СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-АРИЛ-1,5,3-ДИТИАЗЕПАНОВ Российский патент 2012 года по МПК C07D285/36 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N-арил-1,5,3-дитиазепанов общей формулы

где Ar=Ph, м-Ме-С₆Н₄, о-МеО-С₆Н₄, п-NO₂-C₆H₄

Азот и серусодержащие гетероциклы известны как антибактериальные, антигрибковые и антивирусные агенты (Stillings M.R., Welbourn A.P., Walter D.J. Substituted 1,3,4-thiadiazoles with anticonvulsant activity // Med. Chem. 1986. 29. P.2280-2284; Kidwai M., Negi N., Chaudhary S.R. Cyclothiomethylation of arge hydrazines with formaldehyde // Acta Pharma. 1995. 45. P.511; Тюкавкина H.A., Зурабян С.Э., Белобородов В.Л. и др. Органическая химия. M.: Дрофа, 2008, с.66-67). Они перспективны в качестве катализаторов, биологически активных комплексообразователей, селективных сорбентов и экстрагентов драгоценных металлов [Deutsche Gold - und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler. F.P. 1,341,792/1963 (Chem. Abs., 1964, 60, 5528d)], специальных реагентов для подавления жизнедеятельности бактерий в различных технических средах (от легкой промышленности до нефти) (Джемилев У.М., Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р., Ковтуненко С. В., Калимуллин А.А., Андрианов В.М., Исмагилов Ф.Р., Гафиатуллин P.P. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат. РФ №2160233, 2000; Джемилев У.М., Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат. РФ №2206726, 2003).

Известен способ (В.Р.Ахметова, Г.Р.Надыргулова, С.Р.Хафизова, Т.В.Тюмкина, А.А.Яковенко, М.Ю.Антипин, Л.М.Халилов, Р.В.Кунакова, У.М.Джемилев. Взаимодействие аминофенолов с формальдегидом и сероводородом. Изв. АН. Сер. Хим., 2006, №3, с.305) получения шестичленных N,S-содержащих гетероциклов, а именно N-арил-1,3,5-дитиазинанов (2) взаимодействием соответственно о-, п-аминофенолов, водного формальдегида (37%) и сероводорода при температуре 40°С по схеме:

Известный способ нетехнологичен, так как предполагает применение газообразного и чрезвычайно токсичного сероводорода, который при высокой концентрации не имеет запаха, но даже однократное его вдыхание может вызвать мгновенную смерть. Кроме того, известный способ не позволяет осуществить синтез N-арил-1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1).

Известен способ (U.Wellmar. Urea as Leaving Group in the Synthesis of 3-(tert-Butyl)perhydro-1,5,3-dithiazepine. J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, p.1531) получения 3-(трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (3) с выходом 45% взаимодействием 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина с 1,2-этандитиолом в присутствии BF₃·2НОАс при комнатной температуре за 2 ч по схеме:

Известным способом не могут быть получены N-арил-1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению N-арил-1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1).

Предлагается новый способ получения N-арил-1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии 1,3,6-оксадитиепана с N-ариламинами общей формулы R-С₆Н₄-NH₂, где R=Н, м-Ме, о-МеО, п-NO₂, в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O, взятыми в мольном соотношении 1,3,6-оксадитиепана:N-ариламин:Sm(NO₃)₃·6H₂O=10:(10-12):(0.3-0.7), предпочтительно 10:11:0.5, при комнатной температуре (~20°С) и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 2.5-3.5 ч. Выход N-арил-1,5,3-дитиазепанов (1) составляет 70-92%. Реакция протекает по схеме:

N-арил-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1) образуются только лишь с участием N-ариламинов и 1,3,6-оксадитиепана под действием катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O. В присутствии других аминов (например, вторичные диалкиламины) или без катализатора целевые продукты (1) не образуются.

Проведение реакции в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O больше 7 мол. % по отношению к 1,3,6-оксадитиепану не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование в реакции катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при комнатной температуре ~20°С. При более высокой температуре (например, 60°С) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, при меньшей температуре (например, -10°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в хлороформе, т.к. в нем хорошо растворяются целевые продукты.

Существенные отличия предлагаемого способа

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходного реагента 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина в присутствии BF₃·2НОАс с образованием N-(трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (3). Известный способ не позволяет получать индивидуальные N-арил-1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются 1,3,6-оксадитиепан и N-ариламины, реакция идет под действием катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами.

Способ позволяет получать, с высокой селективностью индивидуальные N-арил-1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 5 мл хлороформа, 0.5 ммолей Sm(NO₃)₃·6H₂O, 10 ммолей 1,3,6-оксадитиепана и 11 ммолей анилина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (~20°С) в течение 3 ч. Из реакционной массы выделяют N-фенил-1,5,3-дитиазепан с выходом 83%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.

Таблица 1 № п/п Исходный N-ариламин Соотношение 1,3,6-оксадитиепан:N-ариламин:Sm(NO₃)₃·6H₂O, ммоль Время реакции, час Выход (1), % 1 анилин 10:11:0.5 3 83 2 -«- 10:12:0.5 3 85 3 -«- 10:10:0.5 3 77 4 -«- 10:11:0.7 3 92 5 -«- 10:11:0.3 3 70 6 -«- 10:11:0.5 3.5 89 7 -«- 10:11:0.5 2.5 74 8 м-метиланилин 10:11:0.5 3 76 9 о-метоксианилин 10:11:0.5 3 70 10 п-нитроанилин 10:11:0.5 3 82

Все опыты проводили в хлороформе при комнатной температуре (~20°С).

Спектральные характеристики N-фенил-1,5,3-дитиазепана:

Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., CDCl₃, J/Гц): Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., CDCl₃, J/Гц): 3.08 (с, 4Н, СН₂ (6,7); 4.84 (с, 4Н, СН₂ (2,4)); 6.88-8.22 (м, 4Н, СН (9, 10, 11, 13)).

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., J/Гц): 35.40 (С-6,7) 53.60 (С-2,4); 113.75 (С-13,9); 125.73 (С-10,12); 139.63 (С-11); 150.42 (С-8).

Спектральные характеристики Н-(м-метилфенил)-1,5,3-дитиазепана:

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., CSCl₃, J/Гц): 2.38 (с, 3Н, СН₃ (14)); 3.10 (с, 4Н, СН₂ (6, 7); 4.81 (с, 4Н, СН₂ (2, 4)); 6.79-7.23 (м, 4Н, СН (9, 10, 11, 13)).

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., J/Гц): 21.83 (С-14); 35.91 (С-6,7) 55.06 (0-2,4); 112.29 (С-13); 116.69 (С-9); 120.93 (С-11); 129.08 (С-10); 138.90 (С-12); 145.95 (С-8).

Спектральные характеристики 3-(о-метоксифенил)-1,5,3-дитиазепана:

Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., CDCl₃, J/Гц): 2.71-2.95 (м, 4Н, СН₂ (6, 7)); 3.35 (с, 3Н, СН₃ (15); 4.53 (с, 4Н, CH₂ (2, 4)); 6.67-7.87 (м, 4Н, СН (10-13)).

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., J/Гц): 33.48 (С-6,7); 53.66 (С-15) 58.93 (С-2,4); 111.35 (С-11); 115.76 (С-13); 123.05 (С-10); 128.96 (С-12); 144.78 (С-9); 147.20 (С-8).

Спектральные характеристики N-(п-нитрофенил)-1,5,3-дитиазепана:

Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д, CDCl₃, J/Гц): 2.79-2.90 (м, 4Н, СН₂ (6, 7)); 4.30 (с, 4Н, СН₂ (2, 4)); 6.91-7.85 (м, 4Н, СН (9, 10, 12, 13)).

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., J/Гц): 36.41 (С-6,7); 59.75 (С-2,4); 111.92 (С-9,13); 124.25 (С-10,12); 138.90 (С-11); 149.52 (С-8).

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N-арил-1,5,3-дитиазепанов общей формулы (I):

где Ar=Ph, м-Ме-С₆Н₄, о-МеО-С₆Н₄, п-NO₂-С₆H₄, который заключается в том, что 1,3,6-оксадитиепан подвергают взаимодействию с N-ариламинами (анилин, м-метиланилин, о-метоксианилин, п-нитроанилин) в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6Н₂O в мольном соотношении 1,3,6-оксадитиепан:N-ариламин:Sm(NO₃)₃·6Н₂O=10:(10-12):(0.3-0.7) в хлороформе и атмосфере аргона в течение 2.5-3.5 ч. Технический результат - разработан способ получения с высокой селективностью новых N-арил-1,5,3-дитиазепанов, которые могут найти применение в качестве антибактериальных, антигрибковых и антивирусных агентов, в качестве комплексообразователей, селективных сорбентов и экстрагентов драгоценных металлов, специальных реагентов для подавления жизнедеятельности бактерий в различных технических средах. 1 табл., 1 пр.

Способ получения N-арил-1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1):

где Ar=Ph, м-Ме-С₆H₄, о-МеО-С₆Н₄, п-NO₂-С₆H₄,
отличающийся тем, что 1,3,6-оксадитиепан подвергают взаимодействию с N-ариламинами (анилин, м-метиланилин, о-метоксианилин, п-нитроанилин) в присутствии катализатора Sm(NO₃)₂·6Н₂O в мольном соотношении 1,3,6-оксадитиепан:N-ариламин:Sm(NO₃)₃·6Н₂O=10:(10-12):(0,3-0,7) в хлороформе и атмосфере аргона в течение 2,5-3,5 ч.