СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ВНУТРИГЛАЗНЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ Российский патент 2012 года по МПК A61N5/67 A61K31/409 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а точнее к офтальмологии, и может быть использовано для лечения внутриглазных новообразований малого и среднего размера (по классификации J. Sields, 1983).

Известен способ фотодинамической терапии внутриглазных новообразований (Barbazetto IA, Lee TC, Rollins IS, Chang S, Abramson DH. Treatment of choroidal melanoma using photodynamic therapy. Am J Ophthalmol. - 2003. - Vol.135. - No.6. - P.898-899), включающий внутривенное введение фотосенсибилизатора и транспупиллярное лазерное облучение новообразования. Однако при применении данного способа в половине случаев не удается остановить рост внутриглазного новообразования. Фотодинамическая терапия в данном способе малоэффективна и неоптимизирована по дозе фотосенсибилизатора (ФС), зоне облучения, мощности и времени излучения, требует многократного проведения повторных сеансов.

Задачей изобретения является повышение эффективности и безопасности фотодинамической терапии при лечении внутриглазных новообразований.

Техническим результатом является дозированное проведение сеансов лечения за счет снижения дозы вводимого препарата и плотности энергии лазерного излучения, ускорение полного регресса опухоли. Технический результат достигается за счет того, что:

1. Применяемый ФС хлоринового ряда отличается от известных хлориновых препаратов тем, что относится к катионнозаряженным хлоринам и имеет щелочную среду (pH>7,2), и соответственно, обладает гораздо большей тропностью к отрицательно заряженным, с пониженным pH опухолевым клеткам.

2. Повышенная тропность ФС к опухолевым клеткам и, следовательно, более интенсивное его накопление в опухоли позволяет снизить дозу вводимого препарата для достижения требуемого терапевтического эффекта.

3. Проведение флюоресцентной диагностики позволяет определить, произошло ли достаточное и необходимое для оказания терапевтического эффекта накопление ФС в опухолевой ткани по сравнению с окружающей.

4. Следующее после внутривенного введения ФС и флюоресцентной диагностики транспупиллярное облучение внутриглазного новообразования лазерным излучением с заданными параметрами (фотодинамическая терапия (ФДТ) приводит фотоиндуцированный тромбоз сосудов, питающих новообразование, а также вызывает гибель опухолевых клеток.

5. Повышенная тропность ФС к опухолевым клеткам и, следовательно, более интенсивное его накопление в опухоли позволяет снизить дозу лазерного облучения для достижения требуемого терапевтического эффекта.

6. Лазерное облучение в ходе ФДТ полями по кругу от периферии к центру с перекрытием соседних полей на 5% площади обеспечивает равномерное облучение новообразования по всей поверхности, а также исключает диссеминацию и миграцию опухолевых клеток.

7. Используемые диапазоны дозы ФС и параметров лазерного облучения являются необходимыми и достаточными для осуществления лазер-индуцированной фотохимической реакции с получением терапевтического эффекта, необходимого для достижения указанного технического результата.

Адипинат моноэтилендиаминмоноамид хлорина е6 получают следующим образом.

В настоящее время в качестве сырья, содержащего хлорин е6, целесообразно применять спирулину. Спирулина обрабатывается метанолом (R1=CH3), содержащим 5-10% концентрированной серной кислоты при комнатной температуре в течение 12 часов, затем биомассу отфильтровывают, из фильтрата выделяют метилфеофорбид а (I) (фиг.1), который в растворе хлористого метилена, хлороформа или другого подходящего растворителя обрабатывают 0,5 г/экв свежеперегнанного этилендиамина в течение 3-4 часов при комнатной температуре до окончания реакции (спектральный и хроматографический тест), растворитель удаляют в вакууме, кристаллический остаток суспендируют в дистиллированной воде, отфильтровывают, промывают на фильтре дистиллированной водой до отсутствия в фильтрате щелочной реакции за счет присутствия непрореагировавшего этилендиамина, сушат в вакууме при комнатной температуре и получают соответствующий метиловый эфир амида - моноэтилендиаминмоноамид хлорина е6 (II) (фиг.2).

К раствору 50 мг хлорина II в 10 мл смеси хлористый метилен - этанол (1:1) приливают рассчитанное количество 13 мг (1 г/экв) адипиновой кислоты (R2) в 5 мл этанола, раствор упаривают досуха в вакууме и получают соль - адипинат (II) (фиг.3).

Способ осуществляется следующим образом.

Пациенту внутривенно вводят фотосенсибилизатор - адипинат моноэтилендиаминмоноамид хлорина е6 - в дозе 0,4 мг/кг в течение 10 минут. Через 60 минут после окончания внутривенного введения ФС начинают флюоресцентную диагностику накопления ФС в новообразовании. Регистрацию флюоресценции осуществляют, например, с использованием фильтра из набора цветных стекол оптических - стекло КС-19. В ходе флюоресцентной диагностики контролируют интенсивность флюоресценции ФС во внутриглазном новообразовании, и при достижении максимальной флюоресценции новообразования по сравнению с окружающей тканью транспупиллярно облучают новообразование лазерным излучением с длиной волны, соответствующей максимуму поглощения фотосенсибилизатором светового излучения, например, с длиной волны 662 нм при использовании ФС хлоринового ряда, при плотности энергии 60-80 Дж/см², причем облучение проводят пятнами диаметром 4 мм, по кругу, от периферии к центру, с перекрытием соседних пятен на 5% площади.

Все действия с фотосенсибилизатором осуществляются в условиях затемнения, обеспечивающих невозможность проникновения в помещение прямых солнечных лучей. Данное условие является общеизвестным и стандартным для проведения сеансов ФДТ.

Изобретение поясняется следующими данными.

Двум пациентам с меланомами хориоидеи (MX) среднего и малого размера провели флюоресцентную диагностику MX с адипинатом моноэтилендиаминмоноамидом хлорина е6 (основная группа) с последующей обработкой изображений флюоресценции в компьютерной программе и вычислением коэффициента интенсивности флюоресценции опухоли. Другим двум пациентам с MX среднего и малого размера провели флюоресцентную диагностику с бис-н-метилглюкаминовой солью хлорина е6 (контрольная группа) - анионнозаряженный хлориновый ФС, имеет кислую среду. В обеих группах максимальная интенсивность флюоресценции опухолевой ткани была зарегистрирована через 90 минут после начала введения ФС. Однако коэффициент интенсивности флюоресценции опухоли в основной группе составил 20,0214 у.е., а в контрольной - 16,0171 у.е., что подтверждает высокую тропность адипината моноэтилендиаминмоноамида хлорина е6 к опухолевым клеткам и более интенсивное накопление в опухолевой ткани.

Изобретение поясняется следующими клиническими примерами.

Пример 1. Пациент В., 60 лет. Поступил в КФ ГУ МНТК «МГ» с диагнозом: меланома хориоидеи (MX) левого глаза. При осмотре глазного парацентрально в верхне-височную сторону от макулярной области определялся округлой формы, проминирующий в стекловидное тело очаг серого цвета. Проведение ФАГ глазного дна позволило верифицировать поставленный диагноз (MX), учитывая наличие характерной для MX неоднородной («пятнистой») гиперфлюоресценции. Ультразвуковое В-сканирование позволило уточнить размеры новообразования: диаметр основания - 8 мм; толщина на вершине опухоли - 4 мм.

Пациенту проведена фотодинамическая терапия с адипинатом моноэтилендиаминмоноамидом хлорина е6 по предложенному способу. Транспупиллярное лазерное облучение MX проводили, начиная с 90-й минуты после начала введения ФС, при плотности энергии 60 Дж/см².

При контрольном ультразвуковом В-сканировании в послеоперационном периоде отмечен значительный регресс новообразования с уменьшением величины проминенции опухоли: до 1,5 мм к 2,5 месяцам и до 1 мм к 4-м месяцам после лечения. В сроки наблюдения (до 1,5 лет) отмечена положительная динамика в виде дальнейшего уплощения рубца. Признаков рецидива новообразования и метастазирования не выявлено.

Пример 2. Пациент Н., 55 лет. Поступил в КФ ГУ МНТК «МГ» с направительным диагнозом: меланома хориоидеи (MX) левого глаза.

Диагноз MX был верифицирован офтальмоскопически, ангиографически и по данным ультразвукового В-сканирования. Новообразование располагалось в парацентральной области глазного дна. Размеры по данным ультразвукового В-сканирования составили: диаметр основания - 9 мм; толщина на вершине опухоли - 5,5 мм.

Пациенту проведена фотодинамическая терапия с адипинатом моноэтилендиаминмоноамидом хлорина е6 по предложенному способу. Транспупиллярное лазерное облучение MX проводили, начиная с 90-й минуты после начала введения ФС, при плотности энергии 80 Дж/см².

При контрольном ультразвуковом В-сканировании в отдаленном периоде отмечен значительный регресс новообразования с уменьшением величины проминенции опухоли: до 2,0 мм к 3-м месяцам и до 1,0 мм к 4,5 месяцам после лечения. В сроки наблюдения до 2 лет признаков рецидива новообразования и метастазирования не выявлено.

2-м пациентам с MX малого (высота проминенции 2,9 мм) и среднего (высота проминенции 3,6 мм) размеров была проведена фотодинамическая терапия с бис-н-метилглюкаминовой солью хлорина е6. Доза вводимого ФС составляла 0,8 мг/кг, плотность энергии лазерного излучения - 100-120 Дж/см². В послеоперационном периоде также был отмечен регресс MX, однако его динамика была значительно медленнее: до 1,5-2,0 мм через 3 месяца после ФДТ и до 1,5-1,0 мм через 6 месяцев.

Таким образом, изобретение обеспечивает дозированное проведение сеансов лечения за счет снижения дозы вводимого препарата и плотности энергии лазерного излучения, ускорение полного регресса опухоли.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для фотодинамической терапии внутриглазных новообразований. Для этого внутривенно вводят фотосенсибилизатор адипинат моноэтилендиаминмоноамид хлорина е6 в дозе 0,4 мг/кг в течение 10 минут. Через 60 минут после окончания внутривенного введения ФС начинают флюоресцентную диагностику накопления ФС в новообразовании. Контролируют интенсивность флюоресценции ФС во внутриглазном новообразовании. При достижении максимальной флюоресценции новообразования по сравнению с окружающей тканью транспупиллярно облучают новообразование лазерным излучением. При этом длина волны соответствует максимуму поглощения фотосенсибилизатором светового излучения. Способ позволяет проводить лечение внутриглазных новообразований малого и среднего размера, снизить дозу вводимого препарата и плотности энергии лазерного излучения, ускорить полный регресс опухоли за счет повышенной тропности ФС опухолевым клеткам. 2 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 пр.

1. Способ фотодинамической терапии внутриглазных новообразований, включающий внутривенное введение фотосенсибилизатора и транспупиллярное лазерное облучение новообразования, отличающийся тем, что пациенту внутривенно вводят фотосенсибилизатор (ФС) - адипинат моноэтилендиаминмоноамид хлорина е6 - в дозе 0,4 мг/кг в течение 10 мин, через 60 мин после окончания внутривенного введения ФС начинают флюоресцентную диагностику накопления ФС в новообразовании, в ходе которой контролируют интенсивность флюоресценции ФС во внутриглазном новообразовании, и при достижении максимальной флюоресценции новообразования по сравнению с окружающей тканью транспупиллярно облучают новообразование лазерным излучением с длиной волны, соответствующей максимуму поглощения фотосенсибилизатором светового излучения.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что регистрацию флюоресценции осуществляют с использованием фильтра из набора цветных стекол оптических - стекло КС-19.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что транспупиллярное облучение новообразования выполняют лазерным излучением при плотности энергии 60-80 Дж/см², пятнами диаметром 4 мм, по кругу, от периферии к центру, с перекрытием соседних пятен на 5% площади.