ПЛАСТЫРЬ, ВЫСВОБОЖДАЮЩИЙ АКТИВНОЕ СОЕДИНЕНИЕ Российский патент 2012 года по МПК A61L15/44 A61K38/22 A61F13/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к медицинскому пластырю, который может снабжать нормальную и поврежденную кожу или слизистые оболочки, в частности открытые раны, одним или более чем одним активным веществом, которое способствует ускорению и улучшению регенерации кожи или заживления ран. Кроме того, систему можно также использовать и для снабжения активными веществами всего организма, при этом дозировка достигается не за счет изменений концентрации активного вещества, как было до сих пор.

При этом пластырь обладает новыми конструктивными признаками, которые обеспечивают возможность того, что, кроме стандартных химических веществ, например, таких как болеутоляющие средства или никотин, за счет выделения из пластыря свои регенерирующие и, в частности, ранозаживляющие свойства могут проявлять, например, лекарственные средства, содержащие белки или пептиды, причем они не инактивируются в значительной степени веществами, содержащимися в раневом секрете, и не метаболизируются.

Помимо этого, может быть сформирована такая структура пластыря, чтобы активное вещество могло равномерно выделяться на поверхность раны или кожи в течение длительного времени, индивидуально подобранного для каждого пациента, без необходимости замены пластыря.

Пластыри согласно настоящему изобретению особенно хорошо подходят для высвобождения белков как активных веществ с относительно коротким периодом полураспада, например эритропоэтина (ЭПО) во всех его известных вариантах и формах. В случае ЭПО интерес представляют его применения с целью защиты тканей и регенеративного эффекта при условии решения проблем с назначением эритропоэтина, связанных с его нежелательным эффектом стимуляции кроветворения.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Заживление ран, например поврежденной кожи или слизистой оболочки, обычно происходит в три фазы: фаза воспаления, фаза пролиферации и фаза восстановления структуры/ремоделирования. В случае свежей раны или повреждения кожи в течение первых 24 часов играют роль воспалительные процессы, которые прежде всего включают в себя миграцию различных факторов воспаления (например, фибронектина) и разнообразных клеток, например: моноцитов, фагоцитов, полиморфноядерных клеток и макрофагов, и в конечном итоге ведут к образованию фибринового матрикса и клеток эндотелия сосудов. Образующийся при этом раневой секрет, кроме вышеуказанных факторов и клеток, содержит также клеточный дебрис и ряд протеолитических ферментов, а также проникшие в рану бактерии, которые также содержат соответствующие активные вещества.

Высокоактивные протеолитические ферменты являются причиной того, что нанесенные на рану лекарственные препараты, стимулирующие заживление, которые содержат белки или пептиды, часто оказываются малоэффективными или вообще не эффективными, поскольку соответствующие белки или полипептиды в соответствии с их химической и биологической природой инактивируются, расщепляются и разрушаются вышеуказанными ферментами раньше, чем они смогут проявить достаточную фармакологическую эффективность. Проблема дополнительно увеличивается за счет инфицирования раны бактериями и присутствия в ней клеточного дебриса. При всех этих процессах соответствующее время полураспада за счет биологического разложения соответствующих белков лекарственного препарата в заданных физиологических условиях играет решающую роль и определяет, будет ли вышеупомянутый белок обладать достаточной или достаточно длительной эффективностью при повреждениях кожи, слизистых оболочек и т.п., если используется не системное его введение, например подкожное или внутривенное, а нанесение на поверхность раны, т.е. местное применение.

По этой причине до сих пор белки и полипептиды, особенно чувствительные к ферментативным процессам, не использовались для местного применения при ранах кожи, или результаты их использования были недостаточно успешными, даже в тех случаях, когда предпринимались попытки создать и поддерживать в течение максимально длительного времени физический барьер между активным веществом и раной, например, в виде мембран с соответствующей пористостью, которые пропускали только молекулы с молекулярной массой менее 50.000 дальтон. Большинство протеолитических ферментов имеют молекулярную массу более 100.000 дальтон, что препятствует их миграции в депо активных веществ на поверхности раны. Но и при использовании этой меры эффективные периоды полураспада белковых активных веществ очень малы, так как при попадании в рану эти вещества очень быстро расщепляются протеолитическими ферментами, содержащимися в раневом секрете, и, как правило, в результате этого становятся фармакологически неактивными.

В качестве другой возможности воспрепятствовать преждевременному разрушению белковых активных веществ иногда рассматривается приготовление рецептур с медленным выделением, в которых активное вещество включают в биологически разлагаемый полимерный материал, из которого оно высвобождается в соответствии с кинетикой разложения полимера. Однако эта кинетика часто не соответствует кинетике разложения активного вещества после его высвобождения в рану.

Не в последнюю очередь именно поэтому фармацевтически активные белки, как правило, вводят системно, за счет чего удается заметно увеличить их период полураспада и обеспечить более быстрый их перенос к тем частям организма, где они должны проявить свою терапевтическую эффективность. Однако при таком способе введения дозы активного вещества, содержащего белок, должны быть достаточно большими для достижения желаемого терапевтического эффекта, что часто неизбежно приводит к нежелательным побочным реакциям.

Кроме того, в случае лечения повреждений кожи системное введение активного вещества принципиально менее применимо, так как, по сути дела, необходимо лишь местное заживляющее действие лекарственного препарата. Это общая проблема для тех случаев, когда для лечения повреждений кожи и открытых ран мышц и кожи необходимо использовать активные вещества, содержащие белки.

Принципиально известны белковые активные вещества, которые можно использовать при таких повреждениях, которые могут возникать при чрезмерных механических воздействиях и раздражениях, а также при ожогах и ошпариваниях. Так, ранее обсуждалось использование для заживления такого рода состояний факторов роста, например: эпидермального фактора роста (EGF), трансформирующего фактора роста бета (TGF-beta), гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (GCSF), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), гормона роста человека (HGH), цилиарного нейротрофического фактора (CNTF), эритропоэтина (ЕРО) или тромбопоэтина (ТРО).

В частности, все возрастающее значение придают недавно обнаруженному негематопоэтическому эффекту эритропоэтина (ЭПО), связанному, например, со стимуляцией образования и регенерации эндотелиальных клеток и клеток других тканей, таких как соединительная ткань, мышечная ткань, эпителиальная ткань и нервная ткань.

Так, в публикации WO 2004/001023, среди прочего, описано применение ЭПО и ТПО для стимуляции новообразования сосудов, регенерации тканей и ускорения заживления ран, например, после операций или травм.

В публикации WO 2005/063965 описано применение ЭПО для целенаправленной структурной регенерации травмированной ткани, причем предлагается также местное или трансдермальное введение активного вещества; при этом стимулируется не только рост клеток эндотелия, но и регенерация паренхимы и образование структур стенок сосудов, так что координированный трехмерный рост ведет к восстановлению нормально функционирующих тканей, органов или их частей.

В публикации WO 2005/070450 описано применение ЭПО для регенерации сосудов и тканей в недельной дозе менее 90 МЕ/кг массы тела, в том числе и для лечения ран. Хотя в этой работе также оговаривается принципиальная возможность местного применения, но все же подчеркивается, что системное применение предпочтительно.

Haroon et al. (American J. Pathol. 2003, 163, 993) обсуждали новую роль ЭПО в рамках процессов заживления ран, индуцированных фибрином.

В обзорной статье Brines и Cerami (Kidney International, 2006) обсуждают роль ЭПО в защите тканей.

Эритропоэтин, производные ЭПО, например такие как пегилированный или димеризованный ЭПО (например, WO 02/49673 или WO 01/02017), а также, предположительно, и синтетические пептидные ЭПО-миметики с соответствующей активностью (известные, например, из WO 96/40749, WO 96/40772, WO 01/38342, WO 01091780, WO 2004/101611; WO 2004/100997, WO 2004/101600, WO 2004/101606 и WO 2006/050959), по-видимому, также превосходно подходят для направленной инициации и регуляции новообразования и регенерации поврежденной ткани при повреждениях кожи и слизистых оболочек, при открытых ранах кожи и мышц, а также при раздражениях кожи из-за ожогов или ошпариваний, и, в конечном итоге, могут стимулировать и ускорять заживление.

Поэтому для этих применений было бы желательно получить ЭПО, производные ЭПО, пептидные ЭПО-миметики и другие сходным или иным образом действующие белковые или пептидные активные вещества в форме препарата, пригодного для местного нанесения. Так как период полураспада ЭПО в плазме крови составляет всего лишь примерно 48 часов, то, как правило, при местном применении обеспечивается недостаточный или, по меньшей мере, неудовлетворительный эффект, который не удается значительно улучшить за счет пегилирования или димеризации молекулы и обусловленного этим увеличения периодов полураспада в плазме крови.

Таким образом, целью настоящего изобретения является получение, прежде всего, ЭПО и его биоэквивалентных производных, фрагментов, миметиков и т.п., а также других подходящих для заживления ран или эффективных белков или пептидов, предназначенных для местного применения при вышеуказанных раневых показаниях без резкого снижения их эффективности за счет протеолиза, обусловленного ферментативными или другими процессами, происходящими в ране.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Поставленную задачу неожиданно удалось решить за счет создания особого, нового, содержащего вышеупомянутое активное вещество пластыря, который, благодаря своей новой конструкции и техническому решению, способен уменьшить протеолитическое расщепление белков активного вещества или даже воспрепятствовать ему, а также обеспечить контролируемый местный терапевтический эффект активных веществ, таких как ЭПО, с целью прямой стимуляции на месте стволовых клеток и клеток-предшественников.

Кроме того, систему можно использовать и для обеспечения активными веществами всего организма, причем необходимой дозировки можно достичь иначе, чем это было принято ранее, то есть не за счет изменений концентрации активного вещества.

Цель изобретения состоит в том, чтобы обеспечить повышенную надежность совместно с повышением удобства для пользователя. Недостатки стандартного способа лечения состоят в том, что вследствие изменений концентрации могут возникнуть передозировки и «недодозировки», которые не очевидны для пользователя. Визуальная проверка для конечного пользователя невозможна. Таким образом снижается риск, связанный с системным введением, и снижается терапевтическая широта в отношении системного побочного эффекта. В частности, при системном введении терапевтический белок разрушается региональными протеазами. Это соответствует барьерной функции кожи.

Для поддержки защитного эффекта на ткани или регенеративного эффекта предлагалось использовать субполицитемическую концентрацию до 90 Ед/кг массы тела (WO 2005/070450). Однако эта концентрация обладает недостатком, состоящим в том, что она обеспечивает лишь слабые регенеративные эффекты, которые, по существу, ограничены лишь образованием эндотелиальных клеток. Высоких концентраций на месте назначения, которые способствовали бы стимуляции бета-CR-субъединицы рецепторов ЭПО, достичь не удается. Причина состоит в том, что в данном случае речь идет о клетках, которые не циркулируют в крови, как предшественники эндотелиальных клеток. Клетки-предшественники кожи расположены в дермальных зонах или в криптах дермы. При местном применении препаратов на них можно воздействовать гораздо прямее и, прежде всего, без зависимости от труднодостижимых и сопровождающихся большим количеством побочных эффектов предельных доз при системном применении. Кроме того, при этом обеспечивается большая терапевтическая широта, так как обработка и разложение ЭПО протеазами происходят на месте назначения, т.е. в ране.

Двойное преимущество, состоящее в возможности обеспечения более высокой локальной концентрации активного вещества на месте воздействия и большей терапевтической широты для всего организма, по сравнению с концентрацией, которую нужно рассчитывать в МЕ/кг массы тела, дополняется в пластыре согласно настоящему изобретению преимуществом, связанным с закрытием раны, что обеспечивает регулирование влажности и возможность дозирования за счет изменения величины пластыря.

Пластыри для ран, содержащие активное вещество и способные выделять его на поверхность раны, в принципе известны.

Так, в публикации WO 03/101361 описана система выделения активного вещества в форме пластыря, в котором в кармане, образованном верхним непроницаемым и нижним проницаемым слоями пластыря, находится текучий носитель с медицинским активным веществом, причем последнее выделяется на поверхность раны.

В публикации WO 2006/109325 описан в принципе аналогичный пластырь, в котором жидкое или текучее активное вещество находится в маленьком резервуаре, расположенном на верхней стороне пластыря. Резервуар можно целенаправленно открывать, при этом активное вещество поступает на расположенный под резервуаром слой пластыря и впитывается в него. Этот слой затем выделяет активное вещество на расположенную под ним поверхность раны.

Оба пластыря не решают вышеуказанной проблемы, связанной с активными веществами, содержащими белки.

Настоящее изобретение основано на сведениях о том, что в результате одновременного высвобождения белкового активного вещества из пластыря и удаления или отделения способствующего протеолизу раневого секрета, который непрерывно образуется в процессе заживления на поверхности раны/в ране под покрывающим рану пластырем, период полуснижения эффективности белка на поверхности раны или в ране значительно увеличивается, даже на самых маленьких участках пластыря, и достигает значений, которые соответствуют, по меньшей мере, периоду полураспада того же белка в плазме крови, а часто и превышает эти значения.

Для того чтобы это происходило, пластырь согласно настоящему изобретению разделен на микродомены аналогичной или идентичной геометрии, причем микродомены обычно содержат одну или, как правило, более закрытых полостей, расположенных в основе-носителе пластыря, которые представляют собой минидепо или кластеры минидепо для белкового активного вещества, и одну или более открытых полостей, которые, как правило, представляют собой каналы или каналы с локальными расширениями, которые связаны между собой и окружают закрытые полости (резервуары/депо) или их кластеры. Согласно настоящему изобретению, структура, представляющая собой депо, граничит с канальной структурой и наоборот.

Назначение «открытых» полостей (или канальных структур) состоит в том, чтобы удалять раневой секрет из окрестностей микродоменов, минидепо или кластеров минидепо и, предпочтительно, транспортировать его к более крупным (или главным) полостям пластыря, откуда его можно удалять из пластыря. При этом раневой секрет можно активно отсасывать через соответствующие разъемы (в простейшем случае - при помощи шприца) или удалять пассивно с помощью дренажей, которые предпочтительно помещают в полости, в частности в главные полости, и которые обеспечивают развитие капиллярного эффекта.

Неожиданно было обнаружено, что в результате этих конструктивных мер последовательно выделяемое на поверхность раны белковое активное вещество не подвергается протеолитическому воздействию ферментов раневого секрета или подвергается ему лишь в очень ограниченной степени, так что можно наблюдать достаточный эффект в отношении необходимой регенерации сосудов и, прежде всего, тканевых структур в течение длительного периода времени.

В случае ЭПО для достижения желаемого эффекта вполне достаточно заменять пластырь (в зависимости от используемого количества ЭПО) через каждые 48-72 часа, тогда как при местном применении с использованием пластыря, соответствующего предшествующему уровню техники, или посредством местного нанесения в/на рану, например, в форме геля или мази вышеуказанный негематопоэтический эффект не возникает или обеспечивается в недостаточной степени.

В течение вышеуказанных 48-72 часов (в случае других активных веществ белковой природы этот период может быть короче или длиннее) можно или следует постоянно отводить раневой секрет, например посредством отсасывания через разъемы. Если это можно обеспечить с большим трудом или вообще невозможно обеспечить, как, например, при ранах в полости рта или в области челюсти (например, при хирургической помощи при несчастных случаях, при операциях на челюсти или трансплантациях или удалениях зубов), можно добиться такого же эффекта в том случае, если домены или каналоподобные структуры будут содержать дренирующий материал, который будет непрерывно поглощать из микроокружения каждого депо или минирезервуара, содержащего белковое активное вещество, раневой секрет, а значит и протеолитические ферменты, и отделять их от белкового активного вещества.

Полости или каналы в микросреде вокруг каждого депо в структуре пластыря согласно настоящему изобретению служат не только для транспортировки или удаления раневого секрета, но и для доставки воздуха, и/или других активных веществ, и/или клеток (или частей клеток), которые стимулируют заживление. Доставка таких вспомогательных средств осуществляется согласно настоящему изобретению в зависимости от потребностей и индивидуально с помощью одного или предпочтительно более разъемов или отверстий («портов»), которые предусмотрены на определенных, предпочтительно одинаковых, расстояниях вдоль каналоподобной структуры, предпочтительно в точках пересечения или в расширениях.

Такими другими активными веществами могут быть другие факторы роста, дезинфицирующие средства, антибиотики, ингибиторы протеиназ, коллаген и т.п., которые через вышеуказанные разъемы поступают в структуру пластыря.

Также согласно настоящему изобретению возможно при необходимости вводить в рану клетки, предпочтительно аутологичные, например фибробласты, эндотелиальные клетки, макрофаги, моноциты, клетки, синтезирующие коллагеновые и эластиновые волокна, или стволовые клетки, инициирующие и ускоряющие регенерацию тканей и сосудов, а вследствие этого - и заживление раны.

Структура носителя пластыря включает в себя также закрытые полости, которые служат резервуарами для лекарственного средства. Она также включает в себя открытые полости, преимущественно - в форме каналов, которые связаны между собой и окружают резервуары или кластеры резервуаров и находятся на расстоянии, которое обеспечивает непрерывное удаление раневого секрета через каналы.

Таким образом, предметом изобретения является пластырь, предназначенный для снабжения нормальной и/или поврежденной кожи, слизистых оболочек или открытых ран активным веществом или лекарственным средством и содержащий основу-носитель, которая содержит активное вещество или лекарственное средство, причем основа-носитель содержит (i) области в форме одной или более структур, служащих в качестве резервуара или депо для лекарственного средства и (ii) области в форме одной или более полостей, которые служат для поглощения и отведения раневого секрета, и/или для аэрации, и/или для местного нанесения других активных веществ и/или клеток, способствующих заживлению кожи, слизистых оболочек или открытых ран; при этом: (а) по меньшей мере, одна область согласно пункту (i) граничит с, по меньшей мере, одной областью согласно пункту (ii); (б) области (i) и (ii) закрыты на стороне, отделенной от раны, так что вышеуказанное лекарственное средство, вышеуказанные другие активные вещества, вышеуказанные клетки и раневой секрет отграничены друг от друга и не могут проникнуть через разделительный слой; (в) области (i) и (ii) открыты на стороне, обращенной к ране, или, по меньшей мере, через них могут проникать вышеуказанные лекарственные средства, раневой секрет и другие активные вещества/вышеуказанные клетки; (г) состоящие из полостей области (ii) на уровне поверхности пластыря имеют форму каналов, каналоподобных структур и расширений канальных структур, напоминающих полости; и (д) имеющие форму полостей области (ii) содержат, по меньшей мере, один разъем/отверстие/порт для шприца или отсасывающего/подающего устройства, который обеспечивает возможность отведения раневого секрета, скапливающегося в каналах, за счет создания в пластыре пониженного давления и/или, при необходимости, возможность нанесения вышеуказанных дополнительных активных веществ.

В качестве ран кожи или слизистых оболочек согласно настоящему изобретению рассматривают такие раны, которые возникли в результате механических, термических и химических воздействий, в результате облучения или в результате обусловленных болезнью и/или воспалительных процессов (например: экземы, абсцессы, аллергии, любого рода высыпания и т.п.).

В случае кожи или ран, сильно мокнущих или продуцирующих большое количество раневого секрета, полости областей (ii) могут дополнительно содержать дренирующие материалы, которые также обеспечивают возможность отведения скапливающегося в полостях раневого секрета или влаги. В случае более сухих повреждений, например, солнечных ожогов или легких термических ожогов, можно использовать пластырь, не содержащий дополнительных дренирующих материалов.

Согласно настоящему изобретению структуры областей (i), служащие резервуарами или депо для лекарственных средств, имеют форму ванн, причем открытая сторона ванн обращена к ране, и эти ванны имеют основание любой формы: неправильной, предпочтительно - правильной, в частности - прямоугольной, квадратной, шестиугольной/напоминающей соты или круглой. Предпочтительно они имеют основание шестиугольной/напоминающей соты формы.

Отдельное минидепо или отдельный резервуар области (i) согласно настоящему изобретению имеет глубину или толщину в структуре основы-носителя пластыря, равную 0,2-5 мм, предпочтительно - 0,3-3 мм и особо предпочтительно - от 0,3 до 2,0 мм. Вышеуказанную толщину или глубину отдельного минирезервуара выбирают в зависимости от желаемого запаса активного вещества в депо: более толстые пластыри могут содержать больше активного вещества, и его выделение в рану длится дольше. В зависимости от требований применения и материала возможно изменение размеров как в направлении уменьшения, вплоть до нанодиапазона, так и в направлении увеличения, вплоть до макродиапазона.

Диаметр отдельного резервуара или отдельной камеры в основе-носителе пластыря может лежать в диапазоне от 0,2 до 5 мм, предпочтительно - от 0,5 до 5 мм, наиболее предпочтительно - от 1,0 до 3 мм, что определяет площадь контакта депо активного вещества с участком раны. Неожиданно было показано, что при небольшом диаметре резервуара в диапазоне от 1 до 3 мм эффективность выделяемого или высвобождаемого на поверхность раны белкового активного вещества выше, чем в случае полостей со значительно большей поверхностью контакта с раной.

Как уже упоминалось, полости, служащие резервуаром или депо для лекарственного средства, могут быть объединены в кластеры, состоящие из 2-200 резервуаров, которые отделены друг от друга тонкими перегородками. При этом кластерные структуры, как и отдельные депо-структуры, из которых они образованы, могут иметь различные геометрические формы оснований. Так, последние могут, например, быть прямоугольными, квадратными, иметь форму сот (шестиугольная форма) или круглую форму.

Перегородки между резервуарами состоят из материала основы-носителя и имеют толщину от 0,1 до 3 мм, предпочтительно - от 0,1 до 0,5 мм. Перегородки между резервуарами или минидепо в форме ванн согласно настоящему изобретению могут сами содержать каналоподобные структуры (например, в форме полого профиля), служащие для отведения раневого секрета, аэрации или доставки других активных веществ/вышеперечисленных клеток. Перегородки, имеющие полый профиль, предпочтительно имеют толщину от 0,5 до 3 мм и особенно применимы в тех случаях, когда отдельные депо объединены в более крупные кластеры, а площадь поверхности кластера, прилежащей к ране, настолько велика, что окружающей кластеры канальной структуры недостаточно для отведения раневого секрета, скапливающегося под большим кластерным доменом.

По этой причине кластер должен иметь средний диаметр, который не должен значительно превышать 25 мм, и который предпочтительно лежит в диапазоне от 5 до 25 мм, в зависимости от выбранных размеров отдельных резервуаров кластера. Соответствующая кластерная структура может содержать 10-200, предпочтительно - 25-100 минидепо или отдельных структур областей (i).

Было показано, что предпочтительно, чтобы общая площадь поверхности, занимаемой каналоподобными полостями областей (ii) на пластыре, составляла >1%, >5%, >10%, >20%. >30% или >40% поверхности, занимаемой депо-доменами областей (i). Предпочтительно площадь поверхности канальных структур должна составлять 2-30% от площади депо-структур, более предпочтительно - 5-20%. В конечном итоге, это соотношение зависит от вида и количества секретируемых тканевой и раневой жидкостей. В случае сильно мокнущих или обильно секретирующих ран каналоподобные структуры областей (ii) должны занимать примерно 20-40% активной поверхности пластыря, тогда как в случае ран, продуцирующих мало секрета, достаточно соответствующей доли, равной 2-10%.

Поэтому предметом изобретения является соответствующий пластырь, у которого толщина структур (i), содержащих лекарственное средство, составляет 0,2-5,0 мм, предпочтительно - 0,3-2,0 мм.

Предметом изобретения также является соответствующий пластырь, у которого отдельная структура области (i) имеет средний диаметр или расстояние между противоположными сторонами в диапазоне от 0,5 до 5,0 мм.

Предметом изобретения также является соответствующий пластырь, у которого отдельные структуры областей (i) объединены в кластеры, которые имеют средний диаметр или расстояние между противоположными сторонами в диапазоне от 5,0 до 25,0 мм, предпочтительно - от 10,0 до 15,0 мм.

Предметом изобретения также является соответствующий пластырь, у которого отдельные структуры областей (i), содержащие лекарственное средство, собраны в кластеры, причем каждый кластер предпочтительно содержит до 200, более предпочтительно - от 25 до 100 отдельных структур областей (i), напоминающих по форме ванны.

Каналы или каналоподобные структуры областей (ii), которые обычно имеют полый профиль, обращенный открытой стороной к ране, имеют средний внутренний диаметр от 0,3 до 3,0 мм. При этом пластырь согласно настоящему изобретению может содержать каналы различной толщины или различного диаметра в форме основных и побочных каналов. В частности, основные каналы могут на регулярных или нерегулярных расстояниях в пределах небольшой области иметь больший диаметр, причем в этой области присутствует маленькая полость в форме пузыря, сферы или полусферы, диаметр которой больше диаметра самого канала.

Такие расширения или утолщения предпочтительно предусмотрены в месте пересечения двух пересекающихся или встречающихся каналов, но, независимо от этого, они могут быть предусмотрены и по длине одного канала. В месте пересечения двух пересекающихся каналов эти расширения обеспечивают более быструю и непрерывную подачу или отведение раневого секрета или упомянутых выше других активных веществ, клеток и прочих вспомогательных веществ. При этом предпочтительно, чтобы эти зоны расширений по меньшей мере частично были оборудованы разъемами/отверстиями/портами для отсасывания, предпочтительно - с помощью соответствующих шприцев, для доставки вышеупомянутых веществ или для аэрации раны.

В пластыре согласно настоящему изобретению области или домены структуры (i) (депо активного вещества или кластера депо активного вещества) чередуются с областями или доменами структуры (ii) (каналами), при этом, как уже было упомянуто, следует избегать слишком больших областей, не содержащих каналов, чтобы не снизить эффект активного вещества за счет слишком большого количества раневого секрета. Поэтому расстояние между двумя каналоподобными структурами областей (ii) и, соответственно, расстояние между двумя депо-структурами (i) или кластерными структурами должно лежать в диапазоне от 5 до не более чем 25 мм, предпочтительно - от 5 до 15 мм.

Поэтому предметом изобретения является также соответствующий пластырь, в котором каналоподобные структуры (ii) имеют средний диаметр от 0,3 до 3,0 мм, при этом главные каналы имеют толщину в диапазоне от 1,0 до 3,0 мм, а побочные каналы - толщину в диапазоне от 0,3 до 1,0 мм.

Предметом изобретения является также соответствующий пластырь, в котором расстояние между двумя каналоподобными полостями областей или доменов (ii) составляет не более 25 мм, предпочтительно - лежит в диапазоне от 5 до 25 мм.

Также предметом изобретения является пластырь, который содержит пересекающиеся каналоподобные полости областей/доменов (ii) и разъем для подключения устройства для отсасывания/подачи в месте пересечения двух таких канальных структур области (ii). Предпочтительно, чтобы по меньшей мере несколько из таких зон пересечения были расширены в виде полостей, чтобы обеспечить больше места для собираемого раневого секрета и устройства для его отсасывания, которое в простейшем случае представляет собой соединительный штуцер или отверстие для шприца или отсасывающего насоса.

В этой связи предметом изобретения также является пластырь, который содержит пересекающиеся каналоподобные структуры областей (ii), и одна или более из образующихся зон пересечения имеют расширение в форме полусферы, пузыря или сферы.

Предметом изобретения также является пластырь, который содержит полости или каналоподобные структуры областей (ii), которые не пересекаются или не перекрещиваются, а расположены в форме колец, спиралей или меандров и чередуются с кольцами, спиралями или меандрами или примыкают к ним, при этом среднее расстояние между двумя одинаковыми доменами составляет не более 25 мм, предпочтительно - от 5 до 25 мм.

Расположения полостей (i) и (ii) на пластыре согласно настоящему изобретению могут быть различными по геометрии и размещению друг относительно друга. В простейшем случае пластырь состоит из вертикальных и горизонтальных, предпочтительно - параллельных, канальных структур областей (ii), пересекающихся в точках пересечения и окружающих соответствующие геометрически сформированные области или домены областей (i), которые содержат депо или резервуары для активного вещества. В принципе, в основе-носителе образуется прямоугольная, квадратная или ромбовидная решетка, состоящая из канальных структур и депо-структур. При этом канал или его край, а также примыкающие к нему депо-структуры не обязательно должны быть прямыми; они могут быть волнистыми, зигзагообразными или иметь неправильную форму.

В следующей форме осуществления пластыря согласно настоящему изобретению оба вида полостей областей или доменов (i) и (ii) могут иметь форму кольца, овала, эллипса или прямоугольника, то есть канальная полость соответствующей формы граничит с соответствующей формы доменом, состоящим из депо-полостей, причем расстояние между двумя одинаковыми доменами полостей составляет не более 5 мм, предпочтительно - от 5 до 25 мм. При этом в простейшем случае отдельные каналоподобные полости не соединяются друг с другом. Однако, за счет создания, например, вертикального и/или горизонтального главного канала, который пронизывает соответствующие кольцевые домены, все каналоподобные полости пластыря связаны между собой.

Альтернативно, в следующей форме осуществления пластыря согласно настоящему изобретению обе структуры областей (i) и (ii) окружают друг друга в виде спирали или меандра, при этом расстояние между одинаковыми областями опять-таки составляет примерно 5-25 мм. В этой форме осуществления в основе-носителе принципиально имеется только одна канальная структура области (ii) и только одна депо-структура области (i), при этом в следующем варианте могут быть использованы пересекающиеся канальные структуры областей (ii).

И в формах осуществления, в которых каналоподобные полости областей (ii) не пересекаются, эти структуры предпочтительно содержат пузыревидные, полусферические или шарообразные расширения или полости, в которых предусмотрены разъемы или в которые можно поместить дренирующий материал.

Пластырь может быть структурирован или устроен так, чтобы каждый отдельный резервуар с активным веществом был полностью окружен каналоподобными структурами. В таких формах пластыря доля канальных структур от общей поверхности велика (20-40%), и они особенно хорошо подходят для тех случаев, когда необходимо равномерно удалять большое количество раневого секрета (Фиг.1c). Во многих случаях бывает достаточно объединения депо-структур в кластеры; при этом каналоподобные структуры областей (ii) расположены только между кластерными структурами. В этом случае доля поверхности канальных структур в структуре пластыря относительно мала (2-10%) (Фиг.1а, b, d). При таком строении пластыря может быть обеспечено особенно большое количество активного вещества на единицу площади поверхности. За счет увеличения/уменьшения диаметра канала или толщины/глубины депо или пластыря отдельные вышеупомянутые параметры могут быть подобраны индивидуально в пределах определенного диапазона.

Пластырь согласно настоящему изобретению может быть снабжен известной в данной области техники самоклеящейся или самоприлипающей лентой, которая прикреплена к краям пластыря, за счет чего создается возможность герметичного закрытия раны. Кроме того, за счет этого герметично закрываются и каналоподобные структуры (ii) в основе-носителе пластыря, так что при наличии разъема для подсоединения, например, шприца или отсасывающего устройства можно отсасывать раневой секрет за счет создания пониженного давления. Создание пониженного давления способствует усиленному выделению активного вещества из депо и поступлению его в рану, освобожденную от раневого секрета, с обеспечением там оптимального фармакологического эффекта.

Поэтому предметом изобретения является соответствующий пластырь, который дополнительно снабжен самоклеящимся крепежным средством, которое полностью герметизирует основу-носитель, содержащую лекарственное средство/активное вещество, а следовательно и рану.

Пластырь может быть изготовлен и без клейкой ленты или клеящего фиксатора, и его можно закреплять на ране с использованием других средств, например повязки. В этом случае, благодаря разделенной на мелкие участки микродоменной структуре пластыря, можно вырезать кусок пластыря, ориентируясь не на его величину, а на количество активного вещества, которое необходимо ввести. Также возможно дозирование активного вещества только путем изменения размеров пластыря, что до сих пор не было известно для пластырей, соответствующих предшествующему уровню техники.

Если используется пластырь без встроенной клейкой ленты, то можно обеспечить его герметичность, например, за счет отдельной клейкой ленты, которую приклеивают или прикрепляют поверх пластыря или его частей.

Если пластырь согласно настоящему изобретению необходимо использовать вообще без клейкой ленты, как, например, при использовании его на слизистой оболочке, например в полости рта, то вместо подсоединения отсасывающего устройства предпочтительно снабдить его дренирующим материалом, чтобы раневой секрет можно было отводить за счет всасывающего эффекта дренажа. Поэтому пластырь согласно настоящему изобретению можно использовать и для ран, образовавшихся после лечения зубов, удаления зубов, обработки зубных альвеол и операций на челюстях, в форме соответствующим образом вырезанных полосок и «подушечек». Пригодный для этого и других случаев дренаж может состоять, например, из коллагеновой ваты, желатиновой губки или других используемых на современном уровне техники материалов. Такой материал можно также использовать для того, чтобы закрыть рану элементом пластыря; для этого можно использовать препараты фибринового клея. При необходимости можно также ушить края раны на слизистой оболочке, чтобы уменьшить фибринолитическое влияние слюны.

При особенно сухих изменениях кожи, которые могут происходить, например, при дерматологических заболеваниях с эритемами и без эритем, при покраснениях кожи, например при солнечном ожоге, и при нормальных состояниях кожи можно использовать пластырь без дренажных каналов или без их вскрытия.

Активное вещество или активные вещества можно помещать в депо-структуры областей или доменов (i) различными способами. Так, например, белковое активное вещество можно запрессовать в отдельные полости в твердой форме, например в лиофилизированной форме или в виде твердого белкового порошка. Благодаря особой геометрии (например, основания в форме сот) и размерам депо-полостей в основе-носителе, которые обеспечивают относительно большую площадь поверхности по сравнению с объемом, в простейшем случае не нужны дополнительные вещества-носители.

Однако, камеры-депо могут содержать активное вещество и в растворимой форме или в форме суспензии. В этом случае домены депо должны быть снабжены защитной пленкой, которую удаляют перед наложением пластыря на рану. Кроме такой защитной пленки, которая непроницаема для активных веществ и жидкостей, содержащихся в камерах-депо, и которую предпочтительно использовать и в тех случаях, когда активное вещество запрессовано в твердой форме или содержится в нежидком материале-носителе, согласно настоящему изобретению может быть предусмотрена и непосредственно закрывающая камеры-депо проницаемая или полупроницаемая пленка, через которую могут медленно проникать и поступать в рану молекулы белкового активного вещества и/или других активных веществ, но которая не пропускает в обратном направлении протеолитические ферменты или бактерии из раны. Такие пленки могут быть изготовлены из биоразлагаемых материалов, которые будут указаны ниже. Пленки или мембраны такого рода достаточно хорошо известны на современном уровне техники.

Поэтому предметом изобретения является соответствующий пластырь, который на стороне, обращенной к ране или к коже, содержит защитную пленку, которую удаляют перед употреблением.

Предметом изобретения также является соответствующий пластырь, который на стороне, обращенной к ране/коже, содержит пленку или мембрану, которая является проницаемой для лекарственного средства и непроницаемой для протеолитических ферментов или других нежелательных веществ с большими молекулярными массами из раневого секрета.

Предметом изобретения также является соответствующий пластырь, который содержит пленку или мембрану из биологически разлагаемого материала.

Белковое активное вещество может находиться в резервуаре для активного вещества и в виде пористого матрикса. Таким пористым матриксом может быть синтетический или натуральный пористый носитель, например полимерные вещества, такие как гидроксиметиленакрилат, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид. Эти материалы могут быть сшиты посредством облучения или с использованием Других известных способов для обеспечения водонепроницаемости.

Особенно подходящими являются биосовместимые или биорезорбируемые материалы-носители, такие как полисахариды, поливиниловые спирты, полилактиды, полимолочная кислота, поливинилпирролидон, поли-L-лизин или сополимер молочной и гликолевой кислот. Лекарственные вещества также могут быть заключены в коллагеновую губку, которую помещают в депо-камеры.

Белковые и другие активные вещества также могут содержаться в так называемых микросферах в запрессованном, диспергированном или растворенном виде или быть заключенными внутри микросфер. Микрочастицы согласно настоящему изобретению включают в себя липосомы и наночастицы с размерами от 10 до 20 нм. Подходящими материалами для изготовления микросфер являются, например, поперечносшитые декстраны, керамические материалы или, конечно же, синтетические полимеры, такие как полиуретан, полиметилметакрилат, полилактид, полигликолид и другие синтетические полимерные материалы, подходящие для биомедицинских прикладных задач. Соответствующие микросферы, нагруженные активным веществом, помещают в депо-камеры, где они отдают активное вещество или активные вещества контролируемым и замедленным образом на поверхность раны.

Как уже многократно упоминалось, кроме белкового активного вещества, в депо-полостях областей (i) могут дополнительно находиться другие активные вещества и клетки, способствующие заживлению ран. Например, можно использовать ингибиторы протеиназы, например апротинин, или антибиотики, которые полезны в случае инфицированных ран. Также можно по отдельности и в форме смеси использовать ксеногенные или аутогенные, лучше всего аутологичные, препараты клеток, которые включают в себя, например, фибробласты, эндотелиальные клетки, макрофаги, моноциты или стволовые клетки, которые поддерживают заживление раны, инициированное первичным активным белком.

В качестве основы-носителя для пластыря согласно настоящему изобретению принципиально пригодны все известные материалы пластырей, которые позволяют изготовление вышеописанной микродоменной структуры. Особенно подходящими являются силиконовые материалы, синтетический каучук, натуральный каучук или синтетические полимерные материалы из группы веществ, применение которых для этой и аналогичных целей описано на современном уровне техники, как, в принципе, описано и выше для сопоставимых материалов. Используемые материалы в любом случае должны быть пригодными к формованию посредством литья или прессования материала с целью создания вышеупомянутой микродоменной структуры. Кроме того, они должны быть относительно мягкими и гибкими.

Поэтому предметом изобретения является соответствующий пластырь, который содержит основу-носитель, пригодную для формирования полостей областей (i) и (ii), причем эта основа-носитель предпочтительно изготовлена из полимерной пластмассы, силикона или натурального эластомерного материала, который пригоден для формирования на или в основе-носителе необходимых микродоменных структур, например, посредством вырезания, литья, прессования и аналогичными способами.

В целом, пластырь согласно настоящему изобретению пригоден для использования с самыми разнообразными фармакологическими активными веществами, однако лучше всего он подходит для белков или полипептидов, что подробно обсуждено во введении. Особенно полезные свойства могут быть получены в случае белков и полипептидов с молекулярной массой менее 50 кД, предпочтительно - в диапазоне от 10 до 50 Д, причем белки, которые в принципе очень легко подвергаются влиянию расщепляющих белков или инфицирующих рану клеток, дают очень хорошие результаты в отношении эффективности и увеличения периодов полураспада. Такими белками являются, например, цитокины и факторы роста, такие как эпидермальный фактор роста (EGF), трансформирующий фактор роста бета (TGF-beta), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (GCSF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), гормон роста человека (HGH), цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), эритропоэтин (EPO), тромбопоэтин (ТРО), интерфероны, такие как ИФН-альфа, ИФН-бета, ИФН-гамма, интерлейкины, например, такие как ИЛ-2, ИЛ-7, ИЛ-6, ИЛ-8, факторы свертывания крови, например, такие как тромбин, гематин и т.п.

Как уже описано, пластырь согласно настоящему изобретению дает особенно хорошие результаты с активным веществом эритропоэтином (ЭПО), его производными и фрагментами, а также с пептидными миметиками и пептидными аналогами с биологической гематопоэтической и, особенно, биологической негематопоэтической активностью ЭПО. Благодаря использованию пластыря согласно настоящему изобретению, нагруженного ЭПО, можно решающим образом благоприятно повлиять на заживление раны кожи, слизистой оболочки или мышц.

При этом было показано, что ЭПО в недельной дозе, превышающей 100 МЕ/кг массы тела, предпочтительно - 100-500 МЕ/кг массы тела (1 мкг рекомбинантного ЭПО человека соответствует 130 ME), может обеспечить ускоренное заживление ран при травмах, особенно - в области челюстей и зубов, если он наносится местно через пластырь согласно настоящему изобретению. Так как такой пластырь предпочтительно следует менять через 48-72 часа, для обеспечения удовлетворительного эффекта необходимо и достаточно, чтобы такой пластырь содержал примерно 25-175 МЕ/кг ЭПО. Однако могут быть предусмотрены и дозы в каждом пластыре, превышающие 200 МЕ/кг массы тела и более, при двух-трехразовой смене пластыря в неделю. В формах пластыря с высокими дозировками (более 300 МЕ/кг) такой пластырь можно держать на ране и дольше семи дней. Следует учесть, что согласно настоящему изобретению узость прохода для активного вещества и кинетику его высвобождения можно регулировать также за счет толщины депо.

В случае других активных веществ можно использовать сходные дозы или ориентироваться на дозы, используемые обычно при системном введении.

Поэтому предметом изобретения является соответствующий пластырь, в котором введенное в полости областей (i) лекарственное средство является полипептидом или белком, который предпочтительно имеет молекулярную массу в диапазоне 10-50 кД и при определенных условиях обладает чувствительностью к протеолизу или легко расщепляется присутствующими в ранах ферментами и бактериями.

Предметом изобретения, в частности, является соответствующий пластырь, который содержит фактор роста или цитокин, предпочтительно ЭПО или молекулу пептида с биологической активностью ЭПО.

Наконец, предметом изобретения является применение пластыря, как описано выше и в формуле изобретения, для закрытия ран, а также применение ЭПО и других подходящих факторов роста и цитокинов для изготовления пластыря, описанного выше и в формуле изобретения, для регенеративного заживления поврежденной кожи, слизистых оболочек или открытых ран.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг.1а изображает структуру одной из форм осуществления пластыря согласно настоящему изобретению в трехмерном представлении. Депо для активного вещества имеют форму ячеек сот и объединены в кластеры, состоящие из примерно 50 отдельных депо и отделенные друг от друга решетчатыми каналами.

Фиг.1b изображает форму осуществления, аналогичную изображенной на Фиг.1а. Каналы расположены по контуру многоугольника в соответствии с ячеистой структурой депо. В точках пересечения каналов предусмотрены отверстия для присоединения шприца или отсасывающего устройства или для присоединения подающего устройства.

Фиг.1c изображает фрагмент пластыря согласно настоящему изобретению с сотами в качестве депо для активного вещества, при этом каждое отдельное депо полностью окружено канальными полостями. На нижнем правом крае изображена расширенная зона пересечения с отверстием для отведения или доставки жидкости.

Фиг.1d изображает пластырь согласно настоящему изобретению, аналогичный изображенному на Фиг.1а, в натуральную величину.

ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пример 1

Для глубоких ссадин размером примерно четыре × пять сантиметров пластырь вырезают из большего куска пластыря размером примерно 8×12 сантиметров. Пластырь обладает доменной структурой согласно Фиг.1d со следующими размерами: отдельные депо в виде ячеек сот с глубиной 1 мм и внутренним диаметром 2,5 мм. По 80 таких отдельных депо объединены в кластеры, которые отделены друг от друга каналами с глубиной 1 мм и шириной 1,5 мм. Каналы имеют решетчатую структуру и в некоторых точках пересечения имеют закрываемые отверстия, к которым может быть подключено отсасывающее приспособление. Отдельные депо содержат в общей сложности 13.000 ME ЭПО (что соответствует примерно 100 мкг). ЭПО предварительно в растворимой жидкой форме был введен в основу-носитель пластыря, изготовленную из мягкого силикона, и, соответственно, равномерно распределен между кластерными структурами. Лиофилизация активного вещества была выполнена в пластыре, то есть в резервуарах-депо. Изготовленный таким образом пластырь с открытой стороны снабжен защитной пленкой, которую удаляют перед наложением на рану. Пластырь накладывали на свежую, но уже не кровоточащую рану, фиксировали к здоровой коже и герметично закрывали клейкой лентой. Раневой секрет отсасывали вначале через каждые три часа, впоследствии через каждые шесть часов, с помощью небольшого шприца, который вставляли в отверстия на пластыре. Через 48 часов пластырь был заменен. Отсасывание раневого секрета осуществили еще 1-2 раза в течение 24 часов. Повторная смена пластыря была произведена через следующие три дня, при этом отсасывание было выполнено всего один раз. Каждый раз при смене пластыря производились проверка и описание состояния раны.

Для сравнения на сопоставимую рану была нанесена гелеобразная композиция, содержавшая ЭПО в той же дозе, что указана выше. Через такие же промежутки времени, как при использовании пластыря, повторяли нанесение геля и наблюдали за изменением состояния раны. Рана с пластырем во время каждой фазы заживала быстрее и в конечном итоге полностью зажила уже по истечении времени, составившего 60-80% от времени, потребовавшегося при использовании гелеобразной композиции.

Пример 2

При солнечном ожоге с сильным покраснением кожи и начинающимся ее шелушением на неделю был наложен пластырь, содержавший в полостях гидрогель с концентрацией ЭПО, равной 100 МЕ/кг, так, что он полностью закрывал поврежденный участок. Мягкость использованного силиконового материала обеспечивает хорошее прилегание пластыря и немедленный болеутоляющий эффект, так как устраняется потеря влаги кожей и обеспечивается приятное местное охлаждение кожи за счет удержания жидкости в сочетании с использованным, например, метилцеллюлозным гелем. В этом случае ЭПО может оказывать прямое влияние на еще живые стволовые клетки кожи в волосяных фолликулах в области дермы и стимулировать их, а также ускорять регенерацию кожи без необходимости преодоления обходного пути, возникающего при системном применении. За счет этого исключаются полицитемические эффекты. Одновременно ЭПО разлагается в коже. Заживление солнечного ожога ускоряется настолько, что уже через 2-3 дня можно видеть оптимальное течение заживления, тогда как при использовании такого же гидрогеля с такой же концентрацией ЭПО без пластыря аналогичный эффект можно наблюдать лишь через 4-5 дней.

Пример 3

В случае плохо заживающих ран, например в случае язв при диабете, после очистки раны посредством так называемой санации можно наложить пластырь непосредственно на область раны с перекрытием интактной области. Эти плохо заживающие раны, тем не менее, еще содержат стволовые клетки, например - CD90+ клетки, которые вместе с CD31+ клетками присутствуют в зонах ран. Прямая стимуляция этих клеток обеспечивает быстрое достижение терапевтической концентрации активного вещества без необходимости идти по обходному пути, связанному с системным введением. Это обеспечивает преимущество, особенно важное в случае этих хронических ран и состоящее в исключении феноменов накопления и рисков, связанных с системным введением. Так называемые субполицитемические дозировки, составляющие менее 90 Ед/кг массы тела, при этом теряют свое значение, так как необходимо стимулировать не только клетки-предшественники эндотелиальных клеток, но и, прежде всего, побуждать к безрубцовому заживлению имеющиеся на месте специфичные для данной ткани клетки-предшественники всех частей кожи - дермы, придатков кожи и эпидермиса. Поэтому дозировку можно рассчитывать в единицах на единицу поверхности. Было показано, что, в частности, для оптимальной и клинически значимой стимуляции специфичных для ткани стволовых клеток необходима дозировка, значительно превышающая так называемые субполицитемические дозировки. Доля сосудов в объеме кожи составляет всего несколько процентов. Более 90-95% составляют специфические тканевые структуры. Благодаря воздействию высокой местной концентрации все местные стволовые клетки могут быстро и явно не только подвергаться воздействию, но и реагировать на него. При системном введении воздействие осуществляется на все клетки, расположенные по дороге к месту желаемого эффекта, потому препарат влияет не только на клетки эндотелия, но и на любые клетки обладающие таким рецептором. Было обнаружено, что клетки кожи несут на себе рецептор, ответственный за защиту ткани (betaCR), и что эти клетки не являются клетками эндотелия. Дополнительное преимущество местного нанесения с использованием пластыря состоит в том, что, наряду с возможностью контролируемого удаления раневого секрета, существует также возможность независимого введения активного вещества непосредственно в область раны. Для этого можно, например, вводить активное вещество в форме геля или мази, мицелл или липогеля. В упрощенных вариантах полости пластыря могут также содержать активное вещество в сухом виде, например в форме лиофилизата. Это обеспечивает особенно тесную связь с плазмой и форменными элементами крови в свежеочищенной ране. Вызванная этим полимеризация создает микросреду, особенно благоприятствующую заживлению раны, которая не содержит мешающих факторов и обеспечивает оптимизированные условия для местной дифференцировки стволовых клеток, которая в конечном итоге обеспечивает высококачественную регенерацию структуры без образования рубца. Так как стимуляция сосудов играет в этом случае лишь инициирующую роль, местное применение в связи с улучшенной интеграцией специфичных для ткани стволовых клеток может обеспечить почти нормальный регенерат ткани. Хронические раны, которые до этого часто не заживали в течение многих лет, заживают теперь после 1-2-недельного применения пластыря. Кроме того, в этом случае при помощи единственной системы можно поддерживать сухое и стерильное состояние раны. Пациент может самостоятельно удалять раневой секрет, еще выделяющийся во время начальной фазы, при помощи подсоединенного к одному из портов или разъемов шприца объемом 50 мл и поддерживать чистоту раны. Кроме того, дополнительный эффект могут оказывать апротинин и/или антибиотики, также доставляемые из депо, как упомянуто выше.

Врач или пациент также могут простым способом промывать раны без риска одновременного удаления всего активного вещества.

Пример 4

Ожоговые раны 2 степени или донорские участки кожи после получения расщепленного кожного лоскута

В случае ран до 2 степени тяжести в коже еще имеются стволовые клетки, которые после прямого нанесения ЭПО могут привести к безрубцовому заживлению кожи или к заживлению с образованием незначительного рубца.

После забора расщепленного кожного лоскута или после так называемой дермальной абразии при косметических процедурах с целью коррекции рубцов на лице можно наложить плотно прилегающий пластырь непосредственно на вначале еще слегка выделяющую влагу рану. Силиконовый материал пластыря обеспечивает возможность регулирования влажности с одновременной возможностью осторожного отсасывания раневого секрета. Параллельно лиофилизированный ЭПО может непосредственно связываться с имеющейся на месте плазмой и таким образом создавать оптимальную среду в ране, активирующую стволовые клетки. Замедленное выделение обеспечивает в этих ранах задержку смены повязки. При этом рану после забора расщепленного кожного лоскута удается залечить за 3-4 дня вместо 9-10 дней. При использовании для изготовления пластыря прозрачных материалов, например - силикона, полидиметилсилоксана или мягких тефлоновых соединений, можно прямо наблюдать за ходом заживления раны, не нарушая стерильной среды под пластырем. Поэтому врач может быстро и без вмешательства в региональные условия ставить диагнозы и проводить лечение, бережно относясь к пациенту и к ресурсам.

Пример 5

Лечение стволовыми клетками, в частности при глубоких ожогах третьей степени

И в этом случае можно использовать пластырь в предпочтительной форме осуществления. Стволовые клетки из костного мозга, жировой ткани, крови или других участков кожи наносят непосредственно на пораженную область с терапевтической целью. Это особенно показано в тех случаях, когда из-за тяжести повреждения на месте повреждения не остается или почти не остается стволовых клеток. Это имеет место, например, при ожогах третьей степени, так как в этом случае участки дермы полностью разрушены. Несмотря на присутствие клеток-предшественников сосудов из нижележащих участков мышц, кожа не может регенерировать. Это также демонстрирует значение возможности местной стимуляции клеток-предшественников кожи ЭПО, наряду с общей и не всегда желательной системной стимуляцией клеток-предшественников эндотелия при системном введении ЭПО в субполицитемических или в несубполицетимических дозировках. Одного этого эффекта недостаточно для заживления таких ран.

В предпочтительной форме осуществления изобретения стволовые клетки можно доставить извне через порты. Пластырь при этом используется как наклеенный биореактор. ЭПО медленно высвобождается из микродоменов и связывается с введенными стволовыми клетками, полученными из костного мозга. Их получают посредством аспирации через иглу (10-50 мл), после чего объем уменьшают до 1-2 мл посредством центрифугирования. Центрифугат медленно, по каплям подают через порты и распределяют по поверхности раны. За счет этого децентрализованно обеспечивается высокая концентрация стволовых клеток на больших поверхностях ран. В течение 1-2 часов эти клетки сцепляются с поверхностью раны и после экспозиции ЭПО могут быть целенаправленно переведены в процесс регенерации. Региональная среда в повреждении дополнительно стимулирует этот рост. За счет доступности кислорода через предпочтительно особенно тонкий силиконовый пластырь (толщина материала примерно 50-100 мкм) клетки можно оксигенировать во время начальной фазы. За счет этого, несмотря на стерильное закрытие раны, обеспечивается поляризованная доступность атмосферного кислорода, как и в нормальной коже, и благоприятные условия для дифференцировки клеток-предшественников в эпидермисе и дерме. Самые тяжелые повреждения, которые иначе можно вылечить только посредством трансплантации расщепленного кожного лоскута или трансплантации донорской кожи, заживают через 1-2 недели. В качестве альтернативы клеткам из костного мозга можно инъецировать в порты и стволовые клетки из корней волос после их предварительного размножения in vitro или без такого размножения.

Точно также для восстановления субдермальной жировой ткани можно дополнительно инъецировать стволовые клетки из жировой ткани и жировые клетки из других участков тела. Микроструктурирование пластыря имеет в этом случае вторичное значение, так как активное вещество инъецируется совместно со стволовыми клетками или отдельно или является составной частью материала-носителя для стволовых клеток (например, гиалуроновой кислоты, гидрогеля, фибрина, плазмы).

Пример 6

Обезболивание

Для хронических больных, которые часто и в домашних условиях должны использовать переменную дозировку обезболивающих средств в зависимости от потребностей, связанных с уровнем боли, и в связи с возможностью побочных эффектов, регулируемость дозировок имеет очень большое значение.

Стандартные пластыри содержат определенную концентрацию активного вещества, и их невозможно разделить без повреждения депо и без риска повлиять на общий эффект и возможность контроля за ним. В случае таблеток распространено их деление на части. Например, дети получают по полтаблетки и т.п. Преимуществом представляемого принципа устройства пластыря является то, что можно с большой точностью и с большой надежностью отрегулировать не только концентрацию на поверхности раны, но и на поверхности пластыря. Пластырь, площадь поверхности которого равна, например, 0,5 кв. м, может быть разделен пациентом на 4 части. Для этого в предпочтительной форме осуществления изобретения в местах запрограммированного разделения могут быть предусмотрены каналы, обеспечивающие простое разделение вручную, как в случае таблетки.

За счет этого пациенту можно легко и контролируемо дозировать трудно и переменно дозируемые вещества, такие как антибиотики, снотворные средства, никотин, морфин, АСС и вся группа анальгетиков. Для улучшения переносимости кожей и резорбции эти вещества могут быть помещены в депо в форме мицелл. За счет согревания при контакте с телом материалы-носители могут разжижаться или размягчаться и контролируемо и дозированно, в зависимости от площади, высвобождать как вещества, оказывающие местное действие, например антибиотики при инфекциях кожи, так и вещества с системными эффектами. В отличие от ситуации в случае ран, разложение протеазами здесь не играет значительной роли, так что нет препятствий для системных эффектов.

Изобретение относится к медицинскому пластырю, который может снабжать поврежденную кожу или открытые раны активным веществом, способствующим ускорению или улучшению заживления ран. При этом пластырь обладает новыми конструктивными признаками, которые обеспечивают, в частности, возможность проявления лекарственными средствами, содержащими белки или пептиды, например эритропоэтином (ЭПО), их ранозаживляющего и стимулирующего заживление ран действия за счет выделения из пластыря активного вещества, которое не подвергается значительной инактивации веществами, содержащимися в раневом секрете, и не метаболизируется. 3 н. и 34 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 пр.

1. Пластырь для снабжения поврежденной кожи, слизистых оболочек или открытых ран одним или более чем одним активным веществом или лекарственным средством и, по существу, содержащий основу-носитель, которая содержит активное вещество (активные вещества) или лекарственное средство (лекарственные средства), причем указанное вещество или средство является чувствительным к протеолизу фактором роста или цитокином с молекулярной массой в диапазоне 10-50 кД,
отличающийся тем, что основа-носитель содержит:
(1) области или структуры (i) в форме одной или более полостей, служащих в качестве резервуара для лекарственного средства, и
(2) области или структуры (ii) в форме одной или более полостей, служащих каналоподобными структурами, которые служат для поглощения и отведения раневого секрета, и/или для аэрации, и/или для местного нанесения других активных веществ и/или клеток, способствующих заживлению кожи, слизистых оболочек или открытых ран; при этом:
(а) по меньшей мере одна область (i) граничит с по меньшей мере одной областью (ii);
(б) области (i) и (ii) закрыты на стороне, противоположной ране;
(в) области (i) и (ii) открыты на стороне, обращенной к ране, или по меньшей мере проницаемы для вышеуказанных лекарственных средств, раневого секрета и других активных веществ/вышеуказанных клеток;
(г) состоящие из полостей области (i) и (ii) расположены на уровне поверхности пластыря; и
(д) полости областей (ii) содержат по меньшей мере одно отверстие или один разъем для шприца или отсасывающего/подающего устройства, который обеспечивает возможность отведения раневого секрета, скапливающегося в полостях, за счет создания в пластыре пониженного давления и/или, при желании, возможность нанесения указанных дополнительных активных веществ.

2. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что в случае мокнущих или продуцирующих раневой секрет кожи или ран(е) полости областей (ii) дополнительно содержат дренирующие средства, которые обеспечивают возможность отведения раневого секрета, скопившегося в полостях.

3. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что полости областей (ii) являются каналами, связанными между собой.

4. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что полости областей (i), служащие резервуаром для лекарственного средства, имеют форму ванн, причем открытые стороны ванн обращены к ране, и ванны имеют прямоугольное, квадратное, шестиугольное в форме сот или круглое основание.

5. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что полости областей (i), служащие резервуаром для лекарственного средства, отделены друг от друга перегородками из материала основы-носителя.

6. Пластырь по п.5, отличающийся тем, что перегородки сами содержат каналоподобные структуры, которые по меньшей мере частично связаны между собой и служат для отведения раневого секрета, и/или аэрации, и/или доставки других активных веществ/вышеуказанных клеток.

7. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что полости областей (i), служащие резервуаром для лекарственного средства, представляют собой субструктуры, объединенные в кластеры, которые отделены друг от друга перегородками из материала основы-носителя.

8. Пластырь по п.7, отличающийся тем, что кластерные домены имеют любое, прямоугольное, квадратное, шестиугольное в форме сот или круглое основание.

9. Пластырь по п.8, отличающийся тем, что кластерные домены имеют основание квадратной или прямоугольной формы.

10. Пластырь по п.8, отличающийся тем, что форма основания кластера одинакова или отличается от формы основания субструктур областей (i).

11. Пластырь по п.7, отличающийся тем, что один кластерный домен области (i) граничит с по меньшей мере одной полостью области (ii).

12. Пластырь по п.7, отличающийся тем, что два кластерных домена областей (i) отделены друг от друга полостью области (ii).

13. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что одна полость области (ii) пересекается с по меньшей мере одной другой полостью области (ii).

14. Пластырь по п.13, отличающийся тем, что полости областей (ii) образуют в основе-носителе прямоугольную, квадратную или ромбовидную сетку или решетку, которая окружает структуры областей (i).

15. Пластырь по п.14, отличающийся тем, что структуры областей (i) являются кластерными доменами по пп.7-11.

16. Пластырь по п.11, отличающийся тем, что структуры областей (i) и (ii) имеют форму прямоугольной или круглой спирали или прямоугольного или круглого кольца.

17. Пластырь по п.16, отличающийся тем, что основа-носитель содержит одно или более вышеупомянутых спиральных или кольцевых образований, так что их поверхность, по существу, заполнена этими образованиями.

18. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что полости областей (i), содержащие лекарственное средство, имеют толщину, подобранную так, чтобы депо-эффект лекарственного средства достигался.

19. Пластырь по п.18, отличающийся тем, что толщина или глубина содержащих лекарственное средство полостей областей (i) составляет от 0,3 до 3,0 мм.

20. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что каждая отдельная полость областей (i) имеет средний внутренний диаметр в диапазоне от 0,5 до 5,0 мм.

21. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что отдельные полости областей (i) объединены в кластеры по пп.5-8, имеющие средний внутренний диаметр в диапазоне от 5,0 до 25,0 мм.

22. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что отдельные содержащие лекарственное средство полости областей (i) объединены в кластеры по пп.5-8, причем каждый кластерный домен содержит от 20 до 200 напоминающих ванны отдельных структур областей (i).

23. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что каналоподобные полости областей (ii) имеют средний внутренний диаметр от 0,3 до 3,0 мм.

24. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что расстояние между двумя каналоподобными полостями областей (ii) и расстояние между двумя кластерными доменами областей (i) составляет 5-25 мм.

25. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что у пересекающихся каналоподобных полостей областей (ii) имеется разъем для подсоединения шприца или отсасывающего/подающего устройства в месте пересечения двух канальных структур (i).

26. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что у пересекающихся каналоподобных структур областей (ii) зона пересечения расширена и имеет форму пузыря, полусферы или сферы.

27. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что на стороне, обращенной к ране/коже, он имеет защитную пленку, удаляемую перед употреблением.

28. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что на стороне, обращенной к ране/коже, он имеет пленку/мембрану, проницаемую для лекарственного средства.

29. Пластырь по п.28, отличающийся тем, что пленка или мембрана, по существу, является непроницаемой для протеолитических ферментов, содержащихся в раневом секрете.

30. Пластырь по п.28, отличающийся тем, что пленка или мембрана изготовлена из биологически разлагаемого материала.

31. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что основа-носитель, включая ее структуры областей (i) и (ii), изготовлена из полимерного материала, силикона или натурального эластомера.

32. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что основа-носитель, включая ее структуры областей (i) и (ii), изготовлена из биоразлагаемого материала.

33. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит самоклеящееся крепежное средство, которое полностью и герметично закрывает основу-носитель с лекарственным средством/активным веществом и саму рану.

34. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что полипептид или белок является эритропоэтином (ЭПО) или его биологически активным производным или фрагментом.

35. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что полипептид или белок является эритропоэтином (ЭПО).

36. Применение фактора роста или цитокина, способного стимулировать направленную регенерацию тканей, для изготовления пластыря по пп.1-35, предназначенного для закрытия ран при повреждениях кожи и слизистых оболочек.

37. Применение ЭПО для изготовления пластыря по пп.1-35, предназначенного для регенеративного заживления поврежденной кожи, слизистых оболочек или открытых ран.