СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ОКСИГЕНИРУЮЩЕЙ ФУНКЦИИ ЛЕГКИХ Российский патент 2012 года по МПК A61M16/00 A61K31/4045 A61K31/10 A61P11/00 

Изобретение относится к области медицины, в частности к средствам улучшения оксигенирующей функции легких у больных, в том числе находящихся на искусственной вентиляции легких, и предназначено для коррекции дыхательной функции легких при любых патологических состояниях путем доставки заявленного лекарственного препарата непосредственно к очагу поражения.

Расстройство оксигенирующей функции легких, как основного процесса в работе аппарата внешнего дыхания, приводит к развитию острой дыхательной недостаточности. В основе последней лежит, как правило, гиповентиляция альвеол и нарушение вентиляционно-перфузионных отношений. Последний патогенетический фактор может быть ведущим при развитии так называемого «шокового легкого» или респираторного дистресс-синдрома взрослых.

Выделяют различные механизмы развития дыхательной недостаточности, но конечным результатом возникающих патологических процессов всегда является нарушение газового гомеостазиса, т.е. поддержания в определенных физиологических константах напряжения O₂ и CO₂ в жидкостях и тканях организма.

При нарушении диффузионной способности легких, развивающейся у многих больных, в том числе и у находящихся на искусственной вентиляции легких, меняется скорость прохождения газа через альвеолярно-капиллярную мембрану на единицу градиента давления этого газа. Для углекислоты этот показатель примерно в 20 раз больше, чем для кислорода. Поэтому уменьшение диффузионной способности легких, как правило, не приводит к накоплению углекислоты в крови, напряжение которой в венозной крови (p_aCO₂) легко уравновешивается с парциальным давлением в альвеолах. Основным признаком нарушения диффузионной способности легких является артериальная гипоксемия.

Таким образом, ведущим параметром, характеризующим оксигенирующую функцию легких, является напряжение кислорода в артериальной крови (p_aO₂). От его значения зависит и такой интегральный показатель как индекс оксигенации, который рассчитывается как отношение p_aO₂ к FiO₂ (процентному содержанию кислорода во вдыхаемой газовой смеси).

Нарушение оксигенирующей функции легких, возникшее в результате различных патологических состояний, ведет к дыхательной недостаточности, являющейся основным фактором повышения госпитальной летальности, увеличения длительности и стоимости лечения. Поэтому разработка новых патогенетически обоснованных методов коррекции нарушений оксигенирующей функции легких имеет большое научно-практическое значение.

Для улучшения оксигенирующей функции легких у больных, находящихся на искусственной вентиляции легких, в настоящее время в основном применяются нижеприведенные методики и препараты.

Известен способ коррекции нарушенной оксигенирующей функции легких, связанной с микроателектазированием, с помощью маневра «мобилизации альвеол», широко использующийся в практике интенсивной терапии. «Мобилизация альвеол» - это специальный прием респираторной терапии, направленный на расправление спавшихся и нестабильных альвеол путем кратковременного повышения давления в дыхательных путях с последующим поддержанием альвеол в расправленном состоянии за счет индивидуально подобранного режима искусственной вентиляции легких.

При выполнении маневра «мобилизации альвеол» возможны следующие осложнения: баротравма; волюмотравма; кардиогемодинамический дистресс (снижение ударного объема, минутного объема кровообращения, транспорта кислорода); транзиторное ухудшение показателей газообмена в легких.

Основными недостатками маневра «мобилизации альвеол» являются агрессивность метода с возможностью развития респираторно-циркуляторных осложнений; кратковременность положительного эффекта улучшения газообмена в легких. Кроме того, данный прием необходимо выполнять в условиях комплексного респираторного и гемодинамического мониторинга с использованием респираторов высшего функционального класса. Медицинский персонал должен иметь опыт лечения больных данного контингента (Кассиль В.Л., Выжигина М.А., Лескин Г.С. Искусственная и вспомогательная вентиляция легких. М.: Медицина, 2004 г.).

Известен способ оптимизации условий проведения искусственной вентиляции легких и коррекции нарушений внешнего дыхания с помощью перфторуглерода у больных с острым респираторным дистресс-синдромом (патент RU 2265434, МПК A61K 31/02, 2003 г.). Данный способ заключается в том, что в условиях искусственной вентиляции легких с положительным давлением в конце выдоха устанавливают уровень положительного давления выше предварительно подобранного оптимального на 4-8 см водяного столба (далее вод. ст.). По прошествии 10-15 мин вводят перфторуглерод в виде аэрозоля. Введение осуществляется с помощью небулайзера в течение 10-15 мин.

Также известен способ коррекции нарушенной функции внешнего дыхания, который заключается в том, что при наличии у больного тяжелой гипоксемии его интубируют, через один из просветов двухпросветной интубационной трубки вводят катетер, через который под давлением 5-8 мм ртутного столба (далее рт. ст.) вводят оксигенированный раствор перфторана на изотоническом растворе натрия хлорида в соотношении 1:3-1:10 до заполнения им бронхо-альвеолярного пространства с последующей циркуляцией его до насыщения крови кислородом (патент RU 2133606, МПК A61K 31/02, 1998 г.). По достижении напряжения в артериальной крови кислорода не менее 70 мм рт. ст. раствор удаляют, а искусственную вентиляцию легких продолжают воздушно-кислородной смесью до восстановления адекватного самостоятельного дыхания в течение не менее 30 мин.

Недостатками указанных известных способов коррекции нарушенной оксигенирующей функции легких с использованием перфторуглеродов являются их высокая стоимость и недоступность для многих лечебных учреждений; для реализации указанных способов требуются специально подготовленный медицинский персонал и соответствующее медицинское оснащение.

Используется также способ болюсного или микроструйного эндотрахеального введения сурфактанта-BL для коррекции расстройств функции внешнего дыхания при респираторном дистресс-синдроме взрослых (патент RU 2149016, МПК A61K 38/00, 1999 г.). Способ заключается в применении адекватных режимов искусственной вентиляции легких с дополнительным эндобронхиальным введением легочного сурфактанта, причем сурфактант-BL вводят с первых часов развития дыхательной недостаточности в количестве 700-1000 мг болюсно или микроструйно, а затем через 30-60 мин в виде аэрозоля постоянно, в течение 15-60 ч в количестве 30-60 мг/ч, после чего больного экстубируют.

Предполагается, что экзогенный сурфактант стабилизирует альвеолярную стенку, предотвращает коллапс альвеол, увеличивая тем самым объем функционирующей паренхимы легких, при этом давление в дыхательных путях снижается.

Основным недостатком способа является то, что введение экзогенного сурфактанта возможно только через специальную двухпросветную эндотрахеальную трубку или с помощью фибробронхоскопа. Такая методика приводит к разгерметизации контура, коллабированию нестабильных альвеол, увеличению давления в дыхательных путях; нарушению вентиляционно-перфузионных отношений; длительному времени ожидания положительного клинического эффекта, который развивается только через несколько часов; необходимости продления микроструйного введения препарата; позднему началу терапии сурфактантом (свыше 24-72 ч), что дает гораздо меньший клинический эффект, вплоть до полной неэффективности.

Кроме того, у больных с более выраженным паренхиматозным повреждением легких распределение препарата крайне неравномерное в связи с ателектазированием обширных участков легочной паренхимы.

Наиболее близким к заявленному решению по сущности технического решения и достигаемому результату является способ коррекции оксигенирующей функции легких, заключающийся во введении в организм лекарственного раствора на основе серотонина адипината (RU 2245139, МПК A61K 31/13, 2003 г.), который принят за прототип.

Основным недостатком этого способа является отсроченное действие - первые клинические признаки улучшения оксигенирующей функции легких наступают через 30-40 мин вследствие внутривенного введения лекарственного раствора.

Технический результат от использования заявленного способа заключается в повышении эффективности лечения путем обеспечения возможности корригирования дыхательной функции легких при любых патологических состояниях в результате сочетания состава лекарственного препарата и средств его доставки непосредственно к очагу поражения.

Ниже приведены общие и частные существенные признаки, характеризующие причинно-следственную связь полезной модели с указанным техническим результатом.

Способ коррекции оксигенирующей функции легких заключается в введении в организм лекарственного раствора на основе серотонина адипината.

Лекарственный раствор вводят эндотрахеально в виде спреев или аэрозолей, средствами ингаляции раствора в виде компрессорных или ультразвуковых небулайзеров, с возможностью включения последних в дыхательный контур при проведении искусственной вентиляции легких или средствами введения лекарственного раствора шприцом через трахеостомическую или эндотрахеальную трубку непосредственно в трахею через канал бронхоскопа или посредством прокола щитовидно-перстневидной мембраны.

В процессах ингаляции и непосредственного введения используют лекарственный раствор, содержащий основной фармакологически активный компонент - серотонина адипинат в концентрации от 5 до 20 мг/мл и вспомогательное лекарственное вещество - унитиол в концентрации от 1 мг/мл до 3 мг/мл и воду для инъекций в объеме, необходимом для получения заданной процентной концентрации основного и вспомогательного компонентов.

Многолетний опыт применения серотонина адипината в качестве средства, нормализующего функцию гладкой мускулатуры кишечника при функциональной кишечной непроходимости, при сосудистой недостаточности, а также устраняющего дисфункцию микроциркуляторного русла у больных с сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца, свидетельствует о том, что фармако-биохимические процессы, лежащие в основе дисфункции гладкой мускулатуры, являются идентичными, независимо от того, где они локализованы.

Эти данные, а также регионарные особенности структуры микроциркуляторного русла легких, дали основание использовать серотонина адипинат в качестве препарата, улучшающего оксигенирующую функцию легких и уменьшающего гипоксемию. Как было сказано выше, снижение p_aO₂ (напряжения кислорода в артериальной крови) свидетельствует о нарушении газообмена, т.е. p_aO₂ адекватно отображает оксигенирующую функцию легких.

Положительное действие серотонина адипината обусловлено следующим его фармакологическим действием: в норме в здоровом организме происходят периодические сокращения и расслабления гладкой мускулатуры сосудов микроциркуляторного русла.

Это явление, в литературе, получило название «эндогенной вазомоторики» или «вазомоции». Эндогенная вазомоторика сохраняется при денервации, но угнетается различными химическими веществами. Она осуществляется следующим образом: серотонин, вырабатываемый энтерохромаффинными клетками желудочно-кишечного тракта, адсорбируется тромбоцитами, которые, в свою очередь, проходя через микрососуды, высвобождают его. Этот серотонин, соединяясь с серотониновыми рецепторами, способен нормализовать моторику гладкой мускулатуры, преобразуя биохимическую энергию в механическую.

Таким образом, серотонин играет ключевую роль в процессах микроциркуляции, вызывая и поддерживая автоматизм и сократительную активность гладкой мускулатуры микроциркуляторного русла с характерной для эндогенной вазомоторики клинической и электромиографической картиной.

При появлении в организме фармакологически активных экзо- и/или эндотоксинов, патологических метаболитов, часть из них способна связываться с серотониновыми рецепторами гладкой мускулатуры и вызывать ее дисфункцию. Такие вещества называются лигандами серотониновых рецепторов, они подразделяются на агонисты и антагонисты. Антагонисты (блокаторы) серотонина - это вещества, которые, взаимодействуя с одноименными рецепторами, вызывают патологическое расслабление (паралич) гладкомышечных клеток. Лиганды, вызывающие патологическое сокращение (спазм) миоцитов при взаимодействии с серотониновыми рецепторами, называются агонистами (миметиками) серотонина.

Эндотрахеальное введение серотонина адипината нормализует нарушенную функцию гладкой мускулатуры дыхательных путей, вызванную различными патологическими причинами (лигандами), способствуя улучшению функции газообмена в легких.

Газообмен в легких зависит также и от функции гладкой мускулатуры, регулирующей кровоток путем изменения диаметра легочных сосудов. В свою очередь, функция гладкомышечных клеток зависит от взаимодействия серотонина с серотониновыми рецепторами.

Другими словами, одной из систем регуляции легочного кровотока, а соответственно, и газообмена является серотониновая система организма. Эндотрахеальное введение серотонина адипината корригирует нарушенную функцию гладкой мускулатуры сосудов, тем самым улучшая легочной кровоток. Это реализуется в повышении p_aO₂ и, соответственно, улучшении метаболизма в различных органах и тканях.

Преимущество эндотрахеального введения перед другими методами заключается в более быстром всасывании раствора серотонина адипината и более быстром наступлении клинического эффекта, увеличении площади активной поверхности альвеол, взаимодействующей с препаратом, депонировании его в подслизистом слое, богатом кровеносными и лимфатическими сосудами, создании высокой концентрации препарата непосредственно в очаге поражения.

Сравнение заявленного технического решения с уровнем техники, известным из научно-технической и патентной документации на дату приоритета в основной и смежной рубриках, не выявило способ, которому присущи признаки, идентичные всем признакам, содержащимся в предложенной заявителем формуле изобретения, включая характеристику назначения, т.е. совокупность существенных признаков заявленного решения ранее не была известна и не тождественна каким-либо известным техническим решениям, следовательно, оно соответствует условию патентоспособности «новизна».

Заявленное техническое решение промышленно применимо, поскольку оно может быть реализовано промышленным способом при производстве лекарственных средств и медицинского оборудования, используемых в способе, осуществимо и воспроизводимо, а отличительные признаки способа позволяют получить заданный технический результат, т.е. являются существенными.

Заявленное техническое решение соответствует условию патентоспособности "промышленная применимость", поскольку изобретение в том виде, как оно охарактеризовано в каждом из пунктов формулы, может быть осуществлено с помощью средств и методов, описанных в прототипе - патенте РФ RU 2245139, ставшим общедоступным до даты приоритета изобретения.

Анализ известных технических решений в области изобретения показал, что предложенный способ не следует для специалиста явным образом из уровня техники, поскольку не выявлены решения, имеющие признаки, совпадающие с отличительными признаками изобретения, и не подтверждена известность влияния отличительных признаков на указанный в материалах заявки технический результат. Т.е. заявленное изобретение имеет признаки, которые отсутствуют в известных технических решениях, а использование этих признаков в заявленной совокупности существенных признаков дает возможность получить новый технический результат - повышение эффективности лечения путем обеспечения возможности корригирования дыхательной функции легких при любых патологических состояниях в результате сочетания состава лекарственного препарата и средств его доставки непосредственно к очагу поражения.

Следовательно, предложенное техническое решение может быть получено только путем творческого подхода и неочевидно для среднего специалиста в этой области, т.е. соответствует условию патентоспособности изобретения «изобретательский уровень».

Реализация способа иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

В эксперименте использовали 7 особей беспородных мышей обоего пола массой тела 18-20 г. Животным осуществляли искусственную вентиляцию легких при помощи аппарата искусственной вентиляции для грызунов Rodent Ventilator, предварительно измерив величину р_аО₂, которая составляла 100 мм рт. ст. После нескольких часов принудительной вентиляции в агрессивном режиме у всех особей отмечалось снижение р_аО₂ до уровня 93-95 мм рт. ст. Затем, с помощью небулайзера, без отключения от дыхательного контура, эндотрахеально вводился лекарственный раствор, содержащий серотонина адипината в концентрации 10 мг/мл, унитиола - 1,5 мг/мл и воду для инъекций в объеме, необходимом для получения заданной процентной концентрации основного и вспомогательного компонентов. После повторного измерения p_aO₂ через 5 мин после введения препарата показатели увеличились в среднем на 10,1±0,6 мм рт. ст.

Пример 2

Больным с различными хирургическими и терапевтическими заболеваниями, находящимся на ИВЛ (n=12), для улучшения оксигенирующей функции легких, на фоне стандартно проводимой интенсивной терапии после регистрации исходных параметров p_aO₂ применяли эндотрахеально лекарственный раствор, содержащий серотонина адипината в концентрации 10 мг/мл, унитиола - 1,5 мг/мл и воду для инъекций в объеме, необходимом для получения заданной процентной концентрации основного и вспомогательного компонентов. Препарат вводился в виде аэрозоля с помощью ультразвукового небулайзера (n=5) и в виде раствора при проведении санационной фибробронхоскопии (n=7). Исходное p_aO₂ у этих больных было значительно ниже должного (68-85 мм рт. ст.). Через 10 мин после введения лекарственного раствора у всех больных отмечено стойкое улучшение оксигенирующей функции легких: p_aO₂ возросло в среднем на 8,2±0,5 мм рт. ст. при исходной FiO₂, равной 50%. Необходимо отметить, что в течение эксперимента не проводилось изменений режимов легочной вентиляции и концентрационных показателей O₂ во вдыхаемой смеси.

Пример 3

В клинических наблюдениях оценивали эффективность раствора серотонина адипината в концентрации 0,5% (5 мг/мл). У хирургических больных (n=10), находящихся на искусственной вентиляции легких с нарушением вентиляционно-перфузионных отношений, проявляющихся в снижении оксигенации крови, осуществлялось эндотрахеальное введение лекарственного раствора, содержащего активный фармкомпонент серотонина адипината в концентрации 5 мг/мл, вспомогательные вещества: унитиол - 1 мг/мл и воду для инъекций в объеме, необходимом для получения заданной процентной концентрации основного и вспомогательного компонентов. Эндотрахеальное введение препарата осуществляли путем его распыления с помощью небулайзера, включенного в дыхательный контур. Оценивали параметры pO₂ (парциальное давление кислорода в артериальной крови) и индекс оксигенации FiO₂. Уже через 15 мин после введения препарата отмечено увеличение показателей pO₂ в среднем на 7,4±0,2 мм рт. ст. Прирост показателя FiO₂ составил 130±2,7 мм рт. ст. при исходных значениях ниже 340 мм рт. ст., что указывало на выраженные расстройства оксигенирующей функции легких.

Пример 4

В ходе другого клинического наблюдения оценивали эффективность раствора серотонина адипината в концентрации 2% (20 мг/мл). Препарат получали в лабораторно-заводских условиях, в состав которого входит активное вещество серотонина адипинат в концентрации 20 мг/мл, вспомогательные компоненты: унитиол - 3 мг/мл и вода для инъекций в объеме, необходимом для получения заданной процентной концентрации основного и вспомогательного компонентов. Больным, находящимся на искусственной вентиляции легких с нарушением их оксигенирующей функции, при проведении санационной бронхоскопии, через канал бронхоскопа осуществляли эндобронхиальное введение раствора серотонина адипината в указанной концентрации. В первые 5 мин после введения отмечалось увеличение показателей pO₂ в среднем на 10,1±0,3 мм рт. ст. Прирост показателя FiO₂ составил 170±4,2 мм рт. ст. При этом каких-либо побочных эффектов от введения 2% раствора серотонина адипината не отмечено.

Повышение p_aO₂ после эндотрахеального введения серотонина адипината свидетельствует об улучшении газообмена в легких под действием данного препарата, а также подтверждает роль гладкой мускулатуры и ее серотониновых рецепторов в генезе нарушения оксигенирующей функции легких.

Применение заявленного изобретения позволяет быстро и эффективно улучшить оксигенирующую функцию легких у больных различного профиля.

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и интенсивной терапии, и может быть использовано у пациентов, в том числе находящихся на искусственной вентиляции легких. Для этого эндотрахеально в виде спреев или аэрозолей, средствами ингаляции растворов в виде компрессорных или ультразвуковых небулайзеров, с возможностью включения последних в дыхательный контур при проведении искусственной вентиляции легких, или шприцом через трахеостомическую или эндотрахеальную трубку непосредственно в трахею через канал бронхоскопа, или посредством прокола щитовидно-перстневидной мембраны вводят лекарственный раствор на основе серотонина адипината. При этом раствор серотонина адипината содержит в качестве основного вещества от 5 до 20 мг/мл серотонина адипината, в качестве вспомогательного вещества от 1 мг/мл до 3 мг/мл унитиола и воду для инъекций в объеме, необходимом для получения заданной процентной концентрации основного и вспомогательного компонентов. Способ позволяет обеспечить быструю и эффективную коррекцию дыхательных функций при различных патологических состояниях за счет улучшения газообмена в легких. 4 пр.

Способ коррекции оксигенирующей функции легких, заключающийся во введении в организм лекарственного раствора на основе серотонина адипината, отличающийся тем, что лекарственный раствор вводят эндотрахеально в виде спреев или аэрозолей, средствами ингаляции раствора в виде компрессорных или ультразвуковых небулайзеров, с возможностью включения последних в дыхательный контур при проведении искусственной вентиляции легких или средствами введения лекарственного раствора шприцом через трахеостомическую или эндотрахеальную трубку непосредственно в трахею через канал бронхоскопа или посредством прокола щитовидно-перстневидной мембраны, при этом в процессах ингаляции и непосредственного введения используют лекарственный раствор в объеме, позволяющем достичь клинического эффекта, содержащий основной фармакологически активный компонент - серотонина адипинат в диапазоне концентраций от 5 до 20 мг/мл и вспомогательное лекарственное вещество - унитиол в концентрации от 1 мг/мл до 3 мг/мл и воду для инъекций в объеме, необходимом для получения заданной процентной концентрации основного и вспомогательного компонентов.