СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХАРАКТЕРА ЗАДЕРЖКИ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ У МАЛЬЧИКОВ ПУБЕРТАТНОГО ВОЗРАСТА С ЗАДЕРЖКОЙ РОСТА Российский патент 2012 года по МПК G01N33/74 

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, неврологии и физиотерапии, и может быть использовано для определения характера задержки полового развития у мальчиков пубертатного возраста с задержкой роста.

Известен способ диагностики нарушений полового созревания у мальчиков на основании содержания тестостерона в плазме крови (Старикова Н.Т. Основы клинической андрологии. - М., 1973, с.3).

Однако известный способ выявляет только формы нарушений, обусловленные снижением функциональной активности яичек, и не позволяет определить нарушения полового созревания, вызванные недостаточной чувствительностью специфических рецепторных систем андрогензависимых органов.

Известен также способ определения нарушений полового развития у мальчиков путем определения активности поглощения Н³-тестостерона клетками кожи в области гениталий. По величине отклонения исследуемых показателей от возрастных норм диагностируют нарушение полового созревания (Авторское свидетельство СССР №1000021, МПК А61В 10/00. Опубл. 28.02.1983 г. Бюл. №8).

Недостатком данного способа является его инвазивность и недостаточная информативность, так как определение Н³-тестостерона не дает представления о характере нарушения полового развития.

Наиболее близким к предлагаемому по своей технической сущности является способ дифференциальной диагностики функциональной задержки пубертата у мальчиков, включающий определение в их крови концентраций лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и общего тестостерона (Т), сравнение полученных значений со стандартными значениями для детей данной возрастной группы и проведение функционального теста, позволяющего оценить гонадотропную функцию гипофиза у пациентов с нарушенными сроками начала пубертата. Для проведения теста используют диферелин 0,1 мг (трипторелин; Beaufour Ipsen International) - синтетический декапептид, являющийся структурным аналогом гонадолиберина пролонгированного действия. Забор образцов крови после введения препарата осуществляется до и через 1, 4 и 24 часа после его подкожного введения. О пубертатном характере секреции гонадотропинов свидетельствует уровень лютеинизирующего гормона, превышающий 10 мМЕ/л. Более низкое значение свидетельствует о задержке полового развития без выявления его характера (И.И.Дедов, Г.А.Мельниченко. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. Руководство для практикующих врачей. - М., 2006 г., с.581).

Недостатком способа является его высокая инвазивность (четырехкратный забор крови в течение суток), обязательность многочасового нахождения вблизи лаборатории между этапами пробы, невозможность определения характера задержки полового развития у мальчиков пубертатного возраста с задержкой роста.

Задачей, на решение которой направлено заявленное изобретение, является снижение инвазивности способа и определение характера задержки полового развития у мальчиков пубертатного возраста с задержкой роста.

Технический результат заключается в стимуляции функции гипоталамо-гипофизарной системы, ответственной, в частности, за гормональный профиль.

Поставленная задача решается тем, что в способе дифференциальной диагностики функциональной задержки пубертата у мальчиков, включающем определение в их крови концентраций лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и общего тестостерона, сравнение полученных значений со стандартными значениями для детей данной возрастной группы, по результатам обследования выделяют мальчиков с отсутствием или недостаточностью в их крови концентраций, по меньшей мере, двух гормонов, в том числе тестостерона, и проводят им курс транскраниальной магнитотерапии (ТкМТ) путем воздействия на структуры головного мозга ежедневно в течение 10-12 минут бегущим переменным магнитным полем с частотой 50-100 Гц битемпорально в сканирующем режиме с частотой сканирования поля 8-12 Гц при величине магнитной индукции 15-20 мТл, курсом - 10 процедур. Затем через 1-1,5 месяца повторно определяют концентрацию данных гормонов: ЛГ, ФСГ, Т и в случае повышения концентраций, по меньшей мере, двух гормонов, в том числе тестостерона, не менее чем на 25% от исходных значений делают вывод о функциональном характере задержки полового развития, а при отсутствии повышения или повышении концентраций двух гормонов, в том числе тестостерона, менее чем на 25% от исходных значений - об органическом характере задержки полового развития.

Проведение курса транскраниальной магнитотерапии путем битемпорального воздействия на структуры головного мозга ежедневно в течение 10-12 минут бегущим переменным магнитным полем улучшает кровоток и питание соответствующих структур головного мозга.

Применение бегущего переменного магнитного поля с частотой 50-100 Гц в сканирующем режиме с частотой сканирования поля 8-12 Гц при величине магнитной индукции 15-20 мТл оптимизирует транскраниальное воздействие для детей данного возраста, что нормализует функции гипоталамо-гипофизарной системы, кровообращение в сосудах мозга и питание его тканей, сопровождается улучшением клинических и гормональных показателей, т.е. оказывает восстановительное влияние на течение пубертата у мальчиков с задержкой роста.

Использование магнитной индукции величиной 15-20 мТл экспериментально обосновано и является оптимальным значением для детей данной возрастной категории. При использовании меньших значений нужный эффект от транскраниальной магнитотерапии у обследуемых детей не достигается. При значениях магнитной индукции, превышающих 20 мТл, не исключен риск повреждения тканей головного мозга ввиду спазма микрососудов, как ответная реакция на чрезмерно агрессивное воздействие.

Интервал в 1-1,5 месяца для повторного определения в крови мальчиков концентраций гормонов связан с отсроченным действием магнитного поля на структуры головного мозга и особенностью формирования их ответной реакции с точки зрения продуцирования гормонов.

По данным катамнестического обследования авторами изобретения установлено, что повышение концентраций, по меньшей мере, двух гормонов, в том числе тестостерона, не менее чем на 25% от исходных значений свидетельствует о функциональном характере задержки полового развития, а отсутствие повышения или повышение концентраций двух гормонов, в том числе тестостерона, менее чем на 25% от исходных значений - об органическом характере задержки полового развития.

Способ осуществляется следующим образом.

Обследуют мальчиков пубертатного возраста с задержкой роста путем определения в их крови концентраций гормонов: ЛГ, ФСГ и Т, например, методом иммуноферментного анализа при помощи тест-наборов: фолликулостимулирующий гормон (FSH IRMA), лютеинизирующий гормон (LH IRMA) и др.

Затем сравнивают полученные значения со стандартными значениями для детей данной возрастной группы и по результатам обследования выделяют мальчиков с отсутствием или недостаточностью в их крови концентраций, по меньшей мере, двух гормонов, в том числе тестостерона.

Проводят этим мальчикам транскраниальную магнитотерапию путем воздействия бегущим магнитным полем частотой 50-100 Гц битемпорально в сканирующем режиме при перемещении поля синхронно с двух сторон от височных долей к затылочной области с частотой сканирования 8-12 Гц. Через 1-1,5 месяца повторно определяют концентрацию данных гормонов и по результатам обследования судят о характере задержки полового развития. Т.е. в случае повышения концентраций, по меньшей мере, двух гормонов, в том числе тестостерона, не менее чем на 25% от исходных значений делают вывод о наличии у мальчиков функционального характера задержки полового развития. А при отсутствии повышения или повышении концентраций, по меньшей мере, двух гормонов, в том числе тестостерона, менее чем на 25% от исходных значений делают вывод о наличии у мальчиков органического характера задержки полового развития.

Способ реализован на кафедре пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии Саратовского Государственного медицинского университета им. В.И.Разумовского. Проведено обследование 67 мальчиков 13-14 лет с задержкой роста по единому плану, включавшему в себя оценку жалоб, определение стадии полового развития по Таннеру, проведение гормональных исследований: определение в сыворотке крови ЛГ, ФСГ и Т.

При первичном обследовании в пубертатном возрасте основной жалобой была задержка роста и полового развития: среднее значение SDS роста составило -1,2±0,7; половое развитие соответствовало 1-й стадии по Таннеру. Уровни половых гормонов соответствовали допубертатным значениям: среднее значение общего тестостерона было 1,2±0,07 нмоль/л, ЛГ=1,4±0,2 мМЕ/л, ФСГ=1,7±0,4 мМЕ/л.

С целью определения характера задержки пубертата мальчикам была применена транскраниальная магнитотерапия с помощью аппарата "АМО-АТОС" с приставкой «Оголовье» (изготовитель: ООО "ТРИМА" г.Саратов), представляющей собой два излучателя бегущего магнитного поля призматической формы. Воздействие магнитным полем осуществлялось в бегущем режиме с частотой 50-100 Гц и частотой сканирования поля 8-12 Гц при величине магнитной индукции 15-20 мТл ежедневно в течение 10-12 минут, курсом - 10 процедур.

Мальчики с задержкой роста методом случайной выборки были разделены на две группы: 1-я группа (35 человек), которым применялась ТкМТ, и контрольная группа (32 человека) - мальчики, не получавшие ТкМТ (плацебо: излучатели во время процедуры были выключены). Результаты оценивались через 1-1,5 месяца после проведения ТкМТ. По результатам обследования пациенты 1-й группы были разделены на две подгруппы (см. таблицу): 1А - 28 мальчиков, у которых при повторном определении уровней половых гормонов отмечалось их увеличение в среднем на 25% и более от исходных значений, и 1Б - 7 мальчиков, у которых показатели половых гормонов изменились не более чем на 10%. В контрольной группе-плацебо (32 мальчика) показатели половых гормонов увеличились не более чем на 25% от исходных значений.

Таким образом, у 28 мальчиков 1А группы с помощью проведенной транскраниальной магнитотерапии был выявлен функциональный характер задержки полового развития, что позволило в отличие от способа-прототипа исключить дополнительные инвазивные процедуры, многочасовое нахождение вблизи лаборатории между этапами пробы. Отсутствие достоверно положительных результатов у детей контрольной группы-плацебо, которым применялись плацебо - процедуры, доказывает непосредственное влияние магнитного поля на структуры головного мозга и исключает положительный плацебо-эффект.

Таблица Динамика изменения концентрации гормонов в результате проведения ТкМТ по предлагаемому способу Показатели Подгруппа 1А (n=28) Подгруппа 1Б (n=7) Контрольная группа-плацебо (n=32) Гормональный профиль До проведения ТкМТ Через 1-1,5 мес. после проведения ТкМТ До проведения ТкМТ Через 1-1,5 мес. после проведения ТкМТ До проведения ТкМТ Через 1-1,5 мес. после проведения ТкМТ Т общ., нмоль/л 1,1±0,02 1,39±0,04* 1,25±0,04 1,3±0,05 1,1±0,2 1,16±0,1 ЛГ, мМЕ/л 1,3±0,1 1,69±0,03* 1,4±0,05 1,5±0,06 1,2±0,4 1,3±0,05 ФСГ, мМЕ/л 1,8±0,3 2,304±0,03 1,7±0,3 1,84±0,1 1,7±0,2 1,75±0,07 * Степень достоверности p<0,05 при сравнении показателей до и после проведения пробы.

С целью подтверждения выявленной органической патологии (т.е. нефункциональной) 7 мальчикам 1Б группы, у которых не зафиксирована положительная реакция на проведение транскраниальной магнитотерапии (увеличение уровней половых гормонов не превысило 25%), была проведена стимуляционная проба с диферелином по способу-прототипу, по результатам которой у 6 детей уровень стимулированного ЛГ не превышал 10 мМЕ/л. Данным пациентам был поставлен диагноз гипогонадотропный гипогонадизм (органическая задержка полового развития).

При повторном катамнестическом обследовании через год от начала обследования у 25 (82,3%) мальчиков 1А группы выявлена положительная динамика течения пубертата и увеличение показателей половых гормонов. Это доказывает, что повышение концентраций, по меньшей мере, двух гормонов, в том числе тестостерона, не менее чем на 25% от исходных значений свидетельствует о функциональном характере задержки полового развития, а отсутствие повышения или повышение концентраций двух гормонов, в том числе тестостерона, менее чем на 25% от исходных значений - об органическом характере задержки полового развития.

Пример 1.

Пациент А., 14,5 лет. Мальчик поступил на кафедру пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии Саратовского Государственного медицинского университета им. В.И.Разумовского с жалобами на задержку роста и полового развития. При первичном осмотре отмечалась задержка физического развития: рост=140 см, вес=32 кг, ИМТ=16,3 кг/м², SDS роста=-2, SDS ИМТ=-1. При оценке полового развития выявлены допубертатные размеры половых органов: объем гонад 3,5/3 мл, длина полового члена 4 см, половое развитие соответствовало 1-й стадии пубертата по Таннеру (P1G1). При гормональном обследовании выявлены низкие значения половых гормонов: ЛГ=1,0 мМе/л, ФСГ=1,6 мМЕ/л, Т=1,7 нмоль/л.

С целью определения характера задержки пубертата пациенту была применена транскраниальная магнитотерапия с помощью аппарата "АМО-АТОС" с приставкой «Оголовье» (регистрационное удостоверение №ФСР 2009/04781). Воздействие осуществлялось переменным магнитным полем в бегущем режиме с частотой 50 Гц и частотой сканирования поля 8 Гц при величине магнитной индукции 15 мТл ежедневно в течение 11 минут, курсом - 10 процедур. Через 1 месяц после проведения магнитотерапии повторно исследовали уровни половых гормонов, составивших: ЛГ=1,27 мМе/л, ФСГ=2,02 мМЕ/л, Т=2,21 нмоль/л. По результатам гормонального обследования выявлено увеличение ЛГ на 27%, ФСГ на 26,25%, Т на 30%. Таким образом, повышение концентрации двух гормонов из трех исследуемых, а именно ЛГ и Т, более чем на 25% свидетельствовало о функциональном характере задержки полового развития.

Отдаленные результаты при катамнестическом обследовании пациента спустя 1 год свидетельствовали о значительном улучшении показателей физического и полового развития: рост=148 см, вес=37 кг, ИМТ=16,9 кг/м², SDS роста=-1,6; SDS ИМТ=-0,95; объем гонад 4,5/5 мл, длина полового члена=4,5 см, половое развитие соответствовало 2-й стадии пубертата по Таннеру (P2G2). При гормональном обследовании отмечалось достоверное повышение значений половых гормонов: ЛГ=1,8 мМе/л, ФСГ=2,5 мМЕ/л, Т=4,3 нмоль/л. Таким образом, пусковой механизм в стимуляции гормонального профиля у данного мальчика сохранился на достаточно длительный срок, что привело к улучшению показателей физического и полового развития и подтвердило наличие функционального характера задержки полового развития.

Пример 2.

Пациент М., 14 лет. Мальчик поступил на кафедру пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии Саратовского Государственного медицинского университета им. В.И.Разумовского с жалобами на задержку роста и полового развития. При обследовании выявлена задержка физического развития: рост=138 см, вес=34 кг, ИМТ=17,8 кг/м², SDS роста=-2,2; SDS ИМТ=-0,16. При оценке полового развития выявлены допубертатные размеры половых органов: объем гонад 3/3 мл, длина полового члена 4 см, половое развитие соответствовало 1-й стадии пубертата по Таннеру (P1G1). При гормональном обследовании выявлены низкие значения половых гормонов: ЛГ=0,6 мМе/л, ФСГ=1,3 мМЕ/л, Т=0,83 нмоль/л.

Пациенту была проведена транскраниальная магнитотерапия с помощью аппарата "АМО-АТОС" с приставкой «Оголовье». Воздействие осуществлялось переменным магнитным полем в бегущем режиме с частотой 100 Гц и частотой сканирования поля 12 Гц при величине магнитной индукции 20 мТл ежедневно в течение 10 минут, курсом - 10 процедур. Через 1 месяц после проведения магнитотерапии повторно исследовали уровни половых гормонов, составивших: ЛГ=0,75 мМе/л, ФСГ=1,66 мМЕ/л, Т=1,2 нмоль/л. По результатам гормонального обследования выявлено увеличение ЛГ на 25%, ФСГ на 27,69%, Т на 44,58%. Таким образом, повышение концентрации двух гормонов из трех исследуемых, а именно ЛГ и Т, более чем на 25% свидетельствовало о функциональном характере задержки полового развития. Отдаленные результаты при катамнестическом обследовании пациента спустя 1 год свидетельствовали о значительном улучшении показателей физического и полового развития: рост=142 см, вес=40 кг, ИМТ=19,8 кг/м², SDS роста=-1,43; SDS ИМТ=+0,8; объем гонад 4,5/5 мл, длина полового члена=4,5 см, половое развитие соответствовало 2-й стадии пубертата по Таннеру (P2G2). При гормональном обследовании отмечалось достоверное повышение значений половых гормонов: ЛГ=1,2 мМе/л, ФСГ=2,2 мМЕ/л, Т=1,9 нмоль/л. Таким образом, данный метод определения функциональной задержки полового развития попутно корректирует функциональную задержку полового развития путем проведения дополнительного курса лечения.

Пример 3.

Пациент О., 13,5 лет. Мальчик поступил на кафедру пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии Саратовского Государственного медицинского университета им. В.И.Разумовского с жалобами на задержку роста и полового развития. При обследовании выявлена задержка физического развития: рост=148 см, вес=35 кг, ИМТ=15,98 кг/м², SDS роста=-1,14; SDS ИМТ=-0,96. При оценке полового развития выявлены допубертатные размеры половых органов: объем гонад 3/3 мл, длина полового члена 3 см, половое развитие соответствовало 1-й стадии пубертата по Таннеру (P1G1). При гормональном обследовании выявлены низкие значения половых гормонов: ЛГ=0,1 мМе/л, ФСГ=1,8 мМЕ/л, Т=1,2 нмоль/л.

С целью определения характера задержки пубертата пациенту была проведена транскраниальная магнитотерапия с помощью аппарата "АМО-АТОС" с приставкой «Оголовье». Воздействие осуществлялось переменным магнитным полем в бегущем режиме с частотой 50 Гц и частотой сканирования поля 8 Гц при величине магнитной индукции 15 мТл ежедневно в течение 11 минут, курсом - 10 процедур. Через 1 месяц после проведения магнитотерапии повторно исследовали уровни половых гормонов, составивших: ЛГ=0,1 мМе/л, ФСГ=1,9 мМЕ/л, Т=1,34 нмоль/л. По результатам гормонального обследования увеличение показателей гормонального профиля (Т, ЛГ, ФСГ) не превышало 25%, что указывало на органическую патологию у данного мальчика.

Для подтверждения органического характера задержки полового развития (выявления гипогонадотропного гипогонадизма) пациенту была проведена диферелиновая проба (0,1 мг). Через 1 час уровень стимулированного ЛГ соответствовал 3,3 мМе/л, через 4 часа - 4,4 мМе/л, через 24 часа - 2,5 мМе/л. Т.е. отсутствие увеличения лютеинизирующего гормона на фоне стимуляции диферелином подтвердило органический характер задержки полового развития. Отдаленные результаты при катамнестическом обследовании данного пациента спустя 1 год показали отсутствие увеличения гормональных показателей и улучшение клинических данных. В связи с чем ребенку была назначена заместительная гормональная терапия.

Таким образом, приведенные примеры подтверждают, что заявленный способ позволяет результативно определить характер задержки полового развития у мальчиков пубертатного возраста с задержкой роста.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, неврологии и физиотерапии, и может быть использовано для определения характера задержки полового развития у мальчиков пубертатного возраста с задержкой роста. Сущность способа: по результатам обследования выделяют мальчиков с отсутствием или недостаточностью в их крови концентраций, по меньшей мере, двух из трех гормонов (лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, общего тестостерона) и проводят им курс транскраниальной магнитотерапии. Затем через 1-1,5 месяца повторно определяют концентрацию всех гормонов и в случае повышения концентраций, по меньшей мере, двух гормонов, в том числе тестостерона, не менее чем на 25% от исходных значений делают вывод о функциональном характере задержки полового развития, а при отсутствии повышения или повышении концентраций двух гормонов, в том числе тестостерона, менее чем на 25% от исходных значений - об органическом характере задержки полового развития. Использование изобретения обеспечивает снижение инвазивности способа определения характера задержки полового развития у мальчиков пубертатного возраста с задержкой роста. 1 табл., 3 пр.

Способ определения характера задержки полового развития у мальчиков пубертатного возраста с задержкой роста, включающий обследование путем определения в их крови концентраций лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и общего тестостерона, сравнения полученных значений со стандартными значениями для детей данной возрастной группы, отличающийся тем, что по результатам обследования выделяют мальчиков с отсутствием или недостаточностью в их крови концентраций, по меньшей мере, двух гормонов, в том числе тестостерона, и проводят им курс транскраниальной магнитотерапии путем воздействия на структуры головного мозга ежедневно в течение 10-12 мин бегущим переменным магнитным полем с частотой 50-100 Гц битемпорально в сканирующем режиме и частотой сканирования поля 8-12 Гц при величине магнитной индукции 15-20 мТл, курсом - 10 процедур, затем через 1-1,5 месяца повторно определяют концентрацию данных гормонов, и в случае повышения концентраций, по меньшей мере, двух гормонов, в том числе тестостерона, не менее чем на 25% от исходных значений делают вывод о функциональном характере задержки полового развития, а при отсутствии повышения или повышении концентраций двух гормонов, в том числе тестостерона, менее чем на 25% от исходных значений - об органическом характере задержки полового развития.