НОВЫЕ 2-АМИНООКСАЗОЛИНЫ В КАЧЕСТВЕ ЛИГАНДОВ TAAR1 Российский патент 2012 года по МПК C07D263/28 C07D413/06 C07D413/14 A61K31/421 A61K31/422 A61K31/4427 A61K31/4709 A61K31/506 A61P25/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где R¹ представляет собой 6-10-членный арил, выбранный из фенила, нафтила, тетрагидронафталинила, инданила или 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома N, выбранный из пиридила или пиримидинила, где арильная и гетероарильная группы могут быть незамещенными или могут быть замещены одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_3-6-циклоалкила, фенила, фенилокси, бензила, бензилокси, атома галогена, С_1-7-алкила, С_1-7-алкокси, оксазолила, пиперидин-1-ила, или С_1-7-алкилом, замещенным атомом галогена, или представляет собой фенил, где по меньшей мере один атом водорода заменен дейтерием или тритием; R² представляет собой атом водорода, С_1-7-алкил или представляет собой бензил, незамещенный или замещенный C_1-7-алкокси или атомом галогена; или R¹ и R² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 2,3-дигидроиндол-1-ил или 3,4-дигидрохинолин-1-ил. Также изобретение относится к способу получения соединений формулы (I) и к фармацевтической композиции, обладающей высокой аффинностью к рецептору TAAR1. Технический результат - соединения формулы (I), обладающие высокой аффинностью к рецептору TAAR1. 3 н. и 26 з.п. ф-лы, 4 cx., 1 табл., 183 пр.

1. Соединение формулы
,
где R¹ представляет собой 6-10-членный арил, выбранный из фенила, нафтила, тетрагидронафталинила, инданила, или 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома N, выбранный из пиридила или пиримидинила, где арильная и гетероарильная группы могут быть незамещенными или могут быть замещены одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_3-6-циклоалкила, фенила, фенилокси, бензила, бензилокси, атома галогена, C_1-7-алкила, C_1-7-алкокси, оксазолила, пиперидин-1-ила, или С_1-7-алкилом, замещенным атомом галогена, или представляет собой фенил, где по меньшей мере один атом водорода заменен дейтерием или тритием;
R² представляет собой атом водорода, C_1-7-алкил или представляет собой бензил, незамещенный или замещенный C_1-7-алкокси или атомом галогена; или
R¹ и R² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 2,3-дигидроиндол-1 ил или 3,4-дигидро-хинолин-1-ил;
или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.

2. Соединение формулы I по п.1, где R¹ представляет собой незамещенный фенил и R² представляет собой С_1-7-алкил.

3. Соединение формулы I по п.2, которое представляет собой
(R)-4-[(этил-фенил-амино)-метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(этил-фенил-амино)-метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или
(S)-4-[(метил-фенил-амино)-метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.

4. Соединение формулы I по п.1, где R¹ представляет собой фенил, замещенный атомом галогена, и R² представляет собой C_1-7-алкил.

5. Соединение формулы I по п.4, которое представляет собой
(S)-4-{[(3,4-дихлор-фенил)-метил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{[(4-хлор-фенил)-этил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{[(3,4-дихлор-фенил)-изопропил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{[(4-бром-фенил)-метил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{[(4-бром-фенил)-этил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{[(3,4-дихлор-фенил)-этил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{[(3-бром-фенил)-метил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{[(3-бром-фенил)-этил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{[(3-хлор-фенил)-этил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{[(4-хлор-2-фтор-фенил)-этил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{[(4-хлор-2-фтор-фенил)-метил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{[этил-(2-фтор-фенил)-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{[(2-хлор-фенил)-этил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(R)-4-{[(4-хлор-фенил)-метил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(R)-4-{[(4-хлор-фенил)-этил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(R)-4-{[(4-фтор-фенил)-метил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(R)-4-{[(4-хлор-фенил)-изопропил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{[(2,4-дифтор-фенил)-этил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{[(2,4-дифтор-фенил)-метил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(R)-4-{[(3,4-дихлор-фенил)-метил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(R)-4-{[(3,4-дихлор-фенил)-этил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(R)-4-{[(3,4-дихлор-фенил)-изопропил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{[(3,5-дихлор-фенил)-метил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или
(S)-4-{[(3,5-дихлор-фенил)-этил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.

6. Соединение формулы I по п.1, где R¹ представляет собой фенил, замещенный атомом галогена или CF₃, и R² представляет собой атом водорода.

7. Соединение формулы I по п.6, которое представляет собой
(S)-4-[(3-хлор-фениламино)-метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(2-хлор-фениламино)-метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(4-трифторметил-фениламино)-метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или
(S)-4-[(2,4-дифтор-фениламино)-метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.

8. Соединение формулы I по п.1, где R¹ представляет собой фенил, замещенный атомом галогена и С_1-7-алкилом, и R² представляет собой атом водорода.

9. Соединение формулы I по п.8, которое представляет собой
(S)-4-[(2-фтор-4-метил-фениламино)-метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.

10. Соединение формулы I по п.1, где R¹ представляет собой фенил, замещенный CF₃ и C_1-7-алкилом или только CF₃, и R² представляет собой C_1-7-алкил.

11. Соединение формулы I по п.10, которое представляет собой
(S)-4-{[этил-(4-трифторметил-фенил)-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{[метил-(4-трифторметил-фенил)-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или
(S)-4-{[этил-(2-метил-4-трифторметил-фенил)-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.

12. Соединение формулы I по п.1, где R¹ представляет собой пиридин-2-ил, и R² представляет собой С_1-7-алкил.

13. Соединение формулы I по п.12, которое представляет собой
((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)-(6-хлор-пиридин-2-ил)-амин.

14. Соединение формулы I по п.1, где R¹ представляет собой фенил, замещенный одновременно атомом галогена и метокси.

15. Соединение формулы I по п.14, которое представляет собой
(S)-4-{[(4-хлор-3-метокси-фенил)-метил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{[(4-хлор-3-метокси-фенил)-этил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{[(4-фтор-3-метокси-фенил)-метил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(R)-4-{[(4-фтор-3-метокси-фенил)-метил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(R)-4-{[этил-(4-фтор-3-метокси-фенил)-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(R)-4-{[(4-хлор-3-метокси-фенил)-метил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или
(R)-4-{[(4-хлор-3-метокси-фенил)-этил-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.

16. Соединение формулы I по п.1, где R¹ представляет собой фенил, замещенный одновременно атомом галогена и метокси или атомом галогена, и R² представляет собой бензил.

17. Соединение формулы I по п.16, которое представляет собой
(S)-4-{[бензил-(4-фтор-3-метокси-фенил)-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{[бензил-(4-фтор-фенил)-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или
(S)-4-{[бензил-(4-хлор-фенил)-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.

18. Соединение формулы I по п.1, где R¹ представляет собой фенил, замещенный C_1-7-алкилом, и R² представляет собой C_1-7-алкил.

19. Соединение формулы I по п.18, где указанное соединение представляет собой
(S)-4-[(этил-мета-толил-амино)-метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{[этил-(3-этил-фенил)-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или
(S)-4-{[этил-(4-этил-фенил)-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.

20. Соединение формулы I по п.1, где R¹ представляет собой нафтил, и R² представляет собой С_1-7-алкил.

21. Соединение формулы I по п.20, где указанное соединение представляет собой
(S)-4-[(метил-нафталин-2-ил-амино)-метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(R)-4-[(метил-нафталин-2-ил-амино)-метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или
(R)-4-[(этил-нафталин-2-ил-амино)-метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.

22. Соединение формулы I по п.1, где R¹ представляет собой фенил, замещенный атомом галогена и CF₃.

23. Соединение формулы I по п.22, где указанное соединение представляет собой
(S)-4-{[этил-(3-фтор-5-трифторметил-фенил)-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(3-фтор-4-трифторметил-фениламино)-метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или
(R)-4-{[этил-(3-фтор-5-трифторметил-фенил)-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.

24. Соединение формулы I по п.1, где R¹ представляет собой инданил, и R² представляет собой С_1-7-алкил.

25. Соединение формулы I по п.24, где указанное соединение представляет собой
(S)-4-[(этил-индан-5-ил-амино)-метил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.

26. Соединение формулы I по п.1, где R¹ представляет собой фенил, замещенный гетероарилом.

27. Соединение формулы I по п.26, где указанное соединение представляет собой
(S)-4-{[метил-(3-оксазол-5-ил-фенил)-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или
(S)-4-{[этил-(3-оксазол-5-ил-фенил)-амино]-метил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.

28. Способ получения соединений формулы I, который включает
а) взаимодействие соединения формулы

и бромциана с получением соединения формулы
,
где определения являются такими, как описано в п.1, или
б) снятие защитной группы у соединения формулы
,
где R² представляет собой бензил или бензил, замещенный алкокси,
с получением соединения формулы
,
где определения являются такими, как описано в п.1, или
при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

29. Фармацевтическая композиция, обладающая высокой аффинностью к рецептору TAAR1, содержащая одно или более чем одно соединение формулы I в эффективном количестве и фармацевтически приемлемые эксципиенты.