СПОСОБ ИНДИВИДУАЛЬНОГО ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ДВАДЦАТИЛЕТНЕГО РИСКА ФАТАЛЬНОГО СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО СОБЫТИЯ У МУЖЧИН СРЕДНЕГО ВОЗРАСТА Российский патент 2012 года по МПК G01N33/49 

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для совершенствования прогнозирования фатального сердечно-сосудистого события при сроке наблюдения 20 лет. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний занимает в России одно из первых мест, причем ее значимость особенно высока в исследованной нами группе - у мужчин среднего возраста (40-60 лет).

Обычно для прогноза сердечно-сосудистой смертности используют данные о факторах риска, среди которых наиболее часто учитывают величину артериального давления (АД), концентрацию липидов в крови, курение, прогностические модели различаются для мужчин и женщин [Шальнова С.А. и соавт., 2004].

Многие способы прогноза оперируют относительно грубыми оценками риска («низкий», «средний», «высокий» и т.п.) [Диагностика и лечение артериальной гипертензии, 2008]. Факторы риска, как правило, характеризуются порядковыми переменными, например, систолическое артериальное давление (САД) менее 120 мм рт.ст., 120-139, 140-159, 160-179, 180 и более мм рт.ст. [Шальнова С.А. и соавт., 2004].

Известна шкала оценки индивидуального сердечно-сосудистого риска SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), которая учитывает пол, возраст, статусы курения и образования, величину САД и концентрацию общего холестерина в крови, при этом проба с физической нагрузкой не использовалась. Шкала предназначена для расчета абсолютной вероятности развития фатального сердечно-сосудистого события в ближайшие 10 лет, имеется адаптированный к российской популяции вариант [Шальнова С.А. и соавт., 2004]. Риск выражен в % со следующими градациями: менее 2%, 2-3%, 4-5%, 6-7%, 8-11%, 12-19%, 20-29%, 30% и более.

Недостатки описанного способа связаны с тем, что все использованные в шкале SCORE показатели регистрируются в состоянии относительного покоя, что не позволяет выявить ранние и скрытые нарушения. Кроме того, срок прогноза ограничен 10 годами. Задачей изобретения является получение уточненного критерия индивидуального прогноза вероятности фатального сердечно-сосудистого события в течение 20-летнего периода времени у лиц мужского пола в среднем возрасте - 40-60 лет.

Техническим результатом разработанного нами способа является возможность учета индивидуальной реакции организма пациента на субмаксимальную физическую нагрузку, которая создает значительное напряжение механизмов, ответственных за регуляцию деятельности сердечно-сосудистой системы и, в частности, АД. Нарушения регуляции АД лежат в основе патогенеза артериальной гипертензии, которая является одним из наиболее значимых хронических неинфекционных заболеваний, и одновременно важнейшим фактором сердечно-сосудистого риска. Уточнение индивидуального прогноза достигается за счет учета максимальных величин диастолического АД (ДАД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) во время субмаксимальной физической нагрузки, а также динамики САД после прекращения нагрузки в дополнение к общепринятым факторам риска (таким, как возраст, пол, величина АД в покое, концентрации общего холестерина и триглицеридов в крови).

Способ выполняется следующим образом.

У мужчин 40-60-летнего возраста определяют концентрации общего холестерина и триглицеридов в крови, измеряют САД и ЧСС в покое (исходном состоянии), затем проводят пробу со ступенчато возрастающей субмаксимальной физической нагрузкой на бегущей дорожке по стандартному протоколу [Bruce R.A., 1971], регистрируют максимальные величины ДАД и ЧСС при данной пробе, а также величины САД через 30 с, 2, 4 и 6 мин после ее окончания, и прогнозируют риск возникновения фатального сердечно-сосудистого события в течение двадцатилетнего периода (Р) по формуле

где е - натуральное основание,

h - величина, рассчитываемая по приведенной ниже формуле (2).

Величина Р может находиться в диапазоне от 0 до 1, чем она больше, тем выше уровень 20-летнего сердечно-сосудистого риска, при величине Р более 0,48 риск расценивают как высокий.

Формула (2) имеет вид:

причем

А - возраст, лет,

В - концентрация общего холестерина в крови, ммоль/л,

С - концентрация триглицеридов в крови, ммоль/л,

D - величина САД в исходном состоянии, мм рт.ст.,

Е - величина ЧСС в исходном состоянии, уд./мин,

F - коэффициент, вычисляемый по формуле

(Σln х_i·Σln y_i-4·Σln х_i·ln y_i)/[(Σln х_i)²-4·Σ(ln х_i)²],

где

i - порядковый номер измерения САД после пробы с физической нагрузкой, х_i - время, прошедшее с момента прекращения пробы с физической нагрузкой до i-го измерения САД, мин,

у_i - величина САД при i-ом измерении, мм рт.ст.,

Σ - знак суммирования по измерениям от i=1 до i=4,

G - коэффициент, вычисляемый по формуле е^z,

где е - натуральное основание,

z=[0,25·(Σln у_i-F·Σln x_i)],

J - максимальная величина ЧСС при нагрузке, уд./мин,

K - максимальная величина ДАД при нагрузке, мм рт.ст.

Проба с физической нагрузкой проводится с соблюдением общепринятых мер безопасности [Михайлов В.М., 2005]. САД, ДАД, ЧСС и электрокардиограмму регистрируют в покое (исходном состоянии), в конце каждой ступени нагрузки и через 30 с, 2, 4 и 6 мин после ее окончания из соображений безопасности, а также для определения максимальных величин САД, ДАД и ЧСС. При возможности стремятся к достижению субмаксимальной ЧСС.

Прогностические формулы (1) и (2) разрабатывали, используя модели линейной логистической регрессии для двоичного ответа. В качестве обучающей выборки использовали когорту, включающую 1255 мужчин в возрасте от 40 лет до 60 лет (средний возраст 48,2±5,2 лет, М±SD), первое обследование в 1975-77 гг., продолжительность проспективного наблюдения до 23 лет. Наличием наблюдаемого события считали смерть индивида от сердечно-сосудистого заболевания в течение 20 лет после первого обследования, у остальных лиц констатировали отсутствие наблюдаемого события. Затем методом наибольшего правдоподобия строили модели логистической регрессии для различных сочетаний изученных показателей с целью поиска модели, позволяющей наиболее эффективно предсказывать наличие или отсутствие события. Это предсказание основывалось на величине предсказанной вероятности Р, рассчитанной по формуле (1). Если величина Р меньше критического уровня вероятности, принятого равным 0,48, вероятность предсказанного события считали невысокой, в противном случае констатировали высокий риск фатального сердечно-сосудистого события в течение 20 лет.

В процессе поиска наиболее информативных моделей выяснилось, что поставленная задача не может быть эффективно решена в рамках одномерного подхода. Потребовалась также разработка показателей, позволяющих получать обобщенные оценки индивидуальной реакции АД и ЧСС в восстановительном периоде после физической нагрузки. Например, используемые в формуле (2) величины F и G представляют собой коэффициенты построенной методом наименьших квадратов степенной функции, отражающей динамику САД в течение 6 мин после прекращения физической нагрузки у данного индивида. Учитывая перспективу внедрения, особое внимание обращали на наиболее доступные в клинической практике показатели.

Всего заявленным способом обследовано 929 мужчин в возрасте 40-60 лет. Прогноз оказался правильным в 68% случаев.

Способ иллюстрируется на следующих конкретных клинических примерах.

Пример 1. Мужчина 55 лет, образование среднее, не курит. Обследован в Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины, идентификационный № 280/2.

При обследовании: концентрация в крови общего холестерина и триглицеридов 5,48 и 2,22 ммоль/л. Величины САД, ДАД (мм рт.ст.) и ЧСС (уд./мин) в исходном состоянии - 125, 85 и 70; максимальные при физической нагрузке - 170, 85 и 120; после прекращения физической нагрузки через 30 с - 165, 90 и 120; через 2 мин - 150, 80 и 76; через 4 мин - 145, 80 и 76; через 6 мин - 140, 80 и 68 соответственно. При оценке по шкале SCORE 10-летний сердечно-сосудистый риск низкий (2%). Величина Р, рассчитанная по формулам (1) и (2), равна 0,77, что указывает на очень высокий риск фатального сердечно-сосудистого события в течение 20 лет. В данном примере при использовании общеизвестных факторов риска последний близок к минимальному, поскольку величины АД нормальные, уровень общего холестерина в крови удовлетворительный, курение отсутствует, уровень образования средний. Однако через 19 лет зафиксирована смерть от сердечно-сосудистого заболевания, таким образом, в данном случае предлагаемый нами способ обеспечил лучший прогноз в сравнении со шкалой SCORE, которая продемонстрировала ложноотрицательный результат.

Пример 2. Мужчина 42 лет, образование ниже среднего, курит более 20 сигарет в день. Обследован в Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины, идентификационный № 4601/2.

При обследовании: концентрация в крови общего холестерина и триглицеридов 5,09 и 1,58 ммоль/л. Величины САД, ДАД (мм рт.ст.) и ЧСС (уд./мин) в исходном состоянии - 160, 106 и 62; максимальные при физической нагрузке - 190, 100 и 170; после прекращения физической нагрузки через 30 с - 200, 90 и 170; через 2 мин - 160, 96 и 84; через 4 мин - 124, 98 и 76; через 6 мин - 124, 100 и 80 соответственно. При оценке по шкале SCORE 10-летний сердечно-сосудистый риск около 5%, что соответствует высокому риску. Величина Р, рассчитанная по формулам (1) и (2), равна 0,38, что значительно ниже рекомендуемой пороговой величины и указывает на относительно невысокий риск фатального сердечно-сосудистого события в течение 20 лет. В данном примере при использовании общеизвестных факторов риска величина последнего оценивается как высокая. Однако в течение 23 лет наблюдения за данным индивидом фатального события не зафиксировано. Следовательно, в описанном случае предлагаемый нами способ обеспечил лучший прогноз в сравнении со шкалой SCORE, результат использования которой можно охарактеризовать как ложноположительный.

Пример 3. Мужчина 49 лет, образование ниже среднего, курит более 20 сигарет в день. Обследован в Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины, идентификационный № 2736/2.

При обследовании: концентрации в крови общего холестерина и триглицеридов 8,17 и 2,07 ммоль/л. Величины САД, ДАД (мм рт.ст.) и ЧСС (уд./мин) в исходном состоянии - 150, 100 и 82; максимальные при физической нагрузке - 180, 100 и 168; после прекращения физической нагрузки через 30 с - 180, 80 и 168; через 2 мин - 150, 100 и 102; через 4 мин - 144, 100 и 100; через 6 мин - 138, 100 и 92 соответственно. При оценке по шкале SCORE 10-летний сердечно-сосудистый риск высокий (примерно 13%). Величина Р, рассчитанная по формулам (1) и (2), равна 0,68, что указывает на очень высокий риск фатального сердечно-сосудистого события в течение 20 лет. В данном примере высокий риск очевиден, поскольку имеется сочетание нескольких общеизвестных факторов риска, включая артериальную гипертензию, выраженную гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию, интенсивное курение, низкий уровень образования. Фактический исход в данном случае совпал с прогнозируемым как по предлагаемому способу, так и по шкале SCORE - через 4,5 года зафиксирована смерть от сердечно-сосудистого заболевания.

Несмотря на то, что проба с физической нагрузкой давно применяется в клинических и эпидемиологических исследованиях, до настоящего времени использование различных сопоставлений величин факторов риска, АД и ЧСС, измеряемых в покое, при физической нагрузке и после нее, было недостаточно эффективным для отдаленного прогноза фатальных сердечно-сосудистых событий. Получение ценной прогностической информации в этих случаях оказывалось затрудненным в силу большой вариабельности показателей и недостоверности получаемых результатов. Предложенный способ представляется явно неочевидным для специалистов, непосредственно связанных с оценкой риска сердечно-сосудистых заболеваний, и стал в принципе возможен вследствие оригинального, ранее неизвестного подхода, выразившегося в использовании оригинального комплекса показателей и применении многомерного моделирования, позволяющих адекватно прогнозировать фатальные сердечно-сосудистые события в течение 20-летнего периода времени. Именно такое изучение связей факторов риска и совокупности показателей гемодинамики при физической нагрузке и в восстановительном периоде после нее позволило разработать количественный показатель, который адекватно отражает 20-летний сердечно-сосудистый риск и оказался высокодостоверным при статистической проверке на большом популяционном материале при верификации прогноза посредством проспективного наблюдения.

Таким образом, предлагаемый способ может быть использован для уточнения 20-летнего индивидуального прогноза смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на основе простых и надежно определяемых показателей (концентраций общего холестерина и триглицеридов в крови, САД, ДАД и ЧСС) при пробе с физической нагрузкой. Он может применяться практически в любых учреждениях здравоохранения.

Источники информации

1. Шальнова С.А., Оганов Р.Г., Деев А.Д. Оценка и управление суммарным риском сердечно-сосудистых заболеваний у населения России // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004, - Т.3, - №4, - С.4-11.

2. Диагностика и лечение артериальной гипертензии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008, - Т.7, - №6 (Приложение 2).

3. Brace R.A. Exercise testing of patients with coronary heart disease, principles and normal standards for evaluation // Ann. Clin. Res. - 1971, - V.3, - N 6, - P.323.

4. Михайлов В.М. Нагрузочное тестирование под контролем ЭКГ: велоэргометрия, тред-милл-тест, степ-тест, ходьба. - Иваново: ООО ИИТ "А-Гриф", 2005, - 440 с.

Изобретение относится к медицине, а именно кардиологии, и может быть использовано для индивидуального прогнозирования фатального сердечно-сосудистого события. Для этого определяют концентрации липидов в крови, измеряют артериальное давление и частоту сердечных сокращений в покое, при пробе с субмаксимальной физической нагрузкой и после ее окончания. Затем по предложенной математической модели рассчитывают риск фатального сердечно-сосудистого события в течение двадцатилетнего периода. Предлагаемый способ может быть использован для уточнения 20-летнего индивидуального прогноза смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. 3 пр.

Способ индивидуального прогнозирования двадцатилетнего риска фатального сердечно-сосудистого события у мужчин в возрасте 40-60 лет, заключающийся в том, что определяют концентрации общего холестерина и триглицеридов в крови, измеряют систолическое артериальное давление (САД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) в исходном состоянии, максимальные диастолическое артериальное давление (ДАД) и ЧСС при пробе со ступенчато возрастающей субмаксимальной физической нагрузкой на бегущей дорожке, САД через 30 с, 2, 4 и 6 мин после ее окончания, и прогнозируют риск возникновения фатального сердечно-сосудистого события в течение двадцатилетнего периода (Р) по формуле
Р=е^h/(1+е^h),
где е - натуральное основание;
h=-4.9507+0.0596·A+0.2414·B+0.0789·C+0.0078·D+0.0111·E-0.3276·F+
+0.0101·G-0.03·J+0.0191·K,
причем
А - возраст, лет,
В - концентрация общего холестерина в крови, ммоль/л,
С - концентрация триглицеридов в крови, ммоль/л,
D - величина САД в исходном состоянии, мм рт.ст.,
Е - величина ЧСС в исходном состоянии, уд./мин,
F - коэффициент, вычисляемый по формуле
(Elnx_i·∑lny_i-4·∑lnx_i·lny_i)/[(∑lnx_i)²-4·∑(lnx_i)²],
где i - порядковый номер измерения САД после пробы с физической нагрузкой через 30 с, 2, 4 и 6 мин, от i=1 до i=4,
х_i - время, прошедшее с момента прекращения пробы с физической нагрузкой до i-го измерения САД, мин,
у_i - величина САД при i-м измерении, мм рт.ст.,
∑ - знак суммирования по измерениям от i=1 до i=4,
G - коэффициент, вычисляемый по формуле е^z,
где е - натуральное основание, z=[0,25·(∑lny_i-F·∑lnx_i)],
J - максимальная величина ЧСС при нагрузке, уд./мин,
K - максимальная величина ДАД при нагрузке, мм рт.ст.,
и при Р больше 0,48 двадцатилетний сердечно-сосудистый риск расценивают как высокий.