СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АРИЛ-1,5,3-ДИТИАЗЕПАНОВ Российский патент 2014 года по МПК C07D285/36 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-арил-1,5,3-дитиазепанов общей формулы (I)

Азот и серусодержащие гетероциклы известны как антибактериальные, антигрибковые и антивирусные агенты (Stillings M.R., Welbourn A.P., Walter D.J. Substituted 1,3,4-thiadiazoles with anticonvulsant activity// Med. Chem. 1986. 29. P. 2280-2284. Kidwai M., Negi N., Chaudhary S.R. Cyclothiomethylation of arge hydrazines with formaldehyde// Acta Pharma. 1995. 45. P. 511. Тюкавкина H.A., Зурабян С.Э., Белобородов В.Л. и др. Органическая химия. М.: Дрофа, 2008. с.66-67). Они перспективны в качестве катализаторов, биологически активных комплексообразователей, селективных сорбентов и экстрагентов драгоценных металлов [Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler. F.P. 1,341,792/1963 (Chem. Abs., 1964, 60, 5528d)], специальных реагентов для подавления жизнедеятельности бактерий в различных технических средах (от легкой промышленности до нефти) (Джемилев У.М., Алеев Р.С/, Дальнова Ю.С, Кулакова Р.В., Хафизова С.Р., Ковтуненко С.В., Калимуллин А.А., Андрианов В.М., Исмагилов Ф.Р., Гафиатуллин P.P. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат. РФ №2160233, 2000; Джемилев У.М., Алеев Р.С, Дальнова Ю.С, Кулакова Р.В., Хафизова С.Р. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат. РФ №2206726, 2003).

Известен способ (В.Р.Ахметова, Г.Р.Надыргулова, С.Р.Хафизова, Т.В. Тюмкина, А.А.Яковенко, М.Ю.Антипин, Л.М.Халилов, Р.В.Кулакова, У.М. Джемилев. Взаимодействие аминофенолов с формальдегидом и сероводородом. Изв. АН. Сер. хим., 2006, №3, с.305) получения шестичленных N,S-содержащих гетероциклов, а именно N-арил-1,3,5-дитиазинанов (2) взаимодействием соответственно о-, n-аминофенолов, водного формальдегида (37%) и сероводорода при температуре 40°С по схеме:

Известный способ не технологичен, так как предполагает применение газообразного и чрезвычайно токсичного сероводорода, который при высокой концентрации не имеет запаха, но даже однократное его вдыхание может вызвать мгновенную смерть. Кроме того, известным способом не могут быть получены 3-арил-1,5,3-дитиазепаны общей формулы (Ia-i).

Известен способ (U.Wellmar. Urea as Leaving Group in the Synthesis of 3-(tert-Butyl)perhydro-l,5,3-dithiazepine. J.Heterocyclic Chem., 1998, 35, p.1531) получения соединений 1,5,3-дитиазепанового ряда, а именно, 3-{трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (3) с выходом 45% взаимодействием 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина с 1,2-этандитиолом в присутствии BF₃·2HOAc при комнатной температуре за 2 ч по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-арил-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (Ia-i).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению 3-арил-1,5,3-дитиазепанов общей формулы (Ia-i).

Предлагается новый способ получения 3-арил-1,5,3-дитиазепанов общей формулы (Ia-i).

Сущность способа заключается во взаимодействии N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина с ариламином (арил=фенил, m- и р-метилфенил, о-, m- и p-метоксифенил, о-, m- и p-нитрофенил) в присутствии катализатора FeCl₃·6H₂O, взятыми в мольном соотношении N¹,N¹,N¹,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин: ариламин: FеСl₃·6Н₂O=10:10:(0.3-0.7), предпочтительно 10:10:0.5, при температуре ~60°С и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 50-80 минут, предпочтительно 65 минут. Выход соответствующих 3-арил-1,5,3-дитиазепанов общей формулы (Ia-i) составляет 68-93%. Реакция протекает по схеме:

3-Арил-1,5,3-дитиазепаны общей формулы (Ia-i) образуются только лишь с участием N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина и ариламина, взятых в стехиометрических количествах. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. В присутствии других серусодержащих соединений (например, алкил-, арилтиолы) или других первичных аминов (например, алкиламины) целевые продукты (Ia-i) не образуются. Без катализатора реакция идет с выходом, не превышающим 10%.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора FeCl₃·6H₂O больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (Ia-i). Использование катализатора FeСl₃·6Н₂O менее 3 мол.% снижает выход (Ia-i), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 60°С. При меньшей температуре (например, 10°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в хлороформе, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.

Существенные отличия предлагаемого способа

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходного реагента 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина в присутствии BF₃·2HOAc с образованием 3-(трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (2). Известный способ не позволяет получать индивидуальные 3-арил-1,5,3-дитиазоканы общей формулы (Ia-i).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются ариламины и N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин, реакция идет под действием катализатора FeСl₃·6Н₂O. В отличие от известных предлагаемый способ позволяет получать индивидуальные 3-арил-1,5,3-дитиазепаны общей формулы (Ia-i).

Способ поясняется следующими примерами.

ПРИМЕР 1.

В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 2.08 г (10 ммоль) N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина и 0.93 г (10 ммоль) анилина, 5 мл хлороформа, 0.14 г (0.5 ммоль) катализатора FeСl₃·6Н₂O, перемешивают при температуре ~60°С 65 мин, выделяют 3-фенил-1,5,3-дитиазепан (Iа) с выходом 78%. Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.

Таблица 1 №№ п/п Исходный нитроанилин Соотношение ариламин: N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин: FeО3·6H₂О, ммоль Время реакции, мин Выход (I), % 1 анилин 10:10:0.5 65 78 2 -«- 10:10:0.3 65 68 3 -«- 10:10:0.7 65 86 4 -«- 10:10:0.5 50 70 5 -«- 10:10:0.5 80 81 6 м-метиланилин 10:10:0.5 65 76 7 р-метиланилин 10:10:0.5 65 87 8 о-метиланилин 10:10:0.5 65 93 9 м-метиланилин 10:10:0.5 65 79 10 р-метиланилин 10:10:0.5 65 88 11 о-метиланилин 10:10:0.5 65 85 12 м-метиланилин 10:10:0.5 65 80 13 р-метиланилин 10:10:0.5 65 89

Все опыты проводили в хлороформе при температуре ~60°С.

3-Фенил-1,5,3-дитиазепан.

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 3.08 (с, 4Н, СН₂); 4.80 (с, 4Н, СН₂); 6.91-7.35 (м, 4H, СН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 35.78(С^6,7); 54.92(С^2,4); 115.93(С^9,13); 119.95(С¹¹); 129.30(С^10,12); 145.83(С⁸). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 211 [М]⁺ (12), 78 [C₆H₅]⁺(10), 91 [C₆H₅N]⁺ (15), 137 [C₇H₇NS]⁺ (100); 165 [C₉H₁₂NS]⁺ (95).

3-(м-Метилфенил)-1,5,3-дитиазепан (Ib).

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 2.38 (с, 3H, СН₃); 3.10 (с, 4H, СН₂); 4.81 (с, 4H, СН₂); 6.79-7.23 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 21.83(С¹⁴); 35.91(С^6,7) 55.06(С^2,4); 112.29(С¹³); 116.69(С⁹); 120.93(С¹¹); 129.08(С¹⁰); 138.90(С¹²); 145.95(С⁸). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 225 [М]⁺ (12), 91 [С₇Н₈]⁺ (70), 106 [C₇H₈N]⁺ (100), 119 [C₈H₉N]⁺ (100); 165 [C₁₁H₁₄NS]⁺ (40). М 225.

3-(р-Метилфенил)-1,5,3-дитиазепан (Ic).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.33 (с, 3Н, СН₃); 3.91 (с, 4H, СН₂); 4.89 (с, 4Н, СН₂); 6.53-6.67 (м, 4H, СН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 21.77(С¹⁴); 35.83(С^6,7) 54.95(С^2,4); 114.76(С^9,13); 119.43(С^10,12); 139.04(С¹¹); 148.74(С⁸).

3-(о-Метоксифенил)-1,5,3-дитиазепан (Id).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.71-2.95 (м, 4Н, СН₂); 3.35 (с, 3Н, СН₃); 4.53 (с, 4Н, CH₂): 6.67-7.87 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 33.48(С^6,7); 53.66(С¹⁵) 58.93(С^2,4); 111.35(С¹¹); 115.76(С¹³); 123.05(С¹⁰); 128.96(С¹²); 144.78(С⁹); 147.20(С⁸).

3-(м-Метоксифенил)-1,5,3-дитиазепан (Iе).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.61-2.73(м, 4Н, СН₂); 3.42 (с, 3Н, CH₃); 4.47 (с, 4Н, СН₂); 6.71-7.53 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР ¹³С. δ, м.д.: 33.95(С^6,7); 52.00(С¹⁵); 60.97(С^2,4); 109.89(С¹¹); 112.43(С¹²); 119.97(С¹³); 124.77(С⁹); 144.55(С¹⁰); 147.32(С⁸). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 241 [М]⁺ (20), 77 [С₆Н₅]⁺ (70), 106 [С₇Н₆O]⁺ (40), 120 [C₇H₆ON]⁺ (100); 135 [C₈H₉NO]⁺ (60); 180 [C₉H₁₁NOS]⁺ (10); 208 [C₁₁H₁₅NOS]⁺ (80). М241.

3-(п-Метоксифенил)-1,5,3-дитиазепан (If).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.64-2.81 (м, 4Н, СН₂); 3.51 (с, 3Н, СН₃); 4.39 (с, 4Н, СН₂); 6.59-7.12 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 34.28(С^6,7); 51.93(С¹⁵); 59.99(С^2,4); 113.33(С^9,13); 125.07(С^10,12); 143.98(С¹¹); 148.01(С⁸).

3-(о-Нитрофенил)-1,5,3-дитиазепан (Ig).

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 2.66-2.99 (м, 4Н, СН₂); 4.46 (с, 4Н, СH₂); 6.67-7.87 (м. 4Н, СН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 34.51 (С^6,7); 59.65(С^2,4); 110.55(С¹¹); 114.71(С¹³); 122.45(С¹⁰); 129.01(С¹²); 145.92(С⁹); 147.20(С⁸). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 256 [M]⁺ (20), 122 [C₆H₄NO₂]⁺ (70), 136 [C₆H₄N₂O₂]⁺ (40), 181 [C₇H₈N₂O₂S]⁺(100); 210 [C₉H₁₀N₂O₂S]⁺ (100). M 256.

3-(м-Нитрофенил)-1,5,3-дитиазепан (Ih).

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 2.74-2.79 (м, 4Н, СН₂); 4.14 (с, 4Н, СН₂); 7.12-7.74 (м, 4H, СН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 35.45(С^6,7); 61.59(С^2,4); 109.43(С¹¹); 113.55(С¹³); 121.13(С⁹); 128.73(С¹²); 143.67(С¹⁰); 147.01(С⁸).

3-(р-Нитрофенил)-1,5,3-дитиазепан (Ii).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.79-2.90 (м, 4Н, СН₂); 4.30 (с, 4Н, СН₂); 6.91-7.85 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 36.41(С^6,7); 59.75(С^2,4); 111.92(C^9,13); 124.25(С^10,12); 138.90(С¹¹); 149.52(С⁸).

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-арил-1,5,3-дитиазепанов общей формулы (Ia-i), где R = H (a), m-CH₃ (b), p-CH₃ (c), o-OCH₃ (d), m-OCH₃ (e), p-OCH₃ (f), o-NO₂ (g), m-NO₂ (h), p-NO₂ (i), отличающийся тем, что N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина подвергают взаимодействию с ариламином (арил = фенил, m- и p-метилфенил, o-, m- и р-метоксифенил, о-, m- и р-нитрофенил) в присутствии катализатора FeCl₃·6H₂O в мольном соотношении N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин: ариламин: FeCl₃ ^·6H₂O=10:10:(0.3-0.7) при температуре ~60°С и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 50-80 минут. Технический результат: разработан способ получения производных 3-арил-1,5,3-дитиазепанов, которые могут найти применение в качестве антибактериальных, антигрибковых и антивирусных агентов, в качестве биологически активных комплексообразователей, селективных сорбентов и экстрагентов драгоценных металлов, специальных реагентов для подавления жизнедеятельности бактерий в различных технических средах.

Способ получения 3-арил-1,5,3-дитиазепанов общей формулы (Ia-i):

отличающийся тем, что N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина подвергают взаимодействию с ариламином (арил = фенил, m- и p-метилфенил, o-, m- и р-метоксифенил, о-, m- и р-нитрофенил) в присутствии катализатора FeCl₃·6H₂O в мольном соотношении N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин : ариламин : FeCl₃·6H₂O=10:10:(0.3-0.7) при температуре ~60°С и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 50-80 минут.