С в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:2-1:3) для получения целевого продукта (390 мг) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,88 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,23-1,38 (6H, м), 1,39-1,50 (2H, м), 1,46 (9H, с), 1,60-1,68 (2H, м), 1,86-1,91 (2H, м), 2,61-2,66 (2H, м), 2,92 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,20 (2H, ушир.с), 3,63-3,68 (2H, м), 3,85-3,90 (2H, м), 5,05 (1H, ушир.с), 7,25-7,30 (1H, м), 7,39 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,45 (1H, ушир.с).

(24-2) Синтез гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-гептилтио-3-трифторметилфенил)этил]пропан-1,3-диола (соединения 24-2)

Соединение 24-1 (390 мг) растворяют в метиленхлориде (5 мл), добавляют диоксан, содержащий гидрохлорид (4 моль/л, 5 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток промывают простым диэтиловым эфиром для получением белого порошка. Белый порошок очищают препаративной ВЭЖХ, к полученному остатку добавляют простой эфир, содержащий гидрохлорид (1 моль/л, 15 мл) для получения гидрохлорида. Осадок собирают фильтрацией и сушат для получения целевого продукта (200 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 394 [M+H]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,84 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,19-1,31 (6H, м), 1,32-1,42 (2H, м), 1,51-1,60 (2H, м), 1,75-1,80 (2H, м), 2,63-2,68 (2H, м), 3,02 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,52 (4H, д, J=4,0 Гц), 5,36 (2H, ушир.с), 7,47 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,56-7,59 (2H, м), 7,74 (3H, ушир.с).

Пример 25

Гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилтио-3-трифторметилфенил)этил]пропан-1,3-диола

Синтез сложного трет-бутилового эфира {2,2-диметил-5-[2-(4-октилтио-3-трифторметилфенил)этил]-1,3-диоксан-5-ил}карбаминовой кислоты (соединения 25-1)

К раствору соединения 1-1 (1,00 г) в метиленхлориде (30 мл) добавляют пиридин (0,926 мл), добавляют раствор безводной трифторметансульфоновой кислоты (0,480 мл) в метиленхлориде (5 мл) по каплям при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 2,5 ч в условиях охлаждения льдом. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют метиленхлоридом, промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=3:1-2:1) для получения соединения (970 мг), где фенольная гидроксильная группа защищена трифлатом, в виде белого твердого вещества. К раствору белого твердого вещества в диоксане (20 мл) добавляют диизопропиламин (0,631 мл), октантиол (0,375 мл), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантен (Xantphos) (53 мг) и аддукт трис(дибензилиденацетон)палладия(0)-хлороформа (46 мг) и смесь перемешивают при 120°С в течение 2 дней. Далее, к реакционному раствору добавляют диизопропиламин (0,631 мл), октантиол (0,375 мл), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантен (Xantphos) (53 мг) и аддукт трис(дибензилиденацетон)палладия(0)-хлороформа (46 мг) и смесь перемешивают при 120°С в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=5:1-2:1) для получения целевого продукта (910 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,88 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,24-1,36 (8H, м), 1,42-1,50 (2H, м), 1,43 (3H, с), 1,44 (3H, с), 1,47 (9H, с), 1,60-1,70 (2H, м), 1,96-2,00 (2H, м), 2,55-2,60 (2H, м), 2,91 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,69 (2H, д, J=11,7 Гц), 3,89 (2H, д, J=11,7 Гц), 4,98 (1H, ушир.с), 7,25-7,29 (1H, м), 7,38 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,44 (1H, д, J=1,0 Гц).

(25-2) Синтез гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилтио-3-трифторметилфенил)этил]пропан-1,3-диола (соединения 25-2)

Соединение 25-1 (910 мг) растворяют в этаноле (20 мл), добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (2 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток промывают простым диэтиловым эфиром для получением целевого продукта (630 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 408 [M+H]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,85 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,19-1,32 (8H, м), 1,33-1,43 (2H, м), 1,51-1,60 (2H, м), 1,76-1,81 (2H, м), 2,64-2,69 (2H, м), 3,02 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,52 (4H, д, J=4,8 Гц), 5,38 (2H, т, J=5,0 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,56-7,59 (2H, м), 7,83 (3H, ушир.с).

Пример 26

2-амино-4-(4-октилтио-3-трифторметилфенил)-2-(фосфорилоксиметил)бутанол

(26-1) Синтез сложного трет-бутилового эфира [1-гидроксиметил-3-(4-октилтио-3-трифторметилфенил)-1-(метоксиметокси)метил]пропилкарбаминовой кислоты (соединения 26-1)

Соединение 25-2 (560 мг) растворяют в метаноле (10 мл), добавляют триэтиламин (0,531 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (412 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Далее, к реакционной смеси добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (300 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения бледно-желтого масла. К раствору масла в метиленхлориде (20 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,285 мл) и метоксиметил (0,121 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 10 мин при охлаждении льдом и далее при комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле для получения целевого продукта (290 мг) и сложного трет-бутилового эфира [1,1-бис(гидроксиметил)-3-(4-октилтио-3-трифторметилфенил)]пропилкарбаминовой кислоты (280 мг), каждого в виде бесцветного масла. К извлеченному выше раствору сложного трет-бутилового эфира [1,1-бис(гидроксиметил)-3-(4-октилтио-3-трифторметилфенил)]пропилкарбаминовой кислоты в метиленхлориде (15 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,129 мл) и метоксиметиленхлорид (0,063 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 5 мин при охлаждении льдом и далее при комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле для получения целевого продукта (210 мг) в виде бесцветного масла. Общая масса целевого продукта, включая целевой продукт, полученный первой реакцией, составляет 500 мг.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,87 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,25-1,38 (8H, м), 1,39-1,49 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,59-1,70 (2H, м), 1,85-1,93 (1H, м), 2,04-2,12 (1H, м), 2,54-2,64 (1H, м), 2,66-2,76 (1H, м), 2,91 (2H, т, 7,4 Гц), 3,39 (3H, с), 3,51 (1H, д, J=9,6 Гц), 3,70-3,79 (3H, м), 3,94 (1H, ушир.с), 4,65 (2H, с), 5,17 (1H, ушир.с), 7,27-7,30 (1H, м), 7,39 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,45 (1H, д, J=1,3 Гц).

(26-2) Синтез сложного трет-бутилового эфира [1-диметилфосфорилоксиметил-3-(4-октилтио-3-трифторметилфенил)-1-(метоксиметокси)метилпропил]карбаминовой кислоты (соединения 26-2)

К раствору соединения 26-1 (500 мг) в метиленхлориде (3 мл) добавляют пиридин (2 мл), тетрабромид углерода (334 мг) и триметилфосфит (0,161 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Далее к реакционной смеси добавляют триметилфосфит (0,080 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:3-1:4) для получения целевого продукта (490 мг) в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,26-1,38 (8H, м), 1,39-1,51 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,55-1,68 (2H, м), 1,88-1,97 (1H, м), 2,05-2,16 (1H, м), 2,68 (2H, т, J=8,5 Гц), 2,96 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,60 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,69 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,77 (3H, с), 3,80 (3H, с), 4,14-4,18 (1H, м), 4,30-4,34 (1H, м), 4,64 (2H, с), 7,37-7,39 (1H, м), 7,49-7,52 (2H, м).

(26-3) Синтез 2-амино-4-(4-октилтио-3-трифторметилфенил)-2-(фосфорилоксиметил)бутанола (соединения 26-3)

Соединение 26-2 (490 мг) растворяют в этаноле (5 мл), добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (1 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 2 ч. Растворитель концентрируют под пониженным давлением. К раствору остатка в метиленхлориде (7 мл) добавляют триметилсилилйодид (0,527 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 ч. Растворитель концентрируют под пониженным давлением до половины и добавляют ацетонитрил (15 мл). Осажденный порошок собирают фильтрацией, промывают ацетонитрилом и простым диэтиловым эфиром для получения целевого продукта (245 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

MS (ESI) m/z: 488 [M+H]

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,24-1,38 (8H, м), 1,39-1,50 (2H, м), 1,56-1,68 (2H, м), 1,95-2,01 (2H, м), 2,68-2,80 (2H, м), 2,97 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,71 (2H, ушир.с), 3,98-4,04 (2H, м), 7,46 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,53 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,57 (1H, ушир.с).

Пример 27

Гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-гексилтио-3-трифторметилфенил)этил]пропан-1,3-диола

(27-1) Синтез сложного трет-бутилового эфира {2,2-диметил-5-[2-(4-гексилтио-3-трифторметилфенил)этил]-1,3-диоксан-5-ил}карбаминовой кислоты (соединения 27-1)

К раствору соединения 1-1 (1,0 г) в метиленхлориде (30 мл), добавляют пиридин (0,926 мл) при охлаждении льдом. По каплям добавляют раствор безводной трифторметансульфоновой кислоты (0,480 мл) в метиленхлориде (5 мл) и смесь перемешивают при в течение 2,5 ч при охлаждении льдом. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют метиленхлоридом, промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=3:1-2:1) для получения соединения (980 мг), где фенольная гидроксильная группа защищена трифлатом, в виде белого твердого вещества. К раствору белого твердого вещества в диоксане (20 мл) добавляют диизопропиламин (0,638 мл), гексантиол (0,301 мл), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантен (Xantphos) (53 мг) и аддукт трис(дибензилиденацетон)палладия(0)-хлороформа (46 мг) и смесь перемешивают при 120°С в течение 2 дней. Далее, к реакционному раствору добавляют диизопропиламин (0,631 мл), октантиол (0,375 мл), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантен (Xantphos) (53 мг) и аддукт трис(дибензилиденацетон)палладия(0)-хлороформа (46 мг) и смесь перемешивают при 120°С в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=5:1-3:1) для получения сложного трет-бутилового эфира {2,2-диметил-5-[2-(4-гексилтио-3-трифторметилфенил)этил]-1,3-диоксан-5-ил}карбаминовой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества. Бледно-желтое твердое вещество, полученное выше, растворяют в этаноле (15 мл), добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (1,5 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч, реакционную смесь концентрируют и остаток промывают простым диэтиловым эфиром для получения белого твердого вещества. Белое твердое вещество очищают препаративной ВЭЖХ, к полученному остатку добавляют простой эфир, содержащий гидрохлорид (1 моль/л, 15 мл) для получения гидрохлорида. Осадок собирают фильтрацией и сушат для получения целевого продукта (132 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 380 [M+H]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,85 (3H, т, J=6,6 Гц), 1,20-1,31 (4H, м), 1,32-1,43 (2H, м), 1,51-1,60 (2H, м), 1,75-1,81 (2H, м), 2,63-2,69 (2H, м), 3,03 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,52 (4H, д, J=5,0 Гц), 5,41 (2H, т, J=5,1 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,57-7,59 (2H, м), 7,84 (3H, ушир.с).

Пример 28

(Е)-2-амино-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)винил]пропан-1,3-диол

(28-1) Синтез 4-гептилокси-3-трифторметилбензойной кислоты (соединения 28-1)

К суспензии трет-бутоскида калия (20,7 г) в N,N,-диметилформамиде (120 мл) добавляют н-гептанол (15,6 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор 4-фтор-3-трифторметилбензойной кислоты (16,7 г) в N,N-диметилформамиде (60 мл) при 0°С и смесь перемешивают при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают льдом, добавляют воду (320 мл) и добавляют 6М-хлористо-водородную кислоту (40 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и осажденные кристаллы собирают фильтрацией. Кристаллы растворяют в этаноле (60 мл) при 70°С, по каплям добавляют воду (96 мл) при той же температуре и смесь перемешивают в течение 30 мин. Смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией для получения целевого продукта (24,1 г) в виде бледно-коричневых кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,90 (3H, т, J=6,6 Гц), 1,28-1,49 (8H, м), 1,80-1,90 (2H, м), 4,13 (2H, т, J=6,3 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,24 (1H, дд, J=2,1 Гц, 9,0 Гц), 8,33 (1H, д, J=1,8 Гц).

(28-2) Синтез 4-гептилокси-3-трифторметилбензилового спирта (соединения 28-2)

К раствору соединения 28-1 (30,0 г) в N,N,-диметилформамиде (240 мл) добавляют по каплям раствор бис(2-метоксиэтокси)гидрид алюминия/раствор толнола (65 мас.%) (20,0 г) в толуоле (80 мл) при 0°С в атмосфере азота и раствор бис(2-метоксиэтокси)гидрид алюминия/раствортолуола (65 мас.%) (80,0 г) в толуоле (80 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и охлаждают льдом. 5н Водный раствор гидроксида натрия (200 мл) добавляют по каплям и полученную смесь перемешивают при комнатной температурев течение 30 минут. Органический слой разделяют на части и экстрагируют, промывают 5н водным раствором гидроксида натрия (100 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (28, 3 г) в виде белых кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,6 Гц), 1,26-1,56 (8H, м), 1,65 (1H, т, J=5,7 Гц), 1,77-1,85 (2H, м), 4,04 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,65 (2H, д, J=5,7 Гц), 6,97 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,47 (1H, дд, J=1,5 Гц, 8,4 Гц), 7,57 (1H, д, J=1,8 Гц).

(28-3) Синтез 4-гептилокси-3-трифторметилбензилхлорида (соединения 28-3)

К раствору соединения 28-2 (26,8 г) в метиленхлориде (107 мл) добавляют несколько капель N,N-диметилформамида и по каплям добавляют тионилхлорид (8,09 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч и к реакционной смеси добавляют воду (50 мл). Органический слой разделяют на части и экстрагируют, промывают водой (50 мл) и насыщенным водным гидрокарбрнатом натрия (70 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (28,3 г) в виде белых кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,5 Гц), 1,26-1,54 (8H, м), 1,77-1,86 (2H, м), 4,04 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,56 (2H, с), 6,96 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,49 (1H, дд, J=2,0 Гц, 8,5 Гц), 7,58 (1H, д, J=1,9 Гц).

(28-4) Синтез диэтил-(4-гептилокси-3-трифторметилбензил)фосфоната (соединения 28-4)

Раствор соединения 28-3 (27,3 г) в триэтилфосфите (29,3 г) нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере азота. Триэтилфосфит выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (36,1 г) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,6 Гц), 1,23-1,54 (14H, м), 1,77-1,86 (2H, м), 3,10 (2H, д, J=21,3 Гц), 3,98-4,08 (4H, м), 6,93 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,42 (1H, дд, J=2,4 Гц, 8,4 Гц), 7,45 (1H, д, J=2,1 Гц).

(28-5) Синтез сложного трет-бутилового эфира (Е)-{2,2-диметил-5-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)винил]-1,3-диоксан-5-ил}карбаминовой кислоты (соединения 28-5)

К раствору трет-бутоксида калия (24,9 г) в тетрагидрофуране (177 мл) по каплям в условиях охлаждения льдом добавляют раствор Справочного примера 1-2 (28,8 г) и соединение 28-4 (35,1 г) в тетрагидрофуране (203 мл) и смесь перемешивают при 0°С в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляют гептан (203 мл) и затем воду (203 мл). Органический слой разделяют на части и экстрагируют, промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Остаток суспендируют в гексане (50 мл) и собирают фильтрацией для получения целевого продукта (32,6 г) в виде белых кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,6 Гц), 1,30-1,57 (8H, м), 1,44 (9H, с), 1,47 (3H, с), 1,49 (3H, с), 1,76-1,84 (2H, м), 3,90 (2H, д, J=11,4 Гц), 3,94 (2H, д, J=13,8 Гц), 4,03 (2H, т, J=6,3 Гц), 5,21 (1H, ушир.с), 6,10 (1H, д, J=16,5 Гц), 6,48 (1H, д, J=16,5 Гц), 6,91 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,43-7,46 (1H, м), 7,55 (1H, д, J=1,8 Гц).

(28-6) Синтез гидрохлорида (Е)-2-амино-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)винил]пропан-1,3-диола (соединения 28-6)

Соединение 28-5 (500 мг) растворяют в этаноле (15 мл), добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (1,5 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток промывают простым диэтиловым эфиром для получения целевого продукта (330 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 359

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,86 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,25-1,39 (6H, м), 1,40-1,46 (2H, м), 1,69-1,77 (2H, м), 3,59-3,67 (4H, м), 4,11 (2H, т, J=6,2 Гц), 5,48 (2H, т, J=5,3 Гц), 6,24 (1H, д, J=16,8 Гц), 6,71 (1H, д, J=16,8 Гц), 7,27 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,25-7,28 (2H, м), 8,12 (3H, ушир.с).

Пример 29

(Е)-2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-(фосфорилоксиметил)-3-бутен-1-ол

(29-1) Синтез (Е)-{4-ди(трет-бутил)фосфорилоксиметил-2-метил-4-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)этенил]-2-оксазолина} (соединения 29-1)

К раствору соединения 28-6 (280 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,366 мл) и триметилортоацетат (0,129 мл) и смесь перемешивают при 120°С в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляют воду, смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом, и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения 270 мг коричневого масла. К раствору коричневого масла (270 мг) в метиленхлориде (5 мл) и ацетонитриле (2 мл) добавляют 1Н-тетразол (95 мг) и ди-трет-бутилдиэтилфосфорамидит (0,407 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают льдом, добавляют раствор декана, содержащий т-бутилгидропероксид (5-6М, 0,408 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гескан:этилацетат=1:3-один этилацетат) для получения целевого продукта (200 мг) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 0,90 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,29-1,45 (6H, м), 1,47-1,53 (2H, м), 1,49 (9H, с), 1,50 (9H, с), 1,75-1,83 (2H, м), 2,05 (3H, с), 3,94-3,98 (1H, м), 4,00-4,05 (1H, м), 4,08 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,23 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,50 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,30 (1H, д, J=16,2 Гц), 6,64 (1H, д, J=16,2 Гц), 7,11 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,59-7,62 (2H, м).

(29-2) (Е)-[2-амино-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-фосфорилоксиметил)-3-бутен-1-ола} (соединения 29-2)

Соединение 29-1 (200 мг) растворяют в этаноле (5 мл), добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (1 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 3 ч. Растворитель концентрируют под пониженным давлением и к остатку добавляют метанол (3 мл), простой диэтиловый эфир (3 мл) и пропиленоксид (5 мл). Осажденный порошок собирают фильтрацией и промывают этилацетатом и простым диэтиловым эфиром для получения целевого продукта (45 мг) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI) m/z: 456 [M+H]

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 0,91 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,27-1,47 (6H, м), 1,45-1,54 (2H, м), 1,76-1,83 (2H, м), 3,75 (1H, д, J=11,6 Гц), 3,83 (1H, д, J=11,6 Гц), 3,98-4,04 (1H, м), 4,07-4,15 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,22 (1H, д, J=16,7 Гц), 6,76 (1H, д, J=16,7 Гц), 7,14 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,65-7,67 (2H, м).

Пример 30

Гидрохлорид 2-амино-2-[2-(3-дифторметил-4-гептилоксифенил)этил]пропан-1,3-диола

(30-1) Синтез 2-бензилокси-5-бромбензальдегида (соединения 30-1)

К суспензии 5-бромсалицилальдегида (25,0 г) и карбоната калия (51,4 г) в N,N-диметилформамиде (250 мл) добавляют бензилбромид (15,4 мл) в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивают в течение 40 мин при охлаждении льдом и далее при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляют воду, смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают последовательно 0,1М водным раствором гидроксида натрия и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением и полученный остаток суспендируют в гексане (200 мл) и собирают фильтрацией для получения целевого продукта (32,7 г) в виде бледно-желтого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 5,19 (2H, с), 6,95 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,34-7,43 (5H, м), 7,61 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 7,95 (1H, д, J=2,8 Гц), 10,46 (1H, с).

(30-2) Синтез 1-бензилокси-4-бром-2-дифторметилбензола (соединения 30-2)

К раствору соединения 30-1 (2,70 г) в метиленхлориде (5 мл) добавляют раствор трифторида (диэтиламино)серы (DAST, 1,66 г) в метиленхлориде (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 21 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле для получения целевого продукта (2,16 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 5,11 (2H, с), 6,86 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,95 (1H, т, J=55,3 Гц), 7,33-7,42 (5H, м), 7,49 (1H, дд, J=1,6, 9,8 Гц), 7,69 (1H, д, J=1,9 Гц).

(30-3) Синтез сложного трет-бутилового эфира {5-[(4-бензилокси-3-дифторметилфенил)этинил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил}карбаминовой кислоты (соединения 30-3)

Соединение 30-2 (9,48 г), сложный трет-бутиловый эфир (2,2-диметил-5-этинил-1,3-диоксан-5-ил)карбаминовой кислоты (7,34 г), синтезированный известным способом (например, Tetrahedron vol.57 (2001) 6531-6538), 2-дициклогексилфосфин-2',4',6'-триизопропилбифенил (868 мг), дихлорид бис(ацетонитрил)палладия(II) (157 мг) и карбонат цезия (25,6 г) в ацетонитриле (200 мл) перемешивают при 80°С в течение 8 ч. К реакционной смеси добавляют воду, смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Остаток очищает хроматографией на колонке с силикагелем для получения целевого продукта (11,1 г) в виде бледно-коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,45 (3H, с), 1,48 (9H, с), 1,50 (3H, с), 4,03 (2H, д, J=11,2 Гц), 4,10 (2H, д, J=11,2 Гц), 5,13 (2H, с), 5,20 (1H, ушир.с), 6,91 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,94 (1H, т, J=55,4 Гц), 7,33-7,40 (5H, м), 7,46 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,65 (1H, с).

(30-4) Синтез сложного трет-бутилового эфира {5-[2-(3-дифторметил-4-гидроксифенил)этил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил}карбаминовой кислоты (соединения 30-4)

Соединение 30-3 (11,1 г) растворяют в 1,4-диоксане (250 мл) добавляют 10% палладий-углерод (3,5 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч в атмосфере водорода. Внутреннюю атмосферу реакционного контейнера замещают азотом, раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток суспендируют в смешанном растворе простого диизопропилового эфира и гексана и собирают фильтрацией для получения целевого продукта (8,17 г) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,43 (3H, с), 1,44 (3H, с), 1,48 (9H, с), 1,92-1,96 (2H, м), 2,50-2,54 (2H, м), 3,69 (2H, д, J=11,7 Гц), 3,89 (2H, д, J=11,7 Гц), 5,03 (1H, ушир.с), 5,57 (1H, ушир.с), 6,77 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,84 (1H, т, J=55,5 Гц), 7,12 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,23 (1H, с).

(30-5) Синтез гидрохлорида 2-амино-2-[2-(3-дифторметилфенил-4-гептилоксифенил)этил]пропан-1,3-диола (соединения 30-5)

Соединение 30-4 (500 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляют карбонат калия (516 мг) и н-гептилбромид (0,240 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. В реакционную смесь добавляют воду, смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения 620 мг бесцветного масла. Бесцветное масло растворяют в этаноле (15 мл), добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (1,5 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют. И остаток промывают простым диэтиловым эфиром для получения белого порошка. Белый порошок очищают препаративной ВЭЖХ, к полученному остатку добавляют простой эфир, содержащий хлорид водорода (1 моль/л, 15 мл) для получения гидрохлорида. Осадок собирают фильтрацией и сушат для получения целевого продукта (160 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 360 [M+H]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,87 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,25-1,37 (6H, м), 1,38-1,45 (2H, м), 1,68-1,79 (4H, м), 2,56-2,62 (2H, м), 3,52 (4H, д, J=4,0 Гц), 4,02 (2H, т, J=6,4 Гц), 5,40 (2H, т, J=4,5 Гц), 7,05 (1H, т, J=55,4 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,36 (1H, с), 7,80 (3H, ушир.с).

Пример 31

2-Амино-4-(3-дифторметил-4-гептилоксифенил)-2-(фосфорилоксиметил)бутанол

(31-1) Синтез 4-ди(трет-бутил)фосфорилоксиметил-2-метил-4-[2-(3-дифторметил-4-гептилоксифенил)этил]-2-оксазолина (соединения 31-1)

К раствору соединения 30-5 (115 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,156 мл) и триметилортоацетат (0,055 мл) и смесь перемешивают при 120°С в течение 12,5 ч. К реакционной смеси добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,156 мл) и снова триметилортоацетат (0,055 мл) и смесь перемешивают при 120°С в течение 3,5 ч. К реакционной смеси добавляют воду, смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения 140 мг коричневого масла. К раствору коричневого масла (140 мг) в метиленхлориде (3 мл) и ацетонитриле (1 мл) добавляют 1Н-тетразол (41 мг) и ди-трет-диэтилфосфорамидит (0,174 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают льдом, добавляют раствор декана, содержащий гидропероксид трет-бутила (5-6М, 0,174 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:4-один этилацетат) для получения целевого продукта (110 мг) в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 0,91 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,30-1,42 (6H, м), 1,43-1,53 (2H, м), 1,48 (18H, 2×с), 1,70-1,90 (4H, м), 2,01 (3H, с), 2,51-2,69 (2H, м), 3,87-3,92 (2H, м), 4,02 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,17 (1H, д, J=9,0 Гц), 4,32 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,91 (1H, т, J=55,8 Гц), 6,97 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,36 (1H, с).

(31-2) Синтез 2-амино-4-(3-дифторметил-4-гептилоксифенил)-2-(фосфорилоксиметил)бутанола (соединения 31-2)

Соединение 31-1 (110 мг) растворяют в этаноле (5 мл), добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (1 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 4 ч. Растворитель концентрируют под пониженным давлением, к остатку добавляют метанол (1 мл), простой диэтиловый эфир (1 мл) и оксид пропилена (2 мл). Осажденный порошок собирают фильтрацией и промывают этилацетатом и простым диэтиловым эфиром для получения целевого продукта (60 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

MS (ESI) m/z: 440 [M+H]

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 0,91 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,26-1,43 (6H, м), 1,44-1,52 (2H, м), 1,74-1,82 (2H, м), 1,92-2,00 (2H, м), 2,59-2,71 (2H, м), 3,70 (2H, ушир.с), 3,91-4,04 (4H, м), 6,92 (1H, т, J=55,8 Гц), 6,98 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,40 (1H, ушир.с).

Пример 32

Гидрохлорид 2-амино-2-[2-(3-дифторметил-4-октилоксифенил)этил]пропан-1,3-диола

(32-1) Синтез сложного трет-бутилового эфира {2,2-диметил-5-[2-(3-дифторметил-4-октилоксифенил)этил]-1,3-диоксан-5-ил} карбаминовой кислоты (соединения 32-1)

Соединение 30-4 (600 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляют карбонат калия (412 мг) и 1-бромоктан (0,311 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду, смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=50:1 -3:1) для получения целевого продукта (230 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,25-1,49 (8H, м), 1,40-1,50 (2H, м), 1,42 (3H, с), 1,44 (3H, с), 1,47 (9H, с), 1,75-1,81 (2H, м), 1,91-1,98 (2H, м), 2,50-2,57 (2H, м), 3,68 (2H, д, J=11,8 Гц), 3,89 (2H, д, J=11,7 Гц), 3,97 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,98 (1H, ушир.с), 6,82 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,93 (1H, т, J=55,8 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,35 (1H, ушир.с).

(32-2) Синтез гидрохлорида 2-амино-2-[2-(3-дифторметил-4-октилоксифенил)этил]пропан-1,3-диола (соединения 32-2)

Соединение 32-1 (230 мг) растворяют в этаноле (10 мл), добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (1 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток промывают простым диэтиловым эфиром для получения целевого продукта (105 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 374 [M+H]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,86 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,24-1,38 (8H, м), 1,39-1,44 (2H, м), 1,68-1,80 (4H, м), 2,55-2,62 (2H, м), 3,52 (4H, д, J=4,6 Гц), 4,01 (2H, т, J=6,4 Гц), 5,39 (2H, brt, J=4,8 Гц), 7,05 (1H, т, J=55,4 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,36 (1H, с), 7,79 (3H, ушир.с).

Пример 33

2-амино-4-(3-дифторметил-4-октилоксифенил)-2-(фосфорилоксиметил)бутанол

(33-1) Синтез 4-ди(трет-бутил)фосфорилоксиметил-2-метил-4-[2-(3-дифторметил-4-октилоксифенил)этил]-2-оксазолина (соединения 33-1)

К раствору соединения 32-2 (226 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,296 мл) и триметилортоацетат (0,139 мл) и смесь перемешивают при 120°С в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляют воду, смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения 220 мг коричневого масла. К раствору коричневого масла (220 мг) в метиленхлориде (5 мл) и ацетонитриле (2 мл) добавляют 1Н-тетразол (77 мг) и ди-трет-бутилдиэтилфосфорамидит (0,329 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают льдом, добавляют раствор декана, содержащий гидропероксид трет-бутила (5-6М, 0,330 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:4-один этилацетат) для получения целевого продукта (280 мг) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 0,90 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,28-1,41 (8H, м), 1,45-1,52 (2H, м), 1,48 (18H, 2× с), 1,75-1,90 (4H, м), 2,01 (3H, с), 2,51-2,70 (2H, м), 3,87-3,92 (2H, м), 4,02 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,17 (1H, д, J=9,0 Гц), 4,32 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,92 (1H, т, J=55,7 Гц), 6,97 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,36 (1H, ушир.с).

(33-2) Синтез 2-амино-4-(3-дифторметил-4-октилоксифенил)-2-(фосфорилоксиметил)бутанола (соединения 33-2)

Соединение 33-1 (280 мг) растворяют в этаноле (5 мл), добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (1 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 3,5 ч. Растворитель концентрируют под пониженным давлением, к остатку добавляют метанол (2 мл), простой диэтиловый эфир (2 мл) и оксид пропилена (5 мл). Осажденный порошок собирают фильтрацией и промывают метанолом и простым диэтиловым эфиром для получения целевого продукта (175 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

MS (ESI) m/z: 454 [M+H]

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 0,90 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,26-1,42 (8H, м), 1,44-1,52 (2H, м), 1,75-1,82 (2H, м), 1,92-1,99 (2H, м), 2,62-2,72 (2H, м), 3,67-3,74 (2H, м), 3,94-4,04 (4H, м), 6,92 (1H, т, J=55,8 Гц), 6,98 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,40 (1H, ушир.с).

Пример 34

Гидрохлорид 2-амино-2-[2-(3-фторметил-4-гептилоксифенил)этил]пропан-1,3-диола

(34-1) Синтез 5-бром-2-гептилоксибензальдегида (соединения 34-1)

К суспензии 5-бромсалицилальдегида (5,00 г) и карбоната калия (10,3 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляют гептилбромид (4,10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и далее при 50˚С в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляют воду, смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно 1М водным раствором гидроксида натрия и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (7,61 г) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,90 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,28-1,40 (6H, м), 1,44-1,51 (2H, м), 1,85 (2H, квинт., J=7,0 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,88 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,60 (1H, дд, J=2,8, 8,9 Гц), 7,92 (1H, д, J=2,8 Гц), 10,42 (1H, с).

(34-2) Синтез 5-бром-2-гептилоксибензилового спирта (соединения 34-2)

К раствору соединения 34-1 (7,60 г) в этаноле (80 мл) добавляют боргидрид натрия (0,48 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при охлаждении льдом. К реакционной смеси добавляют 1М хлористо-водородную кислоту (50 мл), и этанол выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток разбавляют водой и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (7,66 г) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,28-1,39 (6H, м), 1,41-1,48 (2H, м), 1,80 (2H, квинт., J=7,0 Гц), 2,26 (1H, т, J=6,3 Гц), 3,98 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,65 (2H, д, J=5,9 Гц), 6,74 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,34 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,4 Гц).

(34-3) Синтез (5-бром-2-гептилоксибензил)окси-трет-бутилдиметилсилана (соединения 34-3)

К раствору соединения 34-2 (7,66 г) и имидазолу (4,32 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляют трет-бутилдиметилхлорсилан (4,59 г) и смесь перемешивают в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенный водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (10,6 г) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,12 (6H, с), 0,89 (3H, т, J=6,8 Гц), 0,96 (9H, с), 1,28-1,38 (6H, м), 1,40-1,47 (2H, м), 1,77 (2H, квинт., J=7,0 Гц), 3,92 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,71 (2H, с), 6,67 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,27 (1H, дд, J=2,4, 8,7 Гц), 7,55 (1H, д, J=2,4 Гц).

(34-4) Синтез сложного трет-бутилового эфира {5-[3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-4-гептилоксифенилэтинил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил}карбаминовой кислоты (соединения 34-4)

Соединение 34-3 (10,5 г), сложный трет-бутиловый эфир (2,2-диметил-5-этинил-1,3-диоксан-5-ил}карбаминовой кислоты (6,46 г), синтезированный известным способом (например, Tetrahedron vol.57 (2001) 6531-6538), 2-дициклогексилфосфин-2',4',6'-триизопропилбифенил (725 мг), дихлорид бис(ацетонитрил)палладия(II) (131 мг) и карбонат цезия (21,4 г) в ацетонитриле (150 мл) перемешивают при 80°С в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляют воду, смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Остаток очищает хроматографией на колонке с силикагелем для получения целевого продукта (11,7 г) в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,11 (6H, с), 0,89 (3H, т, J=6,8 Гц), 0,95 (9H, с), 1,28-1,38 (6H, м), 1,40-1,47 (2H, м), 1,45 (3H, с), 1,48 (9H, с), 1,50 (3H, с), 1,77 (2H, квинт., J=6,9 Гц), 3,95 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,03 (2H, д, J=11,5 Гц), 4,09 (2H, д, J=11,5 Гц), 4,69 (2H, с), 5,19 (1H, ушир.с), 6,71 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,27 (1H, дд, J=1,9, 8,5 Гц), 7,49 (1H, с).

(34-5) Синтез сложного трет-бутилового эфира {2,2-диметил-5-[2-(4-гептилокси-3-гидроксиметилфенил)этил]-1,3-диоксан-5-ил} карбаминовой кислоты (соединения 34-5)

Соединение 34-4 (11,7 г) растворяют в 1,4-диоксане (150 мл), добавляют палладий-углерод (12,0 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере водорода. Внутреннюю атмосферу реакционного контейнера замещают азотом, раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. К раствору полученного остатка в тетрагидрофуране (100 мл) добавляют 1М раствор фторида тетрабутиламмония-тетрагидрофурана (20 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при охлаждении льдом. Добавляют 1М раствор фторида тетрабутиламмония-тетрагидрофурана (10 мл) и смесь далее перемешивают в течение 4 ч при охлаждении льдом. К реакционной смеси добавляют воду, смесь экстрагируют этилацетатом, промывают последовательно водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем для получения целевого продукта (5,99 г) в виде бледно-коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,28-1,39 (6H, м), 1,42-1,47 (2H, м), 1,42 (3H, с), 1,43 (3H, с), 1,47 (9H, с), 1,79 (2H, квинт., J=7,0 Гц), 1,92-1,96 (2H, м), 2,40 (1H, т, J=6,5 Гц), 2,48-2,53 (2H, м), 3,67 (2H, д, J=11,7 Гц), 3,89 (2H, д, J=11,7 Гц), 3,98 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,65 (2H, д, J=6,8 Гц), 4,97 (1H, ушир.с), 6,77 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,04-7,07 (2H, м).

(34-6) Синтез сложного трет-бутилового эфира {2,2-диметил-5-[2-(3-фторметил-4-гептилоксифенил)этил]-1,3-диоксан-5-ил} карбаминовой кислоты (соединения 34-6)

Смесь соединения 34-5 (3,74 г), п-толуолсульфонилфторида (4,08 г), молекулярных сит 4А (3,74 г) и 1М раствора фторида тетрабутиламмония-тетрагидрофурана (46,8 мл) перемешивают в течение 12 ч при кипячении в сосуде с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляют целит и смесь фильтруют. К фильтрату добавляют этилацетат (200 мл) и воду (200 мл) и смесь фильтруют целитом. Органический слой фильтрата промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем для получения целевого продукта (0,92 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,26-1,38 (6H, м), 1,40-1,47 (2H, м), 1,42 (3H, с), 1,43 (3H, с), 1,47 (9H, с), 1,77 (2H, квинт., J=6,9 Гц), 1,93-1,97 (2H, м), 2,50-2,54 (2H, м), 3,68 (2H, д, J=11,7 Гц), 3,88 (2H, д, J=11,7 Гц), 3,95 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,98 (1H, ушир.с), 5,42 (2H, д, J=47,9 Гц), 6,78 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,11 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,17 (1H, м).

(34-7) Синтез гидрохлорида 2-амино-2-[2-(3-фторметил-4-гептилоксифенил)этил]пропан-1,3-диола (соединения 34-7)

Соединение 34-6 (0,94 г) растворяют в метаноле (30 мл), добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (15 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и насыщенный рассол (100 мл), смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. К полученному остатку добавляют при охлаждении льдом этилацетат (1 мл) и 4М раствор гидрохлорида-этилацетата (1 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией и промывают простым диизопропиловым эфиром для получения целевого продукта (44,4 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 342 [M+H]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,87 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,26-1,36 (6H, м), 1,37-1,44 (2H, м), 1,71 (2H, квинт., J=6,9 Гц), 1,74-1,79 (2H, м), 2,53-2,57 (2H, м), 3,52 (4H, д, J=5,2 Гц), 3,97 (2H, т, J=6,3 Гц), 5,38 (2H, д, J=48,0 Гц), 5,40 (2H, т, J=5,1 Гц), 6,97 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,17-7,20 (2H, м), 7,85 (3H, ушир.с).

Пример 35

Гидрохлорид 2-амино-2-[2-(3-фторметил-4-гептилоксифенил)этил]пропан-1,3-диол

(35-1) Синтез 5-бром-2-октилоксибензальдегида (соединения 35-1)

К суспензии 5-бромсалицилальдегида (5,00 г) и карбоната калия (10,3 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляют октилбромид (4,52 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и далее при 50°С в течение 3,5 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом 3 раза и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (7,72 г) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,3 Гц), 1,25-1,38 (8H, м), 1,44-1,51 (2H, м), 1,84 (2H, квинт., J=6,8 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,88 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,92 (1H, с), 10,42 (1H, с).

(35-2) Синтез 5-бром-2-октилоксибензилового спирта (соединения 35-2)

К раствору соединения 35-1 (7,72 г) в этаноле (80 мл) добавляют боргидрид натрия (0,47 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. К реакционной смеси добавляют воду (100 мл) 1М хлористоводородную кислоту (30 мл) и этанол выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток разбавляют 0,1М хлористо-водородной кислотой, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (7,95 г) в виде бледно-коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,25-1,38 (8H, м), 1,41-1,48 (2H, м), 1,80 (2H, квинт., J=7,0 Гц), 2,25 (1H, т, J=6,3 Гц), 3,98 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,65 (2H, д, J=6,0 Гц), 6,74 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,34 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,4 Гц).

(35-3) Синтез (5-бром-2-октилоксибензил)окси-трет-бутилдиметилсилана (соединения 35-3)

К раствору соединения 35-2 (7,95 г) и имидазолу (4,19 г) в N,N-диметилформамиде (35 мл) добавляют трет-бутилдиметилхлорсилан (4,45 г) в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивают в течение 20 мин в условиях охлаждения льдом и далее при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенный водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (11,1 г) в виде бледно-коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,12 (6H, с), 0,89 (3H, т, J=6,9 Гц), 0,96 (9H, с), 1,24-1,38 (8H, м), 1,40-1,47 (2H, м), 1,76 (2H, квинт., J=7,0 Гц), 3,92 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,71 (2H, с), 6,67 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,27 (1H, дд, J=2,5, 8,7 Гц), 7,55 (1H, д, J=2,5 Гц).

(35-4) Синтез сложного трет-бутилового эфира {5-[3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-4-октилоксифенилэтинил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил}карбаминовой кислоты (соединения 35-4)

Соединение 35-3 (11,1 г), сложный трет-бутиловый эфир (2,2-диметил-5-этинил-1,3-диоксан-5-ил}карбаминовой кислоты (6,28 г), синтезированный известным способом (например, Tetrahedron vol.57 (2001) 6531-6538), 2-дициклогексилфосфин-2',4',6'-триизопропилбифенил (706 мг), дихлорид бис(ацетонитрил)палладия(II) (128 мг) и карбонат цезия (20,8 г) в ацетонитриле (150 мл) перемешивают при 80°С в течение 10 ч. К реакционной смеси добавляют рассол, смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Остаток очищает хроматографией на колонке с силикагелем для получения целевого продукта (12,4 г) в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,11 (6H, с), 0,89 (3H, т, J=6,8 Гц), 0,95 (9H, с), 1,24-1,37 (8H, м), 1,40-1,47 (2H, м), 1,45 (3H, с), 1,48 (9H, с), 1,50 (3H, с), 1,77 (2H, квинт., J=6,9 Гц), 3,95 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,03 (2H, д, J=11,6 Гц), 4,09 (2H, д, J=11,6 Гц), 4,69 (2H, с), 5,19 (1H, ушир.с), 6,71 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,27 (1H, дд, J=1,9, 8,4 Гц), 7,49 (1H, с).

(35-5) Синтез сложного трет-бутилового эфира {2,2-диметил-5-[2-(4-октилокси-3-гидроксиметилфенил)этил]-1,3-диоксан-5-ил} карбаминовой кислоты (соединения 35-5)

Соединение 35-4 (12,4 г) растворяют в 1,4-диоксане (100 мл), добавляют 10% палладий-углерод (3,0 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5,5 ч в атмосфере водорода. Внутреннюю атмосферу реакционного контейнера замещают азотом, раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. К раствору полученного остатка в тетрагидрофуране (100 мл) добавляют 1М раствор фторида тетрабутиламмония-тетрагидрофуран (30 мл) и смесь перемешивают в течение 3 ч при охлаждении льдом. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (200 мл), и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом, и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем для получения целевого продукта (9,61 г) в виде бледно-коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,24-1,38 (8H, м), 1,41-1,47 (2H, м), 1,42 (3H, с), 1,43 (3H, с), 1,47 (9H, с), 1,79 (2H, квинт., J=7,0 Гц), 1,92-1,96 (2H, м), 2,41 (1Ht, J=6,6 Гц), 2,48-2,53 (2H, м), 3,67 (2H, д, J=11,7 Гц), 3,89 (2H, д, J=11,7 Гц), 3,98 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,65 (2H, д, J=6,8 Гц), 4,98 (1H, ушир.с), 6,77 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,04-7,07 (2H, м).

(35-6) Синтез сложного трет-бутилового эфира {2,2-диметил-5-[2-(3-фторметил-4-октилоксифенил)этил]-1,3-диоксан-5-ил} карбаминовой кислоты (соединения 35-6)

Смесь соединения 35-5 (9,61 г), п-толуолсульфонилфторида (10,2 г), молекулярных сит 4А (9,61 г) и 1М раствора фторида тетрабутиламмония-тетрагидрофуран (117 мл) перемешивают в течение 13 ч при кипячении в сосуде с обратным холодильником. Реакционную смесь добавляют к смеси воды и этилацетата и смесь перемешивают в течение 5 ч. Органический слой промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем для получения целевого продукта (1,91 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,89 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,24-1,38 (8H, м), 1,40-1,47 (2H, м), 1,42 (3H, с), 1,43 (3H, с), 1,47 (9H, с), 1,77 (2H, квинт., J=7,0 Гц), 1,93-1,97 (2H, м), 2,50-2,55 (2H, м), 3,68 (2H, д, J=11,7 Гц), 3,89 (2H, д, J=11,7 Гц), 3,95 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,98 (1H, ушир.с), 5,42 (2H, д, J=47,9 Гц), 6,78 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,11 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,17 (1H, с).

(35-7) Синтез гидрохлорида 2-амино-2-[2-(3-фторметил-4-гептилоксифенил)этил]пропан-1,3-диола (соединения 35-7)

Соединение 35-6 (1,91 г) растворяют в метаноле (60 мл), добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (20 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 9 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (200 мл) и насыщенный рассол (100 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривают под пониженным давлением. К полученному остатку добавляют этилацетат (3 мл) и 4М раствор гидрохлорида-этилацетат (3 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 40 мин при охлаждении льдом. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией и промывают этилацетатом для получения целевого продукта (158 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 356 [M+H]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,86 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,23-1,35 (8H, м), 1,37-1,44 (2H, м), 1,67-1,78 (4H, м), 2,52-2,56 (2H, м), 3,51 (4H, д, J=4,6 Гц), 3,97 (2H, т, J=6,4 Гц), 5,38 (2H, д, J=48,0 Гц), 5,38 (2H, ушир.с), 6,97 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,17-7,20 (2H, м), 7,75 (3H, ушир.с).

Пример 36

Гидрохлорид 2-диметиламино-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)этил]пропан-1,3-диола

(36-1) Синтез гидрохлорида 2-диметиламино-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)этил]пропан-1,3-диола (соединения 36-1)

К раствору соединения 1-3 (1,24 г), 37% формальдегида (20 мл) и 30% водного раствора уксусной кислоты (3 мл) в ацетонитриле (30 мл) добавляют цианоборгидрид натрия (0,817 г) в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивают в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) и ацетонитрил выпаривают под пониженным давлением. К полученной концентрации добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. К остатку добавляют этилацетат (10 мл) и 4М раствор гидрохлорида-этилацетат (5 мл) и растворитель выпаривают под пониженным давлением. К остатку добавляют простой диизопропиловый эфир и полученное твердое вещество собирают фильтрацией для получения целевого продукта (0,808 г) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI) m/z: 406 [M+H]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.): 0,86 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,24-1,35 (6H, м), 1,38-1,45 (2H, м), 1,71 (2H, квинт., J=6,8 Гц), 1,87-1,91 (2H, м), 2,60-2,67 (2H, м), 2,80 (6H, д, J=4,8 Гц), 3,70 (2H, дд, J=4,9, 12,9 Гц), 3,76 (2H, дд, J=4,8, 12,8 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,2 Гц), 5,71 (2H, т, J=4,6 Гц), 7,18 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,49-7,51 (2H, м).

Пример 1 синтеза соединения сравнения гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-гептилокси-3-метилфенил)этил]пропан-1,3-диола

(1-1) Синтез 4'-метокси-3'-метилацетофенона (соединения сравнения 1-1)

К раствору 4'-гидрокси-3'-метилацетофенона (25,0 г) в N,N-диметилформамиде (120 мл) добавляют карбонат калия (69,1 г) и метилйодид (11,4 мл) в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом и далее при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (27,5 г) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,25 (3H, с), 2,55 (3H, с), 3,89 (3H, с), 6,85 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,77 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,82 (1H, дд, J=2,2, 8,6 Гц).

(1-2) Синтез 4'-метокси-3'-метилфенацилбромида (соединения сравнения 1-2)

К раствору соединения 1-1 (27,2 г) в уксусной кислоте (170 мл) добавляют трибромид пиридиния (90%, 59,0 г) и смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой, 1М водным раствором гироксида натрия, насыщенным хлоридом аммония и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта (40,3 г) в виде коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,26 (3H, с), 3,91 (3H, с), 4,40 (2H, с), 6,87 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,80 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,86 (1H, дд, J=2,2, 8,6 Гц).

(1-3) Синтез сложного диэтилового эфира 2-ацетамид-2-[2-(4-метокси-3-метилфенил)-2-оксоэтил]малоновой кислоты (соединения сравнения 1-3)

К раствору диэтил-2-ацетамидомалоната (29,1 г) в N,N-диметилформамиде (140 мл) добавляют гидрид натрия (60%, 5,63 г) четырьмя порциями в условиях охлаждения льдом и смесь перемешивают в течение 1 ч. К этому раствору добавляют раствор соединения сравнения 1-2 (39,1 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) и смесь перемешивают в течение 3 ч при охлаждении льдом. Реакционную смесь добавляют к ледяной воде и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле для получения целевого продукта (45,0 г) в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,24 (6H, т, J=7,0 Гц), 1,96 (3H, с), 2,23 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,20 (2H, с), 4,26 (4H, дкв., J=1,4, 7,0 Гц), 6,84 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,10 (1H, ушир.с), 7,77 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,83 (1H, дд, J=2,2, 8,6 Гц).

(1-4) Синтез сложного диэтилового эфира 2-ацетамид-2-[2-(4-метокси-3-метилфенил)этил]малоновой кислоты (соединения сравнения 1-4)

К раствору соединения сравнения 1-3 (45,0 г) в трифторуксусной кислоте (260 мл) добавляют триэтилсилан (133 мл) и смесь перемешивают при 70°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением, добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой, 1М водным раствором гидроксида натрия и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. К полученному остатку добавляют простой диэтиловый эфир и осажденное твердое вещество собирают фильтрацией и сушат для получения целевого продукта (31,3 г) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,25 (6H, т, J=7,0 Гц), 2,00 (3H, с), 2,18 (3H, с), 2,37-2,41 (2H, м), 2,62-2,67 (2H, м), 3,79 (3H, с), 4,15-4,27 (4H, м), 6,70-6,73 (1H, м), 6,75 (1H, ушир.с), 6,90-6,93 (2H, м).

(1-5) Синтез N-[1,1-бис(гидроксиметил)-3-(4-метокси-3-метилфенил)пропил]ацетамида (соединения сравнения 1-5)

К раствору соединения 1-4 (31,3 г) в этаноле (300 мл) и воды (60 мл) добавляют хлорид кальция (19,0 г), твердое вещество растворяют. К этой смеси добавляют боргидрид натрия (13,0 г) пятью порциями при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 3 ч при охлаждении льдом и далее при комнатной температуре в течение 19 ч. К реакционной смеси при охлаждении льдом добавляют 1М хлористо-водородную кислоту (300 мл) и смесь концентрируют под пониженным давлением. Добавляют 0,5М хлористо-водородную кислоту (700 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения целевого продукта в виде твердого вещества. Целевой продукт (22,8 г) получают в виде бесцветного масла путем оперирования этим белым твердым веществом, подобного оперированию, указанному выше.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,91-1,95 (2H, м), 1,95 (3H, с), 2,19 (3H, с), 2,55-2,59 (2H, м), 3,62 (2H, д, J=11,6 Гц), 3,80 (3H, с), 3,87 (2H, д, J=11,6 Гц), 5,84 (1H, ушир.с), 6,74 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,97-6,98 (2H, м).

(1-6) Синтез сложного трет-бутилового эфира [1,1-бис(гидроксиметил)-3-(4-гидрокси-3-метилфенил)пропил]карбаминовой кислоты (соединения сравнения 1-6)

К раствору соединения сравнения 1-5 (22,5 г) в метиленхлориде (200 мл) по каплям добавляют 1М раствор трибромида бора в метиленхлориде (320 мл) при -70°С. Смесь перемешивают в течение 1 ч до подъема температуры до 0°С и далее перемешивают в течение 1,5 ч при охлаждении льдом. К реакционной смеси постепенно добавляют метанол (300 мл) при охлаждении льдом и смесь концентрируют под пониженным давлением. К раствору полученного остатка в этаноле (100 мл) добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (100 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением. К раствору полученного остатка и N,N-диизопропилэтиламина (34,8 мл) в метаноле (150 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (19,2 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом и далее при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (500 мл), и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением. Полученный остаток промывают простым диэтиловым эфиром для получения целевого продукта (15,1 г) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,45 (9H, с), 1,82-1,86 (2H, м), 2,21 (3H, с), 2,50-2,54 (2H, м), 3,39 (2H, ушир.с), 3,64 (2H, дд, J=6,8, 11,5 Гц), 3,88 (2H, дд, J=5,5, 11,5 Гц), 4,83 (1H, ушир.с), 4,99 (1H, ушир.с), 6,68 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,88 (1H, дд, J=1,9, 8,1 Гц), 6,94 (1H, д, J=1,9 Гц).

(1-7) Синтез гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-гептилокси-3-метилфенил)этил]пропан-1,3-диола (соединения сравнения 1-7)

Соединение сравнения 1-6 (500 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляют карбонат калия (425 мг) и н-гептилбромид (0,2960 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляют воду, смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под пониженным давлением для получения 640 мг бесцветного масла. Бесцветное масло (640 мг) растворяют в метиленхлориде (5 мл), добавляют диоксан, содержащий хлорид водорода (4 моль/л, 5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток промывают простым диэтиловым эфиром для получения белого порошка. Белый порошок очищают препаративной ВЭЖХ, к полученному остатку добавляют простой эфир, содержащий хлорид водорода (1 моль/л, 15 мл) для получения гидрохлорида. Осадок собирают фильтрацией и сушат для получения целевого продукта (320 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI) m/z: 324 [M+H]

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ (м.д.): 0,91 (3H, т, J=6,6 Гц), 1,30-1,42 (6H, м), 1,43-1,52 (2H, м), 1,74-1,81 (2H, м), 1,88-1,94 (2H, м), 2,16 (3H, с), 2,53-2,58 (2H, м), 3,64-3,71 (4H, м), 3,94 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,77 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,96-6,98 (2H, м).

Структуры синтетических соединений показаны ниже.

Экспериментальный пример 1: оценка уменьшающего количество лимфоцитов в периферической крови эффекта у мышей

Соединение по настоящему изобретению растворяли или суспендировали в 20% циклодекстрине (изготавливаемом NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD) и внутрибрюшинно вводили самцам мышей BALB/cAnNCrj в возрасте 7-10 недель (CHARLES RIVER LABORATORIES, JAPAN INC.) в дозе 0,001-10 мг/кг массы тела. Через 24 ч от момента введения соединения по настоящему изобретению, периферическую кровь (примерно 0,3 мл) брали из задней полой вены мыши туберкулиновым шприцем (изготавливаемым TERUMO CORPORATION), обработанным гепарином натрием (изготавливаемым NovoNordisk) под эфирной анестезией. Кровь (0,1 мл) гемолизировали автоматическим аппаратом для гемолитической обработки (TQ-Prep, изготавливаемым BECKMAN-COULTER), и количество лимфоцитов подсчитывали проточным цитометром (CYTOMICS FC 500, изготавливаемым BECKMAN-COULTER), методом дифференцированного пропускания с использованием рассеивания на передней и боковой стороне лазерного луча в качестве показателей и с использованием фторосфер Flow-Count^TM (изготавливаемым BECKMAN-COULTER), стандартное количество частиц которого известно, в качестве внутреннего стандарта. Дозу, необходимую для уменьшения на 50% количества лимфоцитов группы носителя, принимаемую за 100%, рассчитывали и использовали в качестве величины ED₅₀ (мг/кг массы тела). Уменьшающий количество лимфоцитов в периферической крови эффект соединения сравнения 1-7 вызывала доза, составляющая 0,64 мг/кг массы тела при величине ED₅₀, уменьшающий количество лимфоцитов в периферической крови эффект соединения 1-3, соединения 13-6, соединения 15-3 и соединения 28-6 вызывали их дозы соответственно 0,04, 0,02, 0,02 и 0,03 мг/кг при величины ED₅₀.

Экспериментальный пример 2: Влияние на частоту сердечных сокращений у крыс, определяемое с помощью телеметрии

Самцов крыс Sprague-Dawley (IGS) наркотизировали внутрибрюшинным введением нембутала (изготавливаемого DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO., LTD.), датчик давления, соединенный с телеметрическим передатчиком (TL11M2-C50-PTX, изготавливаемый Data Sciences International), вводили в брюшную артерию, и передатчик подкожно проводили в область живота. Данные артериального давления и частоты сердечных сокращений регистрировали аналитическим программным обеспечением (Dataquest A.R.T., Data Science) через приемник (RPC-1, изготавливаемый Data Sciences International). По истечении периода от 10 дней до 2 недель от момента операции подтверждали восстановление циркадного ритма частоты сердечных сокращений и на крысах проводили эксперимент. Соединение по настоящему изобретению суспендировали в 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозе (изготавливаемой Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) и вводили перорально. Частоту сердечных сокращений измеряли от 24 ч до введения до 72 ч после введения. Соединение 1-3 не оказывало воздействия на частоту сердечных сокращений у крыс до дозы 30 мг/кг массы тела.

Экспериментальный пример 3: Влияние на частоту сердечных сокращений у крыс в условиях анестезии

Самцов крыс Sprague-Dawley (IGS) наркотизировали внутрибрюшинным введением нембутала (изготавливаемого DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO., LTD.) и фиксировали в положении лежа на спине. Электроды устанавливали на четыре конечности, электрокардиограмму регистрировали в стандартном отведении II от конечностей, используя усилитель электрокардиограммы (AC-601G, изготавливаемый NIHON KOHDEN CORPORATION). Частоту сердечных сокращений подсчитывали с использованием блока мгновенного счетчика частоты сердечных сокращений (AT-601G, изготавливаемого NIHON KOHDEN CORPORATION) и электрокардиографический зубец в качестве пускателя. Испытываемое соединение растворяли в 20% циклодекстрине (изготавливаемом NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD) и внутривенно вводили в течение 30 секунд в дозе 0,001 до 10 мг/кг массы тела. Частоту сердечных сокращений измеряли до введения и через 1, 2, 3, 4, 5, 10 и 15 мин после введения.

По результатам указанного выше экспериментального примера 1, поскольку соединение по настоящему изобретению имеет более выраженное снижающее действие на количество лимфоцитов в периферической крови, то можно ожидать, что оно проявит более выраженное иммуносуппрессивное действие, действие, подавляющее отторжение, и действие, подавляющее аллергию, и считается эффективным для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний; профилактики или подавления устойчивости или острого отторжения или хронического отторжения органа или ткани при трансплантации; лечения или профилактики болезни трансплантат-против-хозяина (GvH) вследствие трансплантации костного мозга; или лечения или профилактики аллергических заболеваний. Кроме того, по результатам указанного выше экспериментального примера 2, соединение по настоящему изобретению считается соединением, проявляющим сниженные побочные эффекты, такие как брадикардия и ей подобные.

Настоящая заявка основана на патентной заявке № 2005-361363, поданной в Японии, содержание которой полностью включено в настоящий документ ввиду ссылки на нее.

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой (I)

, где R представляет собой атом водорода или Р(=O)(ОН)₂, X представляет собой атом кислорода или атом серы, Y представляет собой СН₂СН₂ или СН=СН, R₁ представляет собой трифторметил, дифторметил или циано, R₂ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и, необязательно, замещенный гидроксильной группой (группами) или атомом (атомами) галогена, R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и n=5-8, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль. Также изобретение относится к 2-амино-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его гидрохлориду и фармацевтической композиции, содержащей отмеченные соединения и применяемой для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний; профилактики или подавления устойчивости или острого отторжения или хронического отторжения трансплантата органа или ткани; лечения или профилактики болезни трансплантат против хозяина (GvH) вследствие трансплантации костного мозга; или лечения или профилактики аллергических заболеваний. 3 н. и 13 з.п. ф-лы.

1. Соединение, представленное следующей формулой (I):

где R представляет собой атом водорода или Р(=O)(ОН)₂, X представляет собой атом кислорода или атом серы, Y представляет собой СН₂СН₂ или СН=СН, R₁ представляет собой трифторметил, дифторметил или циано, R₂ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и, необязательно, замещенный гидроксильной группой (группами) или атомом (атомами) галогена, R₃ и R₄ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и n=5-8, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

2. Соединение по п.1, где каждый из R₃ и R₄ представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

3. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу (Iа) или (Ib):

где R представляет собой атом водорода или Р(=O)(ОН)₂, X представляет собой атом кислорода или атом серы, R₁ представляет собой трифторметил, дифторметил или циано, R₂ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и, необязательно, замещенный гидроксильной группой (группами) или атомом (атомами) галогена, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

4. Соединение по п.1, где X представляет собой атом кислорода, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

5. Соединение по п.1, где Y представляет собой СН₂СН₂, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

6. Соединение по п.1, где R₁ представляет собой трифторметил или дифторметил, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

7. Соединение по п.1, где R₁ представляет собой трифторметил, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

8. Соединение по п.1, где R₂ представляет собой метил, необязательно замещенный гидроксильной группой (группами), или его фармацевтически приемлемая, кислотно-аддитивная соль.

9. Соединение по п.1, где R₂ представляет собой гидроксиметил, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

10. Соединение по п.1, где R представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

11. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой любое соединение следующих подпунктов а-е, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль:
a) 2-амино-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль,
b) (Е)-2-амино-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)винил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль,
c) 2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутанол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль,
d) (R)-2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутанол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль,
e) 2-амино-2-[2-(3-циано-4-гептилоксифенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

12. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой любое соединение следующих подпунктов f-j или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль:
f) 2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-(фосфорилоксиметил)бутанол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль,
g) (Е)-2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-(фосфорилоксиметил)-3-бутен-1-ол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль,
h) сложный моно[2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутиловый]эфир фосфорной кислоты или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль,
i) сложный моно[2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутиловый] эфир (R)-фосфорной кислоты или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль,
j) 2-амино-4-(3-циано-4-гептилоксифенил)-2-(фосфорилоксиметил)бутанол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

13. 2-Амино-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его гидрохлорид.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель, применяемая для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний; профилактики или подавления устойчивости или острого отторжения или хронического отторжения трансплантата органа или ткани; лечения или профилактики болезни трансплантат против хозяина (GvH) вследствие трансплантации костного мозга; или лечения, или профилактики аллергических заболеваний.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, где аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, рассеянный склероз, энцефаломиелит, системную красную волчанку, волчаночный нефрит, нефротический синдром, псориаз или сахарный диабет типа I.

16. Фармацевтическая композиция по п.14, где аллергическое заболевание представляет собой атопический дерматит, аллергический ринит или астму.