СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЦИКЛОАЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ 1, 5, 3-ДИТИАЗЕПАНОВ Российский патент 2016 года по МПК C07D285/36 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N-циклоалкилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов с общей формулы (1):

S,N-Содержащие насыщенные гетероциклы известны как фунгицидные агенты (V. Ambrogi, G. Grandolini, L. Perioli, M. Ricci, С.Rossi, L. Tuttobello, European Journal of Medicinal Chemistry, 25, 403, 1990; Akhmetova V.R., Niatshina Z.T., Burakaeva A.D., Galimzyanova N.F., Kunakova R.V. Russian Journal of Applied Chemistry, 2011, 84, 3, 416-419), а также селективные комплексообразователи (Akhmetova V.R., Rakhimova E.B., Vagapov R.A., Minnebaev A.B., Korylova E.V., Buslaeva T.M., Kunakova R.V. Trends in Heterocyclic Chemistry, 2011, Vol.15, No. 9, P. 33-41; Galves-Ruiz J.C., Noth H., Flores-Parra A. Inorg. Chem., 2003, 42, 7569-7578).

Известен способ (U. Wellmar. J.Heterocyclic Chem., 1998, 35, 1531) получения 3-(трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (2) с выходом 45% взаимодействием 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина с 1,2-этандитиолом в присутствии BF₃·2HOAc.

Известным способом не могут быть получены N-циклоалкилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1).

Известен способ (Tsotinis A., Eleutheriades A., Bari L. Di, Pescitelli G.J. Org. Chem. 2007, 72, 8928) получения конденсированного 1,5,3-дитиазепана (3) реакцией N-ацил индолов с 1,2-этандитиолом под действием катализатора BF₃·Et₂O.

Известным способом не могут быть получены N-циклоалкилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1).

Известен способ (Н.Н. Махмудиярова, К.И. Прокофьев, Л.В. Мударисова, А.Г. Ибрагимов, У.М. Джемилев. ЖОрХ, 2013, 5, 658) получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазепанов (4) реакцией N,N-бис(метоксиметил)гетариламинов с 1,2-этандитиолом под действием катализатора CuCl₂.

Известным способом не могут быть получены N-циклоалкилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению N-циклоалкилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1).

Предлагается новый способ получения N-циклоалкилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии N-циклоалкилзамещенных аминов (циклопропил-амин, или циклогептил-амин, или циклооктил-амин) с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном в присутствии катализатора SmCl₃·6Н₂O, взятыми в мольном соотношении N-циклоалкилзамещенный амин: 1-окса-3,6-дитиациклогептан: SmCl₃·6Н₂O=1:1:(0.03-0.07), предпочтительно 1:1:0.05, при комнатной температуре (~20°С) и атмосферном давлении в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение) в течение 2.5-3.5 ч. Выход N-циклоалкилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов (1) составляет 55-87%. Реакция протекает по схеме:

N-Циклоалкилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1) образуются только лишь с участием N-циклоалкилзамещенного амина (циклопропил-амин, циклогептил-амин, циклооктил-амин) и 1-окса-3,6-дитиациклогептана, взятых в стехиометрических количествах. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. Без катализатора SmCl₃·6H₂O реакция идет с выходом, не превышающим 25%. Проведение реакции в присутствии катализатора SmCl₃·6H₂O больше 7 мол. % по отношению к N-циклоалкилзамещенному амину не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование в реакции катализатора SmCl₃·6H₂O менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при комнатной температуре ~20°С. При более высокой температуре (например, 60°С) увеличиваются энергозатраты, при меньшей температуре (например, 0°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение), т.к. в них хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов N,N-бис(метоксиметил)гетариламинов и 1,2-этандитиола в присутствии катализатора CuCl₂ с образованием 3-гетарил-1,5,3-дитиазепанов (4). Известный способ не позволяет получать N-циклоалкилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются N-циклоалкилзамещенный амин (циклопропил-амин, циклогептил-амин, циклооктил-амин) и 1-окса-3,6-дитиациклогептан, реакция идет под действием катализатора SmCl₃·6H₂O.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

Способ позволяет получать с высокой селективностью индивидуальные N-циклоалкилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, помещают 57 мг (1 ммоль) циклопропил-амина в 5 мл этанола, 18 мг (0.05 ммоль) SmCl₃·6Н₂O и 136 мг (1 ммоль) 1-окса-3,6-дитиациклогептана в 5 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при температуре -20°С в течение 3 ч, колоночной хроматографией на SiO₂ выделяют N-циклопропил-1,5,3-дитиазепан с выходом 58%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Все опыты проводили при комнатной температуре (~20°С) в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение), т.к. в них растворяются исходные и целевые продукты.

Спектральные характеристики

N-циклопропил-1,5,3-дитиазепан (контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Sorbfil (ПТСХ-АФ-В) проявляли парами I₂. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Спектры ЯМР 1D (¹Н, ¹³С) и 2D (COSY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для ¹³С и 400.13 МГц для ¹Н) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me₄Si, растворитель - CDCl₃. Масс-спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker):

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 0.47-0.48 м (2Н, СН₂, Н_а-9,10); 0.54-0.59 м (2Н, СН₂, Н_b-9,10); 2.37-2.39 т (1Н, СН, Н-8, J 8 и 4 Гц); 3.04 уш.с (4Н, СН₂, Н-6,7); 4.22 уш.с (4Н, СН₂, Н-2,4).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 6.8 (С-9, С-10), 33.0 (С-8), 36.3 (С-6, С-7), 59.5 (С-2, С-4). MALDI TOF, m/z: 174 [М-Н]⁺ (100%), 176 [М-H]⁺ (41%). C₇H₁₃NS₂. М 175.

Спектральные характеристики

N-циклогептил-1,5,3-дитиазепана:

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.37-1.46 м (2Н, СН₂, Н_а-10,13); 1.48-1.58 м (6Н, СН₂, Н_а-9,14, Н-11,12); 1.60-1.67 м (2Н, СН₂, Н_b-10,13); 1.82-1.87 м (2Н, СН₂, Н_b-9,14); 2.88-2.93 м (1Н, СН, Н-8); 2.96 уш.с (4Н, СН₂, Н-6,7); 4.29 уш.с (4Н, СН₂, Н-2,4).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 24.7 (С-10, С-13), 27.9 (С-11, С-12), 31.5 (С-9, С-14), 36.9 (С-6, С-7), 56.8 (С-2, С-4),61.5 (С-8).

MALDI TOF, m/z: 230 [М-Н]⁺ (100%), 232 [М-Н]⁺ (42%). C₁₁H₂₁NS₂. М 231.

Спектральные характеристики

N-циклооктил-1,5,3-дитиазепана:

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.46-1.51 м (5Н, СН₂, Н_а-10,11,12,13,14); 1.55-1.63 м (5Н, СН₂, Н_а-9,15, Н_b-10,12,14); 1.68-1.75 м (2Н, СН₂, Н_b-11,13); 1.84-1.90 м (2Н, СН₂, Н_b-9,15); 3.02 уш.с (4Н, СН₂, Н-6,7; 1Н, СН, Н-8); 4.32 уш.с (4Н, СН₂, Н-2,4).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 24.1 (С-11, С-13), 25.8 (С-12), 27.2 (С-10, С-14), 29.2 (С-9, С-15), 36.7 (С-6, С-7), 57.1 (С-2, С-4), 59.2 (С-8).

MALDI TOF, m/z: 244 [М-Н]⁺ (100%), 246 [М-Н]⁺ (41%). C₁₂H₂₃NS₂. М245.

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N-циклоалкилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов, которые могут найти применение в качестве фунгицидов и селективных комплексообразователей. Сущность способа заключается во взаимодействии N-циклоалкилзамещенного амина (циклопропил-амин, или циклогептил-амин, или циклооктил-амин) с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном в присутствии катализатора SmCl₃·6Н₂О в среде растворителей этанол-хлороформ при комнатной температуре в течение 2.5-3.5 ч. Выход N-циклоалкилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов (1) составляет 55-87%. 1 табл.

Способ получения N-циклоалкилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1):

отличающийся тем, что N-циклоалкилзамещенный амин (циклопропил-амин, или циклогептил-амин, или циклооктил-амин) подвергают взаимодействию с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном в присутствии катализатора SmCl₃·6H₂O при мольном соотношении N-циклоалкилзамещенный амин:1-окса-3,6-дитиациклогептан:SmCl₃·6H₂O=1:1:(0.03-0.07) при комнатной температуре (~20°С) в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение) в течение 2.5-3.5 ч.