СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИРТАНОЛА Российский патент 2012 года по МПК C07C31/137 C07C29/56 C07C29/14 

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, а именно к способам их получения в новых реакционных средах-растворителях с участием гетерогенных катализаторов, выбору условий проведения реакций, в частности превращений терпеновых соединений и их кислородсодержащих производных.

Миртанол формулы 1 [6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метанол] (схема 1) используется в синтезе металлорганических соединений и биологически активных веществ (G.Giacomelli, L.Lardicci, F.Palla, J.Org. Chem., 1984, 49, 310; J.Beckmann, A.Duthie, M.Grassmann, J.Organometal. Chem., 2009, 694, 161; Заявка US 2009104126, A61K 31/225, C07C 307/02, 23.04.2009).

Соединение 1 может быть синтезировано восстановлением миртеналя 2 или миртенола 3 (схема 1) (V.N.Ipatieff, G.J.Czajkowski, Н.Pines, J.Am.Chem. Soc., 1951, 73, 4098; G.W.Eigenmann, R.T.Arnold, J.Am.Chem. Soc., 1959, 81, 3440), однако практическое использование этого пути сдерживается малой доступностью соединений 2, 3.

Схема 1

Как правило, миртанол 1 получают из β-пинена 4 (схема 1). Наиболее распространенный способ включает в себя гидроборирование терпена 4 и дальнейшее взаимодействие с H₂O₂, ведущее к соединению 1 (WO 011472, 2004; заявка US 2005/131004, 16.06.2005). Недостатком этого способа является необходимость применения высокотоксичных гидридов бора, а также необходимость использования абсолютных растворителей и инертных газов.

По другому пути синтез миртанола 1 из β-пинена 4 может быть осуществлен через промежуточное получение эпоксида β-пинена 5 (схема 1) с последующим раскрытием эпоксидной группы в присутствии диэтиламида лития (R.K.Hill, J.W.Morgan, R.V.Shetty, М.Е.Synerholm, J.Am.Chem. Soc., 1974, 96, 4201). Серьезным недостатком этого пути получения миртанола 1 является необходимость использования абсолютных взрывоопасных растворителей, проведения реакции в инертной атмосфере.

Известен метод превращений эпоксида β-пинена 5, ведущий к образованию миртанола 1, принятый нами за прототип (V.S.Joshi, Sukh Dev, Tetrahedron, 1977, 33, 2955), в котором превращения эпоксида β-пинена 5 в миртанол 1 проводят в присутствии активированного гетерогенного Al₂O₃ в гексане в одну препаративную стадию (схема 2). В качестве катализатора использовали Al₂O₃ (100-250 меш), активированный NaOH в течение 48 ч, высушенный в течение 16 ч при 120°C и затем прокаленный в течение 1 ч при 450°C в атмосфере азота, соотношение катализатор/субстрат (25:1). Реакцию проводили в гексане при комнатной температуре в течение 24 ч при перемешивании в атмосфере азота. Продукты смывали с катализатора смесью метанол/диэтиловый эфир (800 мл на 1 г эпоксида), содержание миртанола 1 составило 48%. Индивидуальные продукты выделяли с помощью препаративной ГЖХ.

Соединение 1, по крайней мере частично, является продуктом диспропорционирования в присутствии Al₂O₃ промежуточно образующегося альдегида 6 на спирт 1 и соответствующую кислоту 7 (реакция Канниццаро).

Схема

К существенным недостаткам известного способа получения миртанола 1, при осуществлении химических превращений эпоксида β-пинена 5, можно отнести следующие: умеренный выход спирта 1, что связано с тем, что часть промежуточно образующегося альдегида 6 расходуется на образование кислоты 7; большое соотношение катализатор/субстрат; длительное время реакции.

Изобретение решает задачу эффективного синтеза миртанола 1 из эпоксида β-пинена 5 с высокой производительностью в непрерывном режиме за время контакта в несколько минут в одну препаративную стадию.

Задача решается способом получения миртанола в реакциях превращения эпоксида β-пинена в растворителе на гетерогенном катализаторе Al₂O₃, который осуществляют в сверхкритическом двухкомпонентном растворителе, включающий в себя CO₂ и изопропиловый спирт при температуре 170-190°C и давлении 180-190 атм.

Т.е. для решения задачи используют:

1) сверхкритический двухкомпонентный растворитель, включающий в себя CO₂ и изопропиловый спирт;

2) гранулированный Al₂O₃ в качестве катализатора, обеспечивающий и изомеризацию эпоксида β-пинена 5 в миртаналь 6, и проведение восстановления альдегида 6 в миртанол 1;

3) трубчатый реактор проточного типа, что позволяет проводить превращения за короткое время контакта.

Способ получения миртанола 1 из эпоксида β-пинена 5 осуществляют в сверхкритическом растворителе с применением экспериментальной установки на основе трубчатого реактора проточного типа, содержащего гранулированный гетерогенный катализатор Al₂O₃. Исходную смесь подают в реактор двумя потоками. Первый поток - сверхкритический CO₂ (расход 5.0 мл/мин) - при помощи шприцевого насоса подают в смеситель, расположенный на входе в реактор, через теплообменник, где нагревают до температуры реакции. Второй поток (расход 2.0 мл/мин) - раствор эпоксида β-пинена 5 в изопропиловом спирте подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса. Применение сверхкритического CO₂ в качестве компонента комплексного растворителя позволяет значительно снизить критическую температуру, избежав, таким образом, нежелательных вторичных превращений образующихся в процессе реакции продуктов.

Реакцию проводят в интервале температур Т=170-190°C и давления P=180-190 атм. Время контакта составляет ~4 мин. Реакционную смесь на выходе реактора охлаждают и собирают. Получают реакционную смесь, содержащую миртанол 1 (63%), цис-миртанол 1а (9%), миртенол 3 (9%) и периллиловый спирт 8 (6%) (схема 3). Соединение 3 может быть в дальнейшем также превращено в миртанол 1 по известной методике (G.W.Eigenmann, R.T.Arnold, J.Am.Chem. Soc., 1959, 81, 3440).

Схема 3

Очевидно, реакция начинается с изомеризации эпоксида 5 в продукты 3, 6 и 8. Использование выбранного гетерогенного катализатора позволяет проводить изомеризацию соединения 5 со 100%-ной конверсией за время контакта менее 4 мин.

Дальнейшие превращения альдегида 6 связаны с его восстановлением в миртанол 1 (схема 4), очевидно по реакции Меервейна-Пондорфа-Верлея, в качестве восстановителя выступает изопропиловый спирт, который превращается в ацетон. Отметим, что в литературе нами не найдено примеров использования реакции Меервейна-Пондорфа-Верлея для получения соединения 1.

Схема

Таким образом, предложенный метод позволяет получать миртанол 1 из эпоксида β-пинена 5 с приемлемым выходом в одну препаративную стадию за время контакта менее 4 мин без использования дорогостоящих реагентов и взрывоопасных растворителей.

Сущность изобретения иллюстрируется следующим примером.

Пример 1. Синтез миртанола 1

Превращение эпоксида β-пинена 5 в миртанол 1 осуществляют с применением экспериментальной установки с использованием трубчатого реактора длиной 3 м с внутренним диаметром 1.75 мм, в который помещают 22.1 см³ (20.6 г) гранулированного гетерогенного катализатора Al₂O₃. В реактор загружают Al₂O₃ (Macherey-Nagel, рН 7±0.5, свободная поверхность по BET ~130 м²/г) с размером зерна 50-200 мкм.

Исходную смесь подают в реактор двумя потоками. Первый поток - сверхкритический CO₂ (расход 5.0 мл/мин) - при помощи шприцевого насоса подают в смеситель, расположенный на входе в реактор, через теплообменник, где нагревают до температуры реакции. Второй поток (расход 2.0 мл/мин) - 1%-ный раствор эпоксида β-пинена 5 в изопропиловом спирте подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса.

Реакцию проводят в интервале температур T=170-190°C и давления P=180-190 атм. Время контакта составляет ~4 мин. Реакционную смесь на выходе реактора охлаждают и собирают. Получают реакционную смесь, содержащую миртанол 1 (63%), цис-миртанол 1а (9%), миртенол 3 (9%) и периллиловый спирт 8 (6%) (схема 3).

Как видно из описания, изобретение решает задачу контролируемого одностадийного получения миртанола 1 в реакциях превращения эпоксида β-пинена 5 в выбранном сверхкритическом растворителе на гетерогенном катализаторе Al₂O₃ и направлено на получение ценного соединения для парфюмерно-косметического и фармацевтического применения.

Осуществление химических превращений в сверхкритических флюидах-растворителях может быть положено в основу современных технологий получения широкого класса промышленно важных органических соединений, лекарственных и душистых веществ.

Изобретение относится к способу получения миртанола, который используется в синтезе металлорганических соединений и биологически активных веществ. Способ заключается в превращении эпоксида β-пинена на гетерогенном катализаторе Аl₂O₃ в сверхкритическом двухкомпонентном растворителе, который включает в себя CO₂ и изопропиловый спирт. Как правило, способ осуществляют в трубчатом реакторе проточного типа при температуре 170-190°С и давлении 180-190 атм. Способ позволяет эффективно получить целевой продукт с высокой производительностью в непрерывном режиме за время контакта в несколько минут в одну препаративную стадию. 2 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Способ получения миртанола в реакциях превращения эпоксида β-пинена в растворителе на гетерогенном катализаторе Аl₂О₃, отличающийся тем, что реакцию превращения эпоксида β-пинена осуществляют в сверхкритическом двухкомпонентном растворителе, который включает в себя CO₂ и изопропиловый спирт.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что его осуществляют при температуре 170-190°С и давлении 180-190 атм.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что его осуществляют в трубчатом реакторе проточного типа.