СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ Российский патент 1999 года по МПК A61M1/36 A61K31/505 A61K31/66 A61K35/14 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкоурологии, и может быть использовано в предоперационном лечении местнораспространенных и рецидивных форм рака мочевого пузыря.

Известен способ лечения местнораспространенных форм рака мочевого пузыря путем полихимиотерапии (см. справочник: "Противоопухолевая химиотерапия", под ред. проф. Переводчиковой Н.И., М., 1993 г., стр. 98). Схема противоопухолевого лечения включает средние разовые дозы химиопрепаратов: циклофосфан - 500 мг/м², адриамицин - 50 мг/м², цисплатин - 70 мг/м².

Однако несмотря на противоопухолевую эффективность лечения этот способ имеет свои недостатки, а именно: выраженные токсические проявления (тошноты, рвоты), угнетение гемопоэза, кардиотоксичность, угнетение иммунитета, и, вследствие этого - тяжелое состояние больного и невозможность проведения повторных курсов полихимиотерапии чаще, чем через три недели, отсюда снижение эффективности лечения.

Известен "Способ лечения злокачественных опухолей", в частности рака яичников (см. патент N 2057528 от 10.04.96, Бюл. N 10), взятый нами в качестве прототипа, заключающийся в том, что 3 мг винкристина, 1500 мг 5-фторурацилла, 100 мг метотрексата, 1000 мг циклофосфана смешивают с 145-150 мл аутокрови, инкубируют при t = 36,5-37,7^oC в течение 25-30 минут и затем верхнюю надосадочную часть центрифугата вводят эндолимфатически в нижнюю конечность, а осадочную клеточную часть - внутривенно капельно, с повторным введением химиопрепаратов через 5 дней, всего 4-5 раз.

Способ повышает переносимость противоопухолевых химиопрепаратов. Однако клиническая эффективность способа специфична относительно некоторых локализаций, в частности рака яичников, и неэффективна при лечении рака мочевого пузыря. Это относится прежде всего к применению различных противоопухолевых химиопрепаратов при аутогемохимиотерапии различных локализаций рака - отсюда необходимость разработки новых приемов лечения. Совместное применение аутогемохимиотерапии и эндолимфатического введения химиопрепаратов с надосадочной частью крови наиболее эффективно при опухолях, близко расположенных к путям эндолимфатического введения химиопрепаратов, и неэффективно при раке мочевого пузыря.

Целью изобретения является снижение токсичности высоких доз химиопрепаратов, повышение резорбции опухоли при лечении в предоперационном периоде больных местнораспространенными и рецидивными формами рака мочевого пузыря.

Поставленная цель достигается тем, что у больных местнораспространенными и рецидивными формами рака мочевого пузыря в предоперационном периоде делается последовательно забор по 100 мл крови в два стерильных флакона с глюгициром, затем в первый флакон вводились доксорубицин (40-60 мг/м² и циклофосфан (600-800 мг/м²), во второй флакон цисплатин (80-100 мг/м²), проводилась инкубация в термостате при t = 36,5-37,7^oC в течение 30 минут, с последующей реинфузией сначала первого флакона аутокрови с циклофосфаном и доксорубицином, затем, для снижения нефротоксичности, проводилась гидротация 5% раствором глюкозы 1000 мл, затем реинфузия аутокрови с цисплатином, в заключение вводился раствор гемодеза с 2 мл лазекса. Обязательно учитывался диурез. Введение химиопрепаратов осуществляется один раз в неделю в течение 2-3 недель, т.е. на курс лечения 2-3 инфузии.

Изобретение "Способ лечения рака мочевого пузыря" является новым, так как оно не известно из уровня медицины в области онкоурологии при предоперационном воздействии аутогемохимиотерапией на больных местнораспрстраненными и рецидивными формами рака мочевого пузыря.

Новизна изобретения заключается в том, что впервые применили аутогемохимиотерапию в предоперационном лечении местнораспрстраненых и рецидивных форм рака мочевого пузыря. При этом использовали комбинацию химиопрепаратов разнонаправленного действия: антрациклиновый антибиотик - доксорубицин, алкилирующий агент - циклофосфан, синтетический препарат - цисплатин. Противоопухолевые препараты вводили на аутокрови больного, взятой у него из вены в стерильные флаконы с 50 мл глюгицира. Сразу после забора крови во флаконы вводили химиопрепараты, разведенные в физиологическом растворе, и после экспозиции в термостате при t = 36,5-37,7^oC производили реинфузию аутокрови с цитостатиками.

Учитывая необходимость проведения терапии препаратами платины в условиях водной нагрузки (1,5-2,0 л), а также нежелательное совмещение препаратов платины и антрациклинов в одном флаконе, аутогемохимиотерапия в нашей работе проводилась по следующей схеме: в два стерильных флакона делался последовательно забор по 100 мл крови больного, затем в первый флакон вводился доксорубицин и циклофосфан, во второй флакон цисплатин, проводилась инкубация в термостате при t = 36,5-37,7^oC в течение 30 минут, с последующей реинфузией сначала первого флакона аутокрови с циклофосфаном и доксорубицином, затем, для снижения нефротоксичности, проводилась гидротация 5% раствором глюкозы 1000 мл, затем реинфузия аутокрови с цисплатином, в заключении вводился раствор гемодеза с 2 мл лазекса. Обязательно учитывался диурез.

Введение химиопрепаратов осуществлялось один раз в неделю в течение 2-3 недель, т.е. на курс лечения 2-3 инфузии.

Дозы химиопрепаратов варьировали в зависимости от состояния больного.

Разовые дозы препаратов:
циклофосфан - 600-800 мг/м²
доксорубицин - 40-60 мг/м²
цисплатин - 80-100 мг/м²
Среднекурсовые дозы препаратов:
циклофосфан - 1800-2400 мг/м²
доксорубицин - 120-180 мг/м²
цисплатин - 240-300 мг/м²
Изобретение имеет изобретательский уровень, так как для специалиста уролога-онколога явным образом не следует из уровня развития медицины в области онкоурологии при лечении местнораспространенных и рецидивных форм рака мочевого пузыря аутогемохимиотерапией.

В институте, в лаборатории экспериментальной гормонотерапии опухолей, проводились исследования онкологических больных, в частности больных раком мочевого пузыря, леченных аутогемохимиотерапией. Было исследовано 13 больных с диагнозом рак мочевого пузыря, из которых 5 больных были с многофокусными поражениями мочевого пузыря, 7 больных с инфильтративными опухолями. Все пациенты имели 3 стадию рака мочевого пузыря. Контрольную группу составили 18 человек без злокачественных новообразований. С целью изучения структурно-функциональных свойств мембран клеток у онкологических больных при лечении методом аутогемохимиотерапии были исследованы относительная микровязкость липидного бислоя и зон белок-липидных контактов лимфоцитов и эритоцитов методом латеральной диффузии гидрофобного зонда пирена.

В эритроцитах больных средние значения коэффициента эксимеризации пирена были ниже по сравнению с донорами в зоне белок-липидных контактов на 25% и в липидном бислое на 30%, в лимфоцитах на 15% и 20% соответственно Это свидетельствует о повышении микровязкости эритроцитов и в меньшей степени лимфоцитов при злокачественном росте.

После курса аутогемохимиотеапии, включающего введение циклофосфана, доксорубицина и платидиама, коэффициент эксимеризации пирена увеличился у большинства больных по сравнению с фоновыми значениями. В среднем по группе это увеличение составляет для лимфоцитов в зоне белок-липидных контактов 20%, в липидном бислое - 24%, а для эритроцитов 29% и 28%, соответственно. При этом текучесть мембран как лимфоцитов, так и эритроцитов больных после проведения им аутогемохимиотерапии достоверно не отличалось от уровня, характерного для практически здоровых людей.

Повышение микровязкости мембран клеток крови ухудшает их вязкоэластические и реологические свойства, затрудняет микроциркуляцию, снижает активность мембраносвязанных ферментов, тормозит такие функционально важные мембранные процессы как связывание рецепторов со вторичными мессенджерами и лигандами, выполнение лимфоцитами иммунных функций.

С повышенной микровязкостью связывают уменьшение иммунной реактивности лейкоцитов и сниженную вследствие этого антиопухолевую активность у онкологических больных (Shinizky, 1984).

В связи с этим обнаруженное нами значительное повышение текучести (снижение микровязкости) мембран лимфоцитов и эритроцитов, способствующее оптимизации их функциональной активности, возможно, является одним из механизмов положительного эффекта химиотерапии при злокачественном росте. Проведенное нами исследование влияния системной химиотерапии у больных раком яичников выявило увеличение текучести мембран только лимфоцитов, в то время как в эритроцитах микровязкость напротив несколько увеличилась по сравнению с уровнем до лечения. Можно думать, что увеличение текучести мембран не только лимфоцитов, но и эритроцитов является отличительной чертой аутогемохимиотерапии, возможно, вносящей вклад в механизм более щадящего, менее токсичного действия аутогемохимиотерапии на организм. При этом снижение микровязкости липидной фазы мембран может свидетельствовать об омоложении популяции эритроцитов, поскольку молодые эритроциты характеризуются меньшей микровязкостью липидного бислоя мембраны и, соответственно, большей деформируемостью и пластичностью, чем старые клетки (Ли B.C. и др., 1982).

Изобретение "Способ лечения рака мочевого пузыря" является промышленно применимым, так, как может быть использовано в здравоохранении, в научно-исследовательских онкологических институтах, в онкодиспансерах и других медицинских учреждениях, занимающихся лечением рака мочевого пузыря.

Пример конкретного применения "Способа лечения рака мочевого пузыря".

Больной С. 1958 г.р. и\б N 1432/e поступил в отделение урологии РНИОИ 20.02.97 г. При поступлении больной предъявлял жалобы на сильнейшую дизурию (мочеиспускание через 10-15 минут), боли при мочеиспускании, выраженную макрогематурию, затруднения при мочеиспускании. На УЗИ (фиг. 1, 2) в основании мочевого пузыря с переходом на правую и больше левую боковые стенки обнаружены гиперэхогеные образования 50х34, 41х28, 56х12 мм. На внутривенной урограмме справа почка расположена обычно, чашечно-лоханочная система не изменена, слева контрастное вещество не определяется. На нисходящей цистограмме мочевой пузырь размером 8х10 см, в основании пузыря с переходом на левую боковую стенку дефект наполнения 5х7см. При цистоскопии вся шейка мочевого пузыря с переходом на левую боковую стенку поражена грубопапиллярной опухолью, левое устье не визуализируется. В анализе мочи цитологически - клетки переходноклеточного рака (анализ N 2801-2804). В общем анализе мочи эритроциты густо на все поле зрения. Больному был выставлен диагноз: многофокусный рак мочевого пузыря T3NxM0, кл.гр.2. Гидронефроз слева.

Учитывая данные объективного обследования пациенту были проведены два курса аутогемохимиотерапии 26/02 и 3/03 1997 года по вышеописанной методике. Разовые дозы препаратов составили: доксорубицина - 75 мг, циклофосфана - 1400 мг, цисплатина - 160 мг.

Уже после первого введения химиопрепаратов макрогематурия прекратилась, время между мочеиспусканием удлинилось до 40 минут. После второго введения пациент отметил, что ночь спал спокойно (до лечения никтурия 5-6 раз), днем мочится через 1-1,5 часа. Больной был отпущен на 2-х недельный перерыв. При повторной госпитализации мочеиспускание свободное без затруднений, макрогематурии, болей, резей нет. На контрольном УЗИ от (фиг. 3) мочевой пузырь удовлетворительного наполнения, гиперэхогенные образования размерами 39х25; 20х19; 44х10 мм. Левая почка обычных размеров, дилатация чашечек 11-14 мм, лоханка до 21 мм. Учитывая, что наблюдаемая положительная динамика недостаточна для выполнения органосохраняющей операции, больному дополнительно был проведен еще один курс АГХТ. При контрольной цистоскопии - объем мочевого пузыря 200 мл, слизистая бледно-розовая, устья на обычном месте. В 3S имеются две опухоли d-0,8 см, на левой боковой стенке грубопапиллярная опухоль, переходящая на шейку размером до 4,0 см, в шейке справа опухоль до 1,0 см. При УЗИ через 14 дней - по левой боковой стенке два гиперэхогенных образования 39х20, 30х19 мм (фиг. 4, 5). Через 12 дней больному была выполнена операция в объеме "ступенчатой электрорезекции" мочевого пузыря. При морфогическом исследовании - переходноклеточный рак, средней степени дифференцировки с инвазией подслизистого слоя, выраженной лимфлейкоцитарной инфильтрацией.

Больной М. , 1941 г.р., ист. бол. N 9242/б, обратился в отделение урологии РНИОИ 12.05.97 с жалобами на кровь в моче со сгустками, боли внизу живота, боли и рези при мочеиспускании, выраженную дизурию (мочеиспускание через 15-20 минут).

Из анамнеза: В 1994 и 1995 годах был дважды оперирован по поводу рака мочевого пузыря T1NxM0, в 1995 году получил курс дистанционной гамма-терапии в суммарной дозе 40 грей.

На момент обращения по данным УЗИ - правая почка нормальных размеров, лоханка не расширена. Левая почка нормальных размеров, толщина паренхимы 12 мм, лоханка расширена до 30 мм. Мочевой пузырь деформирован, по правой, боковой стенке лоцируется гиперэхогенное образование с неровными контурами размером 33х22 мм. На компьютерной томографии обнаружено увеличение лимфатических узлов по ходу подвздошных сосудов в виде цепочек до 1,5 см. Больному установлен диагноз: рецидив рака мочевого пузыря T3N1M0, с MTS в забрюшинные лимфоузлы, кл. гр. 4. Гидронефроз справа.

Пациенту проведены два курса аутогемохимиотерапии 14.05.97 и 21.05.97 Разовые дозы препаратов составили: циклофосфана - 1200 мг, доксорубицина - 80 мг, цисплатина - 160 мг.

При повторном поступлении через две недели больной отмечал исчезновение болей внизу живота, мочеиспускание свободное, безболезненное, макрогематурии нет. На УЗИ мочевой пузырь нормальных размеров, по правой боковой стенке лоцируется гиперэхогенное образование размером 24х20 мм. На компьютерной томографии данных за наличие увеличенных лимфоузлов нет.

Учитывая хороший клинический эффект и отказ больного от цистэктомии, введение химиопрепаратов продолжено до четырех курсов, пациент находится под динамическим наблюдением.

Во всех случаях лечения больных методом аутогемохимиотерапии проводилось иммунологическое исследование крови при поступлении больного в отделение и через 12-14 дней после окончания терапии. Изучались количественные и функциональные показатели T-B-лимфоцитарного и макрофагального звеньев иммунитета с помощью тестов 1 и уровня (Р.В. Петров с соавт., 1992 г.). Определение T- и B-клеток проводили в РСРО с эритроцитами барана и мыши, при этом оценивали отдельно количество многорецепторных ("активных") розеткообразующих клеток, а также осуществляли нагрузочные тесты с тактивином и теофиллином. Митогенный ответ T- и B-клеток изучали в РБТЛ с ФГА, Кона и пирогеналом; функциональную активность макрофагов - в тесте макрофагальной трансформации моноцитов; количество больших гранулярных лимфоцитов - морфологически в мазках крови после окраски по Паппенгейму. Результаты выражали в относительных (%) и абсолютных (тыс\мкл) значениях, статистическую обработку проводили с использованием критерия Стьюдента.

Полученные результаты позволяют сделать вывод, что проведение АГХТ не оказывало депрессивного действия на иммунный статус больных раком мочевого пузыря, исходно характеризовавшийся сохранными количественными показателями - количество T- и B-клеток, содержание больших гранулярных лимфоцитов и сниженными функциональными - митогенный ответ РБТЛ, макрофагальная трансформация моноцитов. После курса АГХТ количество T-клеток, включая многорецепторные, не менялось, произошла нормализация соотношения T-клеток, резистентных и чувствительных к внутриклеточному повышению уровня ц-АМФ; функциональная активность T-B-клеточного и макрофагального звеньев осталась на прежнем уровне (см.таблицу).

Таким образом, аутогемохимиотерапия при раке мочевого пузыря позволяет получить значительный клинический эффект, проводя лечение в интенсивном режиме, добиваясь за короткий срок максимального положительного результата при сохранности иммунной системы.

Все вышеизложенное позволяет нам рекомендовать метод АГХТ для дальнейшего изучения и использования в лечении местнораспространенных форм рака мочевого пузыря в качестве неоадьювантной полихимиотерапи.

Технико-экономический результат от "Способа лечения рака мочевого пузыря" заключается в том, что использование способа при лечении местнораспространенных и рецидивных форм рака мочевого пузыря позволяет уменьшить размеры опухоли, повысить операбельность, улучшить непосредственное состояние больного в предоперационном периоде путем снижения токсичности, прекращения макрогематурии, болей и резей при мочеиспускании. Проведение аутогемохимиотерапии в интенсивном режиме не оказывает депрессивного воздействия на иммунную систему. Использовании способа аутогемохимиотерапии при лечении рецидивных и первично-неоперабельных больных, позволяет значительно улучшить качество жизни этих пациентов.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкоурологии, и может быть использовано в предоперационном периоде при лечении местнораспространенных и рецидивных форм рака мочевого пузыря. Предложено у больных производить последовательно забор крови по 100 мл в два стерильных флакона с глюгициром. Затем в первый флакон вводить доксорубиции из расчета 50-60 кг/м² и циклофосфан 600-800 мг/м², во второй флакон вводить циплатин из расчета 80-100 мг/м², после экспозиции в термостате при t = 36,5 - 37,7^oС в течение 30 мин производить реинфузию аутокрови с цитостатиками в затемненных флаконах, сначала первого флакона с циклофосфаном и доксорубицином, затем для уменьшения нефротоксичности проводить гидротацию 5%-ным раствором глюкозы 1000 мл, затем реинфузия второго флакона с препаратом платины, в заключение вводить раствор гемодеза с 2 мл лазикса. Препараты вводят один раз в неделю, всего на курс лечения 2-3 инфузии. Способ позволяет уменьшить размеры опухоли, улучшить состояние больного, сохранить иммунный статус, улучшить качество жизни у некурабильных пациентов, сократить время пребывания больного на койке. 1 табл., 5 ил.

Способ лечения рака мочевого пузыря, включающий внутривенное капельное введение противоопухолевых химиопрепаратов, предварительно инкубированных в смеси с кровью, отличающийся тем, что у больных местнораспространенными и рецидивными формами рака мочевого пузыря в предоперационном периоде производят последовательно забор крови по 100 мл в два стерильных флакона с глюгициром, затем в первый флакон вводят доксорубицин из расчета 50 - 60 мг/м² и циклофосфан 600 - 800 мг/м², во второй флакон вводят цисплатин из расчета 80 - 100 мг/м², после экспозиции в термостате при t = 36,5 - 37,7^oC в течение 30 мин производят реинфузию аутокрови с цитостатиками, сначала первого флакона с циклофосфаном и доксорубицином, затем для уменьшения нефротоксичности проводят гидратацию 5%-ным раствором глюкозы 1000 мл, затем реинфузию второго флакона с препаратом платины, в заключение вводят раствор гемодеза с 2 мл лазикса, препараты вводят один раз в неделю, всего на курс лечения 2 - 3 инфузии.