СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α-КАМФОЛЕНОВОГО СПИРТА Российский патент 2012 года по МПК C07C33/12 C07C29/56 

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, а именно к способам их получения в новых реакционных средах-растворителях с участием гетерогенных катализаторов, выбору условий проведения реакций, в частности превращений терпеновых соединений и их кислородсодержащих производных.

α-Камфоленовый спирт формулы 1 [2-(2,2,3-триметилциклопент-3-ен-1-ил)этанол] и его производные обладают ценными органолептическими свойствами и могут использоваться в парфюмерной промышленности [ЕР 0116903, A23L 1/226, 14.09.1988].

Как правило, синтез соединения 1 осуществляют в две стадии из эпоксида α-пинена 2 (схема I): на первой стадии проводится кислотно-катализируемая изомеризация эпоксида 2 в камфоленовый альдегид 3 и выделение индивидуального соединения 3 [US 4052341, А61К 8/34, B01J 23/00, 04.10.1977], на второй стадии альдегид 3 восстанавливается в соединение 1 с использованием гидридов металлов, как правило LiAlH₄» в диэтиловом эфире [Chapuis С., Brauchli R. Helv. Chim. Acta, vol.75 (1992) 1527-1546; Lewis J.B., Hedrick G.W. J. Org. Chem., vol.30 (1965) 4271-4275].

Недостатками этого пути получения α-камфоленового спирта 1 являются: двухстадийность процесса с необходимостью очистки промежуточно образующегося камфоленового альдегида 3; использование гомогенных кислотных катализаторов (как правило, кислот Льюиса), что создает проблемы с кислотными стоками; применение дорогостоящих гидридов металлов и взрывоопасных растворителей.

Предложенный недавно [RU 2402522, С07С 47/225, 27.10.2010] способ получения камфоленового альдегида 3 из эпоксида 2 в проточном реакторе в сверхкритических растворителях без использования катализаторов позволяет избежать образования кислотных стоков на первой стадии, но не решает остальные перечисленные выше проблемы.

Известен метод превращений эпоксида α-пинена 2 с целью синтеза α-камфоленого спирта 1, принятый нами за прототип [Joshi V.S., Damodaran N.P., Sukh Dev. Tetrahedron, vol.24 (1968) 5817-5830], в котором превращения эпоксида α-пинена в α-камфоленовый спирт 1 проводят следующим образом. Превращения эпоксида α-пинена в α-камфоленовый спирт 1 проводятся в присутствии активированного гетерогенного Al₂O₃ в гексане в одну препаративную стадию. В качестве катализатора использовали Al₂O₃ (60-150 мкм), предварительно промытую кипящей водой до нейтральной реакции, и затем прокаленную в течение 6 ч при 450°С, соотношение катализатор/субстрат (25:1), реакцию проводили в 30 мл гексана при комнатной температуре в течение 24 ч при перемешивании в атмосфере азота. Продукты смывали с катализатора смесью метанол/диэтиловый эфир (800 мл на 1 г эпоксида) и разделяли колоночной хроматографией на SiO₂. Получили α-камфоленовый спирт 1 (выход 13%). Соединение 1 является продуктом диспропорционирования в присутствии Al₂O₃ промежуточно образующегося альдегида 3 на спирт 1 и соответствующую кислоту 4 (реакция Канниццаро, схема 2).

К существенным недостаткам известного способа получения камфоленового спирта 1, при осуществлении химических превращений эпоксида α-пинена, можно отнести следующие: низкий выход α-камфоленового спирта 1, что связано с невысокой селективностью изомеризации эпоксида 2, а также с тем, что половина промежуточно образующегося альдегида 3 расходуется на образование камфоленовой кислоты 4; большое соотношение катализатор/субстрат; длительное время реакции.

Изобретение решает задачу эффективного синтеза α-камфоленового спирта 1 из эпоксида α-пинена 2 с высокой производительностью в непрерывном режиме за времена контакта в несколько минут в одну препаративную стадию.

Для решения этой задачи используют:

1) гетерогенный катализатор, обеспечивающий изомеризацию эпоксида α-пинена 2 в камфоленовый альдегид 3. Катализатор может быть приготовлен нанесением соединения кобальта или цинка на гранулированный Al₂O₃.

2) сверхкритический двухкомпонентный растворитель, включающий в себя CO₂ и изопропиловый спирт;

3) трубчатый реактор проточного типа, что позволяет проводить превращения за короткие времена контакта.

Предложен способ получения α-камфоленового спирта в реакциях превращения эпоксида α-пинена с применением гетерогенного катализатора, в сверхкритическом двухкомпонентном растворителе, который включает в себя CO₂ и изопропиловый спирт при температуре не выше 200°С и давлении не выше 180 атм.

Катализатор может представлять собой комплекс кобальта, нанесенный на оксид алюминия Al₂O₃, а именно [Со(2,6-Me₂C₅H₃N)₂Br₂]/Al₂O₃ или комплекс цинка, нанесенный на оксид алюминия Al₂O₃, а именно [Zn(2,6-Me₂C₅H₃N)₂Br₂]/Al₂O₃.

Способ осуществляют в трубчатом реакторе проточного типа

Способ получения α-камфоленового спирта 1 в реакциях превращения эпоксида α-пинена 2 в сверхкритическом растворителе осуществляют с применением экспериментальной установки на основе трубчатого реактора проточного типа, содержащего гранулированный гетерогенный катализатор. Реакционную смесь подают в реактор двумя потоками. Первый поток - жидкий CO₂ - при помощи шприцевого насоса подают через теплообменник, где CO₂ нагревают до температуры реакции, в смеситель (расход жидкого CO₂ составляет 5.0 мл/мин). Второй поток - 1%-ный раствор эпоксида α-пинена 2 в изопропиловом спирте - подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса и составляет 2 мл/мин. Реакцию проводят в интервале температур Т=180-200°С и давления Р=110-200 атм. Время контакта составляет ~4 мин. Реакционную смесь на выходе реактора охлаждают и собирают. Выделение продукта осуществляют колоночной хроматографией. Получают α-камфоленовый спирт 1 (выход 40%), пинокамфон 5, пинокарвеол 6 и карвеол 7 (схема 3). Общий выход продуктов реакции 1, 5, 6 и 7 превышает 80%.

Очевидно, реакция начинается с изомеризации эпоксида 2 в продукты изомеризации 3, 5-7. Использование выбранного гетерогенного катализатора позволяет проводить изомеризацию соединения 2 со 100%-ной конверсией.

Дальнейшие превращения альдегида 3 связаны с его высокоселективным восстановлением в целевой α-камфоленовый спирт 1, очевидно по реакции Меервейна-Пондорфа-Верлея в качестве восстановителя выступает изопропиловый спирт, который превращается в ацетон (схема 4). Отметим, что в литературе нет примеров использования реакции Меервейна-Пондорфа-Верлея для получения соединения 1.

Хотя оптические изомеры соединения 1 обладают почти одинаковыми органолептическими свойствами, для его производных может быть важна энантиомерная чистота. Определение энантиомерного избытка (ее) с помощью ГЖХ-МС на хиральной фазе в исходном эпоксиде 2 и α-камфоленовом спирте 1 показало, что снижение энантиомерного избытка в процессе превращений не происходит, то есть реакция протекает стереоселективно.

Таким образом, предложенный метод позволяет получать α-камфоленовый спирт 1 из эпоксида α-пинена 2 с приемлемым выходом в одну препаративную стадию за времена контакта не более 5 мин без использования дорогостоящих реагентов и взрывоопасных растворителей.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Приготовление катализатора.

К раствору 0.5 г CoBr₂ (Alfa-Aesar) в 10 мл этанола прибавляют раствор 0.5 г 2,6-лутидина (Alfa-Aesar, 98%) в 5 мл этанола при 40°С. Выпавший мелкий синий осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из горячего этанола. Получают комплекс [Со(2,6-Ме₂С₅Н₃N)₂Вr₂].

Растворяют 0.6 г комплекса [Co(2,6-Me₂C₅H₃N)₂Br₂] в 8 мл этанола при 40°С, добавляют 5.4 г гранулированного Аl₂О₃ (Macherey-Nagel, pH 7±0.5, 50-200 мкм, свободная поверхность по BET ~130 м²/г). Смесь перемешивают при 40°С в течение 10 мин, растворитель отгоняют. Получают {10% [Со(2,6-Ме₂С₅Н₃N)₂Вr₂]}/Аl₂O₃.

Пример 2. Приготовление катализатора.

К раствору 0.5 г CoBr₂ (Alfa-Aesar) в 10 мл этанола прибавляют раствор 0.5 г 2,6-лутидина (Alfa-Aesar, 98%) в 5 мл этанола при 40°С. Выпавший мелкий синий осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из горячего этанола. Получают комплекс [Со(2,6-Ме₂С₅Н₃Н)₂Вr₂].

Растворяют 1 г комплекса [Со(2,6-Ме₂С₅Н₃N)₂Вr₂] в 10 мл этанола при 40°С, добавляют 5 г гранулированного Аl₂О₃ (Macherey-Nagel, pH 7±0.5, 50-200 мкм, свободная поверхность по BET ~130 м²/г). Смесь перемешивают при 40°С в течение 10 мин, растворитель отгоняют. Получают {20% [Со(2,6-Ме₂С₅Н₃N)₂Вr₂]}/Аl₂O₃.

Пример 3. Синтез α-камфоленового спирта 1.

Превращение эпоксида α-пинена 2 (ее 70.0%) в α-камфоленовый спирт 1 осуществляют с применением экспериментальной установки с реактором проточного типа, содержащим 7 см³ гетерогенного катализатора {20% [Со(2,6-Ме₂С₅Н₃N)₂Вr₂]}/Аl₂O₃. Реакционную смесь подают в реактор двумя потоками. Первый поток - жидкий СO₂ - при помощи шприцевого насоса подают через теплообменник, в котором СO₂ нагревают до температуры реакции, в смеситель, расположенный на входе в реактор. Расход жидкого СO₂ составляет 5.0 мл/мин. Второй поток - 1%-ный раствор эпоксида α-пинена 2 в изопропиловом спирте - подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса и составляет 2 мл/мин. Реакцию проводят при температуре 184÷194°С и давлении Р=170 атм. Время контакта составляет - 4 мин. Реакционную смесь на выходе реактора охлаждают и собирают.

По данным ГЖХ-МС, реакционная смесь содержит, об.%: 43% α-камфоленового спирта 1, 38% пинокамфона 5, 5% пинокарвеола 6, 2% карвеола 7 и 12% трех не идентифицированных соединений в продуктах реакции.

Растворитель отгоняют, остаток (0.135 г) делят колоночной хроматографией на SiO₂, элюент - градиент этилацетата в гексане.

Получают 0.054 г (40 мас.%) α-камфоленового спирта 1 (ее 70.1%), 0.032 г (23 мас.%) пинокамфона 5, 0.016 г (12 мас.%) пинокарвеола 6 и 0.008 г (6 мас.%) карвеола 7 и 19 мас.% трех неидентифицированных соединений в продуктах реакции.

Спектр ЯМР ¹Н соединения 1 совпадает с соответствующим спектром, приведенным в литературе [Chapuis С., Brauchli R. Helv. Chim. Acta, vol.75 (1992) 1527-1546].

Пример 4. Синтез α-камфоленового спирта 1.

Превращение эпоксида α-пинена 2 (ее 70.0%) в α-камфоленовый спирт 1 осуществляют с применением экспериментальной установки с реактором проточного типа, содержащим 7 см³ гетерогенного катализатора {10% [Со(2,6-Ме₂С₅Н₃N)₂Вr₂]}/Аl₂O₃. Реакционную смесь подают в реактор двумя потоками. Первый поток - жидкий СО₂ - при помощи шприцевого насоса подают через теплообменник, в котором СО₂ нагревают до температуры реакции, в смеситель, расположенный на входе в реактор. Расход жидкого СО₂ составляет 5.0 мл/мин. Второй поток - 1%-ный раствор эпоксида α-пинена 2 в изопропиловом спирте - подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса и составляет 2 мл/мин. Реакцию проводят при температуре 190÷200°С и давлении Р=180 атм. Время контакта составляет ~ 4 мин. Реакционную смесь на выходе реактора охлаждают и собирают.

По данным ГЖХ-МС, реакционная смесь содержит, об.%: 38% α-камфоленового спирта 1, 26% пинокамфона 5, 21% пинокарвеола 6, 2% карвеола 7 и 13% трех неидентифицированных соединений.

Растворитель отгоняют, остаток (0.132 г) делят колоночной хроматографией на SiO₂, элюент - градиент этилацетата в гексане. Получают 0.051 г (38 мас.%) α-камфоленового спирта 1, 0.034 г (26 мас.%) пинокамфона 5, 0.015 г (11 мас.%) пинокарвеола 6 и 0.006 г (мас.5%) карвеола 7 и 20 мас.% трех неидентифицированных соединений.

Пример 5. Приготовление катализатора.

К суспензии 0.5 г ZnBr₂ (Acros) в 10 мл этанола прибавляют раствор 0.5 г 2,6-лутидина (Alfa-Aesar, 98%) в 5 мл этанола при 40°С, перемешивают 1 ч при 40°С, охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают. Получают комплекс [Zn(2,6-Me₂C₅H₃N)₂Br₂].

Растворяют 1 г комплекса [Zn(2,6-Ме₂С₅Н₃N)₂Вr₂] в 10 мл этанола при 40°С, добавляют 5 г гранулированного Аl₂О₃ (Macherey-Nagel, pH 7±0.5, 50-200 мкм, свободная поверхность по BET ~130 м²/г). Смесь перемешивают при 40°С в течение 10 мин, растворитель отгоняют. Получают {17% [Zn(2,6-Me₂C₅H₃N)₂Br₂]}/Al₂O₃.

Пример 6. Синтез α-камфоленового спирта 1.

Превращение эпоксида α-пинена 2 (ее 70.0%) в α-камфоленовый спирт 1 осуществляют с применением экспериментальной установки с реактором проточного типа, содержащим ~ 7 см³ гетерогенного катализатора {17% [Zn(2,6-Ме₂С₅Н₃N)₂Вr₂]}/Аl₂O₃. Реакционную смесь подают в реактор двумя потоками. Первый поток - жидкий СO₂ - при помощи шприцевого насоса подают через теплообменник, в котором СO₂ нагревают до температуры реакции, в смеситель, расположенный на входе в реактор. Расход жидкого СO₂ составляет 5.0 мл/мин. Второй поток - 1%-ный раствор эпоксида α-пинена 2 в изопропиловом спирте - подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса и составляет 2 мл/мин. Реакцию проводят при температуре 180°С и давлении Р=170 атм. Время контакта составляет ~ 4 мин. Реакционную смесь на выходе реактора охлаждают и собирают.

Растворитель отгоняют, остаток (0.135 г) делят колоночной хроматографией на SiO₂, элюент - градиент этилацетата в гексане.

Получают 0.045 г (33 мас.%) α-камфоленового спирта 1 (ее 70.1%), 0.029 г (21 мас.%) пинокамфона 5, (46 мас.%) двух других неидентифицированных соединений. Спектр ЯМР ¹Н соединения 1 совпадает с соответствующим спектром, приведенным в литературе [Chapuis С., Brauchli R. Helv. Chim. Acta, vol. 75 (1992) 1527-1546].

Как видно из описания, изобретение решает задачу контролируемого одностадийного получения α-камфоленового спирта в реакциях превращения эпоксида α-пинена в выбранном сверхкритическом растворителе на гетерогенном катализаторе и направлено на получение ценного соединения для парфюмерно-косметического и фармацевтического применения.

Осуществление химических превращений в сверхкритических флюидах-растворителях может быть положено в основу современных технологий получения широкого класса промышленно важных органических соединений, лекарственных и душистых веществ.

Настоящее изобретение относится к способу получения α-камфоленового спирта, который обладает ценными органолептическими свойствами и может быть использован в парфюмерной промышленности. Способ заключается в превращении эпоксида α-пинена с применением гетерогенного катализатора в трубчатом реакторе проточного типа в сверхкритическом двухкомпонентном растворителе, который включает в себя СО₂ и изопропиловый спирт при температуре 180-200°С и давлении 110-180 атм. Как правило, в качестве гетерогенного катализатора используют [Со(2,6-Ме₂С₅Н₃N)₂Вr₂]/Аl₂O₃ или [Zn(2,6-Ме₂С₅Н₃N)₂Вr₂]/Аl₂O₃. Способ позволяет эффективно получить целевой продукт в одну препаративную стадию с высокой производительностью за время контакта в несколько минут. 2 з.п. ф-лы, 6 пр., 4 схемы.

1. Способ получения α-камфоленового спирта в реакциях превращения эпоксида α-пинена с применением гетерогенного катализатора, отличающийся тем, что реакцию превращения эпоксида α-пинена осуществляют в трубчатом реакторе проточного типа в сверхкритическом двухкомпонентном растворителе, который включает в себя СО₂ и изопропиловый спирт при температуре 180-200°С и давлении 110-180 атм.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что катализатор может представлять собой комплекс кобальта, нанесенный на оксид алюминия Аl₂О₃, а именно [Co(2,6-Me₂C₅Н₃N)₂Вr₂]/Аl₂О₃.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что катализатор может представлять собой комплекс цинка, нанесенный на оксид алюминия Аl₂О₃, а именно [Zn(2,6-Ме₂С₅Н₃N)₂Вr₂]/Аl₂O₃.