Изобретение относится к соединениям Формулы
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОCH2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
Х представляет собой -O-(CH2)2-, -O-CHR''-CH2-, -O-CH2-CHR', -O-CR''2-CH2-, -(CH2)2-CHR', -CHR'-(CH2)2-, -CR''2-(CH2)2-, -CH2-CHR'-CH2-, -CH2-CR''2-CH2-, -CHR''-O-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CR''2-O-CH2-, -CF2(CH2)2-, -CR''2-CH2-, -SiR''2-(CH2)2-, -S-(CH2)2-, -S(O)2-(CH2)2-, -(CH2)4-, -CH2-CH2-O-(CH2)2-,
где m имеет значение 0, 1, 2 или 3;
R' представляет собой низший алкил, низший алкокси или низший алкил,
замещенный атомом галогена;
R'' представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот данных соединений.
Изобретение включает все рацемические смеси, все их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры.
Кроме того, все таутомерные формы соединений Формулы I также включены в объем настоящего изобретения.
Соединения Формулы I по настоящему изобретению можно применять в лечении заболеваний, связанных с биологической функцией рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами (trace amine associated receptors); к данным заболеваниям относятся депрессия, тревожные расстройства, биполярное расстройство, синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройства, вызванные стрессом, психотические расстройства, шизофрения, неврологические заболевания, болезнь Паркинсона, нейродегенеративные расстройства, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, мигрень, злоупотребление веществами, вызывающими зависимость, и метаболические расстройства, расстройства приема пищи, диабет, диабетические осложнения, ожирение, дислипидемия, расстройства потребления и ассимиляции энергии, расстройства и нарушения температурного гомеостаза, нарушения сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистые расстройства.
Согласно описанным в литературе данным 2-аминооксазолины могут быть использованы в качестве гипертензивных агентов, обладающих высокой аффинностью к адренергическому рецептору, или в качестве промежуточных соединений в методиках получения фармацевтически активных агентов (смотри, например, ЕР 0167459, US 4311840, DE 2253555, Tetrahedron (2001), 57(1), 195-200 или Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (2004), 14(2), 313-316).
В настоящее время установлено, что соединения Формулы I обладают высокой аффинностью к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами (TAAR), особенно к TAAR1. Данные соединения можно применять в лечении депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройств, вызванных стрессом, психотических расстройств, таких как шизофрения, неврологических заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, метаболических расстройств, таких как расстройства приема пищи, диабет, диабетические осложнения, ожирение, дислипидемия, расстройств потребления и ассимиляции энергии, расстройств и нарушений температурного гомеостаза, нарушений сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых заболеваний.
Некоторые описанные физиологические действия соединений, которые могут связываться с адренергическими рецепторами, а именно воздействия на сердечно-сосудистую систему, понижение кровяного давления, седативное действие (WO 02/076950, WO 97/12874 или ЕР 0717037), могут рассматриваться как нежелательные побочные эффекты в случае лекарств, предназначенных для лечения таких заболеваний центральной нервной системы, как указано выше. Поэтому желательно получить лекарства, обладающие избирательностью в отношении рецептора TAAR1 по сравнению с адренергическими рецепторами. Объекты настоящего изобретения обладают избирательностью в отношении рецептора TAAR1 по сравнению с адренергическими рецепторами, в частности высокой избирательностью по сравнению с адренергическими рецепторами альфа1 и альфа2 человека и крысы.
Классические биогенные амины (серотонин, норэпинефрин, эпинефрин, допамин, гистамин) как нейромедиаторы играют важную роль в центральной и периферической нервной системе [1]. Их синтез и хранение, а также их деградация и обратный захват после высвобождения строго регулируются. Известно, что дисбаланс уровней биогенных аминов является ответственным за изменение функции мозга при многих патологических состояниях [2-5]. Соединения, образующие второй класс эндогенных аминов, так называемые следовые амины (trace amines, ТА), очень схожи с классическими биогенными аминами по своей структуре, метаболизму и субклеточной локализации. ТА включают пара-тирамин, β-фенилэтиламин, триптамин и октопамин, и их уровень в нервной системе млекопитающих существенно ниже уровня классических биогенных аминов [6].
Нарушение их регуляции связано с различными психическими заболеваниями, такими как шизофрения и депрессия [7], и другими состояниями, такими как синдром дефицита внимания и гиперактивности, головная боль типа мигрени, болезнь Паркинсона, злоупотребление веществами, вызывающими зависимость, и расстройства приема пищи [8, 9].
В течение долгого времени существование ТА-специфических рецепторов являлось всего лишь гипотезой, основанной на присутствии в ЦНС (центральной нервной системе) человека и других млекопитающих анатомически дискретных сайтов связывания, обладающих высокой аффинностью к ТА [10, 11]. Соответственно, считалось, что фармакологическое действие ТА опосредовано теми же известными механизмами, что и действие классических биогенных аминов, то есть либо сигналом, вызывающим их высвобождение, либо ингибированием их обратного захвата, либо "перекрестным связыванием" с их рецепторной системой [9, 12, 13]. В последнее время данная точка зрения претерпела значительные изменения в связи с идентификацией нескольких членов нового семейства GPCR (G-белок-сопряженных рецепторов), рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами (TAAR) [7, 14]. Обнаружено 9 TAAR-генов в геноме человека (включая 3 псевдогена) и 16 генов в геноме мыши (включая 1 псевдоген). TAAR-гены не содержат интронов (за одним исключением, TAAR2 содержит 1 интрон) и расположены рядом на одном хромосомном сегменте. Филогенетическое родство генов этих рецепторов, находящееся в соответствии с высокой степенью их сходства с GPCR-фармакофором и в соответствии с фармакологическими данными, дает возможность предположить, что эти рецепторы образуют три различных подсемейства [7, 14]. TAAR1 относится к первому подклассу, состоящему из четырех генов (TAAR1-4), которые представлены в геномах человека и грызунов высококонсервативными последовательностями. ТА активируют TAAR1 через Gα. Показано, что нарушение регуляции ТА связано с этиологией различных заболеваний, таких как депрессия, психоз, синдром дефицита внимания и гиперактивности, злоупотребление веществами, вызывающими зависимость, болезнь Паркинсона, головная боль типа мигрени, расстройства приема пищи, метаболические расстройства, и поэтому использование TAAR1-лигандов в лечении данных заболеваний может являться весьма перспективным.
Поэтому получение новых знаний о рецепторах, ассоциированных со следовыми аминами, весьма актуально.
Литература
1. Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp.193-234, Academic Press;
2. Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351;
3. Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260;
4. Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352;
5. Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628;
6. Usdin, Earl; Sandier, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol.1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976);
7. Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281;
8. Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97;
9. Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98, 9474-9475;
10. Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291;
11. McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101;
12. Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156;
13. Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210;
14. Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
Объектами настоящего изобретения являются применение соединений Формулы I и их фармацевтически приемлемых солей в изготовлении лекарств для лечения заболеваний, связанных с биологической функцией рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами, новые конкретные соединения в объеме Формулы I, их получение, а также лекарства на основе соединения по настоящему изобретению для контроля над такими заболеваниями, как депрессия, тревожные расстройства, биполярное расстройство, синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройства, вызванные стрессом, психотические расстройства, такие как шизофрения, неврологические заболевания, такие как болезнь Паркинсона, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, эпилепсия, мигрень, злоупотребление веществами, вызывающими зависимость, метаболические расстройства, такие как расстройства приема пищи, диабет, диабетические осложнения, ожирение, дислипидемия, расстройства потребления и ассимиляции энергии, расстройства и нарушения температурного гомеостаза, нарушения сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистые заболевания, или для предупреждения таких заболеваний.
Предпочтительными показаниями к применению соединений по настоящему изобретению являются депрессия, психоз, болезнь Паркинсона, тревожность, диабет и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
В контексте данного описания термин "низший алкил" означает группу с насыщенной нормальной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, 2-бутил, трет-бутил и тому подобное. Предпочтительными алкильными группами являются группы, содержащие 1-4 атома углерода.
В контексте данного описания термин "низший алкокси" означает группу, где алкильный остаток, такой, как определено выше, присоединен через атом кислорода.
В контексте данного описания термин "низший алкил, замещенный атомом галогена," означает алкильную группу, такую, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена, например СF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, СH2CH2СF3, СН2СF2CF3 и тому подобное.
В контексте данного описания термин "низший алкокси, замещенный атомом галогена" означает алкокси-группу, такую, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен атомом галогена, например OCF3, OCHF2, OCH2F, ОСН2СF3, ОСН2CH2CF3, ОСН2СF2СF3 и тому подобное.
Термин "галоген" означает атом хлора, атом йода, атом фтора и атом брома.
Термин "циклоалкил" представляет собой алкиленовое кольцо, содержащее от 3 до 6 кольцевых атомов углерода.
Термин "арил" означает моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, например фенил или нафтил. Предпочтительно, арил представляет собой фенил.
Термин "гетероарил" означает ароматическое одно- или двухчленное кольцо, где по меньшей мере один С-атом заменен гетероатомом, например пиридин-2-или 3-ил, пиримидин-2-ил или хинолин-6 или 7-ил.
Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот" включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метан-сульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.
Настоящее изобретение включает следующие соединения. Соединение Формулы I-1
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.
Предпочтительными соединениями Формулы I-1 являются следующие соединения:
(S)-4-(2-фенокси-этил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(4-фтор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(4-хлор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(3-трифторметил-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(3-хлор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(2-хлор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(3-хлор-4-фтор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(3,4-дифтор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(2-хлор-4-фтор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(2,4-дифтор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(3-трифторметокси-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(3-метокси-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(3-изопропил-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(RS)-4-метил-4-(2-фенокси-этил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-(2-мета-толилокси-этил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(бифенил-3-илокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(3-бензилокси-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(3-бром-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(4-фенокси-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(RS)-4-[2-(4-фтор-фенокси)-этил]-4-метил-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(RS)-4-[2-(3,4-дифтор-фенокси)-этил]-4-метил-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(4-бензил-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(4'-фтор-бифенил-4-илокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(4-хлор-3-фтор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(4-бром-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(3,4-дихлор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(4-хлор-2-фтор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(4-метокси-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
3-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этокси]-бензонитрил,
(S)-4-[2-(4-трифторметил-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
3-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этокси]-бензойной кислоты метиловый эфир,
(S)-4-[2-(3,5-дифтор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или
3-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этокси]-бензойной кислоты бензиловый эфир.
Соединение Формулы I-2,
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R'' представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.
Предпочтительными соединениями Формулы I-2 являются
(4S)-4-(2-фенокси-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(4S)-4-[2-(4-хлор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(4S)-4-(2-мета-толилокси-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-2-(4-хлор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
((S)-4-[(S)-2-(4-фтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-2-(3-хлор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-2-(3,4-дифтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-2-(4-хлор-3-фтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-2-(4-бром-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-2-(3-хлор-4-фтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-2-(4-хлор-2-фтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-2-(2,4-дифтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-2-(3,4-дихлор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
3-[(S)-2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-1-метил-этокси]-бензонитрил,
(S)-4-[(S)-2-(4-фенокси-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-((S)-2-фенокси-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(R)-2-(3-хлор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(R)-2-(3-хлор-4-фтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(R)-2-(3,4-дихлор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-2-(4-хлор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-((S)-2-фенокси-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-2-(4-бром-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-2-(3-хлор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-2-(4-хлор-3-фтор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-2-(2,4-дифтор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-2-(4-фтор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-2-(3,4-дифтор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-2-(3-хлор-4-фтор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-2-(4-трифторметил-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-2-(3,4-дихлор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-2-(4-хлор-2-фтор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-2-(3-бензилокси-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
3-[(S)-1-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)-пропокси]-фенол,
(S)-4-[(S)-2-(2,4,5-трифтор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-2-(нафталин-2-илокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-2-(2,4-дихлор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или
(S)-4-[(S)-2-(хинолин-6-илокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.
Соединение Формулы I-3
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, OCH2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R'' представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.
Соединение Формулы I-4
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R' представляет собой низший алкил, низший алкокси или низший алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.
Предпочтительными соединениями Формулы I-4 являются следующие соединения:
(4S)-4-(4,4,4-трифтор-3-фенил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(4S)-4-(3-фенил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(4S)-4-(3-фенил-пентил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(4S)-4-[3-(4-фтор-фенил)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(4S)-4-[3-(4-фтор-фенил)-пентил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(4S)-4-метил-4-(3-фенил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(4S)-4-[3-(4-хлор-фенил)-пентил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(4S)-4-[3-(3-трифторметил-фенил)-пентил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(4S)-4-(3-мета-толил-пентил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-3-(4-фтор-фенил)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(R)-3-(4-фтор-фенил)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или (4S)-4-[3-(3,5-дифтор-фенил)-пентил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.
Соединение Формулы I-5
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R' представляет собой низший алкил, низший алкокси или низший алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.
Предпочтительным соединением Формулы I-5 является следующее соединение:
(4S)-4-(2-метил-3-фенил-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.
Соединение Формулы I-6
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R" представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.
Предпочтительными соединениями Формулы I-6 являются следующие соединения:
(4S)-4-(1-фенил-этоксиметил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-1-(4-фтор-фенил)-этоксиметил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или
(S)-4-((S)-1-фенил-пропоксиметил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.
Соединение Формулы I-7
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, OCH2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R" представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.
Предпочтительными соединениями Формулы I-7 являются следующие соединения:
(S)-4-(3-метил-3-фенил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[3-(4-фтор-фенил)-3-метил-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или
(S)-4-[3-(4-хлор-фенил)-3-метил-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.
Соединение Формулы I-8
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
m имеет значение 0, 1, 2 или 3;
R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения
Предпочтительными соединениями Формулы I-8 являются следующие соединения:
(S)-4-{2-[1-(4-хлор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(1-фенил-циклопропил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{2-[1-(4-фтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{2-[1-(2,4-дифтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{2-[1-(3-хлор-4-фтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{2-[1-(3,4-дифтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{2-[1-(4-хлор-фенил)-циклобутил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{2-[1-(3,5-дифтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{2-[1-(3-хлор-5-фтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или
(S)-4-{2-[1-(4-бром-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.
Соединение Формулы I-9
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R" представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.
Соединение Формулы I-10
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.
Предпочтительным соединением Формулы I-10 является следующее соединение:
(4S)-4-(2-фенил-циклопропилметил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.
Соединение Формулы I-11
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОCH2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R" представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.
Предпочтительным соединением Формулы I-11 является следующее соединение:
(RS)-4-(2,2-диметил-3-фенил-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.
Соединение Формулы I-12
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R" представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.
Предпочтительными соединениями Формулы I-12 являются следующие соединения:
(S)-4-[2-(диметил-фенил-силанил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{2-[(3-хлор-фенил)-диметил-силанил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или
(S)-4-{2-[(4-хлор-фенил)-диметил-силанил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.
Соединение Формулы I-13
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, OCH2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R' представляет собой низший алкил, низший алкокси или низший алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.
Соединение Формулы I-14
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R' представляет собой низший алкил, низший алкокси или низший алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.
Предпочтительным соединением Формулы I-14 является следующее соединение:
(4S)-4-(1-метил-3-фенил-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.
Соединение Формулы I-15
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.
Соединение Формулы I-16
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R" представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.
Предпочтительным соединением Формулы I-16 является следующее соединение:
(S)-4-[1-(4-фтор-фенил)-1-метил-этоксиметил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.
Соединение Формулы I-17
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.
Предпочтительным соединением Формулы I-17 является следующее соединение:
(S)-4-[3,3-дифтор-3-(4-фтор-фенил)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.
Соединение Формулы I-18
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.
Предпочтительным соединением Формулы I-18 является следующее соединение:
(S)-4-[2-(4-фтор-фенилсульфанил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.
Соединение Формулы I-19
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.
Соединение Формулы I-20
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.
Предпочтительным соединением Формулы I-20 является следующее соединение:
(S)-4-(4-фенил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.
Соединение Формулы 1-21
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
Y представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты данного соединения.
Предпочтительным соединением Формулы I-21 является следующее соединение:
(S)-4-(2-бензилокси-этил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.
Согласно другому воплощению соединения по изобретению представляют собой соединения Формулы
где
R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
Х представляет собой -O-(СН2)2-, -O-CHR''-CH2-, -O-CR"2-CH2-, -CHR'-(CH2)2-, -CR"2-(CH2)2-, -CH2-CHR'-CH2-, -CH2-CR"2-CH2-, -CHR"-O-CH2-, -CR"2-CH2-, -SiR"2-(CH2)2-,
где m имеет значение 0, 1, 2 или 3;
R' представляет собой низший алкил, низший алкокси или низший алкил, замещенный атомом галогена;
R" представляет собой низший алкил или низший алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или низший алкил;
Y представляет собой арил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот данных соединений.
Соединения по настоящему изобретению Формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с помощью методик, известных в данной области техники, например с использованием методики, описанной ниже, которая включает
а) взаимодействие соединения Формулы
с бромцианом
с получением соединения Формулы
где определения заместителей и индексов являются такими, как описано выше, или
b) взаимодействие соединения Формулы
с AgOCN и I2 и затем с водным раствором аммиака с получением соединения Формулы
где определения заместителей и индексов являются такими, как описано выше, или
с) взаимодействие соединения Формулы
с AgOCN и I2 и затем с водным раствором аммиака с получением соединения Формулы
где определения заместителей и индексов являются такими, как описано выше, и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.
Для получения соединений по настоящему изобретению Формулы I может быть использован последовательный или конвергентный синтез. Синтезы соединений по изобретению показаны ниже на Схемах 1-18. Специалисты в данной области техники обладают знаниями, необходимыми для выполнения данных реакций и очистки полученных продуктов. Обозначения заместителей и индексы, использованные далее при описании методик синтеза, имеют значения, определенные в данном описании, если не указано иное.
Конкретно, соединения формулы (I) могут быть получены с помощью методик, приведенных ниже, с помощью методик, приведенных в примерах, или с помощью аналогичных методик. Подходящие реакционные условия, используемые на каждой отдельной стадии реакции, являются известными специалисту в данной области техники. Последовательность стадий реакции не ограничена последовательностью, приведенной на Схемах 1-18, и в зависимости от исходных веществ и, соответственно, от их реакционной способности последовательность 5 стадий реакции может быть легко изменена. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены с помощью методик, аналогичных методикам, приведенным ниже, с помощью методик, описанных в ссылках, цитированных в тексте или в примерах, или с помощью методик, известных в данной области техники.
Заместители являются такими, как описано выше, и R3 представляет собой метил или этил.
Стадия А. Реакция Мицунобу между N-защищенным (S)-4-гидроксимасляной кислоты алкиловым эфиром III и фенольным производным IV может быть выполнена с использованием фосфина, такого как трифенилфосфин, и азодикарбоксилатного реагента, такого как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат или ди-трет-бутилазодикарбоксилат, в таком растворителе, как ТГФ (тетрагидрофуран), в диапазоне температур от комнатной температуры до 100°С в течение 1-18 ч.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием трифенилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата в ТГФ в течение 16 ч при комнатной температуре. Предпочтительная защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, предпочтительные алкильные группы R3 представляют собой метил и этил.
Стадия В. Удаление аминозащитной группы может быть выполнено с использованием ряда методик, известных в данной области техники, трет-бутоксикарбонильная группа может быть удалена с использованием неорганической кислоты, такой как HCl, H2SO4 или Н3РO4, или органической кислоты, такой как СF3СООН, СНСl2СООН, НОАс или пара-толуолсульфоновая кислота, в таком растворителе, как СН2Сl2, СНСl3, ТГФ, МеОН, ЕtOН или H2O, при температуре от 0 до 60°С.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием СF3СООН в дихлорметане в течение ночи при комнатной температуре.
Стадия С. Восстановление сложноэфирной группы (R3 = метил или этил) может быть выполнено путем обработки LiAlH4, LiBH4, NaBH4 или Red-Al в подходящем растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан, ТГФ, диэтиловый эфир, толуол, МеОН или ЕtOН, в диапазоне температур от -78°С до температуры дефлегмации в течение 1-24 ч.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием LiAlH4 в ТГФ при комнатной температуре в течение ночи или при 50°С в течение 2 часов.
Стадия D. Циклизация аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть выполнена путем обработки бромцианом в ТГФ в качестве растворителя и с использованием К2СО3 в качестве основания при комнатной температуре в течение ночи или путем обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и с использованием ацетата натрия в качестве основания в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры в течение ночи.
Заместители являются такими, как описано выше.
Стадия А. Реакция Мицунобу между трет-бутил (S)-4-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилатом VII (CAS 147959-18-0; синтезированным в соответствии с методикой, описанной в Ма et al., Synthesis 2006, 8, 1181) и фенольным производным IV может быть выполнена с использованием фосфина, такого как трифенилфосфин, и азодикарбоксилатного реагента, такого как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат или ди-трет-бутилазодикарбоксилат, в таком растворителе, как ТГФ, в диапазоне температур от комнатной температуры до 100°С в течение 1-18 ч.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата в ТГФ при 100°С в течение 20 мин в микроволновой печи.
Стадия В. Одновременное удаление аминоспиртовых защитных групп может быть осуществлено действием неорганической кислоты, такой как HCl, H2SO4 или Н3РO4, или органической кислоты, такой как СF3СООН, СНСl2СООН, НОАс или пара-толуолсульфоновая кислота, в таком растворителе, как CH2Cl2, СНСl3, ТГФ, МеОН, ЕtOН или H2O, при температуре от 0 до 60°С.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием 5,5 н. НСl в ЕtOН в течение 18 ч при комнатной температуре.
Стадия С. Циклизация полученного на предыдущей стадии аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть выполнена путем обработки бромцианом в ТГФ в качестве растворителя и с использованием K2СО3 в качестве основания при комнатной температуре в течение ночи или путем обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и с использованием ацетата натрия в качестве основания в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры в течение ночи.
Заместители являются такими, как описано выше, R3 представляет собой метил или этил, Z представляет собой триметилсилил или диэтилалюминий, и Aux* представляет собой (S)-1-фенилэтил, (S)-1-(4-метоксифенил)этил или (S)-пара-толуолсульфинил.
Стадия А. Взаимодействие подходящего альдегида IX, источника цианида Х и хирального амина XI с образованием аминонитрила XII может быть осуществлено с использованием однореакторного или ступенчатого синтеза с помощью различных методик, известных специалистам в данной области техники (данное превращение известно как асимметрическая или диастереоселективная реакция Штрекера, см. Juaristi et al., Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 2441).
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием двухстадийной методики, например, в соответствии с тем, как описано в Davis et al., Heterocycles 2002, 58, 251. На первой стадии добавляют (S)-(+)-пара-толуолсульфинамид и этоксид титана в дихлорметане, и реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляют цианид диэтилалюминия в тетрагидрофуране и вторую стадию выполняют при -78°С в течение ночи.
Стадия В. Удаление вспомогательной группы и омыление полученного нитрила может быть выполнено в присутствии кислоты в различных растворителях. Подходящими кислотами являются неорганические кислоты, такие как HCl, H2SO4 или Н3РO4, или органические кислоты, такие как СF3СООН, CHCl2COOH, НОАс или пара-толуолсульфоновая кислота, в таком растворителе, как МеОН или ЕtOН, при температуре от -40 до 100°С.
Данную реакцию предпочтительно выполнять в условиях дефлегмации с 5,5 н. HCl в ЕtOН в течение 4 ч.
Стадия С. Восстановление сложноэфирной группы (R3 = метил или этил) может быть выполнено путем обработки LiАlН4, LiBH4, NaBH4 или Red-Al в подходящем растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан, ТГФ, диэтиловый эфир, толуол, МеОН или ЕtOН, в диапазоне температур от -78°С до температуры дефлегмации в течение 1-24 ч.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием LiAlH4 в ТГФ при комнатной температуре или при 50°С в течение нескольких часов.
Стадия D. Циклизация полученного на предыдущей стадии аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть выполнена путем обработки бромцианом в ТГФ в качестве растворителя и с использованием К2СО3 в качестве основания при комнатной температуре в течение ночи или путем обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и с использованием ацетата натрия в качестве основания в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры в течение ночи.
Заместители являются такими, как описано выше.
Стадия А. Депротонирование бис-лактимэфира XIV (так называемого "хирального вспомогательного реагента Шеллькопфа" (Schollkopfs chiral auxiliary)) подходящим основанием, таким как н-бутил-литий или трет-бутил-литий, в подходящем органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре, возможно в присутствии вспомогательного реагента, такого как гексаметилфосфорамид, с последующим добавлением органического галогенида XV и проведением реакции в течение нескольких часов приводит к получению продукта XVI (Vassiliou, S. ef al. Synlett 2003, 2398-2400; Schollkopf, U. Topics Curr. Chem. 1983, 109, 65).
Предпочтительно использовать трет-бутиллитий и органический йодид в тетрагидрофуране при -78°С и смесь оставлять нагреваться до комнатной температуры в течение ночи.
Стадия В. Расщепление бис-лактимэфирного производного XVI в кислых условиях с использованием неорганической кислоты, такой как HCl, H2SO4 или Н3РO4, или органической кислоты, такой как СF3СООН, СНСl2СООН, НОАс или пара-толуолсульфоновая кислота, в таком растворителе, как ацетонитрил, СH2Сl2, СНСl3, ТГФ, МеОН, ЕtOН или H2O, при 0 до 60°С.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием 10% трифторуксусной кислоты в смеси воды и ацетонитрила (1:3) при 40°С в течение ночи.
Стадия С. Восстановление сложного эфира XVII может быть выполнено путем обработки LiAlH4, LiBH4, NaBH4 или Red-Al в подходящем растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан, ТГФ, диэтиловый эфир, толуол, МеОН или ЕtOН, в диапазоне температур от -78°С до температуры дефлегмации в течение 1-24 ч.
Восстановление кислот и сложных эфиров предпочтительно выполнять с использованием LiAlH4 в ТГФ при комнатной температуре в течение ночи.
Стадия D. Циклизация аминоспирта II до соответствующего 2-аминооксазолина I может быть выполнена путем обработки бромцианом в ТГФ в качестве растворителя и с использованием К2СО3 в качестве основания при комнатной температуре в течение ночи или путем обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и с использованием ацетата натрия в качестве основания в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры в течение ночи.
Заместители являются такими, как описано выше, и R3 представляет собой метил или этил.
Стадия А. Реакция Виттига Хорнера между (S)-2,2-диметил-4-(2-оксо-этил)-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловым эфиром XVIII (CAS 147959-19-1) и бензил-замещенным диалкиловым эфиром фосфоновой кислоты XIX может быть выполнена с использованием основания, такого как NaH, KOtBu, NaOMe, NaOEt, н-BuLi, LiHMDS (гексаметилдисилазид лития), NaHMDS (гексаметилдисилазид натрия), KHMDS (гексаметилдисилазид калия), LDA (диизопропиламид лития), в таком растворителе, как ТГФ, диоксан, ацетонитрил, 1,2-диметоксиэтан, ДМФА (диметилформамид), бензол, толуол или их смеси, при температуре от -78°С до 80°С в течение 15 мин - 8 часов (при необходимости возможно добавление краун-эфира), с целью получения илида, и последующей конденсации данного илида с указанным карбонильным соединением в том же растворителе при температуре от 0 до 80°С в течение 1-24 ч. Альтернативно, указанные основание, карбонильное соединение и основание и возможный краун-эфир могут быть добавлены в реакционную смесь одновременно, без предварительного получения илида, при температуре от -78°С до 80°С.
Предпочтительные условия: получение илида при -78°С с использованием в качестве основания раствора LDA в смеси гексан/ТГФ и ТГФ в качестве растворителя выполнение реакции с участием эфира фосфоновой кислоты при -78°С в течение 30 мин и затем реакции конденсации с карбонильным компонентом при -78°С с последующим нагреванием до комнатной температуры в течение ночи.
Стадия В. Одновременное удаление аминоспиртовых защитных групп может быть осуществлено действием неорганической кислоты, такой как HCl, H2SO4 или Н3РO4, или органической кислоты, такой как СF3СООН, СНСl2СООН, НОАс или пара-толуолсульфоновая кислота, в таком растворителе, как CH2Cl2, СНСl3, ТГФ, МеОН, ЕtOН или H2O, при температуре от 0 до 60°С.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием 4 н. HCl в диоксане в течение 18 ч при комнатной температуре.
Стадия С. Восстановление алкена может быть выполнено путем гидрогенизации водородом при нормальном или повышенным давлении или путем трансферной гидрогенизации с использованием в качестве источника водорода формиата аммония или циклогексадиена в присутствии катализатора, такого как PtO2, Pd-C или никелевый катализатор Ренея, в таких растворителях, как МеОН, ЕtOН, Н2O, диоксан, ТГФ, HOAc, EtOAc CH2Cl2, СНСl3, ДМФА или их смеси. Альтернативно, восстановление алкена может быть выполнено с использованием Мg в МеОН или LiAlH4 в ТГФ или диэтиловом эфире.
Когда R1 = йод, бром или хлор, гидрогенизацию предпочтительно выполнять в присутствии Pd/C в качестве катализатора и с использованием ЕtOН в качестве растворителя.
Когда R1 = йод, бром или хлор, гидрогенизацию предпочтительно выполнять в присутствии РtO2 в качестве катализатора и с использованием ТГФ или EtOAc в качестве растворителя.
Стадия D. Циклизация аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть выполнена путем обработки бромцианом в ТГФ в качестве растворителя и с использованием К2СО3 в качестве основания при комнатной температуре в течение ночи или путем обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и с использованием ацетата натрия в качестве основания в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры в течение ночи.
Заместители являются такими, как описано выше, и R3 представляет собой метил или этил.
Стадия А. Взаимодействие азиридина XXII и бензилового спирта XXIII может быть осуществлено путем обработки данных компонентов подходящим катализатором, например кислотой Льюиса, с добавлением или без добавления растворителя. Предпочтительные условия: перемешивание указанных компонентов реакционной смеси с эфиратом трифторида бора в течение нескольких часов при комнатной температуре в дихлорметане.
Стадия В. Удаление N-защитной группы может быть выполнено путем осторожной гидрогенизации. Гидрогенизацию предпочтительно выполнять с использованием 5% палладия на активированном угле и с добавлением аммония.
Стадия С. Восстановление сложноэфирной группы (R3=метил или этил) может быть выполнено путем обработки LiAlH4, LiBH4, NaBH4 или Red-Al в подходящем растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан, ТГФ, диэтиловый эфир, толуол, МеОН или EtOH, в диапазоне температур от -78°С до температуры дефлегмации в течение 1-24 ч.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием LiAlH4 в ТГФ при комнатной температуре в течение 2 часов.
Стадия D. Циклизация полученного на предыдущей стадии аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть выполнена путем обработки бромцианом в ТГФ в качестве растворителя и с использованием К2СО3 в качестве основания при комнатной температуре в течение ночи или путем обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и с использованием ацетата натрия в качестве основания в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры в течение ночи.
Заместители являются такими, как описано выше.
Стадия А. Реакция Мицунобу между 3-метил-3-бутен-1-олом XXVI и фенольным производным IV может быть выполнена с использованием фосфина, такого как трифенилфосфин, и азодикарбоксилатного реагента, такого как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат или ди-трет-бутилазодикарбоксилат, в таком растворителе, как ТГФ, в диапазоне температур от комнатной температуры до 100°С в течение 1-18 ч.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата в ТГФ при 70°С в течение 16 часов.
Стадия В. Получение амино-оксазолинового кольца может быть выполнено с использованием двухстадийной методики, включающей обработку алкена XXVII цианатом серебра и йодом в смешанном растворителе, таком как этилацетат /ацетонитрил, в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры в течение 1-18 ч и последующее взаимодействие с водным раствором аммиака при комнатной температуре.
Заместители являются такими, как описано выше.
Стадия А. Синтез реагента Жюлиа (бензотиазол-2-сульфонильного производного) XXIX из спирта Гарнера XXVIII выполняют в соответствии с методикой, описанной в литературе (Dandanpani, S. et al., Journal of Organic Chemistry 2005, 70(23), 9447).
Стадия В. Реакция Жюлиа между альдегидом XXX и полученным бензотиазолсульфонильным соединением может быть выполнена с использованием основания, такого как LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA, KOtBu, DBU (диазабициклоундецен), в таком растворителе, как ТГФ, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, дихлорметан, ДМФА или их смеси, в диапазоне температур от -100°С до комнатной температуры в течение 15 мин - 8 часов, с целью получения аниона, и последующей конденсации данного илида с указанным карбонильным соединением в том же растворителе в диапазоне температур от -100°С до комнатной температуры в течение 1-24 ч.
Предпочтительные условия: получение аниона при -78°С с использованием LiHMDS в ТГФ и последующая реакция конденсации с карбонильным компонентом при тех же условиях.
Стадия С. Восстановление полученного на предыдущей стадии алкена может быть выполнено путем гидрогенизации водородом при нормальном или повышенном давлении или путем трансферной гидрогенизации с использованием в качестве источника водорода формиата аммония или циклогексадиена в присутствии катализатора, такого как РtO2, Pd-C или никелевый катализатор Ренея, в таких растворителях, как МеОН, EtOH, H2O, диоксан, ТГФ, HOAc, EtOAc CH2Cl2, СНСl3, ДМФА или их смеси. Альтернативно, восстановление алкена может быть выполнено с использованием Мg в МеОН или LiAlH4 в ТГФ или диэтиловом эфире.
Когда R1 = йод, бром или хлор, гидрогенизацию предпочтительно выполнять в присутствии Pd/C в качестве катализатора и с использованием EtOH в качестве растворителя.
Когда R1 = йод, бром или хлор, гидрогенизацию предпочтительно выполнять в присутствии РtO2 в качестве катализатора и с использованием ТГФ или EtOAc в качестве растворителя.
Стадия D. Одновременное удаление аминоспиртовых защитных групп может быть осуществлено действием неорганической кислоты, такой как HCl, H2SO4 или Н3РO4, или органической кислоты, такой как СF3СООН, СНСl2СООН, HOAc или пара-толуолсульфоновая кислота, в таком растворителе, как CH2Cl2, СНСl3, ТГФ, МеОН, ЕtOН или H2O, при температуре от 0 до 60°С.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием 2 н. HCl в EtOH при температуре дефлегмации в течение 1-3 ч или 4 н. HCl в диоксане при комнатной температуре в течение ночи.
Стадия Е. Циклизация полученного на предыдущей стадии аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть выполнена путем обработки бромцианом в ТГФ в качестве растворителя и с использованием К2СО3 в качестве основания при комнатной температуре в течение ночи или путем обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и с использованием ацетата натрия в качестве основания в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры в течение ночи.
Заместители являются такими, как описано выше.
Стадия А. Гидантоин XXXIV получают путем обработки подходящего альдегида XXXIII карбонатом аммония и цианидом натрия или цианидом калия в смеси ЕtOН или МеОН и воды в диапазоне температур от комнатной температуры до 100°С, от нескольких часов до нескольких суток.
Стадия В. Гидролиз гидантоина XXXIV выполняют путем обработки 1 н. - 4 н. NaOH при 60-120°С от нескольких часов до нескольких суток.
Стадия С. Восстановление аминокислоты XXXV до соответствующего аминоспирта II-0 может быть выполнено путем обработки LiAlH4, Red-AI, DIBAH (диизобутилалюминийгидридом), ВН3 или LiBH4/TMS-Cl, в подходящем растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан, ТГФ, диэтиловый эфир или толуол, в диапазоне температур от -78°С до температуры дефлегмации в течение 1-24 ч.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием LiBH4/TMSCl в ТГФ при комнатной температуре или в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры в течение нескольких часов.
Стадия D. Циклизация полученного на предыдущей стадии аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть выполнена путем обработки бромцианом в ТГФ в качестве растворителя и с использованием К2СО3 в качестве основания при комнатной температуре в течение ночи или путем обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и с использованием ацетата натрия в качестве основания в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры в течение ночи.
Заместители являются такими, как описано выше.
Стадия А. Гидросилилирование (S)-2,2-диметил-4-винил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира XXXVI (см. Takahata et al. J. Org. Chem. 2003, 68, 3603) силаном XXXVII может быть выполнено с использованием катализатора, такого как оксид платины (VI), различные комплексы рения или родия или платинохлористоводородная (VI) кислота, в таком растворителе, как дихлорэтан, дихлорметан, толуол, гексан, бензол, или без растворителя, при температуре от 0°С до 100°С в течение 1-72 ч.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием оксида платины (VI) без растворителя при комнатной температуре в течение ночи.
Стадия В. Одновременное удаление аминоспиртовых защитных групп может быть осуществлено действием неорганической кислоты, такой как НСl, H2SO4 или Н3РO4, или органической кислоты, такой как СF3СООН, СНСl2СООН, НОАс или пара-толуолсульфоновая кислота, в таком растворителе, как CH2Cl2, СНСl3, ТГФ, МеОН, ЕtOН или H2O, при 0 до 60°С.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием 5,5 н. НСl в ЕtOН в течение 2 ч при комнатной температуре.
Стадия С. Циклизация полученного на предыдущей стадии аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть выполнена путем обработки бромцианом в ТГФ в качестве растворителя и с использованием К2СО3 в качестве основания при комнатной температуре в течение ночи или путем обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и с использованием ацетата натрия в качестве основания в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры в течение ночи.
Стадия А. Соединения I-0, содержащие подходящие заместители R1, могут быть превращены в соединения I-0-1, содержащие другие заместители R1'. Такое превращение может быть достигнуто путем дебензилирования (R1 = O-бензил превращают в R1'=ОН). Дебензилирование может быть выполнено путем гидрогенизации водородом при нормальном или повышенном давлении или путем трансферной гидрогенизации с использованием в качестве источника водорода формиата аммония или циклогексадиена в присутствии катализатора, такого как PtO2, Pd-C или никелевый катализатор Ренея, в таких растворителях, как МеОН, ЕtOН, Н2O, диоксан, ТГФ, НОАс, ЕtOАс CH2Cl2, СНСl3, ДМФА или их смеси.
Дебензилирование предпочтительно выполнять при давлении водорода 1 атмосфера с использованием палладия на активированном угле в метаноле при комнатной температуре в течение 1 часа.
Стадия А. Спирт трет-бутил (S)-4-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат VII превращают в соединение XXXIX, содержащее более хорошую уходящую группу. Данная группа может представлять собой метансульфонат, трифторметансульфонат, йодид, бромид или тому подобное. Превращение в метансульфонат может быть выполнено с использованием метансульфонилхлорида или ангидрида метансульфоновой кислоты и основания, такого как триэтиламин, пиридин, N-этилдиизопропиламин или тому подобное, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, этилацетат, тетрагидрофуран или тому подобное. Превращение в йодид может быть выполнено с использованием йода, имидазола и фосфина, такого как трифенилфосфин, в соответствии с методикой, описанной, например, в Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 2002, 997.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием метансульфонилхлорида и N-этилдиизопропиламина в дихлорметане при 0°С в течение нескольких часов.
Стадия В. Взаимодействие соединения XXXIX с тиофенолом XL с образованием тиоэфира XLI может быть осуществлено путем перемешивания смеси данных соединений в подходящем растворителе в присутствии основания или без основания. Подходящими растворителями являются тетрагидрофуран, этилацетат, дихлорметан, диметилформамид, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан или их смеси. Подходящими основаниями являются амины, такие как триэтиламин, пиридин, этил-диизопропиламин или морфолин, но могут быть использованы также неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия и тому подобное.
Данную реакцию предпочтительно выполнять путем перемешивания смеси компонентов с триэтиламином в тетрагидрофуране в течение 18 ч при комнатной температуре.
Стадия С. Одновременное удаление аминоспиртовых защитных групп может быть осуществлено действием неорганической кислоты, такой как HCl, H2SO4 или Н3РO4, или органической кислоты, такой как CF3COOH, CHCl2COOH, НОАс или пара-толуолсульфоновая кислота, в таком растворителе, как CH2Cl2, СНСl3, ТГФ, МеОН, ЕtOН или Н2O, при 0 до 60°С.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием 5,5 н. HCl в ЕtOН в течение 18 ч при комнатной температуре.
Стадия D. Циклизация полученного на предыдущей стадии аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть выполнена путем обработки бромцианом в ТГФ в качестве растворителя и с использованием К2СО3 в качестве основания в течение ночи при комнатной температуре или путем обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и с использованием ацетата натрия в качестве основания в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры в течение ночи.
Стадия Е. Сульфон XLII может быть получен путем окисления соединения XLI различными реагентами, такими как перкислоты, перекись водорода, перманганат калия, оксон, гидропероксиды или тому подобное, в различных подходящих растворителях, таких как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, этилацетат, алканы или вода.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием мета-хлорпероксибензойной кислоты в этилацетате в течение 18 ч при комнатной температуре.
Соединение XLII превращают в сульфон I-19 с использованием реакций, уже описанных для стадий С и D.
Стадия А. Асимметрическое дигидроксилирование олефина XLIII может быть осуществлено путем взаимодействия с соединением осмия (IV), таким как тетраоксид осмия или осмат калия, окислителем, таким как феррицианид калия, и хиральным лигандом, таким как (DHQ)2PHAL (1,4-фталазиндииловый диэфир гидрохинина), в подходящем растворителе, таком как смесь трет-бутанол/вода, в соответствии с методикой, описанной в Sharpless et al. Chem. Reviews 1994, 94, 2483-2547. Данные реагенты могут быть приобретены по отдельности или в виде смеси, имеющей название AD-mix alpha.
Данную реакцию предпочтительно выполнять путем перемешивания олефина с AD-mix alpha в трет-бутаноле и воде в течение 2 суток при 0°С.
Стадия В. Диол XLIV может быть превращен в силильное соединение XLV в результате взаимодействия с подходящими силилирующими агентами, такими как трет-бутилхлордиметилсилан или триизопропилхлорсилан, и основанием, таким как имидазол, триэтиламин, N-этилдиизопропиламин, пиридин или диметиламинопиридин, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, дихлорметан, диметилформамид или этилацетат.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием трет-бутилхлордиметилсилана, имидазола и диметиламинопиридина в тетрагидрофуране при 0°С в течение 2 часов с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре.
Стадия С. Получение азида XLVI может быть осуществлено путем превращения ОН-группы силильного соединения XLV в более хорошую уходящую группу и последующего взаимодействия с неорганическим азидом, таким как азид натрия. В качестве более хорошей уходящей группы может быть выбран метансульфонат, трифторметансульфонат, йодид, бромид или тому подобное. Превращение в метансульфонат может быть выполнено с использованием метансульфонилхлорида или ангидрида метансульфоновой кислоты и основания, такого как триэтиламин, пиридин, N-этилдиизопропиламин или тому подобное, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран. Превращение в йодид может быть выполнено с использованием йода, имидазола и фосфина, такого как трифенилфосфин. Взаимодействие полученного метансульфоната с неорганическим азидом может быть осуществлено с использованием азида натрия в подходящем растворителе, таком как диметилформамид или диметилсульфоксид, при комнатной температуре или при повышенной температуре.
Предпочтительно, данная реакция может быть осуществлена путем превращения спирта в мезилат с использованием метансульфонилхлорида и триэтиламина в дихлорметане при 0°С в течение 2 часов и последующего взаимодействия с азидом натрия в диметилформамиде в течение ночи при 100°С.
Стадия D. Превращение азида XLVI в аминоспирт II-0 может быть выполнено с использованием тетрагидридоалюмината, такого как алюмогидрид лития, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или диоксан, в диапазоне температур от 0°С до температуры кипения используемого растворителя. Силильная группа может быть удалена в процессе водной обработки, или ее удаляют позднее путем перемешивания с кислотой или источником фторида, таким как фторид тетрабутиламмония, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран. Альтернативно данное превращение может быть осуществлено путем взаимодействия азида XLVI с фосфином, таким как трифенилфосфин, и водой в таком растворителе, как метанол или тетрагидрофуран (так называемая реакция Штаудингера), с последующим удалением силильной группы действием кислоты или фторида. В качестве другой методики можно использовать гидрогенизацию азида XLVI в присутствии катализатора, такого как палладий на активированном угле, с последующим удалением силильной группы действием кислоты или фторида.
Данное превращение предпочтительно выполнять с использованием алюмогидрида лития в ТГФ при комнатной температуре в течение 24 часов.
Стадия Е. Циклизация полученного на предыдущей стадии аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть выполнена путем обработки бромцианом в ТГФ в качестве растворителя и с использованием К2СО3 в качестве основания в течение ночи при комнатной температуре или путем обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и с использованием ацетата натрия в качестве основания в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры в течение ночи.
Заместители являются такими, как описано выше.
Стадия А. Реакция Гриньяра между альдегидом XVIII и магнийорганическим реагентом XLVII может быть выполнена в апротонных эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, ТГФ, диоксан или диметоксиэтан, в диапазоне температур от 0°С до температуры дефлегмации растворителя в течение 1-18 ч. Данная реакция обычно приводит к получению смеси диастереоизомерных спиртов VIIa и VIIb, которые могут быть разделены с использованием колоночной флэш-хроматографии на силикагеле или с использованием ЖХВД (жидкостной хроматографии высокого давления).
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием диэтилового эфира в течение ночи при комнатной температуре.
Стадия В. Реакция Мицунобу между вторичным спиртом VIIa (или VIIb) и фенольным производным IV может быть выполнена с использованием фосфина, такого как трифенилфосфин, и азодикарбоксилатного реагента, такого как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат или ди-трет-бутилазодикарбоксилат, в таком растворителе, как ТГФ, в диапазоне температур от комнатной температуры до 100°С в течение 1-18 ч.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием трифенилфосфина и ди-трет-бутилазодикарбоксилата в ТГФ при 70°С в течение ночи.
Стадия С. Одновременное удаление аминоспиртовых защитных групп может быть осуществлено действием неорганической кислоты, такой как HCl, H2SO4 или Н3РO4, или органической кислоты, такой как CF3COOH, CHCl2COOH, НОАс или пара-толуолсульфоновая кислота, в таком растворителе, как СН3СN, СН2Сl2, СНСl3, ТГФ, МеОН, ЕtOН или H2O, при 0 до 80°С.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием СF3СООН в водном ацетонитриле в течение 4 ч при 80°С.
Стадия D. Циклизация полученного на предыдущей стадии аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть выполнена путем обработки бромцианом в ТГФ в качестве растворителя и с использованием К2СО3 в качестве основания при комнатной температуре в течение ночи или путем обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и с использованием ацетата натрия в качестве основания в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры в течение ночи.
Заместители являются такими, как описано выше.
Стадия А. Реакция ароматического нуклеофильного замещения (SNAr) между галоген-замещенным гетероароматическим соединением XLVIII и спиртом VIIa (или VIIb) в присутствии основания, такого как натрия гидрид или гексаметилдисилазид калия (KHMDS), может быть выполнена в апротонных эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, ТГФ, диоксан или диметоксиэтан, в диапазоне температур от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя в течение 1-18 ч.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием гидрида натрия в ТГФ при 70°С в течение 3 часов.
Стадия В. Одновременное удаление аминоспиртовых защитных групп может быть осуществлено действием неорганической кислоты, такой как HCl, H2SO4 или Н3РО4, или органической кислоты, такой как СF3СООН, СНСl2СООН, НОАс или пара-толуолсульфоновая кислота, в таком растворителе, как СН3СN, СН2Сl2, СНСl3, ТГФ, МеОН, ЕtOН или Н2O, при температуре от 0 до 80°С.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием СF3СООН в водном ацетонитриле в течение 90 мин при 80°С.
Стадия С. Циклизация полученного на предыдущей стадии аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть выполнена путем обработки бромцианом в ТГФ в качестве растворителя и с использованием К2CO3 в качестве основания при комнатной температуре в течение ночи или путем обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и с использованием ацетата натрия в качестве основания в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры в течение ночи.
Заместители являются такими, как описано выше.
Стадия А. Реакция присоединения между алкином L (CAS 173065-16-2) и альдегидом LI может быть выполнена путем обработки алкина основанием, таким как BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA, KOtBu, DBU, в таком растворителе, как ТГФ, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, дихлорметан, ДМФА или их смеси, в диапазоне температур от -100°С до комнатной температуры в течение 15 мин - 8 часов, с целью получения аниона, и последующей конденсации данного аниона с указанным альдегидом в том же растворителе в диапазоне температур от -100°С до комнатной температуры в течение 1-24 ч.
Предпочтительные условия: получение аниона при -78°С с использованием BuLi в ТГФ (30 мин) и последующая реакция конденсации с альдегидным компонентом в таких же условиях (2 ч).
Стадия В. Алкилирование спирта LII может быть выполнено путем обработки алкилирующим агентом, таким как алкилбромид или алкилйодид, в присутствии основания, такого как Аg2O, BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA, KOtBu, DBU, в таком растворителе, как ТГФ, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, дихлорметан, ДМФА или их смеси, в диапазоне температур от -100°С до температуры дефлегмации растворителя в течение 1-24 ч.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием Аg2O в комбинации с избытком алкилйодида в отсутствие дополнительного растворителя при 70°С в течение 2 часов.
Стадия С. Восстановление алкина LIII может быть выполнено путем гидрогенизации водородом при нормальном или повышенном давлении или путем трансферной гидрогенизации с использованием в качестве источника водорода формиата аммония или циклогексадиена в присутствии катализатора, такого как РtO2, Pd-C или никелевый катализатор Ренея, в таких растворителях, как МеОН, ЕtOН, Н2O, диоксан, ТГФ, HOAc, EtOAc CH2Cl2, СНСl3, ДМФА или их смеси.
Когда R1 = йод, бром или хлор, гидрогенизацию предпочтительно выполнять в присутствии Pd/C в качестве катализатора и с использованием ЕtOН в качестве растворителя.
Когда R1 = йод, бром или хлор, гидрогенизацию предпочтительно выполнять в присутствии РtO2 в качестве катализатора и с использованием ТГФ или EtOAc в качестве растворителя.
Стадия D. Одновременное удаление аминоспиртовых защитных групп может быть осуществлено действием неорганической кислоты, такой как HCl, H2SO4 или Н3РO4, или органической кислоты, такой как СF3СООН, СНСl2СООН, HOAc или пара-толуолсульфоновая кислота, в таком растворителе, как CH2Cl2, СНСl3, ТГФ, МеОН, ЕtOН или Н2O, при 0 до 60°С.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием СF3СООН в водном ацетонитриле в течение 4 ч при 80°С.
Стадия Е. Циклизация полученного на предыдущей стадии аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть выполнена путем обработки бромцианом в ТГФ в качестве растворителя и с использованием К2СО3 в качестве основания при комнатной температуре в течение ночи или путем обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и с использованием ацетата натрия в качестве основания в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры в течение ночи.
Заместители являются такими, как описано выше.
Стадия А. Получение реагента Мицунобу LVI из 2-метил-пент-4-ен-2-ола LV (CAS 624-97-5) может быть осуществлено путем обработки хлордифенилфосфином в присутствии катализатора, такого как 4-диметиламинопиридин, и основания, такого как триэтиламин, в таком растворителе, как ТГФ, при комнатной температуре, в соответствии с методикой, описанной в Tetrahedron 2003, 63, 6358-6364.
Стадия В. Реакция Мицунобу между фенольным производным IV и свежеприготовленным реагентом LVI может быть выполнена с использованием активирующего агента, такого как 2,6-диметилбензохинон, в инертном растворителе, таком как дихлорэтан, в диапазоне температур от комнатной температуры до 100°С в течение 1-24 ч, в соответствии с методикой, описанной в J. Am. Chem. Soc. 2004, 126(23), 7359-7367.
Данную реакцию предпочтительно выполнять при 95°С в течение 24 часов.
Стадия С. Получение амино-оксазолинового кольца может быть выполнено с использованием двухстадийной методики, включающей обработку алкена LVII цианатом серебра и йодом в смешанном растворителе, таком как этилацетат /ацетонитрил, в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры в течение 1-18 ч, и последующее взаимодействие с водным раствором аммиака при комнатной температуре.
Заместители являются такими, как описано выше.
Стадия А. Алкилирование спирта VII может быть выполнено путем обработки бензилгалогенидным производным LVIX в присутствии основания, такого как Аg2O, NaH, BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA, KOtBu, DBU, в таком растворителе, как ТГФ, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, дихлорметан, ДМФА или их смеси, в диапазоне температур от -100°С до температуры дефлегмации растворителя в течение 1-24 ч. Когда бензилгалогенидное производное LVIX представляет собой бензилбромидное производное, возможно может быть использован катализатор, такой как йодидтетрабутиламмония.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием гидрида натрия в комбинации с йодидом тетрабутиламмония в ТГФ при комнатной температуре в течение 16 часов.
Стадия В. Одновременное удаление аминоспиртовых защитных групп может быть осуществлено действием неорганической кислоты, такой как HCl, N2SO4 или Н3РO4, или органической кислоты, такой как СF3СООН, СНСl2СООН, НОАс или пара-толуолсульфоновая кислота, в таком растворителе, как СН3СN, CH2Cl2, СНСl3, ТГФ, МеОН, ЕtOН или H2O, при 0 до 80°С.
Данную реакцию предпочтительно выполнять с использованием СF3СООН в водном ацетонитриле в течение 90 мин при 80°С.
Стадия С. Циклизация полученного на предыдущей стадии аминоспирта до соответствующего 2-аминооксазолина может быть выполнена путем обработки бромцианом в ТГФ в качестве растворителя и с использованием К2СО3 в качестве основания при комнатной температуре в течение ночи или путем обработки бромцианом в метаноле в качестве растворителя и с использованием ацетата натрия в качестве основания в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры в течение ночи.
Выделение и очистка соединений
Выделение и очистка соединений и промежуточных соединений, описанных в данном изобретении, могут быть выполнены, при желании, с использованием любой подходящей методики разделения или очистки, такой как, например, фильтрация, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, хроматография в толстом слое, препаративная жидкостная хроматография низкого или высокого давления, или с использованием комбинации данных методик. Для конкретной иллюстрации подходящих методик разделения или выделения можно сослаться на препараты и примеры, приведенные в данном описании ниже. Однако могли бы быть использованы и другие эквивалентные методики разделения или выделения. Рацемические смеси хиральных соединений формулы I могут быть разделены с использованием хиральной ЖХВД (жидкостной хроматографии высокого давления).
Соли соединений формулы I
Соединения формулы I являются основаниями и могут быть превращены в соответствующую соль присоединения кислоты. Такое превращение осуществляют путем обработки по меньшей мере стехиометрическим количеством подходящей кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное и такие органические кислоты, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобное. Обычно свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и тому подобное, и добавляют кислоту в похожем растворителе. Температуру поддерживают в диапазоне от 0°С до 50°С. Получающаяся соль или спонтанно выпадает в осадок, или может быть осаждена из раствора с использованием менее полярного растворителя.
Соли присоединения кислот основных соединений формулы I могут быть превращены в соответствующие свободные основания путем их обработки по меньшей мере стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и тому подобное.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли присоединения обладают полезными фармакологическими свойствами. Конкретно, найдено, что соединения по настоящему изобретению обладают высокой аффинностью к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами (trace amine associated receptors, TAAR), особенно KTAAR1.
Данные соединения были исследованы в соответствии с тестом, приведенным в данном описании ниже.
Материалы и методики
Конструирование TAAR-экспрессирующих плазмид и стабильно трансфицированных клеточных линий
Для конструирования экспрессирующих плазмид амплифицировали кодирующие последовательности TAAR1 из геномной ДНК человека, крысы и мыши по существу таким способом, как описано Lindemann et al. [14]. Использовали Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics) с 1,5 мМ Mg2+ и очищенные ПЦР-продукты клонировали в клонирующий вектор pCR2.1-TOPO (Invitrogen) в соответствии с инструкцией производителя. ПЦР-продукты субклонировали в вектор plRESneo2 (BD Clontech, Palo Alto, California) и до введения в клеточные линии последовательности полученных экспрессирующих плазмид подтверждали путем секвенирования.
Клетки НЕК293 (АТСС (Американская коллекция типовых культур) #CRL-1573) культивировали по существу так, как описано Lindemann et al. (2005). Для получения стабильно трансфицированных клеточных линий клетки НЕК293 трансфицировали экспрессирующими плазмидами plRESneo2, содержащими кодирующие последовательности TAAR (описанные выше) с использованием реагента для трансфекции Lipofectamine 2000 (Invitrogen) в соответствии с инструкцией производителя и через 24 часа после трансфекции в культуральную среду добавляли G418 (Sigma, Buchs, Switzerland) в концентрации 1 мг/мл. После культивирования в течение приблизительно 10 суток клоны выделяли, рассевали и исследовали их отвечаемость на следовые амины (все соединения приобретены в Sigma) с использованием cAMP Biotrak Enzyme Immunoassay (EIA) System (Amersham) в соответствии с протоколом EIA (иммуноферментного анализа) без ацетилирования, предоставленным производителем. Для всех последующих исследований использовали моноклональные клеточные линии, которые показывали стабильную EC50 (концентрацию, требуемую для достижения 50% эффекта) в течение периода культивации, составляющего 15 пассажей.
Приготовление мембран и связывание радиолиганда
Клетки из монослоя клеточной культуры смывали охлажденным до 0°С фосфатно-солевым буфером без Са2+ и Мg2+, содержащим 10 мМ ЭДТА (этилендиаминтетраацетат), и осаждали путем центрифугирования при 1000 об/мин в течение 5 мин при 4°С. Затем осадок дважды промывали охлажденным до 0°С фосфатно-солевым буфером и клеточный осадок сразу замораживали путем погружения в жидкий азот и хранили до использования при -80°С. Затем клеточный осадок суспендировали в 20 мл буфера HEPES-NaOH (20 мМ), рН 7,4, содержащего 10 мМ ЭДТА, и гомогенизировали на Polytron (РТ 3000, Kinematica) при 10000 об/мин в течение 10 с. Данный гомогенат центрифугировали при 48000×g в течение 30 мин при 4°С и полученный осадок ресуспендировали в 20 мл буфера HEPES-NaOH (20 мМ), рН 7,4, содержащего 0,1 мМ ЭДТА (буфер А), и гомогенизировали на Polytron при 10000 об/мин в течение 10 с. Затем гомогенат центрифугировали при 48000×g в течение 30 мин при 4°С и полученный осадок ресуспендировали в 20 мл буфера А и гомогенизировали на Polytron при 10000 об/мин в течение 10 с. Концентрацию белка определяли согласно методике Pierce (Rockford, IL). Затем гомогенат центрифугировали при 48000×g в течение 10 мин при 4°С, осадок ресуспендировали в буфере HEPES-NaOH (20 мМ), рН 7,0, содержащем МgСl2 (10 мМ) и СаСl2 (2 мМ), (буфер В) до концентрации белка 200 на мл и гомогенизировали на Polytron при 10000 об/мин в течение 10 с.
Анализ связывания выполняли при 4°С в конечном объеме 1 мл, время инкубации составляло 30 мин. Радиолиганд [3H]-рац-2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил)-2-имидазолин использовали в концентрации, равной рассчитанному значению Kd 60 нМ, при которой связывается приблизительно 0,1% всего добавленного радиолиганда, и специфическое связывание составляет приблизительно 70-80% от общего связывания. Неспецифическое связывание определяли как количество [3H]-рац-2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил)-2-имидазолина, связанного в присутствии соответствующего немеченого лиганда (10 мкМ). Конкурирующие лиганды исследовали в широком диапазоне концентраций (10 пМ - 30 мкМ). Конечная концентрация диметилсульфоксида в пробах составляла 2%, и это не оказывало влияния на связывание радиолиганда. Каждый эксперимент выполняли с двойной повторностью. Инкубацию останавливали путем быстрой фильтрации через планшеты UniFilter-96 (Packard Instrument Company) и стеклянный фильтр GF/C, который предварительно вымачивали в течение по меньшей мере 2 ч в 0,3% полиэтиленимине, с использованием харвестера Filtermate 96 Cell Harvester (Packard Instrument Company). Затем пробирки и фильтры 3 раза промывали аликвотами холодного буфера В объемом 1 мл. Фильтры без предварительной сушки вымачивали в Ultima gold (45 мкл/лунку, Packard Instrument Company) и связанную радиоактивность подсчитывали на счетчике TopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument Company).
Предпочтительные соединения в анализе с использованием мышиных TAAR1 показывают значения Ki<0,01 мкМ, которые приведены в следующей таблице.
Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I можно применять в качестве лекарств, например, в форме фармацевтических препаратов. Данные фармацевтические препараты можно вводить перорально, например в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако они могут быть ведены также ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме инъекционных растворов.
Для получения фармацевтических препаратов соединения формулы I могут быть приготовлены вместе фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями. Например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул может быть использована лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли и тому подобное. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное. В случае мягких желатиновых капсул носители обычно не требуются, однако это зависит от природы активного вещества. Подходящими носителями для приготовления растворов и сиропов является, например, вода, полиол, глицерин, растительное масло и тому подобное. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, natural или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и тому подобное.
Кроме того, данные фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красящие вещества, корригенты, соли для регулирования осмотического давления, буферные агенты, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут дополнительно содержать другие терапевтически полезные вещества.
Лекарства, содержащие соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, и терапевтически инертный носитель, также являются предметом настоящего изобретения, как и способ их изготовления, который включает использование одного или более чем одного соединения формулы I, и/или фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, и, при желании, одного или более чем одного другого терапевтически полезного вещества в форме галенова препарата вместе с одним или более чем с одним терапевтически инертным носителем.
Наиболее предпочтительными показаниями согласно настоящему изобретению являются показания, которые включают расстройства центральной нервной системы, например лечение или предупреждение депрессии, психоза, болезни Паркинсона, тревожности и синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
Конечно, дозировку можно варьировать в широких пределах, и обычно в каждом конкретном случае она должна быть подобрана в соответствии с индивидуальными потребностями. В случае перорального введения доза для взрослых может изменяться в диапазоне от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг в сутки для соединения общей формулы I или в соответствующем диапазоне для его фармацевтически приемлемой соли. Суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или в виде дробных доз, и, кроме того, также может быть превышен верхний предел, когда для этого имеются показания.
Таблетированный препарат (влажная грануляция)
Методика приготовления
1. Смешивают ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулируют с очищенной водой.
2. Сушат гранулы при 50°С.
3. Пропускают гранулы через подходящее помольное оборудование.
4. Добавляют ингредиент 5 и перемешивают в течение трех минут; прессуют на подходящем прессе.
Капсулированная форма препарата
Методика приготовления
1. Смешивают ингредиенты 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 минут.
2. Добавляют ингредиенты 4 и 5 и смешивают в течение 3 минут.
3. Заполняют подходящую капсулу.
Пример 1
(S)-4-(2-Фенокси-этил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
a) (S)-2-трет-Бутоксикарбониламино-4-фенокси-масляной кислоты метиловый эфир
К перемешиваемому раствору (S)-(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксимасляной кислоты метилового эфира (1,43 г; CAS 120042-11-7) в ТГФ (4 мл) добавляли фенол (692 мг), трифенилфосфин (1,77 г) и диизопропилазодикарбоксилат (1,36 г). Полученный желтый раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали и очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; градиент: гептан/ЕtOАс 100:0 → 90:10) с получением (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-фенокси-масляной кислоты метилового эфира (1,16 г, 61%) в виде светло-желтого масла. Масс-спектр (ISP (ионораспыление в режиме положительных ионов)): 210,1 ([М+Н-ВОС]+).
b) (S)-2-Амино-4-фенокси-масляной кислоты метиловый эфир
К раствору (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-фенокси-масляной кислоты метилового эфира (1,15 г) в дихлорметане (3 мл) добавляли в атмосфере аргона трифторуксусную кислоту (4,2 мл). Данную смесь перемешивали в течение 16 ч. Смесь концентрировали. Остаток обрабатывали раствором бикарбоната натрия до получения щелочного рН и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (MgSO4) и упаривали. Данный продукт использовали без очистки на следующей стадии. Желтое масло. Масс-спектр (ISP): 210,3([М+Н]+).
c) (S)-2-Амино-4-фенокси-бутан-1-ол
К суспензии алюмогидрида лития (282 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли раствор (S)-2-амино-4-фенокси-масляной кислоты метилового эфира (778 мг) в тетрагидрофуране (3 мл), и данную смесь перемешивали в течение 2 часов при 50°С. Добавляли раствор гидроксида натрия (4 н.), пока не прекращалось выделение газа, и данную суспензию фильтровали через целит.
Растворитель выпаривали, и остаток очищали путем хроматографии (колонка: Isolate® Flash-NH2 от Separtis; элюент: этилацетат /МеОН=98:2) с получением бесцветного масла (180 мг, 27%). Масс-спектр (ISP): 182,3 ((М+Н)+).
d) (S)-4-[2-(2-Хлор-фенил)-этил]-4-метил-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
К перемешиваемой смеси (S)-2-амино-4-фенокси-бутан-1-ола (175 мг) и К2СО3 (200 мг) в ТГФ (5 мл) в атмосфере аргона добавляли раствор бромциана (123 мг) в ТГФ (1 мл). Данную смесь перемешивали в течение 18 часов, затем добавляли воду и этилацетат. Органический слой промывали водой, сушили над МgSO4 и упаривали над силикагелем Isolute® Flash-NH2. В результате хроматографии (колонка: Isolate® Flash-NH2 от Separtis; элюент: этилацетат /МеОН=95:5) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (62 мг, 31%). Масс-спектр (ISP): 207,1 ((М+Н)+).
Пример 2
(S)-4-[2-(4-Фтор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 1, используя в качестве исходного вещества 4-фторфенол вместо фенола. Светло-коричневое масло. Масс-спектр (ISP): 225,1 ([М+Н]+).
Пример 3
(S)-4-[2-(4-Хлор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
a) (S)-4-[2-(4-Хлор-фенокси)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемому раствору трет-бутил (S)-4-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата (411 мг; CAS 147959-18-0) в ТГФ (6 мл) добавляли 4-хлорфенол (283 мг), трифенилфосфин (630 мг) и диэтилазодикарбоксилат (40% в толуоле, 0,92 мл). Полученный желтый раствор помещали в микроволновую печь (100°С) на 20 мин. Добавляли 1 М раствор гидроксида натрия и этилацетат, затем органический слой отделяли и промывали 1 М раствором гидроксида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; градиент: гептан/ЕtOАс 100:0→90:10) с выходом (S)-4-[2-(4-хлор-фенокси)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (540 мг, 76%) в виде светло-желтого масла. Масс-спектр (ISP): 356,1 ([М+Н]+).
b) (S)-2-Амино-4-(4-хлор-фенокси)-бутан-1-ол
К (S)-4-[2-(4-хлор-фенокси)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловому эфиру (530 мг) добавляли в атмосфере аргона 5,5 М раствор HCl в этаноле (2 мл). Данную смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и избытке аммиака в метаноле, и добавляли небольшое количество силикагеля. Растворители выпаривали, и данный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (колонка: Isolate® Flash-NH2 от Separtis; элюент: дихлорметан/метанол = 90:10) с получением (S)-2-амино-4-(4-хлор-фенокси)-бутан-1-ола (185 мг, 58%) в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (ISP): 216,3 ([М+Н]+).
c) (S)-4-[2-(4-Хлор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
(S)-2-Амино-4-(4-хлор-фенокси)-бутан-1-ол подвергали взаимодействию с бромцианом, используя методику, аналогичную методике, описанной в Примере 1d, с получением (S)-4-[2-(4-хлор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 240,9 ([М+Н]+).
Пример 4
(S)-4-[2-(3-Трифторметил-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 3-трифторметил-фенол вместо 4-хлорфенола. Светло-коричневое масло.
Масс-спектр (ISP): 275,3 ([М+Н]+).
Пример 5
(S)-4-[2-(3-Хлор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 3-хлор-фенол вместо 4-хлорфенола. Светло-желтое масло. Масс-спектр (ISP): 241,4 ([М+Н]+).
Пример 6
(S)-4-[2-(2-Хлор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 2-хлор-фенол вместо 4-хлорфенола. Светло-желтое масло. Масс-спектр (ISP): 241,4 ([М+Н]+).
Пример 7
(S)-4-(3-Метил-3-фенил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
a) (S)-4-Метил-бензолсульфиновой кислоты [4-метил-4-фенил-пент-(Е)-илиден]-амид
К перемешиваемому раствору (S)-(+)-пара-толуолсульфинамида (1,89 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли 4-метил-4-фенил-1-пентанол (1,65 г; CAS 120384-23-8) в дихлорметане (25 мл) и титан(IV)-этоксид (11,64 г). После перемешивания в течение ночи смесь охлаждали до 4°С и добавляли воду (50 мл). Данную суспензию фильтровали через целит. Полученный раствор промывали раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4) и концентрировали. Данный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; градиент: гептан/ЕtOАс 100:0→90:10) с выходом (S)-4-метил-бензолсульфиновой кислоты ((S)-1-циано-4-метил-4-фенил-пентил)-амида (1,29 г, 44%) в виде светло-желтого масла, который использовали как есть на следующей стадии.
b) (S)-4-Метил-бензолсульфиновой кислоты ((S)-1-циано-4-метил-4-фенил-пентил)-амид
(S)-4-Метил-бензолсульфиновой кислоты [4-метил-4-фенил-пент-(Е)-илиден-амид (1,29 г) растворяли в тетрагидрофуране (35 мл) и охлаждали до -78°С. Во второй колбе раствор цианида диэтилалюминия (1 н. в толуоле, 9,5 мл) разбавляли тетрагидрофураном (35 мл). После охлаждения до -78°С добавляли изопропанол (0,31 мл), и затем данную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем смесь медленно добавляли к раствору имина в первой колбе при -78°С и перемешивали в течение ночи (пока смесь нагревалась до комнатной температуры). После охлаждения до -78°С добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (18 мл). Полученную суспензию фильтровали через целит. Добавляли этилацетат, и данный раствор промывали раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; гептан/ЕtOАс 4:1) с выходом (S)-4-метил-бензолсульфиновой кислоты ((S)-1-циано-4-метил-4-фенил-пентил)-амида (0,6 г, 43%) в виде светло-желтого масла.
с) (S)-2-Амино-5-метил-5-фенил-гексановой кислоты этиловый эфир
К (S)-4-Метил-бензолсульфиновой кислоты ((S)-1-циано-4-метил-4-фенил-пентил)-амиду (600 мг) добавляли в атмосфере аргона 5,5 М раствор HCl в этаноле (50 мл). Данную смесь подвергали дефлегмации в течение 4 ч. Затем смесь концентрировали, добавляли воду, и данную смесь подводили до нейтрального рН путем добавления водного раствора аммиака. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (MgSO4) и упаривали. Полученный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; гептан/этилацетат = 4:1) с выходом (S)-2-амино-5-метил-5-фенил-гексановой кислоты этилового эфира (280 мг, 63%) в виде светло-желтой жидкости. Масс-спектр (ISP): 250,2 ([М+Н]+).
d) (S)-2-Амино-5-метил-5-фенил-гексан-1-ол
К суспензии алюмогидрида лития (68 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли раствор (S)-2-амино-5-метил-5-фенил-гексановой кислоты этилового эфира (280 мг) в тетрагидрофуране (1 мл), и данную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Добавляли 1 н. раствор сульфата натрия, пока не прекращалось выделение газа, и данную суспензию фильтровали через целит. Растворитель выпаривали, и остаток очищали путем хроматографии (колонка: Isolute® Flash-NH2 от Separtis; элюент: дихлорметан/МеОН = 90:10) с получением светло-желтого масла, (122 мг, 52%); Масс-спектр (ISP): 208,2 ((M+H)+).
е) (S)-4-(3-Метил-3-фенил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
(S)-2-Амино-5-метил-5-фенил-гексан-1-ол подвергали взаимодействию с бромцианом, используя методику, аналогичную методике, описанной в Примере 1d, с получением (S)-4-(3-метил-3-фенил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 233,1 ([М+Н]+).
Пример 8
(S)-4-[2-(3-Хлор-4-фтор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 3-хлор-4-фтор-фенол вместо 4-хлорфенола. Светло-желтое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 258,8 ([М+Н]+).
Пример 9
(S)-4-[2-(3,4-Дифтор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 3,4-дифтор-фенол вместо 4-хлорфенола. Светло-желтое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 243,1 ([М+Н]+).
Пример 10
(S)-4-[2-(2-Хлор-4-фтор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 2-хлор-4-фтор-фенол вместо 4-хлорфенола. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 259,1 ([М+Н]+).
Пример 11
(S)-4-[2-(2,4-Дифтор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 2,4-дифтор-фенол вместо 4-хлорфенола. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 243,3 ([М+Н]+).
Пример 12
(4S)-4-(4,4,4-Трифтор-3-фенил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
а) рац-(3-Йод-1-трифторметил-пропил)-бензол
К перемешиваемому раствору трифенилфосфина (3,93 г) и имидазола (1,02 г) в дихлорметане (20 мл) в атмосфере аргона медленно добавляли йод (3,81 г) и рац-4,4,4-трифтор-3-фенил-бутан-1-ол (2,04 г; CAS 65948-16-5). Данную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, затем добавляли дихлорметан (50 мл), и смесь экстрагировали насыщенным раствором тиосульфата натрия (50 мл) и 1 н. соляной кислотой (25 мл). Органический слой сушили над MgSO4 и упаривали. Остаток суспендировали в диэтиловом эфире и фильтровали с целью удаления нерастворимого трифенилфосфиноксида. Диэтиловый эфир выпаривали, и остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, гептан/ЕtOАс = 9:1) с получением светло-желтой жидкости (1,99 г, 63%).
b) (2R,5S)-2-Изопропил-3,6-диметокси-5-(4,4,4-трифтор-3-фенил-бутил)-2,5-дигидро-пиразин
Раствор (R)-(-)-2,5-дигидро-3,6-диметокси-2-изопропилпиразина (1,1 г) в тетрагидрофуране (25 мл) охлаждали до -70°С, затем добавляли трет-бутиллитий (1,7 М в пентане, 3,88 мл), и данную смесь перемешивали в течение 1 часа. Медленно добавляли раствор (3-йод-1-трифторметил-пропил)-бензола (1,98 г) в тетрагидрофуране (7 мл), и данную смесь перемешивали в течение ночи при -70°С. При комнатной температуре добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и данную смесь три раза экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, гептан/ЕtOАс = 9:1) с получением желтой жидкости (1,86 г, 83%).
c) (S)-2-Амино-6,6,6-трифтор-5-фенил-гексановой кислоты метиловый эфир
К раствору (2R,5S)-2-изопропил-3,6-диметокси-5-(4,4,4-трифтор-3-фенил-бутил)-2,5-дигидро-пиразина (1,86 г) в ацетонитриле (18 мл) добавляли воду (7 мл) и трифторуксусную кислоту (3,8 мл). Данную смесь перемешивали в течение ночи при 40°С. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и данную смесь три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, ЕtOАс/МеОН = 98:2) с получением светло-желтого твердого вещества (0,98 г, 71%). Масс-спектр (ISP): 276,1 ((М+Н)+).
d) (s)-2-Амино-6,6,6-трифтор-5-фенил-гексан-1-ол
К суспензии алюмогидрида лития (0,267 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли раствор (S)-2-амино-6,6,6-трифтор-5-фенил-гексановой кислоты метилового эфира (0,97 г) в тетрагидрофуране (3 мл), и данную смесь перемешивали в течение 2 часов при 50°С. Добавляли 2 М раствор сульфата натрия (0,3 мл), и данную смесь фильтровали через целит. Растворитель выпаривали, и остаток очищали путем хроматографии (колонка: Isolate® Flash-NH2 от Separtis; элюент: этилацетат /МеОН = 98:2) с получением светло-желтой жидкости (0,50 г, 57%). Масс-спектр (ISP): 248,1 ((М+Н)+).
е) (4S)-4-(4,4,4-Трифтор-3-фенил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
(S)-2-Амино-6,6,6-трифтор-5-фенил-гексан-1-ол подвергали взаимодействию с бромцианом, используя методику, аналогичную методике, описанной в Примере 1d, с получением (4S)-4-(4,4,4-трифтор-3-фенил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 273,1 ([М+Н]+).
Пример 13
(4S)-4-(3-Фенил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
a) (4S)-2,2-Диметил-4-((Е)-3-фенил-бут-2-енил)-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемому раствору N,N-диизопропиламина (1,74 мл) в тетрагидрофуране (8 мл) при -78°С добавляли по каплям 1,6 М раствор н-бутиллития в гексане (7,71 мл), и данную реакционную смесь нагревали до 0°С в течение 15 мин. Затем смесь снова охлаждали до -78°С, и добавляли по каплям раствор диэтил 1-фенилэтилфосфоната (2,76 мл) в тетрагидрофуране (8 мл). Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, и затем добавляли по каплям в течение 20 мин раствор (S)-2,2-диметил-4-(2-оксо-этил)-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (2,00 г; CAS 147959-19-1) в тетрагидрофуране (8 мл). Данную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 48 часов. Затем смесь гасили путем добавления 2 н. водного раствора соляной кислоты и затем подщелачивали путем добавления 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Затем смесь переносили в этилацетат, и образовавшиеся фазы разделяли. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, градиент гептан/ЕtOАс) с получением желтого масла, (1,16 г, 44%). Масс-спектр (ISP): 332,1 ([М+Н]+).
b) (Е)-(2S)-2-Амино-5-Фенил-гекс-4-ен-1-ол
К перемешиваемому раствору (4S)-2,2-диметил-4-((Е)-3-фенил-бут-2-енил)-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,15 г) в диоксане (10 мл) при комнатной температуре добавляли 4 М раствор хлористого водорода в диоксане (17,4 мл раствора), и перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь переносили в этилацетат и промывали последовательно 1 н. водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, градиент: гептан/дихлорметан; элюант содержал 1% водный аммиак) с получением желтого масла (185 мг, 28%). Масс-спектр (ISP): 192,1 ([М+Н]+).
c) (2S)-2-Амино-5-фенил-гексан-1-ол
К раствору (Е)-(2S)-2-амино-5-фенил-гекс-4-ен-1-ола (180 мг) в метаноле (25 мл) при комнатной температуре добавляли 10% палладий на активированном угле (50 мг). Данную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 ат, 105 Па) в течение 2 ч при комнатной температуре. Катализатор удаляли путем фильтрования, и полученный фильтрат концентрировали под вакуумом с выходом бесцветного масла (160 мг, 88%). Масс-спектр (ISP): 194,3 ([М+Н]+).
d) (4S)-4-(3-Фенил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
К перемешиваемому раствору (2S)-2-амино-5-фенил-гексан-1-ола (160 мг) в метаноле (11 мл) при комнатной температуре добавляли ацетат натрия (136 мг). Данную смесь охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям раствор бромциана (96 мг) в метаноле (2 мл). Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и затем в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали под вакуумом. Остаток ресуспендировали в смеси тетрагидрофуран /этилацетат (1/2) и промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, градиент: гептан/дихлорметан/метанол; элюант содержал 1% водный аммиак) с получением бесцветного масла (128 мг, 71%). Масс-спектр (ISP): 219,2 ([М+Н]+).
Пример 14
(4S)-4-(3-Фенил-пентил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 13, используя в качестве исходного вещества (1-фенил-пропил)-фосфоновой кислоты диэтиловый эфир. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 233,1 ([М+Н]+).
Пример 15
(4S)-4-(2-Метил-3-фенил-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 12, используя в качестве исходного вещества 2-метил-3-фенил-пропан-1-ол вместо 4,4,4-трифтор-3-фенил-бутан-1-ола. Светло-желтое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 219,2 ([М+Н]+).
Пример 16
(4S)-4-(2-Фенокси-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 12, используя в качестве исходного вещества 2-фенокси-пропан-1-ол вместо 4,4,4-трифтор-3-фенил-бутан-1-ола. Светло-желтое масло. Масс-спектр (ISP): 221,3([M+H]+).
Пример 17
(4S)-4-[3-(4-Фтор-фенил)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
a) Рац-[1-(4-Фтор-фенил)-этил]-фосфоновой кислоты диэтиловый эфир
К перемешиваемому раствору диэтил (4-фтор-бензил)фосфоната (5,3 г) в тетрагидрофуране (15 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор хлорида метилмагния (11,5 мл, 3 М в тетрагидрофуране), и данную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и затем дополнительно в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем смесь снова охлаждали до 0°С и добавляли по каплям раствор диметилсульфата (2,25 мл) в тетрагидрофуране (5 мл). Данную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре, затем смесь гасили путем добавления по каплям 2 н. водного раствора соляной кислоты, и затем добавляли 5 н. водный раствор соляной кислоты. Смесь переносили в этилацетат, и образовавшиеся фазы разделяли. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, градиент: гептан/ЕtOАс) с получением бесцветного масла (2,00 г, 36%). Масс-спектр (ISP): 261,1 ([М+Н]+).
b) (4S)-4-[3-(4-Фтор-фенил)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 13, используя в качестве исходного вещества рац-[1-(4-фтор-фенил)-этил]-фосфоновой кислоты диэтиловый эфир. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 237,3 ([М+Н]+).
Пример 18
(4S)-4-[3-(4-Фтор-фенил)-пентил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
a) рац-[1-(4-Фтор-фенил)-пропил]-фосфоновой кислоты диэтиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 17а, используя в качестве исходных веществ диэтил (4-фтор-бензил)фосфонат и диэтилсульфат. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 275,2 ([М+Н]+).
b) (4S)-4-[3-(4-Фтор-фенил)-пентил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 13, используя в качестве исходного вещества рац-[1-(4-фтор-фенил)-этил]-фосфоновой кислоты диэтиловый эфир. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 251,2 ([M+H]+).
Пример 19
(S)-4-[2-(3-Трифторметокси-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 3-трифторметокси-фенол вместо 4-хлорфенола. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 291,2 ([М+Н]+).
Пример 20
(S)-4-[2-(3-Метокси-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 3-метокси-фенол вместо 4-хлорфенола. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 237,1 ([М+Н]+).
Пример 21
(S)-4-[2-(3-Изопропил-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 3-изопропил-фенол вместо 4-хлорфенола. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 249,3 ([М+Н]+).
Пример 22
(4S)-4-Метил-4-(3-фенил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 12, используя в качестве исходного вещества 3-фенил-бутан-1-ол вместо 4,4,4-трифтор-3-фенил-бутан-1-ола на стадии а) и (R)-(-)-2,5-дигидро-3,6-диметокси-2-изопропил-6-метилпиразин вместо (R)-(-)-2,5-дигидро-3,6-диметокси-2-изопропилпиразина на стадии о). Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 232,9 ([М+Н]+).
Пример 23
(4S)-4-(2-фенил-циклопропилметил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 12, используя на стадии а) в качестве исходного вещества 2-фенил-циклопропанметанол вместо 4,4,4-трифтор-3-фенил-бутан-1-ола. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 217,3 ([М+Н]+).
Пример 24
(4S)-4-(1-Фенил-этоксиметил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
а) (S)-2-Бензилоксикарбониламино-3-(1-Фенил-этокси)-пропионовой кислоты метиловый эфир
К перемешиваемому раствору 1-бензил 2-метил (S)-(-)-1,2-азиридиндикарбоксилата (1,88 г) в дихлорметане (30 мл) добавляли при 0°С 1-фенил-этанол (9,77 г) и эфират трифторида бора (2,0 мл). После перемешивания данной смеси в течение одного часа охлаждающую баню удаляли, и перемешивание продолжали в течение ночи. Затем реакционную смесь вливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; градиент: гептан/ЕtOАс 100:0→90:10) с выходом (S)-2-бензилоксикарбониламино-3-(1-фенил-этокси)-пропионовой кислоты метилового эфира (1,34 г, 47%) в виде светло-желтого масла. Масс-спектр (ISP): 358,2 ([М+Н]+).
b) (S)-2-Амино-3-(1-фенил-этокси)-пропионовой кислоты метиловый эфир
К раствору (S)-2-бензилоксикарбониламино-3-(1-фенил-этокси)-пропионовой кислоты метилового эфира (1,1 г) в метаноле (5 мл) добавляли 7 н. раствор аммиака в метаноле (0,22 мл) и 5% палладий на активированном угле (110 мг). Данную смесь интенсивно перемешивали в атмосфере водорода в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывали, и фильтрат упаривали. Полученный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; дихлорметан/МеОН = 98:2) с выходом (R)-2-амино-3-(1-фенил-этокси)-пропан-1-ола (280 мг, 86%) в виде светло-желтой жидкости. Масс-спектр (ISP): 224,2 ([М+Н]+).
c) (R)-2-Амино-3-(1-Фенил-этокси)-пропан-1-ол
К суспензии алюмогидрида лития (212 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли раствор (S)-2-амино-3-(1-фенил-этокси)-пропионовой кислоты метилового эфира (280 мг) в тетрагидрофуране (5 мл), и данную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли 4 н. раствор гидроксида натрия, пока не прекращалось выделение газа, добавляли диэтиловый эфир, и данную суспензию фильтровали через целит. Растворитель выпаривали, и остаток очищали путем хроматографии (колонка: Isolute® Flash-NH2 от Separtis; элюент: дихлорметан/МеОН = 90:10) с получением светло-желтой жидкости, (130 мг, 24%). Масс-спектр (ISP): 196,1 ((М+Н)+).
d) (4S)-4-(1-Фенил-этоксиметил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
(R)-2-Амино-3-(1-фенил-этокси)-пропан-1-ол подвергали взаимодействию с бромцианом, используя методику, аналогичную методике, описанной в Примере 1d, с получением (4S)-4-(1-фенил-этоксиметил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Светло-желтое масло. Масс-спектр (ISP): 221,3 ([М+Н]+).
Пример 25
(S)-4-[3-(4-Фтор-фенил)-3-метил-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
a)2-(4-Фтор-фенил)-2-метил-пропиональдегид
К перемешиваемому раствору оксалилхлорида (2,81 мл) в дихлорметане (30 мл) при -60°С добавляли по каплям раствор сухого диметилсульфоксида (4,84 мл) в дихлорметане (20 мл). Данную смесь перемешивали в течение 15 мин при -60°С, и затем добавляли по каплям раствор 2-(4-фтор-фенил)-2-метил-пропан-1-ола (4,59 г; CAS 703-10-6) в дихлорметане (20 мл). Смесь перемешивали при -60°С в течение 2 часов, и затем добавляли по каплям триэтиламин (18,9 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и разбавляли водой и дихлорметаном. Фазы разделяли, органическую фазу промывали водой и затем сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, градиент: гептан/ЕtOАс) с получением бесцветного масла, (3,47 г, 77%).
b) (Е)-4-(4-Фтор-фенил)-4-метил-пент-2-еновой кислоты этиловый эфир
К перемешиваемому раствору триэтил фосфоноацетата (4,58 мл) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли порциями гидрид натрия (1,00 г, 60% дисперсия в масле). Данную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, и затем добавляли по каплям раствор 2-(4-фтор-фенил)-2-метил-пропиональдегида (3,46 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 суток. Затем смесь подкисляли путем добавления 1 М водного раствора соляной кислоты и переносили в этилацетат. Данную смесь промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, градиент: гептан/ЕtOАс) с получением бесцветного масла, (4,14 г, 84%). Масс-спектр (ISP): 237,3 ([М+Н]+).
c) 4-(4-Фтор-фенил)-4-метил-пентановой кислоты этиловый эфир
К раствору (Е)-4-(4-фтор-фенил)-4-метил-пент-2-еновой кислоты этилового эфира (4,10 г) в метаноле (150 мл) при комнатной температуре добавляли оксид платины (IV) (788 мг). Данную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 ат, 105 Па) в течение 2 ч при комнатной температуре. Катализатор удаляли путем фильтрования, и полученный фильтрат концентрировали под вакуумом с выходом продукта в виде желтого масла, (3,97 г, 96%). Масс-спектр (ISP): 239,2 ([М+Н]+).
d) 4-(4-Фтор-фенил)-4-метил-пентановой кислоты метокси-метил-амид
К перемешиваемому раствору 4-(4-фтор-фенил)-4-метил-пентановой кислоты этилового эфира (3,97 г) и N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорида (2,44 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при -18°С добавляли по каплям 2 М раствор хлорида изопропилмагния в ТГФ (25,0 мл). Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при -15°С и затем гасили путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония. Затем смесь подкисляли до рН 1 путем добавления 1 М водного раствора соляной кислоты и переносили в этилацетат. Данную смесь промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2, градиент: гептан/ЕtOАс) с получением бесцветного масла (3,91 г, 93%). Масс-спектр (ISP): 254,2 ([М+Н]+).
e) 4-(4-Фтор-фенил)-4-метил-пентанол
К раствору 4-(4-фтор-фенил)-4-метил-пентановой кислоты метокси-метил-амида (3,90 г) в тетрагидрофуране (70 мл) при -30°С добавляли по каплям в течение 10 мин 1 М суспензию алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (15,4 мл). Данную смесь перемешивали в течение 30 мин при -30°С и затем охлаждали до -78°С. Смесь гасили путем добавления по каплям ацетона (25 мл) и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Затем смесь разбавляли водой и переносили в этилацетат. Данную смесь промывали последовательно 1 н. водным раствором соляной кислоты и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем колоночной хроматографии, (SiO2, градиент: гептан/ЕtOАс) с получением бесцветного масла, (1,62 г, 54%).
f) (S)-4-[3-(4-Фтор-фенил)-3-метил-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 7, используя в качестве исходного вещества 4-(4-фтор-фенил)-4-метил-пентанал. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 251,2 ([М+Н]+).
Пример 26
(S)-4-[3-(4-Хлор-фенил)-3-метил-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 25, используя в качестве исходного вещества 2-(4-хлор-фенил)-2-метил-пропан-1-ол (CAS 80854-14-4). Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 269,2 ([{37Сl}М+Н]+), 267,2 ([{35Сl}М+Н]+).
Пример 27
(4S)-4-[3-(4-Хлор-фенил)-пентил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
а) рац-[1-(4-Хлор-фенил)-пропил]-фосфоновой кислоты диэтиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 17а, используя в качестве исходных веществ диэтил (4-хлор-бензил) фосфонат и диэтилсульфат. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 293,1 ([{37Cl}М+Н]+), 291,1 ([{35Сl}М+Н]+).
b) (4S)-4-[3-(4-Хлор-фенил)-пентил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 13, из рац-[1-(4-хлор-фенил)-пропил]-фосфоновой кислоты диэтилового эфира в качестве исходного вещества, за тем исключением, что на стадии гидрогенизации вместо палладия на активированном угле использовали оксид платины (IV). Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 269,2 ([{37Сl}М+Н]+), 267,2 ([{35Сl}М+Н]+).
Пример 28
(4S)-4-[3-(3-Трифторметил-фенил)-пентил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
a) рац-[1-(3-Трифторметил-фенил)-пропил]-фосфоновой кислоты диэтиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 17а, используя в качестве исходного вещества диэтил 3-(трифторметил)-бензилфосфонат и диэтилсульфат. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 325,4 ([М+Н]+).
b) (4S)-4-[3-(3-Трифторметил-фенил)-пентил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 13, используя в качестве исходного вещества рац-[1-(3-трифторметил-фенил)-пропил]-фосфоновой кислоты диэтиловый эфир. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 301,4 ([М+Н]+).
Пример 29
(RS)-4-Метил-4-(2-фенокси-этил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
а) (3-Метил-бут-3-енилокси)-бензол
К перемешиваемому раствору 3-метил-3-бутен-1-ола (1,17 мл) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли последовательно фенол (1,32 г), трифенилфосфин (3,85 г) и ди-трет-бутилазодикарбоксилат (3,27 г). Данную смесь нагревали при 70°С в течение ночи и затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; градиент: гептан/ЕtOАс 100:0→70:30) с получением (3-метил-бут-3-енилокси)-бензола (2,06 г, выход количественный) в виде бесцветного полутвердого вещества, которое со временем кристаллизовалось.
b) (RS)-4-Метил-4-(2-фенокси-этил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
К перемешиваемому раствору (3-метил-бут-3-енилокси)-бензола (0,50 г) в этилацетате (18,5 мл) и ацетонитриле (12,3 мл) добавляли цианат серебра (0,52 г). Полученную суспензию охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор йода (0,94 г) в этилацетате (12,3 мл). Данную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, затем фильтровали через декалит, и фильтр промывали этилацетатом. Фильтрат обрабатывали 25% водным раствором аммиака (15 мл), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем хроматографии (колонка: Isolute® Flash-NH2 от Separtis; в качестве элюента использовали градиент дихлорметан/МеОН 100:0→90:10) и затем растирали в диэтиловом эфире с получением желтоватого твердого вещества, (52 мг, 8%). Масс-спектр (ISP): 221,2 ([М+Н]+).
Пример 30
(S)-4-{2-[1-(4-Хлор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
a) (R)-4-(Бензотиазол-2-илсульфанил-метил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К охлаждаемому (0°С) перемешиваемому раствору (S)-4-гидроксиметил-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,36 г), 2-меркаптобензотиазола (1,48 г) и трифенилфосфина (2,32 г) в ТГФ (80 мл) в атмосфере аргона добавляли 40% раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (4,1 мл). Данную смесь (которая быстро превратилась в желтую суспензию) медленно нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи (18 ч), затем разбавляли ЕtOА и промывали насыщенным водным раствором Nа2СО3. Водную фазу снова экстрагировали ЕtOАс. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; градиент: циклогексан → циклогексан/ЕtOАс 85:15) с выходом (R)-4-(бензотиазол-2-илсульфанил-метил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (2,1 г) в виде светло-желтого вязкого масла.
b) (R)-4-(Бензотиазол-2-сульфонилметил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К охлаждаемому (0°С) перемешиваемому раствору (R)-4-(бензотиазол-2-илсульфанил-метил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (2,0 г) в дихлорметане (80 мл) в атмосфере аргона добавляли за один прием 3-хлорпербензойную кислоту (2,29 г). Данную смесь медленно нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Смесь промывали 10% водным раствором бисульфита натрия (80 мл), насыщенным водным Nа2СО3 и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт выделяли путем колоночной хроматографии (SiO2; градиент: циклогексан → циклогексан/ЕtOАс 3:2) с выходом (R)-4-(бензотиазол-2-сульфонилметил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,6 г) в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (ISP): 413,3 ([М+Н]+).
с) (S)-4-{(Z)-2-[1-(4-Хлор-фенил)-циклопропил]-винил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К охлаждаемому (0°С) перемешиваемому раствору 1-(4-хлор-фенил)-циклопропанкарбальдегида (0,36 г) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли в атмосфере аргона (R)-4-(бензотиазол-2-сульфонилметил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (1,0 г) и затем 1 М раствор LiHMDS в ТГФ (4,8 мл). Данную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, охлаждающую баню удаляли, и перемешивание продолжали в течение ночи. Смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора NH4Cl (15 мл) и H2O (15 мл) и экстрагировали ЕtOАс. Водную фазу снова экстрагировали ЕtOАс. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; градиент: гептан → гептан/ЕtOAс 2:1) с выходом (S)-4-{(2)-2-[1-(4-хлор-фенил)-циклопропил]-винил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,72 г) в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр (ISP): 378,3 ([М+Н]+).
а) (S)-4-{2-[1-(4-Хлор-фенил)-циклопропил]-этил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемому раствору (S)-4-{(Z)-2-[1-(4-хлор-фенил)-циклопропил]-винил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,55 г) в метаноле (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли оксид платины (31 мг). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1 часа. Катализатор отфильтровывали, фильтрат концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; гептан/ЕtOАс) с получением (S)-4-{2-[1-(4-хлор-фенил)-циклопропил]-этил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,5 г) в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (ISP): 380,4 ([М+Н]+).
е) (S)-2-Амино-4-[1-(4-хлор-фенил)-циклопропил-1-бутан-1-ол
К (S)-4-{2-[1-(4-хлор-фенил)-циклопропил]-этил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловому эфиру (0,5 г) добавляли в атмосфере аргона 5,5 М раствор НСl в этаноле (2 мл). Данную смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и избытке аммиака в метаноле, и добавляли небольшое количество силикагеля. Растворители выпаривали, и данный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (колонка: Isolute® Flash-NH2 от Separtis; элюент: дихлорметан/метанол = 90:10) с получением (S)-2-амино-4-[1-(4-хлор-фенил)-циклопропил]-бутан-1-ола (0,27 г) в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (ISP): 240,2 ([М+Н]+).
f) (S)-4-{2-[1-(4-Хлор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
(S)-2-Амино-4-[1-(4-хлор-фенил)-циклопропил]-бутан-1-ол подвергали взаимодействию с бромцианом, используя методику, аналогичную методике, описанной в Примере 1d, с получением (S)-4-{2-[1-(4-хлор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 265,1 ([М+Н]+).
Пример 31
(S)-4-[2-(1-Фенил-циклопропил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 30, используя в качестве исходного вещества 1-фенил-циклопропанкарбальдегид вместо 1-(4-хлор-фенил)-циклопропанкарбальдегида. Светло-желтое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 206,2 ([М+Н]+).
Пример 32
(S)-4-(2-мета-Толилокси-этил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 3-метилфенол вместо 4-хлорфенола. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 221,2 ([М+Н]+).
Пример 33
(S)-4-[2-(Бифенил-3-илокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества бифенил-3-ол вместо 4-хлорфенола. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 283,1 ([М+Н]+).
Пример 34
(S)-4-[2-(3-Бензилокси-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 3-бензилокси-фенол вместо 4-хлорфенола. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 313,2 ([М+Н]+).
Пример 35
(S)-4-[2-(3-Бром-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 3-бромфенол вместо 4-хлорфенола. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 284,9; 287,0 ([М+Н]+).
Пример 36
(S)-4-[2-(4-Фенокси-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 4-фенокси-фенол вместо 4-хлорфенола. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 299,2 ([М+Н]+).
Пример 37
(4S)-4-[2-(4-Хлор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 12, используя в качестве исходного вещества 2-(4-хлор-фенокси)-пропан-1-ол (CAS 63650-24-8) вместо 4,4,4-трифтор-3-фенил-бутан-1-ола. Бесцветная смола. Масс-спектр (ISP): 257,3 ([{37Cl}М+Н]+), 255,2 ([{35Сl}М+Н]+).
Пример 38
(RS)-4-(2,2-Диметил-3-фенил-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
а) (RS)-5-(2,2-Диметил-3-фенил-пропил)-имидазолидин-2,4-дион
К перемешиваемой суспензии 3,3-диметил-4-фенил-бутиральдегида (2,46 г; CAS 15674-36-9) в этаноле (25 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли Н2O (25 мл), карбонат аммония (6,71 г) и NaCN (0,82 г). Данную смесь нагревали до 60°С (температура смеси), и перемешивание продолжали в течение 17 ч. Смесь охлаждали до 0°С. Химический реактор оснащали ловушкой с 4 н. NaOH, чтобы поглотить выделяющийся HCN. Добавляли по каплям в течение 10 мин 3 н. HCl (25 мл) (температура реакционной смеси во время добавления не превышала 9°С). После завершения добавления реакционную смесь в течение 30 мин продували струей воздуха (смесь оставалась в ледяной бане), чтобы обеспечить полное удаление HCN. Полученный продукт собирали путем фильтрования, промывали большим количеством H2O и циклогексаном, и сушили с выходом (RS)-5-(2,2-диметил-3-фенил-пропил)-имидазолидин-2,4-диона (2,05 г) в виде желтоватого порошка. Масс-спектр (ISN (ионораспыление в режиме отрицательных ионов)): 245,2 ([М-Н]+).
b) (RS)-2-Амино-4,4-диметил-5-фенил-пентановая кислота
Суспензию (RS)-5-(2,2-диметил-3-фенил-пропил)-имидазолидин-2,4-диона (2,04 г) в 4 н. NaOH нагревали в атмосфере аргона до 120°С (температура масляной бани). Через 30 мин наблюдали интенсивное пенообразование. Добавляли еще одну порцию 4 н. NaOH (20 мл). Суспензию нагревали до 120°С в течение 2 суток с получением прозрачного раствора. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и отфильтровывали нерастворимое вещество. Полученный фильтрат охлаждали в ледяной бане, и осторожно добавляли концентрированную HCl до получения рН ~ 6. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали большим количеством Н2O и Et2O (диэтиловым эфиром) и сушили с получением (RS)-2-амино-4,4-диметил-5-фенил-пентановой кислоты (5,39 г, продукт содержит большое количество соли) в виде белого твердого вещества, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
с) (RS)-2-Амино-4,4-диметил-5-фенил-пентан-1-ол
2 М Раствор LiBH4 в ТГФ (12,2 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона разбавляли ТГФ (20 мл). К данному раствору быстро добавляли триметилхлорсилан (4,11 мл). В конце добавления формировался белый осадок. Затем данную смесь охлаждали в ледяной бане, и добавляли порциями в течение 5 мин (RS)-2-амино-4,4-диметил-5-фенил-пентановую кислоту (соль-содержащий продукт, Пример 38b) (наблюдалось выделение пузырьков газа!). Перемешивание при 0°С продолжали в течение 1 ч, затем ледяную баню удаляли, и полученную плотную светло-желтую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь охлаждали снова до 0°С, и добавляли по каплям метанол (12 мл) (наблюдалось интенсивное кипение и выделение газа). Ледяную баню удаляли, и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь фильтровали и концентрировали до получения желтоватой пасты. Данную пасту переносили в H2O (30 мл) и подкисляли до получения рН ~ 1 путем добавления 3 н. HCl при интенсивном перемешивании. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин полученный почти прозрачный раствор промывали ЕtOАс. Водный слой подводили до рН 12 путем добавления 4 н. NaOH, и продукт экстрагировали ЕtOАс. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением (RS)-2-амино-4,4-диметил-5-фенил-пентан-1-ола (974 мг) в виде светло-желтого вязкого масла, которое при комнатной температуре через несколько часов превращалось в желтоватое твердое вещество. Полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки. Масс-спектр (ISP): 208,3 ([М+Н]+).
d) (RS)-4-(2,2-Диметил-3-фенил-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
К перемешиваемому раствору (RS)-2-амино-4,4-диметил-5-фенил-пентан-1-ола (0,97 г) в ТГФ (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли К2СО3 (0,78 г) и раствор BrCN (0,59 г) в ТГФ (10 мл). Данную смесь перемешивали в течение 17 ч. Полученную суспензию разбавляли ЕtOАс и промывали Н2О. Выполняли обратную экстракцию водной фазы ЕtOАс. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (МgSO4), фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле Isolute® Flash-NH2 от Separtis (градиент: циклогексан → CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 9:1) с выходом (RS)-4-(2,2-диметил-3-фенил-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина (0,59 г) в виде желтоватого липкого твердого вещества. Масс-спектр (ISP): 233,2 ([М+Н]+).
Пример 39
(RS)-4-[2-(4-Фтор-фенокси)-этил]-4-метил-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 29, используя в качестве исходных веществ 3-метил-3-бутен-1-ол и 4-фтор-фенол. Светло-коричневое вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 239,1 ([М+Н]+.
Пример 40
(RS)-4-[2-(3,4-Дифтор-фенокси)-этил]-4-метил-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 29, используя в качестве исходных веществ 3-метил-3-бутен-1-ол и 3,4-дифтор-фенол. Светло-коричневое вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 257,1 ([М+Н]+.
Пример 41
(4S)-4-(2-мета-Толилокси-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 12, используя в качестве исходного вещества 2-мета-толилокси-пропан-1-ол (CAS 6773-95-1) вместо 4,4,4-трифтор-3-фенил-бутан-1-ола. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 235,2 ([M+H]+.
Пример 42
(4S)-4-(3-мета-Толил-пентил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 28, используя в качестве исходных веществ диэтил 3-(метил)-бензилфосфонат и диэтилсульфат. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 247,4 ([М+Н]+).
Пример 43
(S)-4-[2-(Диметил-фенил-силанил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
a) (S)-4-[2-(Диметил-фенил-силанил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
(S)-2,2-Диметил-4-винил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (750 мг; CAS 133625-87-3) растворяли в диметилфенилсилане (25 мл), добавляли оксид платины (IV) (187 мг), и данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали, и фильтрат упаривали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; гептан/этилацетат = 4:1) с выходом (S)-4-[2-(диметил-фенил-силанил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,14 г, 95%) в виде бесцветного масла, который использовали как есть на следующей стадии.
b) (S)-2-Амино-4-(4-диметил-фенил-силанил)-бутан-1-ол
К (S)-4-[2-(диметил-фенил-силанил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловому эфиру (1,14 г) добавляли в атмосфере аргона 5,5 М раствор HCl в этаноле (5 мл). Данную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли бикарбонат натрия (1 г) в виде порошка. Добавляли воду (5 мл), и данную суспензию экстрагировали дихлорметаном (3 раза, 20 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO4) и упаривали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (колонка: Isolute® Flash-NH2 от Separtis; элюент: дихлорметан/метанол = 95:5) с получением (S)-2-амино-4-(4-диметил-фенил-силанил)-бутан-1-ола (540 мг, 77%) в виде бесцветного масла. Масс-спектр (ISP): 224,2 ([М+Н]+).
с) (S)-4-[2-(Диметил-фенил-силанил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
(S)-2-Амино-4-(4-диметил-фенил-силанил)-бутан-1-ол подвергали взаимодействию с бромцианом, используя методику, аналогичную методике, описанной в Примере 1d, с получением (S)-4-[2-(диметил-фенил-силанил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 249,1 ([М+Н]+).
Пример 44
(RS)-4-[2-(3-Хлор-4-фтор-фенокси)-этил]-4-метил-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 29, используя в качестве исходных веществ 3-метил-3-бутен-1-ол и 3-хлор-4-фтор-фенол. Светло-коричневое вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 275,2 ([{37Сl}М+Н]+), 273,1 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 45
(S)-4-[(S)-2-(4-Хлор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
а) (S)-4-((R)-2-Гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и (S)-4-((S)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемому раствору (S)-2,2-диметил-4-(2-оксо-этил)-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (12,0 г; CAS 147959-19-1) в сухом диэтиловом эфире (200 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли по каплям 3 М раствор бромида метилмагния в диэтиловом эфире (49,3 мл), и перемешивание продолжали в течение ночи. Затем реакционную смесь гасили, осторожно добавляя воду, и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; градиент: гептан/ЕtOАс 100:0→50:50) с получением (S)-4-((R)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (5,89 г), из фракций, элюируемых раньше, и (S)-4-((S)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (4,07 г), из фракций, элюируемых позднее, оба соединения получали в виде светло-желтого масла. (S)-4-((R)-2-Гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир: 1H ЯМР δ (CDCl3, 300 МГц): 4.60 (1Н, br. D, J=3.3 Гц), 4.23 (1Н, m), 4.00 (1H, dd, J=8.7 & 5.4 Гц), 3.71 (1Н, m), 3.65 (1Н, d, J=8.7 Гц), 1.76 (1Н, td, J=11.4 & 2.1 Гц), 1.61-1.46 (16Н, m), 1.20 (3Н, d, J=6.3 Гц). (S)-4-((S)-2-Гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир: 1H ЯМР δ (CDCl3, 300 МГц): 4.13 (1Н, m), 3.98 (1Н, m), 3.85-3.60 (2H, m), 2.50 (1Н, br. s), 1.80 (1Н, m), 1.60-1.49 (16Н, m), 1.22(3H,d, J = 6.3 Гц).
b) (S)-4-[(S)-2-(4-Хлор-фенокси)-пропил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемому раствору (S)-4-((R)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (2,74 г) в ТГФ (25 мл) добавляли 4-хлорфенол (1,65 г), трифенилфосфин (3,50 г) и ди-трет-бутилазодикарбоксилат (3,00 г). Полученный желтый раствор перемешивали в течение ночи при 70°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и затем дважды промывали 1 М водным раствором гидроксида натрия. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; градиент: гептан/ЕtOАс 100:0→70:30) с выходом (S)-4-[(S)-2-(4-хлор-фенокси)-пропил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,35 г, 34%) в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (ISP): 372,2 ([{37Сl}М+Н]+), 370,2 ([{35Сl}М+Н]+).
с) (2S,4S)-2-Амино-4-(4-хлор-фенокси)-пентан-1-ол
К раствору трифторуксусной кислоты (0,85 мл) в воде (18 мл) добавляли по каплям раствор (S)-4-[(S)-2-(4-хлор-фенокси)-пропил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,34 г) в ацетонитриле (3 мл). Данную смесь нагревали при перемешивании на мешалке в течение 4 ч при 80°С. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Данную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия, затем органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением (2S,4S)-2-амино-4-(4-хлор-фенокси)-пентан-1-ола (0,76 г, 92%) в виде желтоватого твердого вещества. Масс-спектр (ISP): 232,1 ([{37Сl}М+Н]+), 230,2 ([{35Сl}М+Н]+).
d) (S)-4-[(S)-2-(4-Хлор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
(2S,4S)-2-Амино-4-(4-хлор-фенокси)-пентан-1-ол подвергали взаимодействию с бромцианом, используя методику, аналогичную методике, описанной в Примере 1d, с получением (S)-4-[(S)-2-(4-хлор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Светло-желтое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 257,2 ([{37Cl}М+Н]+), 255,2 ([{35Сl}М+Н]+).
Пример 46
(4S)-4-(3-Метокси-3-фенил-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 12, используя в качестве исходного вещества 3-метокси-3-фенил-пропан-1-ол вместо 4,4,4-трифтор-3-фенил-бутан-1-ола. Желтоватое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 235,2 ([М+Н]+).
Пример 47
(S)-4-[2-(4-Бензил-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 4-бензил-фенол вместо 4-хлорфенола. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 297,2 ([М+Н]+).
Пример 48
(S)-4-[2-(4'-Фтор-бифенил-4-илокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 4'-фтор-бифенил-4-ол вместо 4-хлорфенола. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 301,3 ([М+Н]+).
Пример 49
(RS)-4-Метил-4-[2-(3-трифторметил-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 29, используя в качестве исходных веществ 3-метил-3-бутен-1-ол и 3-трифторметил-фенол. Светло-коричневое вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 289,2 ([М+Н]+).
Пример 50
(RS)-4-Метил-4-[2-(4-трифторметил-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 29, используя в качестве исходных веществ 3-метил-3-бутен-1-ол и 4-трифторметил-фенол. Светло-коричневое вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 289,1 ([М+Н]+).
Пример 51
4-[2-(2-Хлор-фенокси)-этил]-4-метил-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 29, используя в качестве исходных веществ 3-метил-3-бутен-1-ол и 2-хлор-фенол. Светло-коричневое вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 257,3 ([{37Сl}М+Н]+), 255,2 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 52
(RS)-4-Метил-4-(2-мета-толилокси-этил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 29, используя в качестве исходных веществ 3-метил-3-бутен-1-ол и 3-метил-фенол. Светло-коричневое вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 235,3 ([М+Н]+).
Пример 53
(S)-4-(2-Циклогексилокси-этил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
а) (S)-2,2-Диметил-4-(2-фенокси-этил)-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3а, используя в качестве исходного вещества фенол вместо 4-хлорфенола. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 322,3 ([М+Н]+).
b) (S)-4-(2-Циклогексилокси-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К раствору (S)-2,2-диметил-4-(2-фенокси-этил)-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (150 мг) в этаноле (3 мл) при комнатной температуре добавляли родий на активированной окиси алюминия (15 мг). Данную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 ат, 105 Па) в течение 16 ч при комнатной температуре. Катализатор удаляли путем фильтрования, и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением (S)-4-(2-циклогексилокси-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде черного масла (145 мг, 95%). Масс-спектр (ISP): 328,4 ([М+Н]+).
с) (S)-4-(2-Циклогексилокси-этил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3b-с, используя в качестве исходного вещества (S)-4-(2-циклогексилокси-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 213,3 ([М+Н]+).
Пример 54
(S)-4-[2-(4-Хлор-3-фтор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 4-хлор-3-фтор-фенол вместо 4-хлорфенола. Белое кристаллическое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 261,1 ([{37Cl}М+Н]+), 259,2 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 55
(S)-4-[2-(4-Бром-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 4-хлор-3-фтор-фенол вместо 4-хлорфенола. Белое кристаллическое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 287,0 ([{81Вr}М+Н]+), 285,1 ([{79Вr}М+Н]+).
Пример 56
4-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этокси]-бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 4-циано-фенол вместо 4-хлорфенола. Белое кристаллическое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 232,3 ([М+Н]+).
Пример 57
(S)-4-[2-(3,4-Дихлор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера, 3 используя в качестве исходного вещества 3,4-дихлор-фенол вместо 4-хлорфенола. Белое кристаллическое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 279,0 ([{37Сl}М+Н]+) 277,1 ([{37Cl35}M+H]+), 275,2 ([{35Сl}М+Н]+).
Пример 58
(S)-4-[2-(4-Хлор-2-фтор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 4-хлор-2-фтор-фенол вместо 4-хлорфенола. Белое кристаллическое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 261,2 ([{37Cl}М+Н]+), 259,2 ([{35Cl}M+H]+).
Пример 59
(S)-4-[2-(4-Метокси-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 4-метокси-фенол вместо 4-хлорфенола. Светло-желтое вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 237,3 ([М+Н]+).
Пример 60
(S)-4-{2-[1-(4-Фтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 30, используя в качестве исходного вещества 1-(4-фтор-фенил)-циклопропанкарбальдегид вместо 1-(4-хлор-фенил)-циклопропанкарбальдегида. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 249,1 ([М+Н]+).
Пример 61
(S)-4-{2-[(3-Хлор-фенил)-диметил-силанил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 43, используя в качестве исходного вещества (3-хлор-фенил)-диметил-силан вместо диметилфенилсилана. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 283,1 ([М+Н]+).
Пример 62
(RS)-4-[2-(2-Фтор-фенокси)-этил]-4-метил-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 29, используя в качестве исходных веществ 3-метил-3-бутен-1-ол и 2-фтор-фенол. Желтое вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 239,1 ([М+Н]+).
Пример 63
3-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этокси]-бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 3-циано-фенол вместо 4-хлорфенола. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 232,3 ([М+Н]+).
Пример 64
((S)-4-[(S)-2-(4-Фтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 4-фтор-фенол. Светло-желтое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 239,1 ([М+Н]+).
Пример 65
4-[2-(4-Хлор-фенокси)-2-метил-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
а) (2-Метил-пент-4-ен-2-окси)дифенилфосфин
К перемешиваемому раствору 2-метил-пент-4-ен-2-ола (5,0 г; CAS 624-97-5) в ТГФ (50 мл) добавляли последовательно 4-диметиламинопиридин (1,22 г), триэтиламин(8,32 мл) и хлордифенилфосфин (10,2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривали и очищали путем колоночной хроматографии (щелочной оксид алюминия; градиент: гептан/ЕtOАс) с получением (2-метил-пент-4-ен-2-окси)дифенилфосфина (8,0 г, 56%) в виде бесцветного масла, который сразу использовали на следующей стадии.
b) 1-Хлор-4-(1,1-диметил-бут-3-енилокси)-бензол
К охлаждаемой (0°С) перемешиваемой смеси 4-хлор-фенола (4,34 г) и 2,6-диметилбензохинона (4,60 г) добавляли по каплям раствор (2-метил-пент-4-ен-2-окси)дифенилфосфина (8,0 г) в дихлорэтане (20 мл). Затем данную смесь нагревали в течение 24 ч при 95°С. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом, и остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; градиент: гептан/ЕtOАс) с получением 1-хлор-4-(1,1-диметил-бут-3-енилокси)-бензола (0,14 г, 2%) в виде бесцветного масла. Масс-спектр (EI (электронная ионизация)): 171,1 ([{37Cl}M-C3H5.]+). 1691 ([{35Cl}М-С3Н5.]+).
с) 4-[2-(4-Хлор-фенокси)-2-метил-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 29b, используя в качестве исходного вещества 1-хлор-4-(1,1-диметил-бут-3-енилокси)-бензол вместо (3-метил-бут-3-енилокси)-бензола. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 271,3 ([{37Cl}М+Н]+), 269,2 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 66
(S)-4-{2-[(4-Фтор-фенил)-диметил-силанил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 43, используя в качестве исходного вещества (4-фтор-фенил)-диметил-силан вместо диметилфенилсилана. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 267,3 ([М+Н]+).
Пример 67
(S)-4-{2-[(4-Хлор-фенил)-диметил-силанил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 43, используя в качестве исходного вещества (4-хлор-фенил)-диметил-силан вместо диметилфенилсилана. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 283,1 ([М+Н]+).
Пример 68
(S)-4-[(S)-2-(3-Хлор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 3-хлор-фенол. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 257,1 ([{37Сl}М+Н]+), 255,1 ([{35Сl}М+Н]+).
Пример 69
(S)-4-[(S)-2-(3,4-Дифтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 3,4-дифтор-фенол. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 257,1 ([М+Н]+).
Пример 70
(S)-4-[(S)-2-(4-Хлор-3-фтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 4-хлор-3-фтор-фенол. Светло-желтое вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 275,1 ([{37Сl]М+Н]+), 273,1 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 71
(S)-4-[(S)-2-(4-Бром-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 4-бром-фенол. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 301,0 ([{81Вr}М+Н]+), 299,1 ([{79Br}M+H]+).
Пример 72
(S)-4-[(S)-2-(3-Хлор-4-фтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 3-хлор-4-фтор-фенол. Светло-желтое вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 275,1 ([{37Сl}М+Н]+), 273,1 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 73
(S)-4-[(S)-2-(4-Хлор-2-фтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 4-хлор-2-фтор-фенол. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 275,1 ([{37Сl}М+Н]+), 273,1 ([{35Сl}М+Н]+).
Пример 74
(S)-4-[(S)-2-(2,4-Дифтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 2,4-дифтор-фенол. Светло-желтое вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 257,1 ([М+Н]+).
Пример 75
(S)-4-[(S)-2-(3,4-Дихлор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 3,4-дихлор-фенол. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 292,9 ([{37Сl}М+Н]+), 290,9 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 289,0 ([{35Сl}М+Н]+).
Пример 76
4-[(S)-2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-1-метил-этокси]-бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 4-циано-фенол. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 246,2 ([М+Н]+).
Пример 77
4-[(S)-2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-1-метил-этокси]-бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 3-циано-фенол. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 246,2 ([М+Н]+).
Пример 78
(S)-4-[(S)-2-(4-Трифторметил-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 4-трифторметил-фенол. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 289,1 ([М+Н]+).
Пример 79
(S)-4-[(S)-2-(4-Фенокси-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 4-фенокси-фенол. Светло-желтое вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 313,1 ([М+Н]+).
Пример 80
(S)-4-[2-(Пиридин-2-илокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 2-гидрокси-пиридин вместо 4-хлорфенола. Светло-желтое масло. Масс-спектр (ISP): 299,2 ([М+Н]+).
Пример 81
(S)-4-[(S)-2-(4-Фенокси-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и фенол. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 221,2 ([М+Н]+).
Пример 82
(S)-4-[(R)-2-(4-Фтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((S)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 4-фтор-фенол. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 239,1 ([М+Н]+).
Пример 83
(S)-4-[(R)-2-(3,4-Дифтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((S)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 3,4-дифтор-фенол. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 257,1 ([М+Н]+).
Пример 84
(S)-4-[(R)-2-(3-Хлор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((S)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 3-хлор-фенол. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 257,2 ([{37Сl}М+Н]+), 255,2 ([{35Сl}М+Н]+).
Пример 85
(S)-4-[(R)-2-(3-Хлор-4-фтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((S)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 3-хлор-4-фтор-фенол. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 275,1 ([{37Сl}М+Н]+), 273,2 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 86
(S)-4-[(R)-2-(4-Бром-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((S)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 4-бром-фенол. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 301,0 ([{81Вr}М+Н]+), 299,1 ([{79Br}М+Н]+).
Пример 87
(S)-4-[(R)-2-(4-Хлор-3-фтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((S)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 4-хлор-3-фтор-фенол. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 275,0 ([{37Сl}М+Н]+), 273,1 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 88
(S)-4-[2-(4-Трифторметил-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 4-трифторметил-фенол вместо 4-хлорфенола. Белое кристаллическое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 275,1 ([М+Н]+).
Пример 89
(S)-4-{2-[1-(2,4-Дифтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 30, используя в качестве исходного вещества 1-(2,4-дифтор-фенил)-циклопропанкарбальдегид вместо 1 -(4-хлор-феил)-циклопропанкарбальдегида. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 267,2 ([М+Н]+).
Пример 90
(4S)-4-(1-Метил-3-фенил-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 12, используя в качестве исходного вещества 4-фенил-бутан-2-ол вместо 4,4,4-трифтор-3-фенил-бутан-1-ола. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 219,3([М+Н]+).
Пример 91
(S)-4-{2-[1-(3-Хлор-4-фтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
а) 1-(3-Хлор-4-фтор-фенил)-циклопропанкарбонитрил
К смеси 3-хлор-4-фтор-фенилацетонитрила (8,48 г), 1,2-дибромэтана (13 мл) и бензилтриэтиламмония хлорида (0,46 г) добавляли 50% раствор гидроксида натрия в воде (20 мл) при комнатной температуре. Данную смесь интенсивно перемешивали в течение ночи. Добавляли воду, и полученную водную фазу дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над МgSО4 и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; гептан/EtOAc) с получением 1-(3-хлор-4-фтор-фенил)-циклопропанкарбонитрила в виде светло-желтой жидкости (3,91 г). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1.35-1.40 (m, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.26-7.34 (m, 1H).
b) 1-(3-Хлор-4-фтор-фенил)-циклопропанкарбальдегид
К охлаждаемому (-78°С) перемешиваемому раствору 1-(3-хлор-4-фтор-фенил)-циклопропанкарбальдегида (3,91 г) в толуоле (140 мл) в атмосфере аргона медленно добавляли 1,2 М раствор диизобутилалюминийгидрида в толуоле (20 мл). Данную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь гасили путем добавления водного раствор сегнетовой соли. Перемешивали в течение 10 мин и добавляли этилацетат. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток подвергали дистилляции под вакуумом (аппарат Кугельрора (Kugelrohr), 160°C, 1 мбар (100 Па)) с получением 1-(3-хлор-4-фтор-фенил)-циклопропанкарбальдегида в виде светло-коричневой жидкости (1,28 г). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1.36-1.40 (m, 2H), 1.57-1.63 (m, 2H), 6.81-6.89 (m, 2H), 7.15-7.26 (m, 1H), 9.03 (s, 1H).
с) (S)-4-{2-[1-(3-Хлор-4-фтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 30, используя в качестве исходного вещества 1-(3-хлор-4-фтор-фенил)-циклопропанкарбальдегид вместо 1-(4-хлор-фенил)-циклопропанкарбальдегида. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 283,1 ([М+Н]+).
Пример 92
(S)-4-[3-(4-Хлор-фенил)-3-метокси-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
а) (S)-4-[3-(4-Хлор-фенил)-3-гидрокси-проп-1-инил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемому раствору (S)-4-этинил-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (3,16 г; CAS 173065-16-2) в сухом ТГФ (20 мл) в атмосфере аргона при -78°С добавляли по каплям 1,6 М раствор н-бутиллития в гексане (10,5 мл), и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Добавляли по каплям раствор 4-хлорбензальдегида (2,17 г) в ТГФ (10 мл), и данную смесь перемешивали дополнительно в течение 2 ч при -78°С. Затем реакционную смесь гасили, осторожного добавляя воду (12 мл), и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; градиент: гептан/ЕtOАс) с получением (S)-4-[3-(4-хлор-фенил)-3-гидрокси-проп-1-инил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (смесь эпимеров) в виде желтого масла. Масс-спектр (ISP): 426,1 ([{37Сl}М+ОАс]-), 424,1 ([{35Сl}М+ОАс]-).
b) (S)-4-[3-(4-Хлор-фенил)-3-метокси-проп-1-инил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К (S)-4-[3-(4-хлор-фенил)-3-гидрокси-проп-1-инил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловому эфиру (3,10 г) добавляли по каплям йодметан (5,27 мл). К полученному желтому раствору добавляли оксид серебра (5,89 г), и данную смесь нагревали в течение 2 ч при 70°С. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; градиент: гептан/ЕtOАс) с получением (S)-4-[3-(4-хлор-фенил)-3-метокси-проп-1-инил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (2,44 г, 76%) в виде бесцветного масла. Масс-спектр (ISP): 399,2 ([{37Cl}M+NH4]+), 397,2 ([{35Cl}M+NH4]+).
с) (S)-4-[3-(4-Хлор-фенил)-3-метокси-пропил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К раствору (S)-4-[3-(4-хлор-фенил)-3-метокси-проп-1-инил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (2,50 г) в этилацетате (100 мл) при комнатной температуре добавляли моногидрат оксида платины (IV) (484 мг). Данную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 ат, 105 Па) в течение 1 ч при комнатной температуре. Катализатор удаляли путем фильтрования и полученный фильтрат концентрировали под вакуумом с выходом (S)-4-[3-(4-хлор-фенил)-3-метокси-пропил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде светло-желтого масла (1,57 г, 62%); Масс-спектр (ISP): 386,2 ([{37Сl}М+Н]+) 384,2 ([{35Сl}М+Н]+).
d) (S)-2-Амино-5-(4-хлор-фенил)-5-метокси-пентан-1-ол
(S)-4-[3-(4-Хлор-фенил)-3-метокси-пропил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир подвергали взаимодействию с трифторуксусной кислотой, используя методику, аналогичную методике, описанной в Примере 45 с, с получением (S)-2-амино-5-(4-хлор-фенил)-5-метокси-пентан-1-ола. Желтое масло. Масс-спектр (ISP): 246,1 ([{37Сl}М+Н]+), 244,1 ([{35Сl}М+Н]+).
е) (S)-4-[3-(4-Хлор-фенил)-3-метокси-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
(S)-2-Амино-5-(4-хлор-фенил)-5-метокси-пентан-1-ол подвергали взаимодействию с бромцианом, используя методику, аналогичную методике, описанной в Примере 1d, с получением (S)-4-[3-(4-хлор-фенил)-3-метокси-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина (в виде смеси эпимеров). Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 271,2 ([{37Сl}М+Н]+), 269,2 ([{35Сl}М+Н]+).
Пример 93
(S)-4-[(R)-2-(2,4-Дифтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((S)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 2,4-дифтор-фенол. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 257,1 ([М+Н]+).
Пример 94
(S)-4-[(R)-2-(4-Хлор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
а) (S)-4-((R)-2-Гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и (S)-4-((S)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемому раствору (S)-2,2-диметил-4-(2-оксо-этил)-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (15,5 г; CAS 147959-19-1) в сухом диэтиловом эфире (100 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли по каплям 3 М раствор бромида этилмагния в диэтиловом эфире (42,6 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Затем реакционную смесь гасили, осторожно добавляя воду (10 мл) и затем данную смесь фильтровали через декалит. Полученный фильтрат промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, затем органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; градиент: гептан/ЕtOАс 100:0→50:50) с получением (S)-4-((R)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (7,30 г), из фракций, элюируемых раньше, и (S)-4-((S)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбонов кислот трет-бутилов эфир (6,44 г), из фракций, элюируемых позднее, оба соединения получали в виде бесцветного масла. (S)-4-((R)-2-Гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир: 1H ЯМР δ (CDCl3, 300 МГц): 4.52 (1Н, br. D, J=3.3 Гц), 4.23 (1Н, m), 4.00 (1H, dd, J=8.7 & 5.4 Гц), 3.66 (1Н, d, J=8.7 Гц), 3.40 (1Н, m), 1.79 (1Н, td, J=11.4 & 2.1 Гц), 1.60-1.44 (16Н, m), 0.95 (3H, t, J=7.5 Гц). (S)-4-((S)-2-Гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир: 1H ЯМР δ (CDCl3, 300 МГц): 4.12 (1Н, m), 3.98 (1 H, dd, J=9.0 & 5.7 Гц), 3.82 (1 H, m), 3.55 (1 H, m), 2.88 (1 H, br. s), 1.79 (1 H, m), 1.70-1.40 (16Н, m), 0.95 (3H, t, J=7.5 Гц).
b) (S)-4-[(R)-2-(4-Хлор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
(S)-4-((S)-2-Гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир подвергали взаимодействию последовательно с 4-хлорфенилом, трифенилфосфином и ди-трет-бутилазодикарбоксилатом, затем с трифторуксусной кислотой и в заключение с бромцианом, используя методику, аналогичную методике, описанной в Примере 45b-d, с получением (S)-4-[(R)-2-(4-хлор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Бесцветная смола. Масс-спектр (ISP): 271,2 ([{37Сl}М+Н]+), 269,3 ([{35Cl}M+H]+).
Пример 95
(S)-4-[(R)-2-(3-Хлор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 94, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((S)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 3-хлор-фенол. Бесцветная смола. Масс-спектр (ISP): 271,3 ([{37Сl}М+Н]+), 269,2 ([{35Сl}М+Н]+).
Пример 96
(S)-4-[(R)-2-(3,4-Дихлор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((S)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 3,4-дихлор-фенол. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 293,0 ([{37Сl}М+Н]+), 291,0 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 289,0 ([{32Cl}М+Н]+).
Пример 97
(S)-4-((R)-2-Фенокси-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((S)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и фенол. Бесцветная смола. Масс-спектр (ISP): 221,2 ([М+Н]+).
Пример 98
(S)-4-[3-(4-Хлор-фенил)-3-этокси-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали в виде смеси эпимеров по аналогии с соединением Примера 92, используя (S)-4-этинил-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир, 4-хлор-бензальдегид и йодэтан. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 285,0 ([{37Cl}M+H]+), 283,1 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 99
(S)-4-(3-Этокси-3-фенил-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали в виде смеси эпимеров по аналогии с соединением Примера 92, используя (S)-4-этинил-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир, бензальдегид и йодэтан. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 249,1 ([М+Н]+).
Примеры 100 и 101
(S)-4-[(S)-3-(4-Хлор-фенил)-3-метокси-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин и (S)-4-[(R)-3-(4-хлор-фенил)-3-метокси-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Смесь эпимеров (S)-4-[3-(4-Хлор-фенил)-3-метокси-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина (Пример 92) разделяли с использованием хиральной ЖХВД (колонка: chiralpak AD, элюант: 7% этанол (содержащий 0,01 М хлорид аммония) в гептане, скорость потока: 35 мл/мин) с получением стереохимически чистых образцов (S)-4-[(S)-3-(4-хлор-фенил)-3-метокси-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина и (S)-4-[(R)-3-(4-хлор-фенил)-3-метокси-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Время удержания (-)-энантиомера: 112 мин (Пример 100); время удержания (+)-энантиомера: 122 мин (Пример 101). Оба соединения получали в виде белого кристаллического твердого вещества. Масс-спектр (ISP): 271,1 ([{37Cl}М+Н]+), 269,1 ([{35Cl}М+Н]+).
Примеры 102 и 103
(S)-4-[(S)-3-(Фенил)-3-метокси-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин и (S)-4-[(R)-3-(фенил)-3-метокси-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанные в заголовке соединения получали по аналогии с соединением Примера 141, используя в качестве исходного вещества вместо (S)-4-[(R)-2-(3-бензилокси-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина (S)-4-[(S)-3-(4-хлор-фенил)-3-метокси-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин и (S)-4-[(R)-3-(4-хлор-фенил)-3-метокси-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин соответственно. Оба соединения получали в виде белого кристаллического твердого вещества. Масс-спектр (ISP): 235,1 ([М+Н]+).
Пример 104
4-[(R)-2-(4-Фтор-фенокси)-1-метил-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 12, используя в качестве исходного вещества (S)-1-(4-фтор-фенокси-пропан-2-ол вместо 4,4,4-трифтор-3-фенил-бутан-1-ола. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 239,1 ([М+Н]+).
Пример 105
4-[(S)-2-(4-Фтор-фенокси)-1-метил-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 12, используя в качестве исходного вещества (R)-1-(4-фтор-фенокси-пропан-2-ол вместо 4,4,4-трифтор-3-фенил-бутан-1-ола. Желтоватое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 239,1 ([М+Н]+).
Пример 106
(S)-4-[(R)-2-(4-Хлор-2-фтор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((S)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 4-хлор-2-фтор-фенол. Бесцветная смола. Масс-спектр (ISP): 275,0 ([{37Сl}М+Н]+), 273,1 ([{35Cl}M+H}+).
Пример 107
(S)-4-[(S)-2-(4-Хлор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 94, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 4-хлор-фенол. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 271,3 ([{37Сl}М+Н]+), 269,2 ([{35Сl}М+Н]+).
Пример 108
(S)-4-{2-[1-(3,4-Дифтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 91, используя в качестве исходного вещества 3,4-дифтор-фенилацетонитрил вместо 3-хлор-4-фтор-фенилацетонитрила. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 267,2 ([М+Н]+).
Пример 109
(S)-4-((S)-2-Фенокси-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 94, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и фенол. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 235,2 ([M+H]+).
Пример 110
(S)-4-{2-[1-(4-Хлор-фенил)-циклобутил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 30, используя в качестве исходного вещества 1-(4-хлор-фенил)-циклобутанкарбальдегид вместо 1-(4-хлор-фенил)-циклопропанкарбальдегида. Светло-желтое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 279,1 ([М+Н]+).
Пример 111
(S)-4-[(S)-2-(4-Бром-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 94, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 4-бром-фенол. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 314,9 ([{81Вr}М+Н]+), 313,0 (79Br}М+Н]+).
Пример 112
((S)-4-[(S)-2-(3-Хлор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 94, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 3-хлор-фенол. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 271,3 ([{37Сl}М+Н]+), 269,2 ([{35Сl}М+Н]+).
Пример 113
(S)-4-[(S)-2-(4-Хлор-3-фтор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 94, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 4-хлор-3-фтор-фенол. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 288,9 ([{37Сl}М+Н]+), 287,0 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 114
(S)-4-[(S)-2-(2,4-Дифтор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 94, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 2,4-дифтор-фенол. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 271,2 ([М+Н]+).
Пример 115
(S)-4-[(S)-3-(4-Фтор-фенил)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 12, используя в качестве исходного вещества (S)-3-(4-фтор-фенил)-бутан-1-ол (синтезированный в соответствии с методикой, описанной в J. Org. Chem. 2005, 70, 4133) вместо 4,4,4-трифтор-3-фенил-бутан-1-ола. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 237,1 ([М+Н]+).
Пример 116
(S)-4-[(R)-3-(4-Фтор-фенил)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 12, используя в качестве исходного вещества (R)-3-(4-фтор-фенил)-бутан-1-ол (синтезированный в соответствии с методикой, описанной в J. Org. Chem. 2005, 70, 4133) вместо 4,4,4-трифтор-3-фенил-бутан-1-ола. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 237,1 ([М+Н]+).
Пример 117
(S)-4-[(S)-2-(4-Фтор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 94, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 4-фтор-фенол. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 253,1 ([M+H]+).
Пример 118
(4S)-4-(2-Бензил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 12, используя в качестве исходного вещества 2-бензил-бутан-1-ол вместо 4,4,4-трифтор-3-фенил-бутан-1-ола. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 233,1 ([М+Н]+).
Пример 119
(S)-4-[(S)-2-(3,4-Дифтор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 94, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 3,4-дифтор-фенол. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 271,2 ([М+Н]+).
Пример 120
(S)-4-[(S)-2-(3-Хлор-4-фтор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 94, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 3-хлор-4-фтор-фенол. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 288,9 ([{37Сl}М+Н]+), 287,0 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 121
(S)-4-[(S)-2-(4-Трифторметил-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 94, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 4-трифторметил-фенол. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 303,1 ([М+Н]+).
Пример 122
(S)-4-[(S)-2-(3,4-Дихлор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 94, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 3,4-дихлор-фенол. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 307,1 ([{37Сl}М+Н]+), 305,0 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 303,0 ([{35Сl}М+Н]+).
Пример 123
(S)-4-[(S)-2-(4-Хлор-2-фтор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 94, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 4-хлор-2-фтор-фенол. Бесцветная смола. Масс-спектр (ISP): 288,9 ([{37Сl}М+Н]+), 287,0 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 124
(4S)-4-[3-(3,5-Дифтор-фенил)-пентил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
a) (S)-4-{(Z)-2-[1-(3,5-Дифтор-фенил)-циклопропил]-винил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 30 с, используя в качестве исходного вещества 1-(3,5-дифтор-фенил)-циклопропанкарбальдегид (синтезированный, как описано в Примере 91b, смотри также Пример 142) вместо 1-(4-хлор-фенил)-циклопропанкарбальдегида. Светло-желтое масло. Масс-спектр (ISP): 380,3 ([М+Н]+).
b) (S)-4-[3-(3,5-Дифтор-фенил)-пентил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемому раствору (S)-4-{(Z)-2-[1-(3,5-дифтор-фенил)-циклопропил]-винил}-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,5 г) в метаноле (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли 10% палладий на активированном угле (30 мг) и формиат аммония (1,33 г). Данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали, полученный фильтрат концентрировали, добавляли этилацетат и данную смесь промывали водой. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением (S)-4-[3-(3,5-дифтор-фенил)-пентил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,5 г) в виде светло-желтой жидкости. Масс-спектр (ISP): 384,3 ([М+Н]+).
c) (S)-2-Амино-5-(3,5-дифтор-фенил)-гептан-1-ол
К (S)-4-[3-(3,5-дифтор-фенил)-пентил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловому эфиру (0,5 г) добавляли в атмосфере аргона 5,5 М раствор HCl в этаноле (2 мл). Данную смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и избытке аммиака в метаноле и добавляли небольшое количество силикагеля. Растворители выпаривали и данный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (колонка: Isolute® Flash-NH2 от Separtis; элюент: дихлорметан/метанол = 90:10) с получением (S)-2-амино-5-(3,5-дифтор-фенил)-гептан-1-ола (0,27 г) в виде бесцветной жидкости. Масс-спектр (ISP): 244,3 ([М+Н]+).
d) (4S)-4-[3-(3,5-Дифтор-фенил)-пентил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
(S)-2-Амино-5-(3,5-дифтор-фенил)-гептан-1-ол подвергали взаимодействию с бромцианом, используя методику, аналогичную методике, описанной в Примере 1d, с получением (4S)-4-[3-(3,5-дифтор-фенил)-пентил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Светло-желтая жидкость. Масс-спектр (ISP): 269,3([М+Н]+).
Пример 125
(S)-4-[(R)-2-(4-Трифторметил-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((S)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 4-трифторметил-фенол. Светло-желтое вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 289,1 ([М+Н]+).
Пример 126
3-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этокси]-фенол
К перемешиваемому раствору (S)-4-[2-(3-бензилокси-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина (0,04 г) в метаноле (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли 10% палладий на активированном угле (15 мг). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1 часа. Катализатор отфильтровывали, полученный фильтрат концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии с выходом 3-[2-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этокси]-фенола (0,018 г) в виде светло-желтого масла. Масс-спектр (ISP): 223,3 ([М+Н]+).
Пример 127
3-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этокси]-бензойной кислоты метиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 3-гидроксибензойной кислоты метиловый эфир вместо 4-хлорфенола. Оранжевое вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 265,1 ([М+Н]+).
Пример 128
(S)-4-[2-(3-Тетразол-1-ил-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 3-тетразол-1-ил-фенол вместо 4-хлорфенола. Бесцветная смола. Масс-спектр (ISP): 275,1 ([М+Н]+).
Пример 129
(S)-4-[2-(3-Метансульфонил-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 3-метансульфонил-фенол вместо 4-хлорфенола. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 285,1 ([М+Н]+).
Пример 130
(S)-4-[2-(3,5-Дифтор-фенокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 3,5-дифторфенол вместо 4-хлорфенола. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 243,3 ([М+Н]+).
Пример 131
(S)-4-[2-(5-Трифторметил-пиридин-2-илокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
а) (S)-2,2-Диметил-4-[2-(5-трифторметил-пиридин-2-илокси)-этил]-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемому раствору трет-бутил (S)-4-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата (300 мг; CAS 147959-18-0) в ТГФ (4 мл) в атмосфере аргона добавляли гидрид натрия (59 мг, 60% дисперсия в масле). Полученную суспензию нагревали в течение 20 мин при 50°С и затем охлаждали до 0°С. Затем добавляли по каплям раствор 2-хлор-5-трифторметил-пиридина (222 мг) в ТГФ (2 мл) и полученную смесь нагревали в течение 3 ч при 70°С. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Данную смесь промывали насыщенным солевым раствором, фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; градиент: гептан/ЕtOАс) с получением (S)-2,2-диметил-4-[2-(5-трифторметил-пиридин-2-илокси)-этил]-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (393 мг, 82%) в виде бесцветного масла. Масс-спектр (ISP): 391,3 ([М+Н]+).
b) (S)-2-Амино-4-(5-трифторметил-пиридин-2-илокси)-бутан-1-ол
К раствору трифторуксусной кислоты (0,23 мл) в воде (9 мл) добавляли по каплям раствор (S)-2,2-диметил-4-[2-(5-трифторметил-пиридин-2-илокси)-этил]-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (390 мг) в ацетонитриле (1,5 мл). Данную смесь нагревали в течение 90 мин при 80°С при перемешивании. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и подщелачивали путем добавления 2 М водного раствора гидроксид а натрия, затем разбавляли этилацетатом и промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением (S)-2-амино-4-(5-трифторметил-пиридин-2-илокси)-бутан-1-ола (284 мг, выход количественный) в виде желтого масла. Масс-спектр (ISP): 251,2 ([M+H]+).
с) (S)-4-[2-(5-Трифторметил-пиридин-2-илокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
(S)-2-Амино-4-(5-трифторметил-пиридин-2-илокси)-бутан-1-ол подвергали взаимодействию с бромцианом, используя методику, аналогичную методике, описанной в Примере 1d, с получением (S)-4-[2-(5-трифторметил-пиридин-2-илокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 276,2 ([М+Н]+).
Пример 132
(S)-4-[(S)-2-(5-Трифторметил-пиридин-2-илокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 131, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((S)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 2-хлор-5-трифторметил-пиридин. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 290,1 ([М+Н]+).
Пример 133
(S)-4-[(R)-2-(5-Трифторметил-пиридин-2-илокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 131, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 2-хлор-5-трифторметил-пиридин. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 304,1 ([М+Н]+).
Пример 134
(S)-4-[(S)-2-(5-Трифторметил-пиридин-2-илокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 131, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((S)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 2-хлор-5-трифторметил-пиридин. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 304,1 ([М+Н]+).
Пример 135
(S)-4-[2-(6-Трифторметил-пиридин-3-илокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 3-гидрокси-6-трифторметил-пиридин вместо 4-хлорфенола. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 276,2 ([М+Н]+).
Пример 136
3-[2-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)-этокси]-бензойной кислоты бензиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 3-гидроксибензойной кислоты бензиловый эфир вместо 4-хлорфенола. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 341,1 ([М+Н]+).
Пример 137
(S)-4-[2-(5-Фтор-пиримидин-2-илокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 131, используя в качестве исходных веществ трет-бутил (S)-4-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат и 2-хлор-5-фтор-пиримидин. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 227,2 ([М+Н]+).
Пример 138
(S)-4-[2-(4-Метил-пиримидин-2-илокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 131, используя в качестве исходных веществ трет-бутил (S)-4-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат и 2-хлор-4-метил-пиримидин. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 223,2 ([М+Н]+).
Пример 139
(S)-4-[2-(4-Трифторметил-пиримидин-2-илокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 131, используя в качестве исходных веществ трет-бутил (S)-4-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат и 2-хлор-4-трифторметил-пиримидин. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 277,1 ([М+Н]+).
Пример 140
(S)-4-[(S)-2-(3-Бензилокси-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 94, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 3-бензилокси-фенол. Светло-желтая смола. Масс-спектр (ISP): 341,1 ([М+Н]+).
Пример 141
3-[(S)-1-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)-пропокси]-фенол
К раствору (S)-4-[(S)-2-(3-бензилокси-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина (60 мг) в метаноле (3 мл) при комнатной температуре добавляли 10% палладий на активированном угле (19 мг). Данную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 ат, 105 Па) в течение 1 ч при комнатной температуре. Катализатор удаляли путем фильтрования через декалит, фильтр промывали метанолом и дихлорметаном и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 3-[(S)-1-((S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)-пропокси]-фенола в виде белого твердого вещества (44 мг, выход количественный.). Масс-спектр (ISP): 251,2 ([М+Н]+).
Пример 142
(S)-4-{2-[1-(3,5-Дифтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
а) 1-(3,5-Дифтор-Фенил)-циклопропанкарбонитрил
К смеси 3,5-дифтор-фенилацетонитрила (11,48 г), 1,2-дибромэтана (42,2 мл) и хлорида бензилтриэтиламмония (0,68 г) добавляли 50% раствор гидроксида натрия в воде (30 мл) при комнатной температуре. Данную смесь интенсивно перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и водную фазу дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; гептан/ЕtOАс) с получением 1-(3,5-дифтор-фенил)-циклопропанкарбонитрила в виде светло-розового твердого вещества (8,23 г). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1.40-1.44, (m, 2H), 1.78-1.82 (m, 2H), 6.70-6.85 (m, 3Н).
b) 1-(3,5-Дифтор-фенил)-циклопропанкарбальдегид
К охлаждаемому (-78°С) перемешиваемому раствору 1-(3,5-дифтор-фенил)-циклопропанкарбальдегида (8,0 г) в толуоле (300 мл) в атмосфере аргона медленно добавляли 1,2 М раствор диизобутилалюминийгидрида в толуоле (44,6 мл). Данную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь гасили путем добавления водного раствора сегнетовой соли. Перемешивали в течение 10 мин и добавляли этилацетат. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток подвергали дистилляции под вакуумом (аппарат Кугельрора, 160°С, 1,2 мбар (120 Па)) с получением 1-(3,5-дифтор-фенил)-циклопропанкарбальдегида в виде светло-коричневой жидкости (7,0 г). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1.40-1.44 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H), 6.72-6.85 (m, 3Н), 9.14 (s, 1H).
c) [1-(3,5-Дифтор-фенил)-циклопропил]-ацетальдегид
К охлаждаемому (0°С) перемешиваемому раствору хлорида (метоксиметил)трифенилфосфония (24,9 г) в тетрагидрофуране (190 мл) в атмосфере аргона медленно добавляли раствор трет-бутилата калия в тетрагидрофуране (30 мл) и затем (после перемешивания в течение 30 мин) раствор 1-(3,5-дифтор-фенил)-циклопропанкарбальдегида (6,3 г) в тетрагидрофуране (40 мл). Перемешивание продолжали в течение ночи, затем реакционную смесь гасили путем добавления водного раствора хлорида натрия. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный еноловый эфир растворяли в ацетоне (20 мл) и перемешивали с 6 М водным раствором соляной кислоты (40 мл) в течение 6 часов при комнатной температуре. Добавляли этилацетат, органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; гептан/ЕtOАс = 4:1) с получением [1-(3,5-дифтор-фенил)-циклопропил]-ацетальдегида в виде желтой жидкости (2,55 г). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 0.92-0.98 (m, 2H), 1.00-1.06 (m, 2H), 2.65 (d, J=2 Гц, 2H), 6.60-6.67 (m, 1H), 6.75-6.81 (m, 2H), 9.74 (t, J=2 Гц, 1H).
d) 2-[1-(3,5-дифтор-фенил)-циклопропил]-этанол
К охлаждаемому (0°С) перемешиваемому раствору боргидрида натрия (1,0 г) в метаноле (20 мл) в атмосфере аргона медленно добавляли раствор [1-(3,5-дифтор-фенил)-циклопропил]-ацетальдегида в метаноле (10 мл). Перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре, затем реакционную смесь гасили, медленно добавляя воду. Выпаривали метанол и полученную водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над МgSO4 и концентрировали с получением 2-[1-(3,5-дифтор-фенил)-циклопропил]-этанола в виде желтой жидкости (2,37 г). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 0.76-0.86 (m, 4Н), 1.85 (t, J=7 Гц, 2H), 3.61-3.62 (m, 2H), 6.60-6.67 (m, 1H), 6.78-6.85 (m, 2H).
e) (S)-4-{2-[1-(3,5-Дифтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 12, используя в качестве исходного вещества 2-[1-(3,5-дифтор-фенил)-циклопропил]-этанол вместо 4,4,4-трифтор-3-фенил-бутан-1-ола. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 267,2 ([М+Н]+).
Пример 143
(S)-4-{2-[1-(3-Хлор-5-фтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 91, используя в качестве исходного вещества 3-хлор-5-фтор-фенилацетонитрил вместо 3-хлор-4-фтор-фенилацетонитрила. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 283,1 ([М+Н]+).
Пример 144
(S)-4-{2-[1-(4-Бром-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 91, используя в качестве исходного вещества 4-бром-фенилацетонитрил вместо 3-хлор-4-фтор-фенилацетонитрила. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 309,1, 311,0 ([М+Н]+).
Пример 145
(S)-4-[2-(6-Хлор-пиридин-3-илокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 3-гидрокси-6-хлор-пиридин вместо 4-хлорфенола. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 244,2 ([{37Сl}М+Н]+), 242,2 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 146
(S)-4-[2-(6-Бром-пиридин-3-илокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3, используя в качестве исходного вещества 3-гидрокси-6-бром-пиридин вместо 4-хлорфенола. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 288,0 ([{81Вr}М+Н]+) 286,0 ([{79Вr}М+Н]+).
Пример 147
(S)-4-[2-(5-Бром-пиридин-2-илокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 131, используя в качестве исходных веществ трет-бутил (S)-4-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат и 5-бром-2-фтор-пиридин. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 287,9 ([{81Вr}М+Н]+), 286,0 ([{79Br}М+Н]+).
Пример 148
(S)-4-[2-(1-Пиридин-3-ил-циклопропил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 30, используя в качестве исходного вещества 1-(6-хлор-пирид-3-ил)-циклопропанкарбальдегид вместо 1-(4-хлор-фенил)-циклопропанкарбальдегида (на стадии d) имело место полное гидрогенолитическое дехлорирование). Светло-желтое масло. Масс-спектр (ISP): 232,1 ([М+Н]+).
Пример 149
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 131, используя в качестве исходных веществ трет-бутил (S)-4-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат и 5-хлор-2-фтор-пиридин. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 244,3 ([{37Сl}М+Н]+), 242,2 ([{35Сl}М+Н]+).
Пример 150
(S)-4-[2-(4-Фтор-фенилсульфанил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
а) (S)-4-[2-(4-Фтор-фенилсульфанил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемому раствору трет-бутил (5)-4-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата (1,0 г) в дихлорметане (25 мл) при 0°С (охлаждение льдом) в атмосфере аргона добавляли N-этилдиизопропиламин (3,5 мл) и метансульфохлорид (0,56 г). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 часа, добавляли воду и данную смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (MgSO4) и упаривали с получением неочищенного (S)-4-(2-метансульфонилокси-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. К перемешиваемому раствору данного соединения (1,4 г) в тетрагидрофуране (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли 4-фтортиофенол (1,11 г) и триэтиламин (0,88 г). Данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; гептан/ЕtOАс = 4:1) с получением (S)-4-[2-(4-фтор-фенилсульфанил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,0 г) в виде бесцветного масла, который использовали на следующей стадии.
b) (S)-2-Амино-4-(4-фтор-фенилсульфанил)-бутан-1-ол
К (S)-4-[2-(4-фтор-фенилсульфанил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловому эфиру (0,5 г) добавляли в атмосфере аргона 5,5 М раствор HCl в этаноле (2 мл). Данную смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и избытке аммиака в метаноле и добавляли небольшое количество силикагеля. Растворители выпаривали и данный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (колонка: Isolute® Flash-NH2 от Separtis; элюент: дихлорметан/метанол = 90:10) с получением (S)-2-амино-4-(4-фтор-фенилсульфанил)-бутан-1-ола (0,25 г) в виде бесцветной жидкости. Масс-спектр (ISP): 216,3 ([М+Н]+).
c) (S)-4-[2-(4-Фтор-фенилсульфанил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
(S)-2-Амино-4-(4-фтор-фенилсульфанил)-бутан-1-ол подвергали взаимодействию с бромцианом, используя методику, аналогичную методике, описанной в Примере 1d, с получением (S)-4-[2-(4-фтор-фенилсульфанил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 241,2([М+Н]+).
Пример 151
(S)-4-[2-(4-Фтор-бензолсульфонил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
а) (S)-4-[2-(4-Фтор-бензолсульфонил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемому раствору (S)-4-[2-(4-фтор-фенилсульфанил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,25 г) в этилацетате (2 мл) при 0°С добавляли раствор мета-хлорпербензойной кислоты (0,24 г) в этилацетате (2,5 мл). Данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляли насыщенный раствор сульфита натрия и насыщенный раствор бикарбоната натрия и данную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем смесь три раза экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои сушили сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; гептан/ЕtOАс = 4:1) с получением (S)-4-[2-(4-фтор-бензолсульфонил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,21 г) в виде бесцветного масла, который использовали на следующей стадии.
b) (S)-2-Амино-4-(4-фтор-бензолсульфонил)-бутан-1-ол
К (S)-4-[2-(4-фтор-фенилсульфонил)-этил]-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловому эфиру (0,21 г) добавляли в атмосфере аргона 5,5 М раствор HCl в этаноле (2 мл). Данную смесь перемешивали в течение 4 ч. Затем смесь концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и избытке аммиака в метаноле и добавляли небольшое количество силикагеля. Растворители выпаривали и данный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (колонка: Isolute® Flash-NH2 от Separtis; элюент: дихлорметан/метанол = 90:10) с получением (S)-2-амино-4-(4-фтор-фенилсульфонил)-бутан-1-ола (0,10 г) в виде бесцветного масла. Масс-спектр (ISP): 248,1 ([М+Н]+).
c) (S)-4-[2-(4-Фтор-фенилсульфонил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
(S)-2-Амино-4-(4-фтор-фенилсульфонил)-бутан-1-ол подвергали взаимодействию с бромцианом, используя методику, аналогичную методике, описанной в Примере 1d, с получением (S)-4-[2-(4-фтор-фенилсульфонил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 273,1([М+Н]+).
Пример 152
(S)-4-[(S)-2-(2,4,5-Трифтор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 94, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 2,4,5-трифтор-фенол. Бесцветная смола. Масс-спектр (ISP): 289,3 ([М+Н]+).
Пример 153
(S)-4-[(S)-2-(Нафталин-2-илокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 94, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 2-нафтол. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 285,4 ([М+Н]+).
Пример 154
(S)-4-[1-(4-Фтор-фенил)-1-метил-этоксиметил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
а) (1-(1-Аллилокси-1-метил-этил)-4-фтор-бензол
К перемешиваемому раствору гидрида натрия (1,47 г) в сухом тетрагидрофуране (60 мл) добавляли по каплям в атмосфере аргона раствор 2-(4-фторфенил)-2-пропанола (4,35 г) в сухом тетрагидрофуране (10 мл). Полученную желтую суспензию перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Медленно добавляли раствор аллилбромида (3,1 мл) в сухом тетрагидрофуране (10 мл). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и гасили путем добавления воды. Данный раствор дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (MgSO4) и упаривали. Полученный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; градиент: гептан/ЕtOАс 100:0→90:10) с выходом 1-(1-аллилокси-1-метил-этил)-4-фтор-бензола (3,30 г, 60%) в виде светло-желтой жидкости. Масс-спектр (EI): 179,0 ([М-СН3.]).
b) (S)-3-[1-(4-Фтор-фенил)-1-метил-этокси]-пропан-1,2-диол
AD-MIX-beta (3,25 г) перемешивали в охлажденной до 0°С смеси трет-BuOH/H2O (1:1; 24 мл) в течение 15 мин. К данному раствору добавляли 1-(1-аллилокси-1-метил-этил)-4-фтор-бензол (0,50 г). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при 0°С. Затем реакционную смесь обрабатывали сульфитом натрия и перемешивали в течение 30 мин. Данный раствор дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (МgSО4) и упаривали. Полученный продукт очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; гептан/ЕtOАс 2:1) с выходом (S)-3-[1-(4-фтор-фенил)-1-метил-этокси]-пропан-1,2-диола (0,47 г, 80%) в виде светло-желтой жидкости. Масс-спектр (EI): 213,0 ([М-СН3.]), 137,0 (F-C6H4-C(CH3)2 +).
c) (R)-1-(трет-Бутил-диметил-силанилокси)-3-[1-(4-фтор-фенил)-1-метил-этокси]-пропан-2-ол
К раствору (S)-3-[1-(4-фтор-фенил)-1-метил-этокси]-пропан-1,2-диола (0,46 г) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли имидазол (0,32 г) и 4-диметиламинопиридин (каталитическое количество). Данную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям раствор трет-бутил(хлор)диметилсилана (0,32 г) в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь выдерживали в течение 2 часов при 0°С и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли воду и данную смесь дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили (MgSO4) и упаривали. Полученный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; градиент: гептан/ЕtOАс 90:10→75:25) с выходом (R)-1-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-3-[1-(4-фтор-фенил)-1-метил-этокси]-пропан-2-ола (0,57 г, 83%) в виде бесцветной жидкости.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 0.00 (s, 6H), 0.82 (s, 9H),1.48 (s, 6H), 2.49 (bs, 1H), 3.15(d, J=4 Гц, 2H),3.56 (t, J=4 Гц, 2H), 3.68 (m, 1H).
d) {(S)-2-Aзидo-3-[1-(4-фтop-фeнил)-1-мeтил-этoкcи]-пpoпoкcи}-трет-бутил-диметил-силан
К перемешиваемой смеси (R)-1-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-3-[1-(4-фтор-фенил)-1-метил-этокси]-пропан-2-ола (560 мг) и триэтиламина (0,3 мл) в дихлорметане (5 мл) при 0°С добавляли метансульфохлорид (225 мг). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и 2 ч при комнатной температуре, затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и дихлорметан. Водную фазу еще раз экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над МgSO4. Растворитель выпаривали и данный продукт сушили в условиях глубокого вакуума. Полученный мезилат (324 мг) растворяли в ДМФА (1 мл) и добавляли азид натрия (100 мг). Данную реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и упаривали. Полученный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; градиент: гептан/ЕtOАс 100:0→90:10) с выходом {(S)-2-азидо-3-[1-(4-фтор-фенил)-1-метил-этокси]-пропокси}-трет-бутил-диметил-силана (140 мг) в виде светло-желтой жидкости.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ):1.56 (s, 6H), 1.97 (bs, 1H), 3.33 (d, J=4.8 Гц, 2Н), 3.59-3.66 (m, 2Н), 3.72-3.74 (m, 1H), 7.03 (t, J=7.5 Гц), 7.36-7.41 (dd, J=7.5 Гц, J=4.2 Гц).
e) (R)-2-Амино-3-[1-(4-фтор-фенил)-1-метил-этокси]-пропан-1-ол
К перемешиваемому раствору алюмогидрида лития (41 мг) в сухом тетрагидрофуране (2 мл) добавляли по каплям в атмосфере аргона раствор {(S)-2-азидо-3-[1-(4-фтор-фенил)-1-метил-этокси]-пропокси}-трет-бутил-диметил-силана (200 мг) в сухом тетрагидрофуране (0,5 мл). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов и гасили путем добавления воды (0,04 мл), 4 н. NaOH (0,04 мл) и Н2О (0,12 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 30 мин и фильтровали через целит и MgSO4. Фильтрат упаривали с получением неочищенного (R)-2-амино-3-[1-(4-фтор-фенил)-1-метил-этокси]-пропан-1-ола (128 мг) в виде светло-желтой жидкости. Масс-спектр (ISP): 228,3 ([М+Н]+).
f) (S)-4-[1-(4-Фтор-фенил)-1-метил-этоксиметил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
(R)-2-Амино-3-[1-(4-фтор-фенил)-1-метил-этокси]-пропан-1-ол подвергали взаимодействию с бромцианом, используя методику, аналогичную методике, описанной в Примере 1d, с получением (S)-4-[1-(4-фтор-фенил)-1-метил-этоксиметил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 253,3 ([М+Н]+).
Пример 155
(S)-4-[(S)-1-(4-Фтор-фенил)-этоксиметил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 154, используя в качестве исходного вещества (S)-1-(4-фторфенил)-этанол вместо 2-(4-фторфенил)-2-пропанола. Светло-желтая жидкость. Масс-спектр (ISP): 239,0 ([М+Н]+).
Пример 156
(S)-4-((S)-1-Фенил-пропоксиметил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 154, используя в качестве исходного вещества (S)-1-фенил-пропан-1-ол вместо 2-(4-фторфенил)-2-пропанола. Светло-желтая жидкость. Масс-спектр (ISP): 235,2 ([М+Н]+).
Пример 157
(S)-4-[(S)-2-(Хинолин-7-илокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 94, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 7-гидроксихинолин. Бесцветная смола. Масс-спектр (ISP): 286,3 ([М+Н]+).
Пример 158
(S)-4-[(S)-2-(2,4-Дихлор-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 94, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 2,4-дихлорпиридин. Бесцветная смола. Масс-спектр (ISP): 307,3 ([{37Сl}М+Н]+), 305,2 ([{37Сl35Cl}М+Н]+), 303,3 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 159
(S)-4-[(S)-2-(Хинолин-6-илокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 94, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 6-гидроксихинолин. Бесцветная смола. Масс-спектр (ISP): 286,3 ([М+Н]+).
Пример 160
(S)-4-[(S)-2-(3,5-Бис-бензилокси-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 94, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 3,5-бис-бензилокси-фенол. Оранжевая смола. Масс-спектр (ISP): 447,3 ([М+Н]+).
Пример 161
5-[(S)-1-((S)-2-Амино-4,5-дигидро-оксазол-4-илметил)-пропокси]-бензол-1,3-диол
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 141, используя в качестве исходного вещества (S)-4-[(S)-2-(3,5-бис-бензилокси-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин вместо (S)-4-[(S)-2-(3-бензилокси-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина. Светло-коричневое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 267,3 ([М+Н]+).
Пример 162
(S)-4-[3,3-Дифтор-3-(4-фтор-фенил)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
а) 1-(4-Фтор-фенил)-пент-4-ен-1-ол
Магниевую стружку (1,28 г) помещали в четырехгорлую колбу в атмосфере аргона. Добавляли кристаллический йод и данную смесь нагревали до тех пор, пока йод не был израсходован. Магний закрывали слоем тетрагидрофурана (20 мл) и к реакционной смеси добавляли по каплям 4-бром-1-бутен (6,75 г), растворенный в сухом тетрагидрофуране (20 мл). Затем данный кипящий раствор нагревали в течение 1 часа при 70°С, температуру уменьшали до 50°С и к реакционной смеси добавляли по каплям 4-фторбензальдегид (6,21 г), растворенный в сухом тетрагидрофуране (90 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь охлаждали и гасили раствором хлорида аммония. Данный раствор дважды экстрагировали диэтиловым эфиром, объединенные органические слои сушили над MgSO4. Растворитель выпаривали и полученный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; гептан/ЕtOАс 4:1→75:25) с выходом 1-(4-фтор-фенил)-пент-4-ен-1-ола (4,94 г, 55%) в виде светло-желтой жидкости. Масс-спектр (EI): 180,0 ([М+Н]+, 125,0 (F-C6H4CH+OH).
b) 1-(4-Фтор-фенил)-пент-4-ен-1-он
К перемешиваемому раствору 1-(4-фтор-фенил)-пент-4-ен-1-ола (4,9 г) в дихлорметане (5 мл) добавляли хлорхромат пиридиния (7,033 г). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Добавляли силикагель и выпаривали растворитель. В результате очистки путем колоночной хроматографии (SiO2; гептан/ЕtOАс 4:1) получали 1-(4-фтор-фенил)-пент-4-ен-1-он (4,67 г, 96%) в виде светло-желтой жидкости. Масс-спектр (EI): 178,0 ([М+Н]+), 123,0 (F-C6H4CO+).
c) 1-(1,1-Дифтор-пент-4-енил)-4-фтор-бензол
К перемешиваемому раствору 1-(4-фтор-фенил)-пент-4-ен-1-она (3,0 г) в толуоле (3 мл) добавляли трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры (4,90 мл) и данный раствор нагревали при 70°С в течение 16 часов. Добавляли еще одну порцию трифторида бис(2-метоксиэтил)аминосеры (3,2 мл) и перемешивание продолжали при 70°С в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли дихлорметаном и нейтрализовали 1 М раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над MgSO4 и упаривали и данный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; гептан) с получением 1-(1,1-дифтор-пент-4-енил)-4-фтор-бензола (1,77 г, 53%) в виде светло-желтой жидкости. Масс-спектр (EI): 200 ([М+Н]+), 145,0 (F-C6H4F2 +).
d) (S)-4-[3,3-Дифтор-3-(4-фтор-фенил)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 154, используя в качестве исходного вещества 1-(1,1-дифтор-пент-4-енил)-4-фтор-бензол вместо (1-(1-аллилокси-1-метил-этил)-4-фтор-бензола на стадии b). Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 259,1 ([М+Н]+).
Пример 163
(S)-4-[2-(5-Фтор-пиридин-2-илокси)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 131, используя в качестве исходных веществ трет-бутил (S)-4-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат и 2,5-дифтор-пиридин. Белое твердое вещество. Масс-спектр (ISP): 226,2 ([М+Н]+).
Пример 164
(S)-4-[(S)-3-(4-Фтор-фенил)-пентил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 12, используя в качестве исходного вещества (S)-3-(4-фтор-фенил)-пентан-1-ол вместо 4,4,4-трифтор-3-фенил-бутан-1-ола. Светло-желтое масло. Масс-спектр (ISP): 251,4 ([М+Н]+).
Пример 165
(S)-4-[(R)-3-(4-Фтор-фенил)-пентил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 12, используя в качестве исходного вещества (R)-3-(4-фтор-фенил)-пентан-1-ол вместо 4,4,4-трифтор-3-фенил-бутан-1-ола. Светло-желтое масло. Масс-спектр (ISP): 251,4 ([М+Н]+).
Пример 166
(S)-4-[(S)-2-(5-Фтор-пиридин-2-илокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 131, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((S)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 2,5-дифтор-пиридин. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 254,2 ([M+H]+).
Пример 167
(S)-4-[(S)-2-(5-Хлор-пиридин-2-илокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 131, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((S)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 5-хлор-2-фтор-пиридин. Светло-желтое вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 272,1 ([{37Сl}М+Н]+), 270,2 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 168
(S)-4-[(R)-1-(4-Фтор-фенил)-этоксиметил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 154, используя в качестве исходного вещества (R)-1-(4-фторфенил)-этанол вместо 2-(4-фторфенил)-2-пропанола. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 239,1 ([М+Н]+)
Пример 169
(S)-4-((R)-1-Фенил-пропоксиметил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 154, используя в качестве исходного вещества (R)-1-фенил-пропан-1-ол вместо 2-(4-фторфенил)-2-пропанола. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 235,2 ([М+Н]+).
Пример 170
(S)-4-[(S)-1-(3-Хлор-5-фтор-фенил)-этоксиметил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
a) (S)-1-(3-Хлор-5-фтор-фенил)-этанол
К перемешиваемому (R)-МеСВS-оксазаборолидину (2,9 мл, 1 М раствор в толуоле) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) добавляли по каплям в атмосфере аргона комплекс боргидрид-ТГФ (17,4 мл, 1 М раствор в тетрагидрофуране). Данный раствор охлаждали до 0°С и к реакционной смеси добавляли по каплям в течение 40 мин 3'-хлор-5'-фторацетофенон (5,0 г), растворенный в сухом тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и медленно гасили метанолом (5 мл), затем добавляли 4 М раствор HCl в этаноле (1 мл). Данную смесь перемешивали в течение 5 мин при 0°С, затем охлаждающую баню удаляли и полученную белую суспензию перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем суспензию фильтровали через целит, фильтрат упаривали над силикагелем и затем очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; гептан/ЕtOАс) с получением (S)-1-(3-хлор-5-фтор-фенил)-этанола (4,50 г, 89%) в виде бесцветной жидкости.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1.48 (d, J=6.3 Гц, 3Н), 1.92 (bs, 1H), 4.87 (q, J=6.6 Гц), 6.98 (m, 2H), 7.16(s, 1H).
b) (S)-4-[(S)-1-(3-Хлор-5-фтор-фенил)-этоксиметил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 154, используя в качестве исходного вещества 1(S)-1-(3-хлор-5-фтор-фенил)-этанол вместо 2-(4-фторфенил)-2-пропанола. Solid бел. Масс-спектр (ISP): 273,2 ([М+Н]+).
Пример 171
(S)-4-(2-Бензилокси-этил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
а) (S)-4-(2-Бензилокси-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К раствору (S)-4-(2-гидрокси-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (200 мг) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре добавляли последовательно йодид тетрабутиламмония (15 мг) и гидрид натрия (35 мг, 60% дисперсия в минеральном масле). Данную смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре, затем добавляли по каплям бензилбромид (0,10 мл) и перемешивание продолжали дополнительно в течение 16 ч. Смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (3 мл), разбавляли водой и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (SiO2; гептан/ЕtOАс) с получением (S)-4-(2-бензилокси-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде бесцветного масла (199 мг, 73%); Масс-спектр (ISP): 336,3 ([М+Н]+).
b) (S)-4-(2-Бензилокси-этил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 3b-с, используя в качестве исходного вещества (S)-4-(2-бензилокси-этил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 221,3 ([М+Н]+).
Пример 172
(S)-4-(4-Фенил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 12, используя в качестве исходного вещества 4-фенил-бутан-1-ол вместо 4,4,4-трифтор-3-фенил-бутан-1-ола. Бесцветное масло. Масс-спектр (ISP): 219,3 ([М+Н]+).
Пример 173
(S)-4-[(S)-3-(4-Хлор-фенил)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 12, используя в качестве исходного вещества (R)-3-(4-хлор-фенил)-бутан-1-ол (синтезированный в соответствии с методикой, описанной в J. Org. Chem. 2005, 70, 4133) вместо 4,4,4-трифтор-3-фенил-бутан-1-ола. Светло-желтое масло. Масс-спектр (ISP): 253,2 ([М+Н]+).
Пример 174
(S)-4-[(R)-2-(4-Хлор-фенокси)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 45, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((S)-2-гидрокси-пропил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 4-хлор-фенол. Бесцветное вязкое масло. Масс-спектр (ISP): 257,2 ([{37Сl}М+Н]+), 255,2 ([{35Cl}М+Н]+).
Пример 175
(S)-4-[(S)-2-(4-Нитро-фенокси)-бутил1-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 94 (используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 4-нитро-фенол) в виде светло-желтого масла, которое кристаллизовалось при выдерживании в течение ночи в смеси дихлорметан/гептан (1:1). Масс-спектр (ISP): 280,3 ([М+Н]+).
Пример 176
(S)-4-[(S)-2-(4-Метансульфонил-фенокси)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с соединением Примера 94, используя в качестве исходных веществ (S)-4-((R)-2-гидрокси-бутил)-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 4-метансульфонил-фенол. Бесцветная смола. Масс-спектр (ISP): 313,1 ([М+Н]+).
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАЗОЛИНОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ ЦНС | 2010 |
|
RU2569887C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРООКСАЗОЛ-2-АМИНА | 2011 |
|
RU2587512C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ РЕЦЕПТОРОВ, АССОЦИИРОВАННЫХ СО СЛЕДОВЫМИ АМИНАМИ (TAARS) | 2013 |
|
RU2621050C2 |
| 2-АМИНО-5,5-ДИФТОР-5,6-ДИГИДРО-4Н-ОКСАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ВАСЕ 1 И(ИЛИ) ВАСЕ 2 | 2010 |
|
RU2515221C2 |
| 2,5,7-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАЗОЛПИРИМИДИНА | 2011 |
|
RU2557246C2 |
| ПИПЕРАЗИНО[1,2-А]ИНДОЛ-1-ОНЫ И [1,4]ДИАЗЕПИНО[1,2-А]ИНДОЛ-1-ОН | 2014 |
|
RU2628126C2 |
| НОВЫЕ 2-АМИНООКСАЗОЛИНЫ В КАЧЕСТВЕ ЛИГАНДОВ TAAR1 ДЛЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦНС | 2008 |
|
RU2473545C2 |
| АРОИЛАМИНО- И ГЕТЕРОАРОИЛАМИНО-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ GLYT-1 | 2010 |
|
RU2517701C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА И ХИНОЛИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ С DPP-IV | 2003 |
|
RU2285693C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОБЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ I mGluR2 | 2002 |
|
RU2270197C2 |
Изобретение относится к применению соединений Формулы I, где R1 представляет собой атом водорода, C1-7-алкил, C1-7-алкокси, C1-7-алкил, замещенный атомом галогена, C1-7-алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, C(O)O-С1-7-алкил, S(O)2-C1-7-алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными; Х представляет собой -O-(СН2)2-, -O-CHR″-CH2-, -O-CH2-CHR′, -O-CR″2-CH2-, -(CH2)2-CHR′-, -CHR′-(CH2)2-, -CR″2-(CH2)2-, -CH2-CHR′-CH2-, -CH2-CR″2-CH2-, -CHR″-O-CH2-, -CR″2-O-CH2-, -CF2(CH2)2-, -CR″2-CH2-, -SiR″2-(CH2)2-, -S-(CH2)2-, -S(O)2-(CH2)2-, -(CH2)4-, -CH2-O-(CH2)2-, формулу (а) или (b), где m имеет значение 0, 1, 2 или 3; R′ представляет собой C1-7-алкил, C1-7-алкокси или C1-7-алкил, замещенный атомом галогена; R″ представляет собой C1-7-алкил или C1-7-алкил, замещенный атомом галогена; R2 представляет собой атом водорода или C1-7-алкил; Y представляет собой фенил, нафтил, С3-6-циклоалкил или пиридин-2- или 3-ил, пиримидин-2-ил или хинолин-6 или 7-ил; n имеет значение 1, 2 или 3; или фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты в изготовлении лекарственного средства для лечения тревожных расстройств, биполярного расстройства, расстройств, вызванных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии и мигрени. Изобретение также относится к соединениям формулы I, где R1 представляет собой атом водорода, С1-7-алкил, C1-7-алкокси, C1-7-алкил, замещенный атомом галогена, C1-7-алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-С1-7-алкил, S(O)2-С1-7-алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными; Х представляет собой -(CH2)2-CHR′, -CHR′-(CH2)2-, -CR″2-(CH2)2-, -CH2-CHR′-CH2-, -CH2-CR″2-CH2-, -CF2(CH2)2-, формулу (a), где m имеет значение 0, 1, 2 или 3; R′ представляет собой C1-7-алкил, C1-7-алкокси или С1-7-алкил, замещенный атомом галогена; R″ представляет собой C1-7-алкил или С1-7-алкил, замещенный атомом галогена; R2 представляет собой атом водорода или C1-7-алкил; Y представляет собой фенил, нафтил, С3-6-циклоалкил или пиридин-2- или 3-ил, пиримидин-2-ил или хинолин-6 или 7-ил; n имеет значение 1, 2 или 3; или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты. Также предложены способы получения соединений формулы (I). Технический результат - производные 4,5-дигидро-оксазол-2-иламина для лечения заболеваний, связанных с биологической функцией рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами. 6 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл., 176 пр.
(а), 
(b)
1. Применение соединений Формулы I
где
R1 представляет собой атом водорода, C1-7-алкил, C1-7-алкокси, C1-7-алкил, замещенный атомом галогена, C1-7-алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, C(O)O-С1-7-алкил, S(O)2-C1-7-алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
Х представляет собой -O-(СН2)2-, -O-CHR″-CH2-, -O-CH2-CHR′, -O-CR″2-CH2-, -(CH2)2-CHR′-, -CHR′-(CH2)2-, -CR″2-(CH2)2-, -CH2-CHR′-CH2-, -CH2-CR″2-CH2-, -CHR″-O-CH2-, -CR″2-O-CH2-, -CF2(CH2)2-, -CR″2-CH2-, -SiR″2-(CH2)2-, -S-(CH2)2-, -S(O)2-(CH2)2-, -(CH2)4-, -CH2-O-(CH2)2-,
или ,
где m имеет значение 0, 1, 2 или 3;
R′ представляет собой C1-7-алкил, C1-7-алкокси или C1-7-алкил, замещенный атомом галогена;
R″ представляет собой C1-7-алкил или C1-7-алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или C1-7-алкил;
Y представляет собой фенил, нафтил, С3-6-циклоалкил или пиридин-2- или 3-ил, пиримидин-2-ил или хинолин-6 или 7-ил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты
в изготовлении лекарственного средства для лечения тревожных расстройств, биполярного расстройства, расстройств, вызванных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии и мигрени.
2. Применение соединений Формулы I по п.1 в изготовлении лекарственного средства для лечения психотических расстройств, болезни Паркинсона или тревожных расстройств.
3. Лекарственное средство, содержащее одно из соединений Формулы I по п.1 и фармацевтически приемлемые эксципиенты, для лечения тревожных расстройств, биполярного расстройства, расстройств, вызванных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии и мигрени.
4. Лекарственное средство по п.3, содержащее одно из соединений по п.1, для лечения психотических расстройств, болезни Паркинсона или тревожных расстройств.
5. Соединение Формулы I
где
R1 представляет собой атом водорода, С1-7-алкил, C1-7-алкокси, C1-7-алкил, замещенный атомом галогена, C1-7-алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-С1-7-алкил, S(O)2-С1-7-алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
Х представляет собой -(CH2)2-CHR′, -CHR′-(CH2)2-, -CR″2-(CH2)2-, -CH2-CHR′-CH2-, -CH2-CR″2-CH2-, -CF2(CH2)2-,
где m имеет значение 0, 1, 2 или 3;
R′ представляет собой C1-7-алкил, C1-7-алкокси или С1-7-алкил, замещенный атомом галогена;
R″ представляет собой C1-7-алкил или С1-7-алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или C1-7-алкил;
Y представляет собой фенил, нафтил, С3-6-циклоалкил или пиридин-2- или 3-ил, пиримидин-2-ил или хинолин-6 или 7-ил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
6. Соединение по п.5 Формулы I-4
где
R1 представляет собой атом водорода, C1-7-алкил, С1-7-алкокси, C1-7-алкил, замещенный атомом галогена, C1-7-алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-С1-7-алкил, S(O)2-С1-7-алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R′ представляет собой C1-7-алкил, C1-7-алкокси или C1-7-алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или C1-7-алкил;
Y представляет собой фенил, нафтил, С3-6-циклоалкил или пиридин-2- или 3-ил, пиримидин-2-ил или хинолин-6 или 7-ил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
7. Соединение Формулы 1-4 по п.6, которое представляет собой
(4S)-4-(4,4,4-трифтор-3-фенил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(4S)-4-(3-фенил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(4S)-4-(3-фенил-пентил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(4S)-4-[3-(4-фтор-фенил)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(4S)-4-[3-(4-фтор-фенил)-пентил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(4S)-4-метил-4-(3-фенил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(4S)-4-[3-(4-хлор-фенил)-пентил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(4S)-4-[3-(3-трифторметил-фенил)-пентил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(4S)-4-(3-мета-толил-пентил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[(S)-3-(4-фтор-фенил)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
(S)-4-[(R)-3-(4-фтор-фенил)-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или
(4S)-4-[3-(3,5-дифтор-фенил)-пентил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.
8. Соединение по п.5 Формулы I-5
где
R1 представляет собой атом водорода, C1-7-алкил, C1-7-алкокси, C1-7-алкил, замещенный атомом галогена, C1-7-алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-С1-7-алкил, S(O)2-С1-7-алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R′ представляет собой C1-7-алкил, C1-7-алкокси или С1-7-алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или C1-7-алкил;
Y представляет собой фенил, нафтил, С3-6-циклоалкил или пиридин-2- или 3-ил, пиримидин-2-ил или хинолин-6 или 7-ил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
9. Соединение Формулы I-5 по п.8, которое представляет собой
(4S)-4-(2-метил-3-фенил-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.
10. Соединение по п.5 Формулы I-7
где
R1 представляет собой атом водорода, C1-7-алкил, C1-7-алкокси, С1-7-алкил, замещенный атомом галогена, C1-7-алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-С1-7-алкил, S(O)2-С1-7-алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R″ представляет собой C1-7-алкил или C1-7-алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или C1-7-алкил;
Y представляет собой фенил, нафтил, С3-6-циклоалкил или пиридин-2- или 3-ил, пиримидин-2-ил или хинолин-6 или 7-ил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
11. Соединение Формулы I-7 по п.10, которое представляет собой
(S)-4-(3-метил-3-фенил-бутил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[3-(4-фтор-фенил)-3-метил-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или
(S)-4-[3-(4-хлор-фенил)-3-метил-бутил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.
12. Соединение по п.5 Формулы I-8
где
R1 представляет собой атом водорода, С1-7-алкил, С1-7-алкокси, C1-7-алкил, замещенный атомом галогена, С1-7-алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-С1-7-алкил, S(O)2-С1-7-алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
m имеет значение 0, 1, 2 или 3;
R2 представляет собой атом водорода или C1-7-алкил;
Y представляет собой фенил, нафтил, С3-6-циклоалкил или пиридин-2- или 3-ил, пиримидин-2-ил или хинолин-6 или 7-ил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
13. Соединение Формулы I-8 по п.12, которое представляет собой
(S)-4-{2-[1-(4-хлор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-[2-(1-фенил-циклопропил)-этил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{2-[1-(4-фтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{2-[1-(2,4-дифтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{2-[1-(3-хлор-4-фтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{2-[1-(3,4-дифтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{2-[1-(4-хлор-фенил)-циклобутил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин,
(S)-4-{2-[1-(3,5-дифтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
(S)-4-{2-[1-(3-хлор-5-фтор-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин или
(S)-4-{2-[1-(4-бром-фенил)-циклопропил]-этил}-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.
14. Соединение по п.5 Формулы I-11
где
R1 представляет собой атом водорода, С1-7-алкил, С1-7-алкокси, C1-7-алкил, замещенный атомом галогена, C1-7-алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-С1-7-алкил, S(O)2-С1-7-алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R″ представляет собой C1-7-алкил или C1-7-алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или C1-7-алкил;
Y представляет собой фенил, нафтил, С3-6-циклоалкил или пиридин-2- или 3-ил, пиримидин-2-ил или хинолин-6 или 7-ил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
15. Соединение Формулы I-11 по п.14, которое представляет собой
(RS)-4-(2,2-диметил-3-фенил-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.
16. Соединение по п.5 Формулы I-14
где
R1 представляет собой атом водорода, C1-7-алкил, C1-7-алкокси, C1-7-алкил, замещенный атомом галогена, С1-7-алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-низший алкил, S(O)2-C1-7-алкил, С(O)ОСН2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R′ представляет собой C1-7-алкил, C1-7-алкокси или C1-7-алкил, замещенный атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или C1-7-алкил;
Y представляет собой фенил, нафтил, С3-6-циклоалкил или пиридин-2- или 3-ил, пиримидин-2-ил или хинолин-6 или 7-ил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
17. Соединение Формулы I-14 по п.16, которое представляет собой
(4S)-4-(1-метил-3-фенил-пропил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.
18. Соединение по п.5 Формулы 1-17
где
R1 представляет собой атом водорода, С1-7-алкил, C1-7-алкокси, C1-7-алкил, замещенный атомом галогена, C1-7-алкокси, замещенный атомом галогена, атом галогена, циано, нитро, гидрокси, С(O)O-С1-7-алкил, S(O)2-С1-7-алкил, С(O)OCH2-фенил, ОСН2-фенил, тетразол-1-ил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой фенилокси, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензил, возможно замещенный атомом галогена, или представляет собой бензилокси, возможно замещенный атомом галогена; в том случае, когда n>1, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными;
R2 представляет собой атом водорода или C1-7-алкил;
Y представляет собой фенил, нафтил, С3-6-циклоалкил или пиридин-2- или 3-ил, пиримидин-2-ил или хинолин-6 или 7-ил;
n имеет значение 1, 2 или 3;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
19. Соединение Формулы 1-17 по п.18, которое представляет собой
(S)-4-[3,3-дифтор-3-(4-фтор-фенил)-пропил]-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин.
20. Способ получения соединения Формулы I по п.5, включающий взаимодействие соединения Формулы
с бромцианом
с получением соединения Формулы
где определения заместителей и индексов являются такими, как описано в п.5, и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.
21. Способ получения соединения Формулы I, включающий взаимодействие соединения Формулы
с AgOCN и I2 и затем с водным раствором аммиака
с получением соединения Формулы
где определения заместителей и индексов являются такими, как описано в п.1, и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.
22. Способ получения соединения Формулы I, включающий взаимодействие соединения Формулы
с AgOCN и I2 и затем с водным раствором аммиака
с получением соединения Формулы
где определения заместителей и индексов являются такими, как описано в п.1, и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.
| АВТОМАТ ДЛЯ УКЛАДКИ ПАЧЕК В ЯЩИКИ | 0 |
|
SU167459A1 |
| US 3577428 A, 04.05.1971 | |||
| НОВЫЕ 2-АМИНООКСАЗОЛИНЫ В КАЧЕСТВЕ ЛИГАНДОВ TAAR1 ДЛЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦНС | 2008 |
|
RU2473545C2 |
| Передатчик частотной телеизмерительной системы | 1952 |
|
SU96297A1 |
| Alex A | |||
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
