СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПРИ РАКЕ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/704 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для улучшения результатов органосохраняющего лечения рака мочевого пузыря.

Наиболее близким способом к заявляемому является проведение внутрипузырной химиотерапии доксорубицином 10 дней ежедневно, или в щадящем режиме по 20-50 мг 2-3 раза в неделю.

При использовании данного способа, даже в щадящем режиме, возможны выраженные дизурические расстройства, которые заставляют делать перерыв в лечении.

Частота рецидивов после подобного лечения составляет от 30 до 56% и в среднем составляет 38%.

Рак мочевого пузыря отличается большой склонностью к рецидивированию. Рецидивы рака мочевого пузыря возникают у 70-75% больных после органосохраняющих оперативных вмешательств, причем не только на месте удаленной опухоли, но и в других отделах мочевого пузыря (1).

Технический результат - улучшение результатов органосохраняющего лечения путем снижения количества рецидивов рака мочевого пузыря.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения при раке мочевого пузыря с использованием адъювантной внутрипузырной химиотерапии выполняют комбинированное лечение с использованием неоадьювантной системой полихимиотерапии и адьювантной внутрипузырной химиотерапии препаратом доксорубицин на протяжении 2 лет, причем в первые сутки после операции инстиллируется доксорубицин 40 мг, далее 4 инстилляции доксорубицина по 40 мг с интервалом 7 дней, затем инстиллируется доксорубицин 40 мг с интервалом в 30 дней на протяжении 11 месяцев, и на протяжении второго года лечения выполняются инстилляции доксорубицина по 20 мг через 1 месяц.

Применение комбинированного лечения может снизить количество рецидивов рака мочевого пузыря. Применение неоадъювантной внутрипузырной химиотерапии доксорубицином снижает количество рецидивов до 19% (3). Преимуществом данного вида химиотерапии является воздействие на субклинические формы опухолей слизистой мочевого пузыря. В задачу неоадъювантной полихимиотерапии входит уменьшение размеров, стадии опухоли, что увеличивает абластичность операции и позволяет у отдельных больных сохранить функционирующий мочевой пузырь, и воздействие на микрометастазы. К положительным качествам неоадъювантной химиотерапии относят следующие: возникает возможность определения химиочувствительности опухоли in vivo, предполагая, что "ответ" микрометастазов будет таким же, как и первичной опухоли, можно надеяться на улучшение результатов лечения, возможность перевести нерезектабельную опухоль в резектабельную, что помогает сохранить мочевой пузырь.

Применили в лечении пациентов с раком мочевого пузыря стадий T1N0M0 и T2aN0M0 системную полихимиотерапию в неоадъювантном режиме (5-фторурацил, циклофосфан, винбластин, метарексат, доксорубицин, цисплатин) и внутрипузырную адъювантную химиотерапию доксорубицином сразу после операции, затем 3 раза с 7-дневным интервалом, после 1 раз в месяц первый год в дозе 40 мг, а второй год - по 20 мг 1 раз в месяц. При анализе результатов лечения применили разработанную систему псевдомногофакторного анализа. Данным способом пролечено 197 пациентов с раком мочевого пузыря. В исследовании доказано, что применение сочетания внутрипузырной и системной химиотерапии позволяет улучшить отдаленные результаты терапии рака мочевого пузыря. Рецидив обнаружен всего в 10,3% (20 больных) случаев, а трехлетняя безрецидивная выживаемость достигла 89,7%.

Материалы и методы исследования. Исследование проводилось методом случай-контроль. Исходным материалом исследования служили 197 пациентов с раком мочевого пузыря T1N0M0G1-3, T2aN0M0G1-3, получавшие лечение в клинике урологии СамГМУ в период с 2005-2007 гг. В зависимости от стадии рака мочевого пузыря пациенты распределены следующим образом: T1N0M0G1 - 26 пациентов, T1N0M0G2 - 39 пациентов, T1N0M0G3 - 26 пациентов, T2aN0M0G1 - 21 пациент, T2aN0M0G2 - 47 пациентов, T2aN0M0G3 - 38 пациентов.

В зависимости от метода примененного лечения больные поделены на опытную группу - 87 больных, которым выполнена операция, системная и внутрипузырная химиотерапии, и тщательно подобранную (по стадии, локализации, размеру новообразования) контрольную группу - 110 пациентов, которым выполнена операция и системная полихимиотерапия.

Системная полихимиотерапия проводилась по следующей схеме: 1 день - 5-фторурацил, 2 день - циклофосфан + винбластин, 14 день - метатрексат, 15 день - доксорубицин, 16 день - цисплатин. Эта схема может с успехом применять при местно-распространенном процессе в комбинации с оперативным лечением и внутрипузырной химиотерапией.

Два курса системной полихимиотерапии, окончатая резекция мочевого пузыря выполнена 17 пациентам, затем с течение 2 лет проводилась внутрипузырная химиотерапия доксорубицином по разработанной нами схеме.

Схема внутрипузырной терапии включает 4 инстилляции по 40 мг в первый месяц с интервалом в 1 неделю, затем - инстилляции 1 раз в месяц первый год по 40 мг, последующий год - по 20 мг 1 раз в месяц. Системная полихимиотерапия, затем ТУР мочевого пузыря выполнена 70 пациентам, и в течение 2 лет проводилась внутрипузырная химиотерапия.

В послеоперационном периоде в течение 3 лет осуществлялся мониторинг больных для выявления рецидива заболевания. Обнаружен рецидив у 9 (10,3%) человека.

Оценки влияния метода лечения на исход заболевания определены с использованием метода псевдомногофакторного анализа.

Под генеральной совокупностью Х будем понимать пациентов с раком мочевого пузыря. Под качественным фактором F будем понимать объем проводимого лечения. Существует два подхода к лечению злокачественного новообразования мочевого пузыря - проведение оперативного лечения в сочетании с системной полихимиотерапией и оперативное лечение в комбинации с системной полихимиотерапией и внутрипузырной химиотерапией. Эти два подхода к лечению можно трактовать как уровни фактора F. Помимо способа проведения химиотерапевтического лечения, метод оперативного лечения в генеральной совокупности больных раком мочевого пузыря подразделялся на проведение трансуретральной резекции и проведение сегментарной резекции. Таким образом, вид хирургического вмешательства также имеет свои уровни фактора. По сути, здесь речь идет о многофакторном анализе. Однако комбинации уровней факторов можем трактовать как различные уровни фактора подхода к лечению больного раком мочевого пузыря и использовать расчетные методики однофакторного дисперсионного анализа. Последнее, по-видимому, можно назвать как псевдомногофакторный анализ.

Пусть Х - некоторая генеральная совокупность, на которую может влиять некоторый качественный фактор F, имеющий р уровней F₁, F₂, … F_p. Однофакторный дисперсионный анализ применяют, чтобы выявить, оказывает ли существенное влияние фактор F на величину Х. Для этого сравнивают факторную дисперсию , порожденную воздействием фактора, и остаточную дисперсию , обусловленную случайными причинами. Если различие между этими дисперсиями значимо, то фактор F оказывает существенное влияние на совокупность Х. В этом случае, для того чтобы выявить который из уровней фактора оказывает наибольшее влияние на совокупность X, производят попарное сравнение средних, соответствующих различным значениям F_i, .

Пусть число испытаний на различных уровнях различно, при этом на уровне F₁ произведено q₁ испытаний, на уровне F₂ произведено q₂ испытаний, …, на уровне F_p произведено q_p испытаний. Для упрощения вычислений вместо отдельных наблюдений x_ij, i - номер испытания, j - номер уровня фактора, можно использовать y_ij=x_ij-С, где С - среднее всех наблюдений x_ij. Общую сумму квадратов отклонений S_общ находят по формуле

,

где , , . Факторную сумму квадратов отклонений S_факт находят по формуле

Общая сумма квадратов отклонений S_общ вычисляется как S_общ=S_факт+S_ост, откуда S_ост=S_общ+S_факт. Дисперсии находят по формулам , .

Для выявления, существенно ли различаются дисперсии и , следует проверить нулевую гипотезу с использованием критерия Фишера при уровне значимости α=0,95.

Исходу лечения пациента с раком мочевого пузыря было присвоено то или иное дискретное числовое значение натурального ряда в соответствии со степенью проявления: 1 - безрецидивная выживаемость больного 3 года, 2 - возник рецидив рака мочевого пузыря в течение 3 лет.

Результаты исследования. Всем пациентам T1N0M0G1-3 (91 человек) выполнена ТУР мочевого пузыря в сочетании с неоадъювантной системной химиотерапией и 41 пациенту совметно с ТУР проводилась неоадъювантная системная полихимиотерапия и адъювантная внутрипузырная химиотерапия.

При этом пациентам стадией T1N0M0G1 12 пациентам выпонена ТУР, неоадъювантная системная полихимиотерапия и адъювантная внутрипузырная химиотерапия. В данной группе случаев рецидива рака мочевого пузыря не выявлено. 14 пациентам выполнена ТУР в сочетании с системной полихимиотерапией. В этой группе рецидив заболевания возник у 4 (28,6%) больных.

В результате дисперсионного псевдомногофакторного анализа выяснено, что результаты лечения больных раком мочевого пузыря стадии T1N0M0G1 различаются достоверно. Гипотеза Но: М(Х1)=М(Х2)=…=М(Xn) отвергнута, т.к. при ее проверке Fнабл=4,4 превышает Fкр=4,2, при уровне значения = 0,05. Это означает, что вполне корректно сравнивать результаты лечения в группах, и чем М меньше, тем отдаленные результаты лучше.

Наиболее оптимальным методом лечения больных злокачественным новообразованием мочевого пузыря на стадии T1N0M0G1 явилось сочетание трансуретральной резекции мочевого пузыря и проведение комбинированной химиотерапии (средняя М=1,00). При сочетании ТУР только с системной полихимиотерапией средняя М=1,29.

В группе пациентов с опухолью мочевого пузыря T1N0M0G2 18 больным выполнена ТУР, неоадъювантная системная полихимиотерапия и адъювантная внутрипузырная химиотерапия. Ни у одного из больных не отмечено случая рецидива заболевания. Среди 21 больного, которым выполнена ТУР и неоадъювантная системная полихимиотерапия, у 7 (33,3%) пациентов выявлен рецидив рака мочевого пузыря.

Проведен дисперсионный псевдомногофакторный анализ, который показал, что результаты лечения больных злокачественным новообразованием мочевого пузыря стадии T1N0M0G2 различаются достоверно. Гипотеза Но: М(Х1)=М(Х2)=…=М(Xn) отвергнута в результате проверки (Fнабл=8,5, что больше Fкр=4,1), что говорит о возможности проведения сравнения групп пациентов по методу примененного лечения.

Лучший результат получен при применении хирургического лечения в сочетании с неоадъювантной системной полихимиотерапией и адъювантной внутрипузырной химиотерапией (средняя М=1,00). При комбинированном лечении в сочетании только с системной полихимиотерапией результаты несколько хуже (средняя М=1,33).

Из пациентов со стадией рака мочевого пузыря T1N0M0G3 11 выполнена ТУР, неоадъювантная системная полихимиотерапия и адъювантная внутрипузырная химиотерапия. У 1 (9%) пациента возник рецидив злокачественного новообразования. Из 15 пациентов, которым выполнена ТУР и неоадъювантная системная полихимиотерапия, рецидив возник у 7 (46,7%) человек.

В результате дисперсионного псевдомногофакторного анализа выяснено, что результаты лечения больных раком мочевого пузыря стадии T1N0M0G3 статистически достоверно различаются. Гипотеза Но: М(Х1)=М(Х2)=…=М(Xn) отвергнута, т.к. при ее проверке Fнабл=4,6, что меньше Fкр=4,2, при уровне значения = 0,05.

Результаты сочетания системной полихимиотерапии, ТУР мочевого пузыря и внутрипузырной химиотерапии оказались лучше (средняя М=1,09), чем результаты комбинированного лечения с применением неоадъювантной системной полихимиотерапии (средняя М=1,47).

У пациентов с раком мочевого пузыря T2aN0M0G1, которым выполнена неоадъювантная системная полихимиотерапия, ТУР мочевого пузыря, адъювантная внутрипузырная химиотерапия, рецидива не наблюдалось. Среди пациентов с опухолью T2aN0M0G1 (11 человек), которым выполнялся ТУР МП и системная химиотерапия, рецидив обнаружен у 4 (36,3%) пациентов.

В результате дисперсионного псевдомногофакторного анализа выяснено, что результаты лечения больных раком мочевого пузыря стадии T2aN0M0G1 различаются достоверно. Гипотеза Но: М(Х1)=М(Х2)=…=М(Xn) отвергнута, т.к. при ее проверке Fнабл=5,2 превышает Fкр=4,4, при уровне значения = 0,05. Это означает, что вполне корректно сравнивать результаты лечения в группах, и чем М меньше, тем отдаленные результаты лучше.

Наиболее оптимальным методом лечения больных злокачественным новообразованием мочевого пузыря на стадии T2aN0M0G1 явилось сочетание трансуретральной резекции мочевого пузыря и проведение комбинированной химиотерапии (средняя М=1,00). При сочетании ТУР только с системной полихимиотерапией средняя М=1,36.

На лечении с опухолью мочевого пузыря на стадии T2aN0M0G2 находилось 47 больных. 14 пациентам выполнялась системная полихимиотерапия, ТУР и внутрипузырная химиотерапия, при этом рецидив обнаружен у 1 (7%) больного. 15 больным выполнена системная полихимиотерапия и ТУР, а рецидив обнаружен у 7 (46,7%) человек. Окончатая резекция мочевого пузыря в сочетании с системной и внутрипузырной химиотерапией проводилась 9 пациентам, рецидив заболевания обнаружен лишь в 1 (11,1%) случае. Также 9 больным выполнялась резекция и системная неоадъювантная химиотерапия, рецидив отмечен у 4 (44,4%) человек.

Проведен дисперсионный псевдомногофакторный анализ, который показал, что результаты лечения больных злокачественным новообразованием мочевого пузыря стадии T2aN0M0G2 различаются достоверно. Гипотеза Но: М(Х1)=М(Х2)=…=М(Xn) отвергнута в результате проверки (Fнабл=3,0, что больше Fкр=2,8), что говорит о возможности проведения сравнения групп пациентов по методу примененного лечения.

Лучший результат получен при применении неоадъювантной системной полихимиотерапии, ТУР и внутрипузырной химиотерапии (средняя М=1,07), при выполнении той же схемы химиотерапии и сегментарной резекции мочевого пузыря средняя М=1,11. При комбинированном лечении в сочетании сегментарной резекции мочевого пузыря только с системной полихимиотерапией результаты хуже (средняя М=1,44), а при проведении ТУР, как оперативного компонента комбинированного лечения, средняя М=1,47.

В группе пациентов с раком мочевого пузыря на стадии T2aN0M0G3 ТУР в сочетании с неоадъювантной системной полихимиотерапией и с адъювантной внутрипузырной химиотерапией выполнена 5 больным, а рецидив отмечен в 2 (40,0%) случаях. 12 пациентам выполнена ТУР мочевого пузыря и системная полихимиотерапия, рецидив обнаружен у 6 (50,0%) человек. 8 больным выполнена резекция мочевого пузыря, системная и внутрипузырная химиотерапия, рецидив отмечен у 4 (50,0%) человек. 13 пациентам резекция мочевого пузыря сочеталась с системной химиотерапией, при этом рецидив обнаружен у 7 (53,8%) больных.

В результате дисперсионного псевдомногофакторного анализа выяснено, что результаты лечения больных раком мочевого пузыря стадии T2aN0M0G3 не различаются. Гипотеза Но: М(Х1)=М(Х2)=…=М(Xn) принята, т.к. при ее проверке Fнабл=0,1, что меньше Fкр=2,9, при уровне значения = 0,05. Это означает, что различий в применении только системной полихимиотерапии или комбинации ее с внутрипузырной химиотерапией в данной группе больных не обнаружено.

Результаты проведения неоадъювантной полихимитерапии, адъювантной внутрипузырной химиотерапии в комбинации с ТУР (средняя М=1,40), с сегментарной резекцией (средняя М=1,50). При применении системной полихимиотерапии и ТУР мочевого пузыря средняя М=1,50, а в комбинации с сегментарной резекцией средняя М=1,54.

Пример. Больной Г., 68 лет. Жалобы при поступлении на макрогематурию. Считает себя больным в течение 6 месяцев, когда впервые появилась примесь крови в моче. Пациенту проведено клинико-лабораторное обследование. Выявлена опухоль мочевого пузыря 92×85 мм на правой боковой стенке с инвазией в мышечный слой (по данным УЗИ и КТ). Взята биопсия опухоли - умереннодифференцированный переходноклеточный рак. Больному поставлен диагноз рак мочевого пузыря T2aN0M0G2. Пациенту проведена неоадъювантная полихимиотерапия препаратами 5-фторурацил, циклофосфан, винбластин, метарексат, доксорубицин, цисплатин. Через 1 месяц пациенту выполнена окончатая резекция мочевого пузыря на всю толщину стенки. В первые сутки после операции выполнена инстилляция доксорубицина 40 мг с экспозицией 2 часа. В дальнейшем выполнялись инстилляции доксорубицина по 40 мг каждую неделю 4 раза, затем 11 инстилляций с интервалом 1 месяц. Второй год выполнялось введение доксорубицина по 20 мг 1 раз в месяц.

Каждые 3 месяца больной обследовался - выполнялось ультразвуковое исследование мочевого пузыря и цистоскопия. В течение 4 лет рецидива не выявлено, жалоб нет.

Заключение. Применение в лечении пациентов с раком мочевого пузыря стадий T1N0M0 и T2aN0M0 системной полихимиотерапии в неоадъювантном режиме (1 день - 5-фторурацил, 2 день - циклофосфан+винбластин, 14 день - метатрексат, 15 день - доксорубицин, 16 день - цисплатин) и внутрипузырной адъювантной химиотерапии доксорубицином сразу после операции, затем 3 раза с 7-дневным интервалом, после 1 раз в месяц первый год в дозе 40 мг, а второй год - по 20 мг 1 раз в месяц позволяет улучшить отдаленные результаты терапии опухолевого заболевания. Рецидив обнаружен всего в 10,3% случаев, а трехлетняя безрецидивная выживаемость достигла 89,7%.

Для достоверности сравнительного анализа результатов лечения разработана и применена система псевдомногофакторного анализа.

Список литературы

1. Аль-Шукри С.X., Мамаев И.Н., Корнеев И.А., Козлов В.В. // Рак мочевого пузыря. Материалы конференции. НИИ урологии МЗ РФ. Ростовский государственный медицинский унивеоситет. Ростов-на-Дону, 1998, с.4.

2. Гмурман В.Е. Теория вероятностей и математическая статистика. М., "Высшая школа", 1977, 479 с.

3. Okamura К., Ono Yoshinari, Kinukawa Т et al. Randomized studi of single early instillation of tetra-hydropyranil-adriamycin for a single superficial bladder cancer: in interium report J Urology 1999, v. 161, may, 3, supl 4.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается способа лечения при раке мочевого пузыря. Выполняют комбинированное лечение с использованием неоадъювантной системной полихимиотерапии по следующей схеме: 1 день - 5-фторурацил, 2 день - циклофосфан+винбластин, 14 день - метатрексат, 15 день - доксорубицин, 16 день - цисплатин, и адъювантной внутрипузырной химиотерапии препаратом доксорубицин на протяжении 2 лет, причем в первые сутки после операции инстиллируется доксорубицин 40 мг, далее 4 инстилляции доксорубицина по 40 мг с интервалом 7 дней, затем инстиллируется доксорубицин 40 мг с интервалом в 30 дней на протяжении 11 месяцев, затем на протяжении второго года выполняются инстилляции доксорубицина по 20 мг через 1 месяц. Изобретение обеспечивает улучшение результатов органосохраняющего лечения путем снижения количества рецидивов рака мочевого пузыря. 1 пр.

Способ лечения при раке мочевого пузыря с использованием адъювантной внутрипузырной химиотерапии, отличающийся тем, что выполняют комбинированное лечение с использованием неоадъювантной системной полихимиотерапии по следующей схеме: 1 день - 5-фторурацил, 2 день - циклофосфан+винбластин, 14 день - метатрексат, 15 день - доксорубицин, 16 день - цисплатин, и адъювантной внутрипузырной химиотерапии препаратом доксорубицин на протяжении 2 лет, причем в первые сутки после операции инстиллируется доксорубицин 40 мг, далее 4 инстилляции доксорубицина по 40 мг с интервалом 7 дней, затем инстиллируется доксорубицин 40 мг с интервалом в 30 дней на протяжении 11 месяцев, затем на протяжении второго года выполняются инстилляции доксорубицина по 20 мг через 1 месяц.