ЭПОКСИСОЕДИНЕНИЕ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК C07D405/12 C07D498/04 C07D303/18 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к эпоксисоединению и способу его получения.

Уровень техники

Соединение 2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола и его соли являются соединениями, которые применяют в качестве противотуберкулезного средства (WO2004/033463, WO2004/035547 и WO2005/042542), и соединение оксазола и его соли представлены общей формулой (1):

где R¹ представляет водород или низшую алкильную группу;

R² представляет пиперидильную группу, представленную общей формулой (A1):

где R³ представляет:

(A1a) феноксигруппу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,

(A1b) феноксизамещенную низшую алкильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкильную группу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,

(A1c) фенилзамещенную низший алкокси низшую алкильную группу, имеющую атом галогена (атомы галогена) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,

(A1d) фенилзамещенную низшую алкильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,

(A1e) аминогруппу, имеющую фенильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе и низшую алкильную группу, или

(A1f) фенилзамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе или пиперазильную группу, представленную общей формулой (A2):

где R⁴ представляет:

(A2a) фенилзамещенную низшую алкенильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе, или

(A2b) галогензамещенную фенильную группу; и

n представляет целое число от 1 до 6.

В данных патентных документах раскрывается в качестве способа получения 2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола, например, способ, представленный следующей схемой реакции A.

Схема реакции A

где R¹, R² и n являются такими, как определено выше; и X¹ представляет атом галогена или нитрогруппу.

Приведенное выше соединение оксазола представляет большой интерес в качестве противотуберкулезного средства, и разработка альтернативных промышленных и экономически выгодных способов получения данного соединения является очень актуальной.

Целью настоящего изобретения является разработка нового промежуточного соединения для получения соединения 2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола, представленного общей формулой (1), с высоким выходом и высокой чистотой, и способа получения данного промежуточного соединения.

Описание изобретения

В результате тщательного изучения способа получения соединения 2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола, представленного приведенной выше общей формулой (1), авторы настоящего изобретения обнаружили, что использование в качестве исходного реагента эпоксисоединения, представленного ниже общей формулой (2), позволяет получать с высоким выходом и высокой чистотой соединение 2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола, представленное общей формулой (1), которое является активным началом противотуберкулезного средства. Этот вывод и привел к созданию настоящего изобретения.

Настоящее изобретение предлагает эпоксисоединение или его соли, описанное ниже в пункте 1 и пункте 2.

Пункт 1

Предлагается эпоксисоединение или его соли, представленное общей формулой (2):

где R¹ представляет водород или низшую алкильную группу;

R² представляет пиперидильную группу, представленную общей формулой (A1):

где R³ представляет:

(A1a) феноксигруппу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,

(A1b) феноксизамещенную низшую алкильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкильную группу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,

(A1c) фенилзамещенную низший алкокси низшую алкильную группу, имеющую атом галогена (атомы галогена) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,

(A1d) фенилзамещенную низшую алкильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,

(A1e) аминогруппу, имеющую фенильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе и низшую алкильную группу, или

(A1f) фенилзамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе, или пиперазильную группу, представленную общей формулой (A2):

где R⁴ представляет:

(A2a) фенилзамещенную низшую алкенильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе, или

(A2b) галогензамещенную фенильную группу; и

n представляет целое число от 1 до 6.

Пункт 2

Предлагается эпоксисоединение или его соли, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

1) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин;

2) (R)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин;

3) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин;

4) (R)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]-4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин;

5) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин;

6) (R)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]-4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин;

7) (R)-4-(4-хлорбензилоксиметил)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]пиперидин;

8) (R)-4-(4-хлорбензилоксиметил)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]пиперидин;

9) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин;

10) (R)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин;

11) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-[N-метил-N-(4-трифторметоксифенил)]аминопиперидин;

12) (R)-4-[N-метил-N-(4-трифторметоксифенил)]амино-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]пиперидин;

13) (R)-1-(4-хлорфенил)-4-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]пиперазин;

14) (R)-1-(4-хлорфенил)-4-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]пиперазин;

15) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин и

16) (R)-1-(4-(оксиранилметокси)фенил)-4-(4-(трифторметокси)бензилокси)пиперидин.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает способ получения эпоксисоединения или его солей, описанный ниже в пункте 3.

Пункт 3

Предлагается способ получения эпоксисоединения или его солей, представленного общей формулой (2):

где R¹, R² и n являются такими, как определено выше, взаимодействием соединения или его соли, представленного общей формулой (3):

где R¹ и n являются такими, как определено выше; и

X² представляет галоген, или группу (группы), вызывающую реакцию замещения аналогично галогену с соединением или его солями, представленным общей формулой (4):

где R² уже определен выше.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает способ получения соединения оксазола или его солей, описанный ниже в пункте 4.

Пункт 4

Предлагается способ получения соединения оксазола и его солей, представленного общей формулой (1):

где R¹, R² и n являются такими, как определено выше, взаимодействием соединения или его солей, представленного общей формулой (5):

где X¹ представляет атом галогена, с эпоксисоединением или его солями, представленным общей формулой (2):

где R¹, R² и n являются такими, как определено выше.

Эпоксисоединение или его соли общей формулы (2) согласно настоящему изобретению является новым соединением, которое не описано ни в одном из документов.

Эпоксисоединение или его соли общей формулы (2) согласно настоящему изобретению применяются в качестве промежуточного соединения при получении соединения оксазола и его солей, представленного общей формулой (1), которое является важным в качестве синтезируемого промежуточного соединения для получения медицинских препаратов и химических препаратов, применяемых в сельском хозяйстве, в частности, для противотуберкулезного средства.

Предпочтительно, эпоксисоединение, представленное приведенной выше общей формулой (2), является соединением или его солями, выбранным из группы, состоящей из следующих соединений:

1) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин;

2) (R)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин;

3) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин;

4) (R)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]-4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин;

5) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин;

6) (R)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]-4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин;

7) (R)-4-(4-хлорбензилоксиметил)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]пиперидин;

8) (R)-4-(4-хлорбензилоксиметил)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]пиперидин;

9) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин;

10) (R)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин;

11) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-[N-метил-N-(4-трифторметоксифенил)]аминопиперидин;

12) (R)-4-[N-метил-N-(4-трифторметоксифенил)]амино-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]пиперидин;

13) (R)-1-(4-хлорфенил)-4-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]пиперазин;

14) (R)-1-(4-хлорфенил)-4-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]пиперазин;

15) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин и

16) (R)-1-(4-(оксиранилметокси)фенил)-4-(4-(трифторметокси)бензилокси)пиперидин.

Каждая группа, описанная в настоящем описании, определяется следующим образом.

Атомы галогена включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

Низшие алкоксигруппы включают, например, линейные или разветвленные алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно, от 1 до 4 атомов углерода). Более конкретно, они включают группы метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентилокси, 1-этилпропокси, изопентилокси, неопентилокси, н-гексилокси, 1,2,2-триметилпропокси, 3,3-диметилбутокси, 2-этилбутокси, изогексилокси и 3-метилпентилокси.

Галогензамещенные низшие алкоксигруппы включают приведенные выше низшие алкоксигруппы, имеющие от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 3 атомов галогена в качестве заместителя (заместителей). Более конкретно, они включают группы фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси, трихлорметокси, бромметокси, дибромметокси, дихлорфторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси, 2-хлорэтокси, 3,3,3-трифторпропокси, гептафторпропокси, гептафторизопропокси, 3-хлорпропокси, 2-хлорпропокси, 3-бромпропокси, 4,4,4-трифторбутокси, 4,4,4,3,3-пентафторбутокси, 4-хлорбутокси, 4-бромбутокси, 2-хлорбутокси, 5,5,5-трифторпентилокси, 5-хлорпентилокси, 6,6,6-трифторгексилокси и 6-хлоргексилокси.

Феноксигруппы, имеющие в качестве заместителя (заместителей) галогензамещенную низшую алкоксигруппу на фенильной группе, включают, например, феноксигруппы, имеющие в качестве заместителя (заместителей) от 1 до 3 (предпочтительно 1) приведенных выше галогензамещенных низших алкоксигрупп на фенильной группе.

Низшие алкильные группы включают линейные или разветвленные алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода). Более конкретно, они включают такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1-этилпропил, изопентил, неопентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, изогексил и 3-метилпентил.

Галогензамещенные низшие алкильные группы включают приведенные выше низшие алкильные группы, имеющие в качестве заместителя (заместителей) от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 3 атомов галогена. Более конкретно, они включают такие группы как фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, дихлорфторметил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 3,3,3-трифторпропил, гептафторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, гептафторизопропил, 3-хлорпропил, 2-хлорпропил, 3-бромпропил, 4,4,4-трифторбутил, 4,4,4,3,3-пентафторбутил, 4-хлорбутил, 4-бромбутил, 2-хлорбутил, 5,5,5-трифторпентил, 5-хлорпентил, 6,6,6-трифторгексил и 6-хлоргексил.

Примером феноксизамещенных низших алкильных групп являются приведенные выше низшие алкильные группы, имеющие в качестве заместителя одну феноксигруппу. Более конкретно, они включают группы феноксиметил, 2-феноксиэтил, 1-феноксиэтил, 2-феноксиэтил, 2-фенокси-1-метилэтил, 2-фенокси-1-этилэтил, 3-феноксипропил и 4-феноксибутил.

Феноксизамещенные низшие алкильные группы, имеющие галогензамещенную низшую алкильную группу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе, включают, например, приведенные выше феноксизамещенные низшие алкильные группы, имеющие от 1 до 3 (предпочтительно 1) галогензамещенных низших алкильных групп в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе.

Примером низший алкокси низших алкильных групп являются приведенные выше низшие алкильные группы, имеющие одну приведенную выше низшую алкоксигруппу в качестве заместителя. Более конкретно, они включают группы метоксиметил, 2-метоксиэтил, 1-этоксиэтил, 2-этоксиэтил, 2-изобутоксиэтил, 2,2-диметоксиэтил, 2-метокси-1-метилэтил, 2-метокси-1-этилэтил, 3-метоксипропил, 3-этоксипропил, 3-изобутоксипропил, 3-н-бутоксипропил, 4-н-пропоксибутил, 1-метил-3-изобутоксипропил, 1,1-диметил-2-н-пентилоксиэтил, 5-н-гексилоксипентил, 6-метоксигексил, 1-этоксиизопропил и 2-метил-3-метоксипропил.

Примером фенилзамещенных низший алкокси низших алкильных групп являются приведенные выше низший алкокси низшие алкильные группы, имеющие одну фенильную группу в качестве заместителя на низшей алкоксигруппе. Более конкретно, они включают группы бензилоксиметил, (2-фенилэтокси)метил, (1-фенилэтокси)метил, 3-(3-фенилпропокси)пропил, 4-(4-фенилбутокси)бутил, 5-(5-фенилпентилокси)пентил, 6-(6-фенилгексилокси)гексил, 1,1-диметил-(2-фенилэтокси)этил, 2-метил-3-(3-фенилпропокси)пропил, 2-бензилоксиэтил, 1-бензилоксиэтил, 3-бензилоксипропил, 4-бензилоксибутил, 5-бензилоксипентил и 6-бензилоксигексил.

Фенилзамещенные низший алкокси низшие алкильные группы, имеющие галоген (галогены) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе, включают, например, приведенные выше фенилзамещенные низший алкокси низшие алкильные группы, имеющие от 1 до 7, более предпочтительно, от 1 до 3 атомов галогена в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе.

Примером фенилзамещенных низших алкильных групп являются приведенные выше низшие алкильные группы, имеющие одну фенильную группу в качестве заместителя. Более конкретно, они включают группы бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 1-метил-1-фенилэтил, 1,1-диметил-2-фенилэтил, 1,1-диметил-3-фенилпропил, 3-фенилпропил и 4-фенилбутил.

Фенилзамещенные низшие алкильные группы, имеющие галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе, включают, например, приведенные выше фенилзамещенные низшие алкильные группы, имеющие от 1 до 3 (предпочтительно 1) приведенных выше галогензамещенных низших алкоксигрупп в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе.

Фенильные группы, имеющие галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе, включают, например, фенильные группы, имеющие от 1 до 3 (предпочтительно 1) галогензамещенных низших алкоксигрупп в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе.

Аминогруппы, имеющие фенильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе и низшую алкильную группу в качестве заместителя, включают, например, аминогруппы, имеющие на аминогруппе одну приведенную выше фенильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе и одну низшую алкильную группу.

Примером фенилзамещенных низших алкоксигрупп являются приведенные выше низшие алкильные группы, имеющие одну фенильную группу в качестве заместителя. Более конкретно, они включают группы бензилокси, 1-фенилэтокси, 2-фенилэтокси, 1-метил-1-фенилэтокси, 1,1-диметил-2-фенилэтокси, 1,1-диметил-3-фенилпропокси, 3-фенилпропокси и 4-фенилбутокси.

Фенилзамещенные низшие алкоксигруппы, имеющие галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе, включают, например, фенилзамещенные низшие алкоксигруппы, имеющие от 1 до 3 (предпочтительно 1) приведенных выше галогензамещенных низших алкоксигрупп в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе.

Низшие алкенильные группы включают линейные или разветвленные алкенильные группы, имеющие от 1 до 3 двойных связей и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, и включают как трансформу, так и цисформу. Более конкретно, они включают группы винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 1-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил и 1-пентенил.

Примером фенилзамещенных низших алкенильных групп являются приведенные выше низшие алкенильные группы, имеющие одну фенильную группу в качестве заместителя. Более конкретно, они включают группы 2-фенилвинил, 3-фенил-1-пропенил, 3-фенил-2-пропенил, 3-фенил-1-метил-1-пропенил, 3-фенил-2-метил-1-пропенил, 3-фенил-2-метил-2-пропенил, 4-фенил-2-бутенил, 4-фенил-1-бутинил, 4-фенил-3-бутенил, 5-фенил-2-пентенил и 5-фенил-1-пентенил.

Фенилзамещенные низшие алкенильные группы, имеющие галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе, включают, например, приведенные выше фенилзамещенные низшие алкенильные группы, имеющие от 1 до 3 (предпочтительно 1) приведенных выше галогензамещенных низших алкоксигрупп в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе.

Галогензамещенные фенильные группы включают, например, приведенную выше фенильную группу (группы), имеющую от 1 до 7, предпочтительно, от 1 до 3 атомов галогена в качестве заместителя (заместителей).

Далее приводится описание способа получения эпоксисоединения общей формулы (2) согласно настоящему изобретению.

Схема реакции 1

[где R¹, X² и n являются такими, как определено выше].

Примерами групп, вызывающих реакцию замещения, аналогичную реакции замещения атома галогена, представленных X², являются алкансульфонилоксигруппы, арилсульфонилоксигруппы и аралкилсульфонилоксигруппы.

Конкретными примерами низших алкансульфонилоксигрупп являются линейные или разветвленные алкансульфонилоксигруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие группы, как метансульфонилокси, этансульфонилокси, н-пропансульфонилокси, изопропансульфонилокси, н-бутансульфонилокси, трет-бутансульфонилокси, н-пентансульфонилокси и н-гексансульфонилокси.

Арилсульфонилоксигруппы включают, например, фенилсульфонилокси и нафтилсульфонилоксигруппы, которые могут иметь от 1 до 3 групп, выбранных из группы, состоящей из линейных или разветвленных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, линейных или разветвленных алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, нитрогрупп и атомов галогена в качестве заместителя (заместителей) на фенильном кольце. Конкретными примерами фенилсульфонилоксигрупп, которые могут иметь заместитель (заместители), являются группы фенилсульфонилокси, 4-метилфенилсульфонилокси, 2-метилфенилсульфонилокси, 4-нитрофенилсульфонилокси, 4-метоксифенилсульфонилокси, 2-нитрофенилсульфонилокси и 3-хлорфенилсульфонилокси. Конкретными примерами нафтилсульфонилоксигрупп являются группы α-нафтилсульфонилокси и β-нафтилсульфонилокси.

Аралкилсульфонилоксигруппы включают, например, линейные или разветвленные алкансульфонилоксигруппы, имеющие в качестве заместителя (заместителей) фенильную группу (группы), и имеющие от 1 до 6 атомов углерода, или линейные или разветвленные алкансульфонилоксигруппы, имеющие в качестве заместителя нафтильную группу (группы) (заместителей), и имеющие от одного 1 до 6 атомов углерода, которые могут иметь от 1 до 3 групп, выбранных из группы, состоящей из линейных или разветвленных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, линейных или разветвленных алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, нитрогруппы и атомы галогена в качестве заместителя (заместителей) на фенильном кольце. Конкретными примерами алкансульфонилоксигрупп, имеющих замещенную фенильную группу, являются группы бензилсульфонилокси, 2-фенилэтилсульфонилокси, 4-фенилбутилсульфонилокси, 4-метилбензилсульфонилокси, 2-метилбензилсульфонилокси, 4-нитробензилсульфонилокси, 4-метоксибензилсульфонилокси и 3-хлорбензилсульфонилокси. Конкретными примерами алкансульфонилоксигрупп, имеющих замещенную нафтильную группу, являются группы α-нафтилметилсульфонилокси и β-нафтилметилсульфонилокси.

Соединение, представленное общей формулой (2), получают путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (3), с соединением, представленным общей формулой (4).

Реакцию соединения, представленного общей формулой (3), с соединением, представленным общей формулой (4), проводят без растворителя или в инертном растворителе и в присутствии основного соединения или в его отсутствие.

Инертные растворители включают, например, воду; эфирные растворители, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир, диэтиловый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир этиленгликоля; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол, толуол и ксилол; растворители из низших спиртов, такие как метанол, этанол и изопропанол; кетоновые растворители, такие как ацетон и метилэтилкетон; и полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид, диметилсульфоксид (ДМСО), триамид гексаметилфосфорной кислоты и ацетонитрил.

В качестве основных соединений может быть использован широкий ряд известных оснований, который включает, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия и гидроксид лития; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; щелочные металлы, такие как натрий и калий; неорганические основания, такие как амид натрия, гидрид натрия и гидрид калия; низшие алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия и этоксид калия; и органические основания, такие как триэтиламин, трипропиламин, пиридин, хинолин, пиперидин, имидазол, N-этилдиизопропиламин, диметиламинопиридин, триметиламин, диметиланилин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5 (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO).

Такие основные соединения используют по одному или в виде смеси двух или более соединений.

Используемое количество молей основного соединения составляет обычно от 0,5 до 10 раз больше, предпочтительно, от 0,5 до 6 раз больше молей соединения общей формулы (3).

Приведенная выше реакция может быть проведена, как требуется, путем добавления йодида щелочного металла, такого как йодид калия или йодид натрия, в качестве ускорителя реакции.

Отношение используемого количества соединения общей формулы (3) к соединению общей формулы (4) в приведенной выше схеме реакции 1 обычно составляет 1 моль первого соединения по меньшей мере к 0,5 моля, предпочтительно, примерно 0,5-5 молям второго соединения.

Приведенную выше реакцию обычно проводят при температурах от комнатной температуры до 200°C, предпочтительно, от комнатной температуры до 150°C, и обычно заканчивают примерно через 1-30 часов.

Приведенная выше реакция может быть осуществлена в присутствии катализатора межфазного переноса. Используемые катализаторы межфазного переноса включают четвертичные аммониевые соли (соли четвертичного аммония, замещенного группой (группами), выбранной из группы, состоящей из линейных или разветвленных алкильных групп, имеющих от 1 до 18 атомов углерода, фенилзамещенных низших алкильных групп и фенильных групп, такие как тетрабутиламмонийхлорид, тетрабутиламмонийбромид, тетрабутиламмонийфторид, тетрабутиламмониййодид, тетрабутиламмонийгидроксид, тетрабутиламмонийгидросульфат, трибутилметиламмонийхлорид, трибутилбензиламмонийхлорид, тетрапентиламмонийхлорид, тетрапентиламмонийбромид, тетрагексиламмонийхлорид, бензилдиметилокстиламмонийхлорид, метилтригексиламмонийхлорид, октадецилтриметиламмонийхлорид, бензилдиметилоктадеканиламмонийхлорид, метилтридеканиламмонийхлорид, бензилтрипропиламмонийхлорид, бензилтриэтиламмонийхлорид, фенилтриэтиламмонийхлорид, тетраэтиламмонийхлорид и тетраметиламмонийхлорид); соли линейного или разветвленного пиридиния, имеющего от 1 до 18 атомов углерода, такие как 1-додеканилпиридинийхлорид; и соли фосфония (соли фосфония, замещенного линейной или разветвленной алкильной группой (группами), имеющей от 1 до 18 атомов углерода, и/или фенилзамещенными низшими алкильными группами, такие как тетрабутилфосфонийхлорид). В этом случае, реакцию предпочтительно проводить только в воде или в смешанном растворе с органическим растворителем, несмешивающимся с водой (бензолом, толуолом, ксилолом, метиленхлоридом, 1,2-дихлорэтаном и другими подобными растворителями).

Отношение применяемого количества соединения, представленного общей формулой (4), к катализатору межфазного переноса обычно составляет один моль первого к 0,01-0,5 моля, предпочтительно, 0,2-0,3 моля второго.

Когда приведенную выше реакцию проводят в присутствии катализатора межфазного переноса, отношение используемого количества соединения, представленного общей формулой (3), к соединению, представленному общей формулой (4), составляет один моль первого к 0,7-1,5 молям, предпочтительно, 0,8-1,0 молю второго.

Предпочтительно, соединение представленное общей формулой (4), используемое в качестве исходного реагента в приведенной выше реакции, имеет форму соли лития. Соль лития соединения, представленного общей формулой (4), имеет преимущества с точки зрения ее стабильности и удобства обращения. Кроме того, соль лития соединения, представленного общей формулой (4), легко синтезировать в подходящем растворителе из соединения, представленного общей формулой (4), и гидроксида лития. Поэтому используемую соль лития соединения, представленного общей формулой (4), нет необходимости выделять, и она может быть получена растворением соединения, представленного общей формулой (4), и гидроксида лития в воде.

Соединения, представленные общими формулами (3) и (4), используемые в качестве исходных реагентов в реакции согласно настоящему изобретению, являются хорошо известными.

Способ получения соединений оксазола согласно настоящему изобретению будет описан ниже.

Схема реакции 2

[где R¹, R² и n являются такими, как определено выше, X¹ представляет атом галогена.]

Согласно схеме реакции 2, соединение, представленной общей формулой (1), получают путем взаимодействия соединения 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (5), с эпоксисоединением, представленным общей формулой (2), в присутствии основного соединения или его отсутствие, с получением соединения, представленного общей формулой (6), и проведения реакции замыкания кольца полученного соединения, представленного общей формулой (6).

Отношение используемого количества соединения общей формулы (5) к соединению общей формулы (2) обычно составляет один моль первого соединения к 0,5-5 молям, предпочтительно, 0,5-3 молям второго соединения.

В качестве основных соединений может быть использован широкий ряд известных соединений, который включает, например, неорганические основания, такие как гидриды металлов, низшие алкоксиды щелочных металлов, гидроксиды, карбонаты и гидрокарбонаты, и органические основания, такие как ацетаты.

Конкретными примерами гидридов металлов являются гидрид натрия и гидрид калия.

Конкретными примерами низших алкоксидов щелочных металлов являются метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия.

Конкретными примерами гидроксидов являются гидроксид натрия и гидроксид калия. Конкретными примерами карбонатов являются карбонат натрия и карбонат калия.

Конкретными примерами гидрокарбонатов являются гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия.

Неорганические основания в дополнение к приведенным выше соединениям включают амиды натрия.

Конкретными примерами ацетатов являются ацетат натрия и ацетат калия. Примерами органических солей в дополнение к приведенным выше соединениям являются триэтиламин, триметиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, диметиланилин, 1-метилпирролидин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5 (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO).

Такое основное соединение обычно используют при соотношении 0,1-2 моль, предпочтительно, 0,1-1 моль, более предпочтительно, 0,1-0,5 моль, к одному молю соединения общей формулы (5).

Реакцию соединения общей формулы (5) и соединения общей формулы (2) проводят обычно в подходящем растворителе.

В качестве растворителей может быть использован широкий ряд известных растворителей, если только они не подавляют реакцию, который включает, например, апротонные полярные растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО) и ацетонитрил; кетонные растворители, такие как ацетон и метилэтилкетон; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, ксилол, тетралин и жидкий парафин; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол и трет-бутанол; простые эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, дипропиловый эфир, диэтиловый эфир и диглим; сложные эфирные растворители, такие как этилацетат и метилацетат; и их смеси. Указанные растворители могут содержать воду.

Реакцию соединения общей формулы (5) с соединением общей формулы (2) проводят, например, путем растворения соединения общей формулы (5) в реакционном растворителе, добавления при перемешивании основного соединения к раствору при температуре от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры (30°C), перемешивания смеси при температуре от комнатной температуры до 80°C в течение времени от 30 минут до 1 часа, последующего добавления соединения общей формулы (2) и непрерывного перемешивания смеси обычно при температуре от комнатной температуры до 100°C, предпочтительно, от 50 до 80°C, в течение времени от 30 минут до 60 часов, предпочтительно, от 1 до 50 часов.

Используемое в качестве исходного реагента соединение (5) является хорошо известным соединением. Соединение настоящего изобретения, представленное общей формулой (1), получают путем проведения реакции замыкания кольца с соединением, представленным общей формулой (6). Реакцию замыкания кольца проводят путем растворения полученного выше соединения, представленного общей формулой (6), в реакционном растворителе, добавления к нему основного соединения и перемешивания смеси.

В качестве реакционных растворителей и основных соединений могут быть использованы реакционные растворители и основные соединения, которые используют в описанной выше реакции соединения общей формулы (5) и соединения общей формулы (2).

Используемое количество основного соединения составляет обычно от 1 и более молей, предпочтительно, от 1 до 5 молей, более предпочтительно, от 1 до 2 молей на один моль соединения общей формулы (6).

Температура проведения реакции замыкания кольца обычно составляет от 0 до 150°C, предпочтительно, от комнатной температуры до 120°C, более предпочтительно, от 50 до 100°C. Время реакции составляет обычно от 30 минут до 48 часов, предпочтительно, от 1 до 24 часов, более предпочтительно, от 1 до 12 часов.

В настоящем изобретении, для последующей реакции замыкания кольца может быть получена реакционная смесь соединения общей формулы (5) и соединения общей формулы (2) без выделения соединения общей формулы (6), полученного в результате их взаимодействия. Конечное соединение, представленное общей формулой (1), может быть также получено, например, путем взаимодействия соединения общей формулы (5) с соединением общей формулы (2) при температуре от комнатной температуры до 80°C, последующего добавления основного соединения к реакционной смеси и последующего перемешивания смеси при температуре от 50 до 100°C, или путем взаимодействия соединения общей формулы (5) с соединением общей формулы (2) при температуре от комнатной температуры до 80°C, затем концентрирования реакционной смеси, растворения остатка в высококипящем растворителе, добавления основного соединения к полученному раствору и последующего перемешивания раствора при температуре от 50 до 100°C.

Целевое соединение, представленное общей формулой (1), может быть также получено в одном процессе путем взаимодействия соединения общей формулы (5) и соединения общей формулы (2) при использовании от 0,9 до 2 молей основного соединения к одному молю соединения общей формулы (5), и перемешивания реакционной смеси при температуре от 50 до 100°C для взаимодействия соединения общей формулы (5) и соединения общей формулы (2).

Соединения, представленные общей формулой (5), используемые в качестве исходного реагента в реакции согласно настоящему изобретению, являются хорошо известными.

Исходные соединения, используемые в каждой схеме реакции, описанной выше, могут являться соответствующими солями, и конечные соединения, получаемые в результате каждой реакции, могут образовывать соответствующие соли. Такие соответствующие соли являются фармацевтически приемлемыми солями и включают соли неорганических оснований, соли органических оснований, соли неорганических кислот и соли органических кислот.

Соли неорганических оснований включают, например, соли металлов, такие как соли щелочных металлов (например, соли лития, соли натрия и соли калия) и соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция и соли магния), соли аммония, карбонаты щелочных металлов (например, карбонат лития, карбонат калия, карбонат натрия и карбонат цезия), гидрокарбонаты щелочных металлов (например, гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия) и гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид цезия).

Соли органических оснований включают, например, три(низший)алкиламин (например, триметиламин, триэтиламин и N-этилдиизопропиламин), пиридин, хинолин, пиперидин, имидазол, пиколин, диметиламинопиридин, диметиланилин, N-(низший)алкилморфолин (например, N-метилморфолин), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5 (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO).

Соли неорганических кислот включают, например, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, сульфаты, нитраты и фосфаты.

Соли органических кислот включают, например, такие соли как формиаты, ацетаты, пропионаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, лактаты, малаты, цитраты, тартраты, цитраты, карбонаты, пикраты, метансульфонаты, этансульфонаты, п-толуолсульфонаты и глутаматы.

Соединения, которые добавляют к исходным реагентам и целевым соединениям, указанным на каждой схеме реакции, в форме сольватов (например, гидратов или этанолатов), включены в каждую общую формулу. Предпочтительные сольваты включают гидраты.

Каждое целевое соединение, полученное согласно приведенной выше каждой схеме реакции, может быть выделено и очищено из реакционной смеси, например, путем отделения неочищенного продукта реакции при помощи таких методов выделения, как фильтрация, концентрирование и экстракция после охлаждения реакционной смеси, и проведения для отделенного продукта реакции обычных операций очистки, таких как колонная хроматография и перекристаллизация.

Соединения, представленные общей формулой (1), согласно настоящему изобретению обычно включают изомеры, такие как геометрические изомеры, стереоизомеры и оптические изомеры.

В случае, когда соединение 2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола, представленное общей формулой (1), или его соли, которое является активным началом туберкулостатического средства, получают путем взаимодействия эпоксисоединения или его солей настоящего изобретения, представленного общей формулой (2), с соединением, представленным общей формулой (5), в ходе реакции образуются исключительно небольшие количества побочных продуктов. Соответственно, использование эпоксисоединения настоящего изобретения, представленного общей формулой (2), или его солей, позволяет получать соединение 2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола, представленное общей формулой (1), с высоким выходом и с высокой чистотой.

Эпоксисоединение настоящего изобретения, представленное общей формулой (2), или его соли является соединением, которое легко кристаллизуется. Поэтому эпоксисоединение настоящего изобретения, представленное общей формулой (2), или его соли могут быть получены с высокой чистотой путем простой операции кристаллизации после реакции соединения, представленного общей формулой (3), или его солей с соединением, представленным общей формулой (4).

Наилучший вариант осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение будет более подробно описано с помощью справочных примеров и примеров.

Справочный пример 1

1-Этоксикарбонил-4-метилоксипиперидин

1-Этоксикарбонил-4-гидроксипиперидин (30,3 г) и триэтиламин (23 г) растворяли в этилацетате (182 мл) и полученную смесь охлаждали до 3°C. К ней при перемешивании добавляли метансульфонилхлорид (22,05 г), не давая температуре повышаться выше 20°C, и смесь непрерывно перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь промывали водой (90 мл×3). Органический слой отделяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого маслянистого вещества. Выход составлял 43,09 г (98%).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 MГц); δ 1,27 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,8-1,9 (2H, м), 1,9-2,05 (2H, м), 3,05 (3H, с), 3,3-3,45 (2H, м), 3,69-3,8 (2H, м), 4,14 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,86-4,94 (1H, м).

Справочный пример 2

1-Этоксикарбонил-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин

1-Этоксикарбонил-4-мезилоксипиперидин (13,6 г), трифторметоксифенол (4,0 г), тетрабутиламмонийхлорид (1,2 г) и карбонат калия (7,72 г) суспендировали в воде (20 мл) и суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем продукт реакции экстрагировали толуолом (24 мл). Экстракт промывали водой (20 мл×2) и затем растворитель концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого маслянистого вещества. Выход составлял 12,03 г (%). Полученное соединение использовали для последующей реакции без очистки.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 Гц); δ 1,27 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,7-1,8 (2H, м), 1,89-2,0 (2H, м), 3,3-3,46 (2H, м), 3,68-3,77 (2H, м), 4,14 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,43-4,47 (1H, м), 6,89 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,13 (2H, д, J=9,1 Гц).

Справочный пример 3

4-(4-Трифторметоксифенокси)пиперидин

Гидроксид калия (10,7 г) нагревали до 100°C и растворяли в изобутаноле (15 мл). К нему добавляли по каплям изобутанольный (25 мл) раствор 1-этоксикарбонил-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидина (12,03 г), при этом отмечалось образование углекислого газа. Затем смесь нагревали и перемешивали при 100°C в течение 2 часов; затем растворитель концентрировали и к полученному остатку добавляли толуол (40 мл). Толуольный раствор промывали водой (40 мл×2) и затем растворитель концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-оранжевого твердого вещества. Выход составлял 5,73 г (98% в расчете на трифторметоксифенол).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 Гц); δ 1,59-1,71 (2H, м), 1,95-2,05 (2H, м), 2,68-2,77 (2H, м), 3,11-3,18 (2H, м), 4,29-4,37 (1H, м), 6,90 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,13 (2H, д, J=9,1 Гц).

Справочный пример 4

Соль 4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]фенолпаратолуолсульфоновой кислоты

4-(4-Трифторметоксифенокси)пиперидин (4,0 г), 1,4-циклогександион (2,575 г) и триэтиламин (2,16 мл) растворяли в этаноле (60 мл), полученную смесь нагревали до температуры от 50 до 60°C и проводили реакцию в течение 6 часов при барботировании воздуха. После окончания реакции, растворитель отгоняли при пониженном давлении; добавляли к полученному остатку этилацетат (20 мл) и моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (4,37 г); полученную смесь охлаждали и перемешивали в течение 1 часа. Осажденные кристаллы отфильтровывали и промывали небольшим количеством этилацетата, затем сушили при комнатной температуре, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого кристаллического порошка. Выход составлял 4,465 г (55,5%).

Температура плавления: от 211 до 214°C (разложение).

Чистота (ВЭЖХ): 82,52%.

Условия проведения ВЭЖХ - колонка: COSMOSIL5C8-MS (4,6×250 мм); длина волны детектирования: 275 нм; условия элюирования 1: метанол/0,1M водный раствор ацетата аммония=50/50 (40°C); условия элюирования 2: метанол/0,1M водный раствор ацетата аммония=800/200; чистота=100-(общая сумма примесей, определенных при условиях элюирования 1 и 2).

¹H-ЯМР (ДМСО-д₆, температура измерения 70°C); δ 2,05 (2H, м), 2,23 (2H, м), 2,28 (3H, с), 3,48 (2H, м), 3,59 (2H, м), 4,71 (1H, м), 6,87 (2H, м), 7,09 (2H, м), 7,13 (2H, м), 7,28 (2H, м), 7,38 (2H, м), 7,50 (2H, м).

ИК-спектры (KBr, см^-1); 2714, 1506, 1288, 1217, 1033, 813.

Полученное соединение может быть далее очищено перекристаллизацией из смеси этилацетата (10 объемов) и воды (2 объема) и сушки при 60°C.

Вид: бесцветные чешуйчатые кристаллы.

Чистота (ВЭЖХ): 99,8% (условия проведения ВЭЖХ аналогичны указанным выше).

Температура плавления чистого продукта: от 218,1 до 219,3°C (разложение).

Справочный пример 5

4-[4-(4-Трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]фенол

Карбонат калия (19,3 кг) растворяли в воде (245 л) и при перемешивании полученного раствора при температуре от 20 до 30°C добавляли к раствору соль 4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]фенолпаратолуолсульфоновой кислоты (49 кг). Смесь непрерывно перемешивали в течение 1 часа; затем кристаллы отфильтровывали и промывали водой (245 л) (до тех пор пока величина рН промывной жидкости не становилась нейтральной). Полученные кристаллы сушили при температуре около 60°C в течение 42 часов. Выход составлял 31,87 кг (96,74%).

Коричневатый порошок, температура плавления: от 114 до 115°C.

¹H-ЯМР; (300 MГц; ДМСО-д₆) δ 1,71-1,78 (2H, м), 2,0-2,05 (2H, м), 2,81-2,89 (2H, м), 3,2-3,3 (2H, м), 4,50-4,51 (1H, м), 6,64 (2H, дд, J=3 Гц, J=9 Гц), 6,80 (2H, дд, J=3 Гц, J=9 Гц), 7,06 (2H, дд, J=3 Гц, J=9 Гц), 7,27 (2H, д, J=9 Гц), 8,82 (1H, с).

Справочный пример 6

4-[4-(4-Трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]фенолят лития

Соль 4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]фенолпаратолуолсульфоновой кислоты (105 г) и карбонат калия (41,5 г) добавляли в воду (525 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Осажденные кристаллы отфильтровывали и растворяли в изопропиловом спирте (525 мл); к раствору кристаллов добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (8,0 г) в воде (45 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов; реакционный раствор концентрировали до 3/5 исходного объема при пониженном давлении. К оставшейся жидкости добавляли толуол и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока количество жидкости не составляло ¼ от исходного количества. К остатку добавляли толуол (200 мл); кристаллы отфильтровывали, сушили при температуре от 40 до 50°C в течение ночи, с получением указанной в заголовке литиевой соли в виде слегка коричневатых кристаллов. Выход составлял 66,6 г (93%).

¹H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-д₆) δ 1,6-1,8 (2H, м), 1,9-2,1 (2H, м), 2,6-2,8 (2H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 4,3-4,5 (1H, м), 6,1-6,4 (2H, шир.), 6,57 (2H, д, J=8 Гц), 7,07 (2H, д, 9 Гц), 7,27 (2H, д, J=9 Гц).

Справочный пример 7

Получение 4-[4-(трифторметокси)фенокси]пиридин-N-оксида

4-Нитропиридин-N-оксид (84,00 г), 4-трифторметоксифенол (107,8 г), K₂CO₃ (165,7 г) и ДМФА (420 мл) помещали в сосуд и перемешивали при 80-90°C в течение 4,5 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (2500 мл) и этилацетат (2500 мл). Органические вещества забирали в этилацетат и затем водный слой экстрагировали этилацетатом (1000 мл). Всем органические экстракты промывали три раза водой (1000 мл×3). Затем органические экстракты концентрировали при пониженном давлении, с получением неочищенных продуктов (150,7 г). Неочищенные продукты (150,7 г) и н-гексан (1500 мл) помещали в сосуд и перемешивали при 60°C в течение 0,5 часа, затем смесь охлаждали при температуре 10°C в течение 1 часа. Затем смесь фильтровали, кристаллический порошок промывали н-гексаном (168 мл) и сушили при 50°C в течение 17 часов, с получением 139,4 г (выход 85,73%) указанного в заголовке соединения в виде коричневых кристаллов.

Температура плавления 108,5-109,5°C.

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ 6,86-6,89 (м, 2H), 7,11-7,14 (м, 2H), 7,29-7,32 (м, 2H), 8,15-8,18 (м, 2H).

Справочный пример 8

Получение 4-[4-(трифторметокси)фенокси]пиридина

Гидрохлорид 4-хлорпиридина (17,3 г), 4-трифторметоксифенол (24,6 г), K₂CO₃ (35,1 г) и ДМФА (173 мл) помещали в сосуд и перемешивали при 28-40°C в течение 1,5 часов, затем перемешивали при 75-84°C в течение 6 часов и затем перемешивали при 139-146°C в течение 34,5 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (256 мл), небольшое количество NaCl и этилацетат (256 мл). Органические вещества забирали в этилацетат. Органический слой промывали водой (256 мл) с небольшим количеством NaCl. Затем органический слой три раза экстрагировали раствором 10 об./об.% HCl (256 мл×3). Органические вещества забирали в 10 об./об.% HCl. Затем водный слой подщелачивали до pH 9 с помощью NaOH и экстрагировали этилацетатом (256 мл). Органические вещества забирали в этилацетат. Органический слой промывали водой (256 мл) с небольшим количеством NaCl. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, с получением 15,3 г (выход 52,0%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ 6,84-6,87 (м, 2H), 7,11-7,15 (м, 2H), 7,26-7,30 (м, 2H), 8,49-8,53 (м, 2H).

Справочный пример 9

Получение 4-[4-(трифторметокси)фенокси]пиридина

После растворения 4-[4-(трифторметокси)фенокси]пиридин-N-оксида (130,0 г) в этаноле (500 мл), добавляли 5 масс.% палладия на углероде (6,5 г) (50% влажности). Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода при давлении 3 атмосферы при 27-49°C в течение 6,5 часов. Реакционную смесь фильтровали для удаления катализатора и затем концентрировали в вакууме, с получением количественного выхода (122,9 г) бледно-желтого маслянистого неочищенного продукта. Очистка колоночной флэш-хроматографией (600 г силикагеля Silica Gel 60, сферический, этилацетат) давала чистое указанное в заголовке соединение, получаемое в виде бесцветного масла (86,74 g, выход 70,91%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 6,84-6,86 (м, 2H), 7,11-7,15 (м, 2H), 7,27-7,30 (м, 2H), 8,47-8,51 (м, 2H).

Справочный пример 10

Получение 4-[4-(трифторметокси)фенокси]пиридина

После растворения 4-[4-(трифторметокси)фенокси]пиридин-N-оксида (50 мг) в этаноле (1,8 мл), добавляли 10 масс.% палладия на углероде (4 мг). Затем добавляли формиат аммония (120 мг). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтровали для удаления катализатора и затем концентрировали в вакууме, с получением остаточного вещества. Остаточное вещество экстрагировали дихлорметаном. Экстракт концентрировали при пониженном давлении, с получением 46 мг (выход 98%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ 6,84-6,88 (м, 2H), 7,11-7,15 (м, 2H), 7,26-7,31 (м, 2H), 8,49-8,51 (м, 2H).

Справочный пример 11

Получение 4-[4-(трифторметокси)фенокси]пиперидина

После растворения 4-[4-(трифторметокси)фенокси]пиридина (2,00 г) в уксусной кислоте (20 мл), добавляли оксид платины (IV) (200 мг). Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода при давлении 4 атмосферы при 23-30°C в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали для удаления катализатора и затем концентрировали в вакууме, с получением 3,32 г желтого маслянистого неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в толуоле (100 мл) и промывали три раза водным раствором 10 масс./об.% NaOH (50 мл×3) и затем промывали три раза водой (50 мл×3). Органический слой концентрировали при пониженном давлении, с получением 675 мг (выход 33,0%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого кристаллического вещества.

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ 1,50-1,60 (шир.с, 1H), 1,60-1,68 (м, 2H), 1,98-2,03 (м, 2H), 2,68-2,76 (м, 2H), 3,10-3,18 (м, 2H), 4,28-4,36 (м, 1H), 6,83-6,92 (м, 2H), 7,09-7,15 (м, 2H).

Справочный пример 12

Получение 4-[4-(трифторметокси)фенокси]пиперидина

После растворения 4-[4-(трифторметокси)фенокси]пиридина (2,00 г) в уксусной кислоте (20 мл), добавляли оксид платины (IV) (200 мг). Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода при давлении 50 атмосфер при 24-26°C в течение 7 часов 40 минут. Реакционную смесь фильтровали для удаления катализатора и затем концентрировали в вакууме, с получением 3,89 г бесцветного маслянистого неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в толуоле (100 мл) и промывали три раза водным раствором 10 масс./об.% NaOH (50 мл×3), затем промывали три раза водой (50 мл×3). Органический слой концентрировали при пониженном давлении, с получением 772 мг (выход 37,7%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого кристаллического вещества.

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ 1,50-1,60 (шир.с, 1H), 1,60-1,67 (м, 2H), 1,97-2,03 (м, 2H), 2,68-2,76 (м, 2H), 3,10-3,17 (м, 2H), 4,28-4,37 (м, 1H), 6,86-6,92 (м, 2H), 7,09-7,15 (м, 2H)

Справочный пример 13

Получение 1-(4-бензилоксифенил)-4-[4-(трифторметокси)фенокси]пиперидина

4-[4-(Трифторметокси)фенокси]пиперидин (26,1 г), бензил 4-бромфениловый эфир (26,3 г), ацетат палладия (II) (22,4 мг), три-трет-бутилфосфонийтетрафенилборат (52,3 мг), трет-бутилат натрия (10,6 г) и толуол (130 мл) помещали в сосуд и кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (260 мл) и этилацетат (260 мл). Органические вещества забирали в этилацетат. Органический слой промывали два раза водой (260 мл×2). Органический слой фильтровали для удаления механических примесей и затем органический слой концентрировали при пониженном давлении, с получением 43,34 г (выход неочищенного продукта 97,82%; выход продукта, очищенного ВЭЖХ, 97,34%) бледно-желтого продукта. Неочищенный продукт (43,3 г) и этанол (433 мл) помещали в сосуд и нагревали до полного растворения, затем смесь охлаждали до 0°C в течение 1 часа. Смесь затем фильтровали и кристаллический порошок промывали охлажденным этанолом (43 мл), затем сушили при 40°C в течение 15 часов, с получением 39,7 г (выход 91,7%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого кристаллического вещества.

Общий выход 89,7%.

ВЭЖХ чистота 100%.

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ 1,93-2,00 (м, 2H), 2,07-2,11 (м, 2H), 2,94-3,02 (м, 2H), 3,33-3,40 (м, 2H), 4,37-4,41 (м, 1H), 5,02 (с, 2H), 6,89-6,92 (м, 2H), 7,11-7,15 (м, 2H), 7,31-7,44 (м, 5H).

Справочный пример 14

Получение 1-(4-бензилоксифенил)-4-[4-(трифторметокси)фенокси]пиперидина

4-[4-(Трифторметокси)фенокси]пиперидин (2,61 г), бензил 4-бромфениловый эфир (2,63 г), ацетат палладия (II) (0,67 мг), три-трет-бутилфосфонийтетрафенилборат (1,57 мг), трет-бутилат натрия (1,06 г) и толуол (13 мл) помещали в сосуд и кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (100 мл) и этилацетат (100 мл). Органические вещества забирали в этилацетат. Органический слой промывали три раза водой (100 мл×3). Органический слой фильтровали для удаления механических примесей и затем органический слой концентрировали при пониженном давлении, с получением 4,36 г (выход 98,4%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого кристаллического вещества.

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ 1,93-1,99 (м, 2H), 2,07-2,11 (м, 2H), 2,93-3,01 (м, 2H), 3,32-3,39 (м, 2H), 4,38-4,40 (м, 1H), 5,02 (с, 2H), 6,89-6,91 (м, 2H), 7,11-7,15 (м, 2H), 7,30-7,41 (м, 5H).

Справочный пример 15

Получение 1-(4-гидроксифенил)-4-[4-(трифторметокси)фенокси]пиперидина

После смешивания 1-(4-бензилоксифенил)-4-[4-(трифторметокси)фенокси]пиперидина (20,0 г) и этилового спирта (200 мл) добавляли 5 масс.% палладия на углероде (1 г) (50% влажности). Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода при давлении 4 атмосферы при 60-61°C в течение 3 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали для удаления катализатора, затем концентрировали в вакууме, с получением 16,2 г (выход 99,5%) кристаллов указанного в заголовке соединения цвета слоновой кости.

ВЭЖХ чистота 99,67%.

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ 1,93-2,00 (м, 2H), 2,08-2,13 (м, 2H), 2,93-3,01 (м, 2H), 3,30-3,38 (м, 2H), 4,38-4,43 (м, 1H), 5,1 (шир.с, 1H), 6,72-6,75 (м, 2H), 6,87-6,92 (м, 4H), 7,12-7,15 (м, 2H).

Справочный пример 16

Синтез трет-бутил 4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-карбоксилата

Смешивали 10,00 кг трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата, 40 л диметоксиэтана и 9,55 кг трет-бутилата натрия и перемешивали при температуре от 2 до 17°C в течение 30 минут. Полученную смесь смешивали с 13,31 кг 4-бромметил-1-трифторметоксибензола и 10 л диметоксиэтана при температуре от 12 до 14°C и перемешивали при температуре от 21 до 23°C в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли 100 л воды; экстрагировали 100 л этилацетата; и органический слой промывали дважды 100 л водного раствора 1% NaCl. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, с получением количественно 19,21 кг указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества.

Выход: 103%.

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ 1,46 (с, 9H), 1,50-1,67 (м, 2H), 1,80-1,97 (м, 2H), 3,07-3,23 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 1H), 3,70-3,90 (м, 2H), 4,54 (с, 2H), 7,19 (д, 2H, 8,7 Гц), 7,37 (д, 2H, 8,7 Гц).

Справочный пример 17

Синтез 4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидина

Смешивали 19,21 кг трет-бутил 4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-карбоксилата и 50 л этанола и перемешивали при 60°C. Полученную смесь смешивали с 8,28 л концентрированной хлористоводородной кислоты, перемешивали при 60°C в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 80 л толуола; смесь экстрагировали 150 л воды; и затем водный слой промывали 40 л толуола. К водному слою добавляли 15,5 л 25% водного раствора NaOH; смесь дважды экстрагировали 80 л и 40 л толуола; органические слои объединяли и органический слой дважды промывали 80 л воды; органический слой концентрировали при пониженном давлении; затем к остатку добавляли 20 л этанола; и смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением 10,40 кг указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества.

Выход: 76,04%.

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ 1,42-1,62 (м, 2H), 1,90-2,05 (м, 2H), 2,57-2,73 (м, 2H), 3,04-3,20 (м, 2H), 3,42-3,58 (м, 1H), 4,55 (с, 2H), 7,18 (д, 2H, 8,7 Гц), 7,38 (д, 2H, 8,7 Гц).

Справочный пример 18

Синтез 1-(4-гидроксифенил)-4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин 4-метилбензолсульфоновой кислоты

Смешивали 30,0 г 4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидина, 18,3 г 1,4-циклогександиона, 11,04 г триэтиламина и 150 мл этанола. После перемешивания при 55°C в течение 7,5 часов при барботировании воздуха (310 мл/мин), смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток смешивали с 60 мл этилацетата; смесь концентрировали при пониженном давлении; к смеси добавляли 150 мл этилацетата и 31,2 г 4-метилбензолсульфоновой кислоты; смесь перемешивали при 10°C или ниже в течение 3 часов; затем кристаллы отфильтровывали и сушили при 60°C в течение ночи, с получением 42,5 г кристаллов указанного в заголовке соединения цвета слоновой кости.

Выход: 72,3%.

ВЭЖХ чистота: 92,2%.

¹H-ЯМР (300 MГц, ДМСО-д₆) δ 1,70-2,40 (м, 4H), 2,29 (с, 3H), 3,30-4,10 (м, 5H), 4,61 (с, 2H), 6,88 (д, 2H, 8,6 Гц), 7,11 (д, 2H, 8,4 Гц), 7,37 (д, 2H, 7,9 Гц), 7,40-7,80 (м, 6H).

Пример 1

(R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин

4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]фенол (21,20 кг) растворяли в ацетон (164 л) при перемешивании и охлаждали до 10°C или ниже. Добавляли трет-бутилат натрия (6,34 кг) при перемешивании, не давая температуре перемешиваемой жидкости повышаться выше 25°C. Перемешанную жидкость охлаждали до 10°C или ниже; добавляли (R)-2-метилглицидилпаранитробензолсульфонат (16,40 кг); затем полученную смесь нагревали при 40°C и перемешивали в течение 4 часов. В реакционную жидкость добавляли воду (164 л), охлаждали до 10°C или ниже; и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Осажденные кристаллы отфильтровывали и промывали водой (82 л). Полученные кристаллы сушили при температуре около 50°C в течение 20 часов, с получением указанного в заголовке соединения в виде серовато-желтого кристаллического порошка. Выход составлял 23,61 кг (92,91%). Полученные кристаллы использовали в последующей реакции без очистки. Часть кристаллов перекристаллизовывали из этанола.

Температура плавления: от 85,8 до 86,5°C.

Чистота: 89,76%, определенная с помощью ВЭЖХ.

Условия проведения ВЭЖХ - колонка: InertsilC8 (4,6⌀×150 мм), длина волны детектирования: 254 нм, состав подвижной фазы: 0,025M водный раствор фосфатного буфера/тетрагидрофуран/ацетонитрил=400/300/300, температура измерения: 40°C.

Оптическая чистота: 96,1% (ВЭЖХ).

Условия проведения ВЭЖХ - колонка: CHIRALPACK AD-H (4,6⌀×250 мм), состав подвижной фазы: н-гексан/этанол/диэтиламин=900:100:1.

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ 1,48 (3H, с), 1,9-2,1 (4H, м), 2,72 (1H, д, J=5 Гц), 2,86 (1H, д, J=5 Гц), 2,9-3,1 (2H, м), 3,3-3,5 (2H, м), 3,91 (1H, д, J=10 Гц), 3,98 (1H, д, J=10 Гц), 4,3-4,5 (1H, м), 6,8-7,0 (6H, м), 7,14 (2H, д, J=9 Гц).

Пример 2

(R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин

4-[4-(4-Трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]фенолят лития (66,6 г), (R)-2-метилглицидилпаранитробензолсульфонат (49,1 г) и тетрабутиламмонийхлорид (15,5 г) добавляли к смеси толуола (200 мл) и воды (333 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 6 часов. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры; затем отделяли толуольный слой и промывали водой; затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли изопропиловый спирт (140 мл) и воду (60 мл) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 30 минут. Перемешиваемую смесь охлаждали; затем осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали небольшим количеством водосодержащего изопропилового спирта и сушили при 50°C в течение ночи, с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевых кристаллов. Выход составлял 63,5 г (78%).

Кристаллы перекристаллизовывали из изопропилового спирта, с получением бесцветных игольчатых кристаллов с температурой плавления от 84 до 85°C.

Чистота: 94,6% (ВЭЖХ).

Условия проведения ВЭЖХ - колонка: InertsilC8 (4,6⌀×150 мм), длина волны детектирования: 254 нм, состав подвижной фазы: 0,025M водный раствор фосфатного буфера/тетрагидрофуран/ацетонитрил=400/300/300, температура измерения: 40°C.

Оптическая чистота: 90% ee (ВЭЖХ).

Условия проведения ВЭЖХ - колонка: CHIRALPACK AD-H (4,6⌀×250 мм), состав подвижной фазы: н-гексан/этанол/диэтиламин=900:100:1.

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ 1,48 (3H, с), 1,9-2,1 (4H, м), 2,72 (1H, д, J=5 Гц), 2,86 (1H, д, J=5 Гц), 2,9-3,1 (2H, м), 3,3-3,5 (2H, м), 3,91 (1H, д, J=10 Гц), 3,98 (1H, д, J=10 Гц), 4,3-4,5 (1H, м), 6,8-7,0 (6H, м), 7,14 (2H, д, J=9 Гц).

Пример 3

(R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин

Соль 4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]фенолпаратолуолсульфоновой кислоты (5,0 г) и моногидрат гидроксида лития (0,9 г) добавляли в смесь толуола (5 мл) и воды (20 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре от 40 до 50°C в течение 1 часа. Реакционную жидкость охлаждали до температуры от 30 до 40°C; затем к реакционной жидкости добавляли водный раствор (5 мл) (R)-2-метилглицидилпаранитробензолсульфоната (2,86 г) и тетрабутиламмонийхлорид (0,52 г) и толуол (5 мл); и смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. После охлаждения смеси, толуольный слой отделяли и промывали водой; и растворитель отгоняли. К остатку добавляли метанол (25 мл); смесь нагревали и растворяли; затем раствор перемешивали при охлаждении льдом в течение времени примерно от 30 до 60 минут; при осаждении кристаллов медленно добавляли воду (10 мл) и смесь перемешивали в течение 15 минут. Осажденные кристаллы отфильтровывали и промывали небольшим количеством водосодержащего метанола и сушили при 50°C в течение ночи, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтых кристаллов. Выход составлял 3,89 г (84%).

Чистота соединения: 83% (ВЭЖХ).

Условия проведения ВЭЖХ - колонка: InertsilC8 (4,6⌀×150 мм), длина волны детектирования: 254 нм, состав подвижной фазы: 0,025M водный раствор фосфатного буфера/тетрагидрофуран/ацетонитрил=400/300/300, температура измерения: 40°C.

Оптическая чистота: 85% ee (ВЭЖХ).

Условия проведения ВЭЖХ - колонка: CHIRALPACK AD-H (4,6⌀×250 мм), состав подвижной фазы: н-гексан/этанол/диэтиламин=900:100:1.

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ 1,48 (3H, с), 1,9-2,1 (4H, м), 2,72 (1H, д, J=5 Гц), 2,86 (1H, д, J=5 Гц), 2,9-3,1 (2H, м), 3,3-3,5 (2H, м), 3,91 (1H, д, J=10 Гц), 3,98 (1H, д, J=10 Гц), 4,3-4,5 (1H, м), 6,8-7,0 (6H, м), 7,14 (2H, д, J=9 Гц).

Пример 4

(R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин

Ацетоновый (100 мл) раствор 4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]фенола (12,93 г) охлаждали при 5°C и добавляли трет-бутилат натрия (3,87 г). Смесь, которая в результате выделения тепла нагрелась до 10°C, перемешивали в течение 30 мин, включая время для охлаждения до 5°C; и затем к смеси быстро добавляли (R)-2-метилглицидилпаранитробензолсульфонат (10 г) при 5°C. Смесь перемешивали при температуре от 35 до 40°C. Протекание реакции контролировали ВЭЖХ, и как только отмечалось, что реакция больше не идет, ее заканчивали через 6 часов. В реакционный сосуд добавляли воду (100 мл); и реакционную смесь перемешивали при 10°C или меньше в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали и промывали водой (100 мл), с получением 18,63 г указанного в заголовке соединения в виде влажных кристаллов (выход неочищенного соединения: 120,2%). Содержание воды составляло 24,4% (метод Карла Фишера). Выход определяли путем количественного определения с помощью ВЭЖХ; выход после очистки составлял 83,50%, и ВЭЖХ чистота составляла 86,33%.

Условия проведения ВЭЖХ при контролировании протекания реакции: колонка TSK ODS-80Ts (4,6⌀×150 мм), водный раствор 20 мМ Na₂SO₄/CH₃CN/ТГФ (3:3:3), УФ 254 нм, 1 мл/мин, кт.

Пример 5

(R)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин

Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, используя в качестве исходных реагентов 4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]фенол и (R)-глицидилнозилат.

Температура плавления: от 67,5 до 68,7°C.

¹H-ЯМР (250 MГц, CDCl₃) δ 1,83-2,17 (4H, м), 2,67-2,75 (1H, м), 2,83-3,02 (3H, м), 3,25-3,40 (3H, м), 3,93 (1H, дд, J=5,6 Гц, J=11,1 Гц), 4,17 (1H, дд, J=3,3 Гц, J=11,1 Гц), 4,31-4,45 (1H, м), 6,79-6,93 (6H, м), 7,14 (2H, д, J=8,8 Гц).

Описанные ниже соединения примеров 6-18 получали аналогично примерам 1-5, используя соответствующие исходные реагенты.

Пример 6

(R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин

Температура плавления: от 129,0 до 129,4°C.

¹H-ЯМР (250 MГц, CDCl₃) δ 1,46 (3H, с), 1,51-1,70 (2H, м), 1,84-2,09 (3H, м), 2,58-2,78 (3H, м), 2,85 (1H, д, J=4,9 Гц), 3,52 (2H, д, J=11,9 Гц), 3,79-4,03 (4H, м), 6,77-7,04 (6H, м), 7,54 (2H, д, J=8,6 Гц).

Пример 7

(R)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]-4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин

Температура плавления: от 131 до 131°C.

¹H-ЯМР (250 MГц, CDCl₃) δ 1,45-1,64 (2H, м), 1,83-2,02 (3H, м), 2,62-2,75 (3H, м), 2,80-2,88 (1H, м), 3,26-3,43 (1H, м), 3,50-3,64 (2H, м), 3,81-3,93 (3H, м), 4,17 (1H, дд, J=3,3 Гц, J=11,0 Гц), 6,78-7,00 (6H, м), 7,54 (2H, д, J=8,7 Гц).

Пример 8

(R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин

Температура плавления: от 106,2 до 106,7°C.

¹H-ЯМР (250 MГц, CDCl₃) δ 1,47 (3H, с), 2,56-2,76 (5H, м), 2,85 (1H, д, J=4,8 Гц), 3,02-3,30 (6H, м), 3,83-4,01 (2H, м), 6,18-6,36 (1H, м), 6,52 (1H, д, J=15,9 Гц), 6,79-6,94 (4H, м), 7,16 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,33-7,46 (2H, м).

Пример 9

(R)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]-4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин

Температура плавления: от 88,2 до 89,5°C.

¹H-ЯМР (250 MГц, CDCl₃) δ 2,60-2,79 (5H, м), 2,81-2,93 (1H, м), 3,05-3,36 (7H, м), 3,92 (1H, дд, J=5,6 Гц, J=11,1 Гц), 4,16 (1H, дд, J=3,3 Гц, J=11,1 Гц), 6,82 (1H, дт, J=6,7 Гц, 15,9 Гц), 6,55 (1H, д, J=15,9 Гц), 6,81-6,93 (4H, м), 7,16 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,1 Гц).

Пример 10

(R)-4-(4-хлорбензилоксиметил)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]пиперидин

¹H-ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ 1,29-1,54 (5H, м), 1,63-1,98 (3H, м), 2,51-2,69 (2H, м), 2,73 (1H, д, J=4,8 Гц), 2,86 (1H, д, J=4,8 Гц), 3,34 (2H, д, J=6,3 Гц), 3,53 (2H, д, J=12,0 Гц), 3,93 (2H, дд, J=10,5 Гц, J=15,4 Гц), 4,47 (2H, с), 6,72-6,95 (4H, м), 7,18-7,37 (4H, м).

Пример 11

(R)-4-(4-хлорбензилоксиметил)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]пиперидин

Температура плавления: от 49 до 50°C.

¹H-ЯМР (250 MГц, CDCl₃) δ 1,29-1,50 (2H, м), 1,64-1,93 (3H, м), 2,62 (2H, дт, J=2,4 Гц, 12,0 Гц), 2,69-2,75 (1H, м), 2,82-2,90 (1H, м), 3,25-3,40 (3H, м), 3,43-3,59 (2H, м), 3,92 (1H, дд, J=5,5 Гц, J=11,0 Гц), 4,15 (1H, дд, J=3,3 Гц, J=11,0 Гц), 4,48 (2H, с), 6,79-6,93 (4H, м), 7,21-7,63 (4H, м).

Пример 12

(R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин

¹H-ЯМР (250 MГц, CDCl₃) δ 1,31-1,84 (8H, м), 2,43-2,67 (4H, м), 2,72 (1H, д, J=4,8 Гц), 2,85 (1H, д, J=4,8 Гц), 3,47 (2H, д, J=12,1 Гц), 3,91 (2H, дд, J=10,5 Гц, J=15,9 Гц), 6,75-6,97 (4H, м), 7,07-7,24 (4H, м).

Пример 13

(R)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин

Температура плавления: от 62,5 до 63,9°C.

¹H-ЯМР (250 MГц, CDCl₃) δ 1,31-1,49 (2H, м), 1,52-1,78 (3H, м), 2,45-2,63 (4H, м), 2,67-2,76 (1H, м), 2,78-2,88 (1H, м), 3,26-3,38 (1H, м), 3,43-3,57 (2H, м), 3,92 (1H, д, J=5,5 Гц, 11,1 Гц), 4,15 (1H, д, J=3,3 Гц, 11,1 Гц), 6,76-6,90 (4H, м), 7,05-7,26 (4H, м).

Пример 14

(R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-[N-метил-N-(4-трифторметоксифенил)]аминопиперидин

Температура плавления: от 74,0 до 74,7°C.

¹H-ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ 1,47 (3H, с), 1,69-2,11 (4H, м), 2,61-2,90 (7H, м), 3,43-3,75 (3H, м), 3,92 (2H, дд, J=10,5 Гц, J=17,8 Гц), 6,64-6,82 (2H, м), 6,84-6,99 (4H, м), 7,01-7,17 (2H, д, J=8,5 Гц).

Пример 15

(R)-4-[N-метил-N-(4-трифторметоксифенил)]амино-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]пиперидин

Температура плавления: от 92 до 93°C.

¹H-ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ 1,75-2,02 (4H, м), 2,64-2,93 (7H, м), 3,26-3,40 (1H, м), 3,55-3,75 (3H, м), 3,93 (1H, дд, J=5,6 Гц, J=11,0 Гц), 4,17 (1H, дд, J=3,3 Гц, J=11,0 Гц), 6,77 (2H, д, J=8,5 Гц), 6,81-6,95 (4H, м), 7,09 (2H, д, J=8,5 Гц).

Пример 16

(R)-1-(4-хлорфенил)-4-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]пиперазин

Температура плавления: от 169,9 до 170,6°C.

¹H-ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ 1,48 (3H, с), 2,73 (1H, д, J=4,8 Гц), 2,86 (1H, д, J=4,8 Гц), 3,07-3,41 (8H, м), 3,93 (2H, дд, J=10,5 Гц, J=18,9 Гц), 6,83-6,99 (6H, м), 7,14-7,32 (2H, м).

Пример 17

(R)-1-(4-хлорфенил)-4-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]пиперазин

Температура плавления: от 177,5 до 178,5°C.

¹H-ЯМР (250 MГц, CDCl₃) δ 2,69-2,79 (1H, м), 2,83-2,92 (1H, м), 3,17-3,38 (9H, м), 3,94 (1H, дд, J=5,6 Гц, J=11,0 Гц), 4,18 (1H, дд, J=3,2 Гц, J=11,0 Гц), 6,81-6,98 (6H, м), 7,23 (2H, д, J=9,0 Гц).

Пример 18

(R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин

Температура плавления: от 97,6 до 97,9°C.

¹H-ЯМР (250 MГц, CDCl₃) δ 1,47 (3H, с), 1,71-1,93 (2H, м), 1,96-2,16 (2H, м), 2,70 (1H, д, J=4,8 Гц), 2,76-2,93 (3H, м), 3,31-3,64 (3H, м), 3,93 (2H, дд, J=10,5 Гц, J=16,5 Гц), 4,57 (2H, с), 6,75-6,96 (4H, м), 7,18 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,6 Гц).

Пример 19

(R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол

Смешивали (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин (8,04 г), 2-бром-4-нитроимидазол (4,53 г) и ацетат натрия (387 мг) и перемешивали при 110°C в течение 2 часов. К реакционной жидкости добавляли диметилформамид (20 мл), и после того как все содержимое растворялось, реакционную жидкость охлаждали с помощью льда. Затем добавляли диметилформамид (70 мл) и реакционную жидкость охлаждали до -5°C. К реакционной жидкости добавляли малыми порциями трет-бутилат натрия (2,949 г), так чтобы температура не поднималась выше 0°C. Примерно через 3 часа к реакционной жидкости добавляли воду (200 мл) и этилацетат (10 мл) и перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакционную жидкость охлаждали до 30°C, осажденные кристаллы отфильтровывали и промывали водой (45 мл) и метанолом (20 мл). Кристаллы суспендировали в смеси этилацетата (25 мл) и метанола (25 мл) и снова перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Суспензию охлаждали до 5°C, осажденные кристаллы отфильтровывали и затем сушили (при 60°C в течение ночи), с получением указанного в заголовке соединения. Выход составлял 7,258 г (71,5%); и чистота составляла 99,49% (ВЭЖХ).

Условия проведения ВЭЖХ - колонка: ODS-0TS (4,6⌀×150 мм), длина волны детектирования: 254 нм, состав подвижной фазы: 0,02M сульфат натрия/тетрагидрофуран/ацетонитрил=400/300/300, температура измерения: 40°C

Оптическая чистота: 99,6% ee (ВЭЖХ).

Условия проведения ВЭЖХ - колонка: CHIRALPACK AD-H (4,6⌀×250 мм), длина волны детектирования: 254 нм, состав подвижной фазы: н-гексан/этанол/диэтиламин=300/700/1.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃); δ 1,77 (3H, с), 1,8-2,2 (4H, м), 2,9-3,1 (2H, м), 3,2-3,4 (2H, м), 3,9-4,1 (2H, м), 4,02 (1H, д, J=10 Гц), 4,04 (1H, д, J=10 Гц), 4,18 (1H, д, J=10 Гц), 4,4-4,5 (1H, м), 4,50 (1H, д, J=10 Гц), 6,78 (2H, д, J=9 Гц), 6,8-7,0 (4H, м), 7,14 (2H, д, J=9 Гц), 7,56 (1H, с).

Пример 20

(R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол

(R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин (2,0 г) и 2-бром-4-нитроимидазол (1,0 г) растворяли в трет-бутилацетате (2 мл); добавляли ацетат натрия (77,5 мг); и смесь перемешивали при температуре от 95 до 100°C в течение 3 часов. К полученному раствору добавляли амид N,N-диметилуксусной кислоты (18 мл) и моногидрат гидроксида лития (238 мг) и смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Реакционную жидкость охлаждали, затем добавляли воду (35 мл) и перемешивали; осажденные кристаллы отфильтровывали. Полученные кристаллы перекристаллизовывали из смеси метанола (20 мл) и этилацетата (4 мл) и сушили при 60°C в течение ночи, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтых кристаллов. Выход составлял 1,79 г (выход: 71%).

Чистота: 100% (ВЭЖХ).

Условия проведения ВЭЖХ - колонка: ODS-0TS (4,6⌀×150 мм), длина волны детектирования: 254 нм, состав подвижной фазы: 0,02M сульфат натрия/тетрагидрофуран/ацетонитрил=400/300/300, температура измерения: 40°C.

Оптическая чистота: 93,7% ee (ВЭЖХ).

Условия проведения ВЭЖХ - колонка: CHIRALPACK AD-H (4,6⌀×250 мм), длина волны детектирования: 254 нм, состав подвижной фазы: н-гексан/этанол/диэтиламин=300/700/1.

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃); δ 1,77 (3H, с), 1,8-2,2 (4H, м), 2,9-3,1 (2H, м), 3,2-3,4 (2H, м), 3,9-4,1 (2H, м), 4,02 (1H, д, J=10 Гц), 4,04 (1H, д, J=10 Гц), 4,18 (1H, д, J=10 Гц), 4,4-4,5 (1H, м), 4,50 (1H, д, J=10 Гц), 6,78 (2H, д, J=9 Гц), 6,8-7,0 (4H, м), 7,14 (2H, д, J=9 Гц), 7,56 (1H, с).

Пример 21

(R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол

(R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин (2,0 г, чистота: 86%) и 2-бром-4-нитроимидазол (1,0 г) растворяли в трет-бутилацетате (2 мл); добавляли ацетат натрия (0,2 г) и смесь перемешивали при температуре от 95 до 100°C в течение 3 часов. К полученному раствору добавляли метанол (5,5 мл) и затем к раствору добавляли по каплям метанольный раствор (2,1 мл) 28% метилата натрия при температуре от -10 до 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут; к смеси добавляли по каплям воду (15 мл); и затем добавляли этилацетат (1,1 мл). Затем полученную смесь нагревали при температуре от 45 до 55°C, перемешивали в течение 1 часа и затем осажденные кристаллы отфильтровывали. Полученные кристаллы перекристаллизовывали из смеси метанола (13 мл) и этилацетата (13 мл) и сушили при 60°C в течение ночи, с получением указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов. Выход составлял 1,31 г (выход чистого продукта: 60%).

Чистота: 99,7% (ВЭЖХ).

Условия проведения ВЭЖХ - колонка: ODS-0TS (4,6⌀×150 мм), длина волны детектирования: 254 нм, состав подвижной фазы: 0,02M сульфат натрия/тетрагидрофуран/ацетонитрил=400/300/300, температура измерения: 40°C.

Оптическая чистота: 99,5% ee (ВЭЖХ).

Условия проведения ВЭЖХ - колонка: CHIRALPACK AD-H (4,6⌀×250 мм), длина волны детектирования: 254 нм, состав подвижной фазы: н-гексан/этанол/диэтиламин=300/700/1.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃); δ 1,77 (3H, с), 1,8-2,2 (4H, м), 2,9-3,1 (2H, м), 3,2-3,4 (2H, м), 3,9-4,1 (2H, м), 4,02 (1H, д, J=10 Гц), 4,04 (1H, д, J=10 Гц), 4,18 (1H, д, J=10 Гц), 4,4-4,5 (1H, м), 4,50 (1H, д, J=10 Гц), 6,78 (2H, д, J=9 Гц), 6,8-7,0 (4H, м), 7,14 (2H, д, J=9 Гц), 7,56 (1H, с).

Пример 22

(R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол

(R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин (23,66 г, чистота: 86%) и 2-бром-4-нитроимидазол (10,90 г) растворяли в трет-бутилацетате (20 мл); добавляли ацетат натрия (775 мг); и смесь перемешивали при температуре от 95 до 100°C в течение 3 часов. К полученному раствору добавляли метанол (60 мл) и затем раствор добавляли по каплям к раствору, в котором гидроксид натрия (5,0 г) растворяли в метаноле (40 мл), при температуре от -10 до 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и 30 минут; затем к смеси добавляли по каплям воду (100 мл); и затем добавляли этилацетат (11 мл). Затем полученную смесь нагревали при температуре от 45 до 55°C, перемешивали в течение 1 часа и затем осажденные кристаллы отфильтровывали. Полученные кристаллы перекристаллизовывали из смеси метанола (160 мл) и этилацетата (160 мл) и сушили при 60°C в течение ночи, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтых кристаллов. Выход составлял 17,05 г (выход чистого продукта: 67,5%).

Чистота: 99,9% (ВЭЖХ).

Условия проведения ВЭЖХ - колонка: ODS-0TS (4,6⌀×150 мм), длина волны детектирования: 254 нм, состав подвижной фазы: 0,02M сульфат натрия/тетрагидрофуран/ацетонитрил=400/300/300, температура измерения: 40°C.

Оптическая чистота: 98,9% ee (ВЭЖХ).

Условия проведения ВЭЖХ - колонка: CHIRALPACK AD-H (4,6⌀×250 мм), длина волны детектирования: 254 нм, состав подвижной фазы: н-гексан/этанол/диэтиламин=300/700/1.

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃); δ 1,77 (3H, с), 1,8-2,2 (4H, м), 2,9-3,1 (2H, м), 3,2-3,4 (2H, м), 3,9-4,1 (2H, м), 4,02 (1H, д, J=10 Гц), 4,04 (1H, д, J=10 Гц), 4,18 (1H, д, J=10 Гц), 4,4-4,5 (1H, м), 4,50 (1H, д, J=10 Гц), 6,78 (2H, д, J=9 Гц), 6,8-7,0 (4H, м), 7,14 (2H, д, J=9 Гц), 7,56 (1H, с).

Пример 23

(R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол

(R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин (23,66 г, чистота: 84,5%) и 2-бром-4-нитроимидазол (10,9 г) растворяли в трет-бутилацетате (20 мл); добавляли ацетат натрия (775 мг) и смесь перемешивали при температуре от 95 до 100°C в течение 3 часов. К полученному раствору добавляли метанол (100 мл) и затем к раствору добавляли по каплям водный раствор 25% гидроксида натрия (20,00 г) при температуре от -10 до 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов; затем к смеси добавляли по каплям воду (84 мл) и затем добавляли этилацетат (11 мл). После этого смесь нагревали при температуре от 45 до 55°C, перемешивали в течение 1 часа и затем осажденные кристаллы отфильтровывали. Полученные кристаллы перекристаллизовывали в смеси метанола (160 мл) и этилацетата (160 мл) и сушили при 60°C в течение ночи, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтых кристаллов. Выход составлял 16,80 г (выход чистого продукта: 66,5%).

Чистота: 99,8% (ВЭЖХ).

Условия проведения ВЭЖХ - колонка: ODS-0TS (4,6⌀×150 мм), длина волны детектирования: 254 нм, состав подвижной фазы: 0,02M сульфат натрия/тетрагидрофуран/ацетонитрил=400/300/300, температура измерения: 40°C.

Оптическая чистота: 99,1% ee (ВЭЖХ).

Условия проведения ВЭЖХ - колонка: CHIRALPACK AD-H (4,6⌀×250 мм), длина волны детектирования: 254 нм, состав подвижной фазы: н-гексан/этанол/диэтиламин=300/700/1.

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃); δ 1,77 (3H, с), 1,8-2,2 (4H, м), 2,9-3,1 (2H, м), 3,2-3,4 (2H, м), 3,9-4,1 (2H, м), 4,02 (1H, д, J=10 Гц), 4,04 (1H, д, J=10 Гц), 4,18 (1H, д, J=10 Гц), 4,4-4,5 (1H, м), 4,50 (1H, д, J=10 Гц), 6,78 (2H, д, J=9 Гц), 6,8-7,0 (4H, м), 7,14 (2H, д, J=9 Гц), 7,56 (1H, с).

Пример 24

(R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол

(R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол, полученный в примерах 19-23, имел достаточно высокую чистоту, но чистота может быть дополнительно повышена, например, путем осуществления следующей операции.

Смесь (R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола, полученного в примере 19, (7,0 г), активированного угля (0,7 г) и ацетона (70 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут. Активированный уголь отфильтровывали в горячем состоянии и промывали небольшим количеством ацетона. Активированный уголь (0,7 г) добавляли к маточному раствору и повторяли ту же самую операцию. Полученный таким образом маточный раствор концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока он не превращался в сухое вещество. Остаток растворяли при нагревании в смеси этанола (38,5 мл) и ацетона (38,5 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем охлаждали до 10°C или ниже; и осажденные кристаллы отфильтровывали. Кристаллы сушили в токе воздуха в течение ночи, с получением 5,746 г (82,09%) указанного в заголовке соединения.

Чистота: 99,96% (ВЭЖХ).

Условия проведения ВЭЖХ - колонка: ODS-0TS (4,6⌀×150 мм), длина волны детектирования: 254 нм, состав подвижной фазы: 0,02M сульфат натрия/тетрагидрофуран/ацетонитрил=400/300/300, температура измерения: 40°C.

Оптическая чистота: 99,97% ee (ВЭЖХ).

Условия проведения ВЭЖХ - колонка: CHIRALPACK AD-H (4,6⌀×250 мм), длина волны детектирования: 254 нм, состав подвижной фазы: н-гексан/этанол/диэтиламин=300/700/1.

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃); δ 1,77 (3H, с), 1,8-2,2 (4H, м), 2,9-3,1 (2H, м), 3,2-3,4 (2H, м), 3,9-4,1 (2H, м), 4,02 (1H, д, J=10 Гц), 4,04 (1H, д, J=10 Гц), 4,18 (1H, д, J=10 Гц), 4,4-4,5 (1H, м), 4,50 (1H, д, J=10 Гц), 6,78 (2H, д, J=9 Гц), 6,8-7,0 (4H, м), 7,14 (2H, д, J=9 Гц), 7,56 (1H, с).

ИК (KBr/см^-1); 3133, 1609, 1513, 1340, 1038, 826.

Порошковая рентгенограмма (2θ): 5,26°, 7,88°, 10,52°, 15,76°, 21,06°.

Продукт, измельченный в вихревой мельнице (средний диаметр частиц: 2,2 мм).

Порошковая рентгенограмма (2θ): 5,22°, 10,46°, 17,28°, 20,94°, 28,16°.

Пример 25

Синтез (R)-1-(4-оксиранилметокси)фенил-4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидина

Смешивали 31,26 кг 1-(4-гидроксифенил)-4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-4-метилбензолсульфоновой кислоты, 125 л N,N-диметилацетамида и 8,03 кг гидроксида калия и перемешивали при комнатной температуре. Смесь смешивали с 15,77 кг (R)-оксиранилметил-3-нитробензолсульфоната, перемешивали при температуре от 19 до 20°C в течение 2,5 часов и охлаждали до 10°C или ниже. Смесь смешивали с 0,904 кг дигидрата дигидрогенфосфата натрия и 313 л воды, перемешивали при температуре от 50 до 60°C в течение 0,5 часа; затем, кристаллы отфильтровывали, промывали 156 л воды и сушили при 60°C в течение 16 часов, с получением 24,06 кг указанного в заголовке соединения в виде кристаллов цвета слоновой кости.

Выход: 98,09%.

ВЭЖХ чистота: 94,7%.

Оптическая чистота: 99,5% ee (R-изомер).

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ 1,70-1,90 (м, 2H), 1,98-2,12 (м, 2H), 2,70-2,77 (м, 1H), 2,80-2,95 (м, 3H), 3,28-3,35 (м, 1H), 3,35-3,50 (м, 2H), 3,50-3,65 (м, 1H), 3,88-3,94 (м, 1H), 4,12-4,18 (м, 1H), 4,56 (с, 2H), 6,80-6,95 (м, 4H), 7,19 (д, 2H, 8,7 Гц), 7,38 (д, 2H, 8,8 Гц).

Пример 26

Синтез (R)-1-(4-оксиранилметокси)фенил-4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидина

Смешивали 69,7 г 1-(4-гидроксифенил)-4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-4-метилбензолсульфоновой кислоты, 279 мл N,N-диметилацетамида, 17,9 г гидроксида калия (порошок) и 31,0 г (R)-оксиранилметил-4-метилбензолсульфоната. После перемешивания при температуре от 15 до 21°C в течение 21 часов, смесь смешивали с 2,01 г дигидрата дигидрогенфосфата натрия и 697 мл воды. После перемешивания при температуре от 35 до 45°C в течение еще 1 часа, кристаллы отфильтровывали, промывали 349 мл воды и сушили при 50°C в течение 48 часов, с получением 53,65 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов цвета слоновой кости.

Выход: 98,1%.

ВЭЖХ чистота: 97,9%.

Оптическая чистота: 84,6% ee (R-изомер).

Пример 27

Синтез (R)-1-(4-оксиранеилметокси)фенил-4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидина

Смешивали 8,23 г 1-(4-гидроксифенил)-4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-4-метилбензолсульфоновой кислоты, 49,4 мл N-метилпирролидона, 2,44 г гидроксида натрия, 24,7 мл воды, 8,28 г тетрабутиламмонийгидросульфата и 2,82 г (S)-эпихлоргидрина. После перемешивания при 10°C в течение 48 часов, кристаллы отфильтровывали, промывали 148 мл охлажденной воды, диспергировали в 49 мл охлажденной воды и фильтровали. Кристаллы промывали 100 мл охлажденной воды и сушили при 50°C в течение 18 часов, с получением 5,15 г указанного в заголовке соединения.

Выход: 79,8%.

ЭЖХ чистота: 93,1%.

Оптическая чистота: 96,2% ee (R-изомер).

Пример 28

Синтез неочищенного продукта (R)-6-нитро-2-((4-(4-(4-трифторметокси)бензилокси)пиперидин-1-илфенокси)метил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола

Смешивали 16,37 кг (R)-1-(4-оксиранилметокси)фенил-4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидина, 7,42 кг 2-бром-4-нитро-1H-имидазола, 16 л N,N-диметилацетамида и 630 г ацетата натрия, перемешивали при температуре от 65 до 71°C в течение 8 часов и смесь смешивали с 131 л N,N-диметилацетамида. Смесь охлаждали до -6°C, смешивали с 3,25 кг гидроксида калия и перемешивали при температуре от -7 до -4°C в течение 6 часов. Смесь смешивали с 255 л воды и 13 л этилацетата, перемешивали и затем выдерживали в течение ночи. Смесь перемешивали при температуре от 35 до 38°C в течение 0,5 часа, затем охлаждали до 24°C; кристаллы отфильтровывали и промывали 82 л воды, с получением 32,44 кг влажных кристаллов. Смешивали 32,44 кг влажных кристаллов, 166 л этилацетата и 158 л метанола, перемешивали и растворяли при кипячении с обратным холодильником. Раствор перемешивали при температуре от 40 до 42°C в течение 0,5 часа, затем перемешивали при температуре от 10 до 4°C в течение 1 часа; затем кристаллы отфильтровывали, промывали смесью 8 л этилацетата и 8 л метанола и сушили при 60°C в течение 7,5 часов, с получением 7650 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов цвета охры.

Выход: 37,02%.

ВЭЖХ чистота: 99,9%.

Оптическая чистота: 99,9% ee (R-изомер).

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ 1,73-1,90 (м, 2H), 1,98-2,12 (м, 2H), 2,80-2,95 (м, 2H), 3,30-3,50 (м, 2H), 3,50-3,65 (м, 1H), 4,20-4,35 (м, 2H), 4,30-4,50 (м, 2H), 4,57 (с, 2H), 5,50-5,65 (м, 1H), 6,79 (д, 2H, 9,2 Гц), 6,89 (д, 2H, 9,2 Гц), 7,19 (д, 2H, 9,4 Гц), 7,38 (д, 2H, 8,7 Гц), 7,57 (с, 1H).

Пример 29

Синтез неочищенного продукта (R)-6-нитро-2-((4-(4-(4-трифторметокси)бензилокси)пиперидин-1-илфенокси)метил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола

Смешивали 20,4 г (R)-1-(4-оксиранилметокси)фенил-4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидина, 7,13 г 2-хлор-4-нитро-1H-имидазола, 20,4 мл диметоксиэтана и 3,08 г фосфата калия, перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 часов; затем смесь смешивали с 163,2 мл N,N-диметилaцетамида. Смесь охлаждали до 0°C, смешивали с 11,6 г водного раствора 25% гидроксида натрия и перемешивали при 0°C в течение 2,5 часов. Смесь смешивали с 7,52 г дигидрата дигидрогенфосфата натрия и 367 мл воды и перемешивали при температуре от 35 до 40°C в течение 1 часа; затем кристаллы отфильтровывали, смешивали с 163 мл метанола и 41 мл воды и перемешивали при 50°C в течение 0,5 часа; затем кристаллы отфильтровывали, с получением влажных кристаллов. Смешивали влажные кристаллы, 153 мл этилацетата и 153 мл метанола, перемешивали и растворяли при кипячении с обратным холодильником. Раствор перемешивали при 50°C в течение 1 часа и затем перемешивали при 0°C в течение 1 часа; затем кристаллы отфильтровывали и сушили при 60°C в течение ночи, с получением 9,11 г указанного в заголовке соединения.

Выход: 35,4%.

ВЭЖХ чистота: 99,9%.

Оптическая чистота: 99,9% ee (R-изомер).

Пример 30

Очистка (R)-6-нитро-2-((4-(4-(4-трифторметокси)бензилокси)пиперидин-1-илфенокси)метил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола

Смешивали 7,64 кг неочищенного продукта (R)-6-нитро-2-((4-(4-(4-трифторметокси)бензилокси)пиперидин-1-илфенокси)метил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола и 306 л ацетона, перемешивали при 15°C в течение 10 минут, смешивали с 380 г активированного угля, перемешивали при 15°C в течение 15 минут и затем фильтровали. Фильтрат смешивали с 380 г активированного угля и 8 л ацетона и перемешивали при 15°C в течение 15 минут. Отфильтрованный фильтрат концентрировали при атмосферном давлении путем отгонки 237 л ацетона; затем к остатку добавляли 140 л этанола и 15 л ацетона и остаток растворяли при кипячении с обратным холодильником; затем раствор перемешивали при температуре от 45 до 55°C в течение 1 часа, перемешивали при 10°C или ниже; затем кристаллы отделяли и сушили при 60°C в течение 18 часов, с получением 6,329 кг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтых кристаллов.

Выход: 82,82%.

ВЭЖХ чистота: 100%.

Оптическая чистота: 99,97% ee (R-изомер).

Настоящее изобретение относится к новому промежуточному эпоксисоединению, представленному общей формулой (2), где R¹ представляет водород или низшую алкильную группу; и R² представляет пиперидильную группу, представленную общей формулой (А1), где R³ представляет феноксигруппу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу, замещенную на фенильной группе, и другие подобные группы; и n представляет целое число от 1 до 6, для получения соединения 2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола. Изобретение также относится к конкретным эпоксисоединениям, способу получения эпоксисоединения формулы (2) и способу получения соединения 2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола с использованием нового промежуточного эпоксисоединения. Технический результат - получение 2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола с высоким выходом и с высокой чистотой. 4 н.п. ф-лы, 30 пр.

1. Эпоксисоединение или его соль, представленное общей формулой (2):

где R¹ представляет водород или низшую алкильную группу;
R² представляет пиперидильную группу, представленную общей формулой (А1):

где R³ представляет:
(А1а) феноксигруппу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,
(A1b) феноксизамещенную низшую алкильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкильную группу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,
(A1c) фенилзамещенную низший алкокси низшую алкильную группу, имеющую атом галогена (атомы галогена) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,
(A1d) фенилзамещенную низшую алкильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,
(A1e) аминогруппу, имеющую фенильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе и низшую алкильную группу, или
(A1f) фенилзамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе, или пиперазильную группу, представленную общей формулой (А2):

где R⁴ представляет
(А2а) фенилзамещенную низшую алкенильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе, или
(А2b) галогензамещенную фенильную группу; и
n представляет целое число от 1 до 6.

2. Эпоксисоединение или его соли, выбранное из группы, состоящей из:
1) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидина;
2) (R)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидина;
3) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидина;
4) (R)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]-4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидина;
5) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазина;
6) (R)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]-4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазина;
7) (R)-4-(4-хлорбензилоксиметил)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил] пиперидина;
8) (R)-4-(4-хлорбензилоксиметил)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]пиперидина;
9) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксибензил)пиперидина;
10) (R)-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксибензил)пиперидина;
11) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-[N-метил-N-(4-трифторметоксифенил)]аминопиперидина;
12) (R)-4-[N-метил-N-(4-трифторметоксифенил)]амино-1-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]пиперидина;
13) (R)-1-(4-хлорфенил)-4-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]пиперазина;
14) (R)-1-(4-хлорфенил)-4-[4-(2,3-эпоксипропокси)фенил]пиперазина;
15) (R)-1-[4-(2,3-эпокси-2-метилпропокси)фенил]-4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидина и
16) (R)-1-(4-(оксиранилметокси)фенил)-4-(4-(трифторметокси)бензилокси)пиперидина.

3. Способ получения эпоксисоединения или его соли, представленного общей формулой (2):

где R¹, R² и n являются такими, как определено выше, взаимодействием соединения или его соли, представленного общей формулой (3):

где R¹ представляет водород или низшую алкильную группу;
n представляет целое число от 1 до 6; и
Х² представляет галоген или группу (группы), вызывающую реакцию замещения, аналогично галогену, с соединением или его солями, представленным общей формулой (4):

где R² представляет пиперидильную группу, представленную общей формулой (А1):

где R³ представляет:
(А1а) феноксигруппу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,
(A1b) феноксизамещенную низшую алкильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкильную группу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,
(A1c) фенилзамещенную низший алкокси низшую алкильную группу, имеющую атом галогена (атомы галогена) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,
(A1d) фенилзамещенную низшую алкильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,
(A1e) аминогруппу, имеющую фенильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе и низшую алкильную группу, или
(A1f) фенилзамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе, или пиперазильную группу, представленную общей формулой (А2):

где R⁴ представляет
(А2а) фенилзамещенную низшую алкенильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе, или
(А2b) галогензамещенную фенильную группу.

4. Способ получения соединения оксазола или его соли, представленного общей формулой (1):

где R¹, R² и n являются такими, как определено выше, взаимодействием соединения или его солей, представленного общей формулой (5):

где X¹ представляет атом галогена, с эпоксисоединением или его солями, представленным общей формулой (2):

где R¹ представляет водород или низшую алкильную группу;
R² представляет пиперидильную группу, представленную общей формулой (А1):

где R³ представляет
(A1a) феноксигруппу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,
(A1b) феноксизамещенную низшую алкильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкильную группу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,
(A1c) фенилзамещенную низший алкокси низшую алкильную группу, имеющую атом галогена (атомы галогена) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,
(A1d) фенилзамещенную низшую алкильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе,
(A1e) аминогруппу, имеющую фенильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе и низшую алкильную группу, или
(A1f) фенилзамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе, или пиперазильную группу, представленную общей формулой (А2):

где R⁴ представляет
(А2а) фенилзамещенную низшую алкенильную группу, имеющую галогензамещенную низшую алкоксигруппу (группы) в качестве заместителя (заместителей) на фенильной группе, или
(А2b) галогензамещенную фенильную группу; и
n представляет целое число от 1 до 6.