Настоящее изобретение относится к эсциталопраму с небольшим медианным размером частиц и к твердой фармацевтической композиции, его содержащей.
Эсциталопрам означает S-энантиомер антидепрессантного лекарственного средства циталопрам, т.е. (S)-1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила. Циталопрам характеризуется следующей структурой.
Циталопрам впервые описан в патенте DE 2657013, в котором также описаны способы получения указанного соединения. Циталопрам выделяли в кристаллической форме оксалата, гидробромида и гидрохлорида, соответственно. Циталопрам выпускается в форме гидробромида.
Эсциталопрам, его фармацевтическая активность и кристаллический оксалат экциталопрама описаны в патенте US 4943590 США, в котором описаны также способы получения фармацевтических препаратов эсциталопрама.
Циталопрам выпускается в ряде стран в виде таблеток, полученных способом прямого прессования или прессования гранулированного гидробромида циталопрама, лактозы и других эксципиентов.
Известно, что при получении таблеток из годной для применения композиции требуется, чтобы все сухие ингредиенты характеризовались высокой текучестью. Если активный ингредиент характеризуется высокой текучестью, то таблетки получают прямым прессованием ингредиентов. Однако во многих случаях, когда используют частицы активного агента небольшого размера, сам активный агент приобретает когезивные свойства или снижается его текучесть. Кроме того, частицы активного агента небольшого размера при смешивании с частицами эксципиентов большого размера, как правило, сегрегируют или расслаиваются в процессе таблетирования. Проблему частиц небольшого размера и низкой текучести можно устранить при увеличении размеров частиц активного агента, как правило, в процессе грануляции активного ингредиента в отдельности или в комбинации с наполнителем и/или другими стандартными ингредиентами таблетки. Тем не менее, при грануляции активного ингредиента возникают проблемы, если агент характеризуется низкой текучестью. Более того, при получении таблеток требуется дополнительное время и потребление энергии, а также включение дорогостоящих стадий обработки.
В заявке WO 2003/011278 указанные проблемы исключаются за счет образования более крупных кристаллов оксалата эсциталопрама с медианным размером частиц по крайней мере 40 мкм с использованием нового способа кристаллизации.
В заявке WO 2005/084643 описаны кристаллические частицы оксалата эсциталопрама, которые, несмотря на меньший размер по сравнению с частицами, описанными в заявке WO 2003/011278, тем не менее, являются пригодными для прямого прессования, при условии, что широкое распределение частиц по размеру характеризуется соотношением медианного размера частиц и размера частиц с квантилью 95% составляет менее 0,42. Тем не менее, медианный размер частиц оксалата эсциталопрама кристаллических частиц должен составлять, по крайней мере, 20 мкм.
При получении относительно крупных частиц эсциталопрама способом, описанным в WO 2003/011278, или частиц с широким распределением по размеру, как описано в WO 2005/084643, требуется включение дополнительных стадий и трудозатрат, что приводит к увеличению стоимости продукта. Таким образом, в настоящее время все еще существует необходимость в разработке препарата эсциталопрама, который можно простым и экономически выгодным способом перерабатывать в твердые фармацевтические композиции.
Неожиданно было установлено, что эсциталопрам с небольшим медианным размером частиц, тем не менее можно обрабатывать простым способом и получать твердые фармацевтические композиции, если частиц характеризуются узким распределением частиц по размеру. Таким образом, настоящее изобретение относится к эсциталопраму или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвату, которые образуют частицы с медианным размером менее 40 мкм, и характеризуются соотношением медианного размера частиц и размера частиц с квантилью 95%, равным 0,42 или более.
Неожиданно было установлено, что в отличие от данных, описанных в WO 2003/011278 и в WO 2005/084643 и общих сведений в предшествующей области техники, частицы эсциталопрама небольшого размера не характеризуются ожидаемыми недостатками в отношении текучести и технологических характеристик, если использовать частицы с узким распределением по размеру. В этом случае активный ингредиент можно обрабатывать, смешивать с более крупными частицами эксципиентов простым способом и получать фармацевтические композиции такие, как таблетки или капсулы, при этом известные и ожидаемые проблемы исключены такие, как сегрегация или расслаивание в процессе переработки. Можно даже получать таблетки прямым прессованием, и при этом нет необходимости в предварительной грануляции активного ингредиента в более крупные частицы, чтобы улучшить текучесть. В то же время можно использовать грануляцию, так как текучесть частиц малого и среднего размера и с узким распределением по размеру обеспечивает более эффективный процесс грануляции. Таким образом, способ получения фармацевтических композиций эсциталопрама по настоящему изобретению характеризуется простотой и экономической эффективностью. Кроме того, неожиданно было установлено, что частицы эсциталопрама небольшого размера с распределением по размеру по настоящему изобретению можно использовать для точной дозировки активных ингредиентов и эксципиентов в капсулы, при этом исключены ожидаемые проблемы такие, как расслаивание ингредиентов в процессе обработки.
Благодаря высокой текучести энциталопрама по настоящему изобретению его можно использовать для получения таблеток прямым прессованием. Прежде всего, нет необходимости в предварительном получении гранул активного ингредиента в смеси с другими эксципиентами до прессования этих гранул в таблетки.
Использованный в данном контексте термин «прямое прессование» означает, что твердую лекарственную форму получают прессованием простой смеси активного ингредиента и эксципиентов без предварительной грануляции активного ингредиента для увеличения размера частиц и повышения его текучести.
В другом объекте эсциталопрам по настоящему изобретению можно использовать для получения предварительной смеси с пригодными эксципиентами. Затем предварительную смесь можно использовать для грануляции или заполнения капсул.
Использованный в данном контексте термин «распределение частиц по размеру» означает кумулятивный процент всех сферических эквивалентных частиц указанного диаметра, измеренного методом лазерной дифракции при давлении дисперсной фазы 1 бар на установке Sympatec Helos. Термин «медианный размер частиц», соответственно, означает медианное распределение размера указанной частицы. Использованный в данном контексте термин «эсциталопрам» включает эсциталопрам, его фармацевтически приемлемую соль и/или фармацевтически приемлемый сольват.
Таким образом, в первом объекте настоящего изобретения предлагается эсциталопрам или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват с медианным размером частиц менее 40 мкм, для которых соотношение медианного размера частиц и размером частиц с квантилью 95% составляет 0,42 или более. Эсциталопрам может находиться в аморфной или кристаллической форме, предпочтительно, в виде кристаллических частиц. Предпочтительно медианный размер частиц составляет менее 20 мкм, более предпочтительно менее 10 мкм и наиболее предпочтительно от 4 мкм до 8 мкм.
Неожиданно было установлено, что удовлетворительные результаты по изобретению можно получить, если частицы эсциталопрама характеризуются узким распределением частиц по размеру, измеренным по соотношению медианного размера и размера частиц с квантилью 95%, которое должно составлять 0,42 или более, предпочтительно более 0,45, более предпочтительно более 0,50 и наиболее предпочтительно от 0,55 до 0,70, например, приблизительно 0,60±0,02.
Эсциталопрам предпочтительно находится в виде фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемые соли включают гидробромид, гидрохлорид и оксалат. Оксалат эсциталопрама является предпочтительным. Эсциталопрам по настоящему изобретению, прежде всего, можно использовать для получения твердых фармацевтических композиций. Следовательно, в другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается твердая фармацевтическая композиция, включающая эсциталопрам или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, при этом частицы эсциталопрама характеризуются медианным размером частиц менее 40 мкм, и соотношением медианного размера частиц и размера частиц с квантилью 95% 0,42 или более.
Предпочтительно твердая фармацевтическая композиция представлена в форме таблетки или капсулы. Способ получения фармацевтической композиции включает стадию прямого прессования, влажной грануляции и/или полусухого прессования.
Твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 1-60 мас.% активного ингредиента в расчете на основание эсциталопрама, предпочтительно 4-40 мас.% активного ингредиента, в расчете на основание эсциталопрама. Например, твердая фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы включает 5 мг, 10 мг, 15 мг или 20 мг основания эсциталопрама.
Твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать эксципиенты такие, как разбавители, связующие, дезинтегрирующие агенты, глиданты, замасливатели, разрыхлители и/или материалы для нанесения пленочного покрытия. В качестве разбавителей и связующих агентов можно использовать маннит, лактозу, крахмал и микрокристаллическую целлюлозу. В качестве дезинтегрирующих агентов можно использовать L-гидроксипропилцеллюлозу и кроскармелозу. В качестве глидантов можно использовать тальк и коллоидный безводный диоксид кремния. В качестве замасливателей можно использовать тальк и стеарат магния. В качестве разрыхлителей можно использовать глицерин. Для нанесения пленочного покрытия можно использовать метилгидроксипропилцеллюлозу и эудрагит.
Кроме указанных выше соединений фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может включать другие различные стандартные эксципиенты, известные в данной области техники. Необязательно можно добавлять незначительное количество красителей и подсластителей.
Необязательно на фармацевтическую композицию по настоящему изобретению наносят покрытие. Пригодными покрытиями являются смеси для нанесения пленочных покрытий, такие как Opadry белый 03В28796 производства фирмы Colorcon.
Твердую фармацевтическую композицию по настоящему изобретению получают стандартными способами, известными в данной области техники. Таблетки получают стандартными способами таблетирования. Таблетки получают прямым прессованием, при этом исключена промежуточная стадия грануляции. В другом варианте таблетки получают грануляцией предварительной смеси, включающеей эсциталопрам по настоящему изобретению и один или более эксципиентов, и затем формируют таблетки из полученных гранул. В другом варианте предварительной смесью, включающей активный ингредиент и один или более эксципиентов, заполняют капсулы, такие как твердые желатиновые капсулы, по стандартной методике, например, с использованием наполнителя для капсул, пригодного для наполнения порошком. Предварительная смесь предпочтительно находится в виде порошка, прежде всего в виде сухого порошка.
Тем не менее, неожиданно было установлено, что таблетки, полученные из оксалата эсциталопрама по настоящему изобретению, характеризуются аналогичным профилем растворения по сравнению с коммерческими таблетками ципралекса. Предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению является биоэквивалентной стандартной твердой лекарственной формой ципралекса.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается применение эсциталопрама или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, как описано выше, для получения твердых фармацевтических композиций.
Приведенные ниже примеры представлены только для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его объем.
В следующих примерах использовали оксалат эсциталопрама с медианным размером частиц приблизительно 6,65 мкм и соотношением медианного размера частиц и размера частиц с квантилью 95% приблизительно 0,61.
Пример 1
Способ получения
I. Все перечисленные выше ингредиенты точно взвешивали в соответствии с указанным содержанием.
II. Ингредиенты №2, 3, 4 и 5 смешивали и просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
III. Ингредиенты №1 и №6 смешивали и просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
IV. Ингредиенты, полученные на стадии II и стадии III, перемешивали в течение определенного периода времени и просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
V. Ингредиент №7 просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
VI. В смесь ингредиентов, полученную на стадии IV, добавляли просеянный замасливатель, полученный на стадии V.
VII. Смесь, полученную на стадии VI, прессовали на установке с заданными параметрами*.
VIII. На ядра таблеток, полученные на стадии VII, наносили пленочное покрытие на соответствующей установке/машине со стандартными параметрами.
*Параметры прессования
Средняя масса ядра таблетки: 256 мг ± 2%, твердость: NLT 80 Н
Средняя масса пленочного покрытия таблетки: 260 мг ± 2%
В указанном примере использовали прямое прессование, однако, можно использовать метод влажной грануляции и полусухого прессования.
Пример 2
Способ получения
I. Все перечисленные выше ингредиенты точно взвешивали в соответствии с указанным содержанием.
II. Ингредиенты №2, 3, 4 и 5 смешивали и просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
III. Ингредиенты №1 и №6 смешивали и просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
IV. Ингредиенты, полученные на стадии II и стадии III, перемешивали в течение определенного периода времени и просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
V. Ингредиент №7 просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
VI. В смесь ингредиентов, полученных на стадии IV, добавляли просеянный замасливатель, полученный на стадии V.
VII. Смесь, полученную на стадии VI, прессовали на установке с заданными параметрами*.
VIII. На ядра таблеток, полученные на стадии VII, наносили пленочное покрытие на соответствующей установке/машине со стандартными параметрами.
*Параметры прессования
Средняя масса ядра таблетки: 256 мг ± 2%, твердость: NLT 80 Н
Средняя масса пленочного покрытия таблетки: 260 мг ± 2%
В указанном примере использовали прямое прессование, однако, можно использовать метод влажной грануляции и полусухого прессования.
Пример 3
Способ получения
I. Все перечисленные выше ингредиенты точно взвешивали в соответствии с указанным содержанием.
II. Ингредиенты №2, 3, 4 и 5 смешивали и просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
III. Ингредиенты №1 и №6 смешивали и просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
IV. Ингредиенты, полученные на стадии II и стадии III, перемешивали в течение определенного периода времени и просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
V. Ингредиент №7 просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
VI. В смесь ингредиентов, полученную на стадии IV, добавляли просеянный замасливатель, полученный на стадии V.
VII. Смесь, полученную на стадии VI, прессовали на установке с заданными параметрами*.
VIII. На ядра таблеток, полученные на стадии VII, наносили пленочное покрытие на соответствующей установке/машине со стандартными параметрами.
* Параметры прессования
Средняя масса ядра таблетки: 256 мг ± 2%, твердость: NLT 80 Н
Средняя масса пленочного покрытия таблетки: 260 мг±2%
В указанном примере использовали прямое прессование, однако, можно использовать метод влажной грануляции и полусухого прессования.
Пример 4
Способ получения
I. Все перечисленные выше ингредиенты точно взвешивали в соответствии с указанным содержанием.
II. Ингредиенты №2, 3, 4 и 5 смешивали и просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
III. Ингредиенты №1 и №6 смешивали и просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
IV. Ингредиенты, полученные на стадии II и стадии III, перемешивали в течение определенного периода времени и просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
V. Ингредиент №7 просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
VI. В смесь ингредиентов, полученную на стадии IV, добавляли просеянный замасливатель, полученный на стадии V.
VII. Смесь, полученную на стадии VI, прессовали на установке с заданными параметрами*.
VIII. На ядра таблеток, полученные на стадии VII, наносили пленочное покрытие на соответствующей установке/машине со стандартными параметрами.
*Параметры прессования
Средняя масса ядра таблетки: 256 мг ± 2%, твердость: NLT 80 Н
Средняя масса пленочного покрытия таблетки: 260 мг ± 2%
В указанном примере использовали прямое прессование, однако, можно использовать метод влажной грануляции и полусухого прессования.
Пример 5
Способ получения
I. Все перечисленные выше ингредиенты точно взвешивали в соответствии с указанным содержанием.
II. Ингредиенты №2, 3, 5 и 6 смешивали и просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
III. Ингредиенты №1 и №4.
IV. Ингредиенты, полученные на стадии III, и ингредиент №6 перемешивали и просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
V. В смесь ингредиентов, полученную на стадии II, смешивали со смесью, полученной на стадии II, в течение соответствующего периода времени и просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
VI. Ингредиент №7 просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
VII. В смесь, полученную на стадии IV, смешивали со смесью, полученной на стадии V.
VIII. Смесь, полученную на стадии VI, прессовали на установке с заданными параметрами*.
IX. На ядра таблеток, полученные на стадии VII, наносили пленочное покрытие на соответствующей установке/машине со стандартными параметрами.
*Параметры прессования
Средняя масса ядра таблетки: 256 мг ± 2%, твердость: NLT 80 Н
Средняя масса пленочного покрытия таблетки: 260 мг ± 2%
В указанном примере использовали прямое прессование, однако, можно использовать метод влажной грануляции и полусухого прессования.
Пример 6
Способ получения
I. Все перечисленные выше ингредиенты точно взвешивали в соответствии с указанным содержанием.
II. Ингредиенты №1, 2, 3 и 4 смешивали и просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
III. Из ингредиентов №7, 6 и 5 получали пасту.
IV. Ингредиенты, полученные на стадии II, гранулировали в пригодном грануляторе.
V. Ингредиенты, полученные на стадии V, высушивали до стандартной потери влаги (%) при высушивании, и просеивали через сито с размером ячеек 30 меш.
VI. Ингредиенты №8, 9, 10 и 11 смешивали и просеивали через сито с размером ячеек 30 меш.
VII. Смешивали ингредиенты, полученные на стадии VI и стадии V.
VIII. Ингредиент №12 просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
IX. В смесь ингредиентов, полученных на стадии VII, добавляли просеянный замасливатель, полученный на стадии VIII.
X. Смесь, полученную на стадии IX, прессовали на установке с заданными параметрами*.
XI. На ядра таблеток, полученные на стадии X, наносили пленочное покрытие на соответствующей установке/машине со стандартными параметрами.
*Параметры прессования
Средняя масса ядра таблетки: 256 мг ± 2%, твердость: NLT 80 Н
Средняя масса пленочного покрытия таблетки: 260 мг ± 2%
Пример 7
Способ получения
I. Все перечисленные выше ингредиенты точно взвешивали в соответствии с указанным содержанием.
II. Ингредиенты №2 и 3 смешивали и просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
III. Ингредиенты №1 и №4 смешивали и просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
IV. Ингредиенты, полученные на стадии II и стадии III, перемешивали в течение определенного периода времени и просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
V. Ингредиент №5 просеивали через сито с размером ячеек 40 меш.
VI. В смесь ингредиентов, полученных на стадии IV, добавляли просеянный замасливатель, полученный на стадии V.
VII. Смесь, полученную на стадии VI, прессовали на установке с заданными параметрами*.
VIII. На ядра таблеток, полученные на стадии VII, наносили пленочное покрытие на соответствующей установке/машине со стандартными параметрами.
* Параметры прессования
Средняя масса ядра таблетки: 256 мг ± 2%, твердость: NLT 80 Н
Средняя масса пленочного покрытия таблетки: 260 мг ± 2%
В указанном примере использовали прямое прессование, однако, можно использовать метод влажной грануляции и полусухого прессования.
Пример 8
В данном примере оценивали профили растворения таблеток, полученных, как описано в примере 2, и коммерческих таблеток ципралекса®. Скорость растворения измеряли в 900 мл 0,1 М соляной кислоты на приборе USP, тип II, при 75 об/мин. Полученные результаты представлены в таблице 1.
Результаты также показаны на чертеже.
Полученные в данном примере результаты свидетельствуют о том, что таблетки, полученные способом по настоящему изобретению, характеризуются аналогичным профилем растворения по сравнению с коммерческими таблетками ципралекс®.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| НОВЫЙ СОСТАВ | 2006 |
|
RU2821230C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ МОДУЛЯТОР S1Р | 2007 |
|
RU2487703C2 |
| НОВЫЙ СОСТАВ | 2006 |
|
RU2483716C2 |
| ТВЕРДЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ВАЛСАРТАНА, АМЛОДИПИНА И ГИДРОХЛОРТИАЗИДА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2007 |
|
RU2449786C2 |
| ГАЛЕНОВЫЙ СОСТАВ АЛИСКИРЕНА И ГИДРОХЛОРТИАЗИДА | 2007 |
|
RU2491058C2 |
| ГАЛЕНОВЫ СОСТАВЫ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ | 2005 |
|
RU2384328C2 |
| ГАЛЕНОВЫЕ КОМПОЗИЦИИ АЛИСКИРЕНА | 2008 |
|
RU2483718C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИМАТИНИБ И ЗАМЕДЛИТЕЛЬ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ | 2006 |
|
RU2404775C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ НИЛОТИНИБ ИЛИ ЕГО СОЛЬ | 2007 |
|
RU2469707C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ДОРАВИРИН, ТЕНОФОВИРА ДИЗОПРОКСИЛА ФУМАРАТ И ЛАМИВУДИН | 2016 |
|
RU2736941C2 |
Изобретение относится к медицине и касается твердой фармацевтической композиции, включающей эсциталопрам или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват. Изобретение обеспечивает отсутствие недостатков в отношении текучести и технологических характеристик. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 8 пр., 1 ил., 1 табл.
1. Твердая фармацевтическая композиция, включающая эсциталопрам или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, медианный размер частиц которого составляет менее 40 мкм, а соотношение медианного размера частиц и размера частиц с квантилью 95% составляет 0,42 или более.
2. Композиция по п.1, где медианный размер частиц которого составляет менее 20 мкм, предпочтительно менее 10 мкм, наиболее предпочтительно от 4 мкм до 8 мкм.
3. Композиция по п.1, где соотношение медианного размера частиц и размера частиц с квантилью 95% составляет более 0,45, предпочтительно более 0,50, наиболее предпочтительно от 0,55 до 0,70.
4. Композиция по п.1, включающая эсциталопрам в виде оксалата или сольвата.
5. Композиция по п.1 в виде таблетки или капсулы.
6. Композиция по п.5 в виде таблетки, полученной прямым прессованием.
7. Композиция по п.5 в виде таблетки, полученной способом, включающим стадию влажной грануляции или полусухого прессования.
8. Предварительная смесь для получения твердой фармацевтической композиции по любому из пп.1-7, где указанная предварительная смесь включает эсциталопрам или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, медианный размер частиц которого составляет менее 40 мкм, а соотношение медианного размера частиц и размера частиц с квантилью 95% составляет 0,42 или более, и один или более эксципиентов.
9. Применение эсциталопрама или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, медианный размер частиц которого составляет менее 40 мкм, а соотношение медианного размера частиц и размера частиц с квантилью 95% составляет 0,42 или более для получения твердой фармацевтической композиции по любому из пп.1-7.
10. Применение по п.9, где твердая фармацевтическая композиция представляет собой таблетку или капсулу.
11. Применение по п.10, где таблетку получают прямым прессованием.
12. Применение по п.10, где таблетку получают способом, включающим стадию влажной грануляции или полусухого прессования.
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЕКУРИТЕЛЬНОГО ИЗДЕЛИЯ ИЗ МАХОРКИ | 2010 |
|
RU2445843C1 |
| Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. | 1921 |
|
SU3A1 |
| Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор | 1923 |
|
SU2005A1 |
