СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВНУТРИГЛАЗНЫХ ОПУХОЛЕЙ Российский патент 2007 года по МПК A61N5/67 A61F9/08 A61K31/409 A61P43/00 

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии, а именно к офтальмоонкологии, и предназначено для лечения внутриглазных опухолей.

Уровень техники. Несмотря на достижения современной офтальмоонкологии сегодня проблему лечения злокачественных новообразований органа зрения нельзя считать решенной. Лечение оказывается успешным для большинства больных только при начальных стадиях неопластического процесса (Т1-2N0M0). Однако 2/3 больных в момент установления диагноза имеют далеко зашедший процесс (Т3-T4N0M0). И лишь у половины из них могут быть предприняты попытки органосохраняющего лечения. На современном этапе развития офтальмоонкологии под термином "органосохраняющее лечение" понимают методы разрушения опухоли, позволяющие сохранить глаз не только как косметический орган, но и как орган зрения, позволяющий общаться с внешним миром, а также как основной источник информации об окружающей среде.

Возможности хирургического, лучевого, комбинированного и даже комплексного лечения в такой ситуации ограничены. Вероятность излечения и выживаемость этого контингента больных чрезвычайно низки: на сегодняшний день они не превышает 10%. У подавляющего большинства из них даже после радикального хирургического лечения (энуклеации) в ближайшие 1-2 года возникают рецидивы в культе или дистантные метастазы, от которых больные и погибают. Эффективность полного и частичного ответа на полихимиотерапию у больных с диссеминированными формами заболевания не превышает 10% случаев, а качество жизни на фоне химиотерапии существенно снижается. Таким образом, нельзя считать, что существующие методы лечения этих больных адекватны и эффективны.

Кроме того, имеется большая группа пациентов (до 25%), у которых традиционное хирургическое вмешательство даже при наличии операбельной стадии опухоли органа зрения не может быть выполнено из-за тяжелых сопутствующих заболеваний и/или выраженных возрастных изменений. При подобных осложненных ситуациях в современной офтальмоонкологии все отчетливее проявляется тенденция к комбинированным органосохраняющим методам лечения.

Наряду с этим всегда существуют пациенты с далекозашедшим процессом, которые несмотря на высокий риск развития метастазов отказываются от традиционных ликвидационных методов лечения, настаивая на попытке органосохраняющего лечения. Для таких больных адекватного метода лечения на сегодняшний день также не существует. Именно для них разрабатываются всевозможные комбинации, направленные на усиление лечебных эффектов.

Термотерапия представляет собой лучевой способ лечения внутриглазных опухолей, где в качестве источника излучения используют инфракрасное излучение диодного лазера на длине волны 810 нм. Эффект термотерапии основан на сочетании объемной гипертермии опухоли от 45 до 65°С и коагуляции внутриопухолевых сосудов. Термотерапия бывает двух видов - транспупиллярная и транссклеральная.

Транспупиллярная термотерапия (ТТТ) производится с помощью диодных лазеров различных моделей (например, OcuLight SLx, IRIS Medical instruments, Inc.) с длиной волны 810 нм. Мощность лучевого воздействия варьируется от 360 до 1000 мВт, диаметр пучка колеблется от 1,5 до 3 и 10 мм. Указанные параметры зависят от степени пигментации, размера опухоли и места ее расположения. Экспозиция облучения колеблется от 30 до 90 секунд [Robertson D.M. Buettner H., Transpupillary thermotherapy as primary treatment for small choroidal melanomas. // Trans Am Ophthalmol. Soc. - 1999 - vol.97 - pp.407-434]. При направленном воздействии диодного лазера указанными параметрами в течение 60 секунд температура в зоне воздействия повышается до 45-65°С [Journee-de-Korver HG, Verburg-van der Marel EH, Oosterhuis JA, et al. Tumoricidal effect of hyperthermia by near infrared irradiation on pigmented hamster melanoma. // Lasers Light Ophthalmol. - 1992. - Vol.4. - P.175-180. Oosterhuis JA, Journee-de-Korver HG, Kakebeeke-Kemme HM, Bleeker JC. Transpupillary thermothcrapy in choroidal melanoma. // Arch Ophthalmol. - 1995. - Vol.13. - P.315-321].

Первоначальным показанием к ТТТ служили опухоли толщиной до 5 мм, расположенные в заднем полюсе глаза. В 30% случаев полная регрессия опухоли (высотой до 3 мм) наступает в течение 3-х месяцев. При неполной регрессии термотерапию можно повторять до получения плоского хориоретинального рубца. В ряде случаев регрессия опухоли при однократном сеансе ТТТ может длиться на протяжении целого года наблюдения [там же]. В 13,3-18% опухоль может оказаться резистентной к этому методу лечения, так же как и к любому другому лучевом методу, включая брахитерапию [Oosterhuis JA, Journee de Korver HG, Kakebeeke Kemme HM, et al. Transpupillary thermotherapy in choroidal melanomas. // Arch Ophthalmology. - 1995 - vol.113 - pp.315-321].

Среди осложнений, встречающихся при ТТТ, выделяют субретинальную хориоидальную неоваскуляризацию (6-13,8%), частичный гемофтальм (в 3,4%), локальную тракционную отслойку сетчатки (в 20% случаев), отслойку сетчатки, вызванную погрешностями, допущенными в ходе ТТТ (перфорацией сетчатки в макулярной области, 1%), экссудативную нейросенсорную отслойку, витреит [Balestrazzi A., Blasi M.A. Retinal detachment due to macular hole after transpupillary thermotherapy of choroidal melanoma. // Retina. - 2001 - vol.21 - №4 - pp.384-385], окклюзию центральных сосудов сетчатки (в 20,6%), приводящую к потере центрального зрения [там же]. Shields указывает, что риск ретинальной тракции значительно возрастает при опухолях, распространяющихся от макулы в височную сторону [Shields J.A., Shields C.L, De Potter P, et al. Transpupillary thermotherapy in management of choroidal melanoma. // Eye. - 1997 - vol.1 - pp.676-679]. TTT юкстапапиллярных меланом сопряжена с высоким риском развития ретинальной неоваскуляризации из-за обструкции большой ретинальной сосудистой аркады, обусловленной воздействием лучевой энергии [там же]. Kiratli приводит в качестве одного из осложнений TTT пигментную дисперсию в стекловидном теле [Kiratli H., Bilgic S., Cat P. Intravitreal pigment dispersion as a complication of transpupillary thermotherapy of choroidal melanoma. // Retina. - 2000 - vol.20 - №4 - pp.408-409]. Другие авторы указывают, что многократные TTT опухолей приводят к их кальцификации [Mosci С; Polizzi A; Zingirian M. Transpupillary thermotherapy for circumscribed choroidal hemangiomas: first choice in therapy. // Eur J Ophthalmol. - 2001 - vol.11 - №3 - pp.316-318.

Таким образом, к достоинствам TTT следует отнести: неинвазивность, сравнительно высокую эффективность, возможность проведения сеансов облучения в амбулаторных условиях, возможность повторения сеансов, сохранение зрительных функций.

Недостатками можно считать: неполную регрессию в ряде случаев, высокую частоту рецидивов опухолевого роста, возможность развития лучевой резистентности и ряд постлучевых осложнений.

Для усиления эффекта многие авторы применяют комбинацию TTT с брахитерапией (так называемый сэндвич-метод) [Seregard S., Landau I. Transpupillary Thermotherapy as an adjunct to rutenium plaque radiotherapy for choroidal melanoma. // Acta Ophthalmol. Scand. - 2001 - vol.79 - №1 - pp.19-22; Keunen J.E., Journee de Korver. J.G. Transpupillary thermotherapy of choroidal melanoma with or without brachytherapy: a dilemma. // Br J Ophthalmology - 199 - vol.83 - №8 - pp.987-988].

Указанные комбинации применяются в тех случаях, когда проминенция опухоли превышает 5 мм [там же]. Очередность применения этих методов может варьироваться. Некоторые авторы вначале проводят наружную лучевую терапию ¹⁰⁶Ru или ^l25J аппликаторами, а при недостаточном эффекте добавляет ТТТ. Другие применяют их одновременно. [Панова И.Е., Важенин А.В., Бухтиярова Н.В., с соавт. Транспупиллярная термотерапия - как компонент комплексного лечения увеальной меланомы. // Вестник РНЦРР МЗ РФ N3 - ссылка на сайте: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v3/papers/pano_v3.htm]

Третьи авторы применяли довольно успешно эту комбинацию при опухолях, достигших высоты 10 мм. При этом редукция меланомы до 30% от исходного объема достигнута у 77,8% леченых опухолей [там же]. От 10 до 18,3% меланом, по данным различных авторов, оказываются резистентными сразу к обоим методам. И в 25% случаях имеет место рецидив роста меланом маленьких размеров до 3 мм после однократной ТТТ при сроках наблюдения до 15 месяцев. Многие авторы указывают, что наиболее склонны к рецидивам роста юкстапапиллярные меланомы.

Эффективность ТТТ в комбинации с брахитерапией достаточно высока. Так, по данным J.К. Shields, 94% опухолей (диаметром 7 мм и толщиной 2,8 мм) полностью регрессируют. 2% случаев требуют повторных сеансов ТТТ. 6% случаев оказываются резистентными не только к ТТТ, но и к брахитерапии и заканчиваются энуклеацией. Зрительные функции сохраняются на прежнем уровне или улучшаются - в 58%, ухудшаются - в 42%. Снижение зрительных функций объясняется макулярной локализацией опухоли, сосудистой обструкцией или вторичной постлучевой ишемизацией [Shields J.A., Shields C.L, De Potter P, et al. Transpupillary thermotherapy in management of choroidal melanoma. // Eye. - 1997 - vol.1 - pp.676-679].

Таким образом, в целом эта комбинация достаточно эффективна. В этом ее достоинство. К недостаткам следует отнести развивающуюся резистентность как к ТТТ, так и брахитерапии опухолей больших размеров в ряде случаев. Наряду с этим необходимо учесть суммацию осложнений обоих методов при использовании их комбинации, порой приводящих к энуклеации [Shields J.A., Shields C.L, De Potter P, et al. Transpupillary thermotherapy in management of choroidal melanoma. // Eye. - 1997 - vol.1 - pp.676-679].

Наряду с ТТТ, при которой излучение доставляют через зрачковую диафрагму, все более широко в офтальмоонкологии начали использовать транссклеральную термотерапию (TST) с использованием того же типа лазерного излучения, что и при ТТТ. Облучение проводят с помощью специального световода, который приводят в непосредственный контакт со склерой, в проекции основания опухоли. Предварительно маркируют границы опухоли на склере, проводят трансиллюминацию глазного яблока с противоположной стороны через склеру или через зрачок.

Склера выносит облучение мощностью до 2500 мВт, позволяющей повысить температуру на поверхности склеры до 44,5°С и достичь температуры на границе опухоль-склера - 60°С. При воздействии в таком режиме некроз охватывает до 5 мм толщины опухоли [Keunen J.E.E., Oosterhuis, Rem A.I., Journee-de Korver H. Transcleral thermotherapy in choroidal melanoma: first results. // Abstract book International Congress Ocular Oncology. - Amsterdam, the Netherlands, - 2001 - pp.107]. Предварительные экспериментальные данные показали, что склера выдерживает температурные воздействия до 60°С в течение 10 минут без структурных изменений [там же].

На сегодняшнем этапе знаний ясно, что опухоли с развитой сосудистой сетью, анастомозирующей с короткими задними цилиарными артериями на основании узла, с трудом поддаются ТТТ. Возможности одной ТТТ в этом случае ограничены по глубине на 5 мм, а следовательно, опухоль, которая хорошо питается благодаря анастомозам, расположенным в основании, сохраняет высокую вероятность рецидива роста после ТТТ.

Предпринимаются попытки использовать комбинацию TST и ТТТ [Keunen J.E.E., Oosterhuis, Rem A.I., Journee-de Korver H. Transcleral and transpupillar thermotherapy in choroidal melanoma: experimental researches. // Abstract book International Congress Ocular Oncology. - Amsterdam, the Netherlands, - 2001 - pp.108]. Выявлен эффект потенцирования. Комбинация TST и ТТТ по лечебному эффекту безусловно хороша. Но и она имеет недостатки. Дело в том, что гипертермия биологического объекта - ткани опухоли - до 65° может привести к ряду осложнений, включая катарактогенный эффект, гемофтальм, отслойку сетчатки и др. Развитие этих осложнений сводит к нулю попытки сохранить глаз как орган зрения. Эта комбинация взята нами за ближайший аналог. Попытки офтальмоонкологов найти более эффективные комбинации среди органосохраняющих способов лечения свидетельствуют о том, что проблема далека от разрешения.

Задачей изобретения является разработка высокоэффективного способа лечения внутриглазных опухолей, который по своей эффективности превосходит эффективность способа, взятого за ближайший аналог, и вместе с тем устраняет его недостатки.

Задача решается за счет использования транссклерального и транспупиллярного лазерного облучения. При этом мы предлагаем использовать вместо инфракрасной термотерапии фотодинамическую терапию с фотосенсибилизатором Фотосенсом, облучение проводить спустя 48-72 часа после введения фотосенсибилизатора источником излучения с длиной волны 675 нм и световой дозой 80-800 мВт/см².

Возможны два варианта решения задачи: вначале провести ФДТ транссклеральным способом, а затем транспупиллярным; либо вначале провести транспупиллярную ФДТ, а затем транссклеральную.

Фотодинамическая терапия - принципиально новый метод лечения злокачественных новообразований, появившийся на рубеже XIX-XX веков. ФДТ представляет собой метод локальной активации светом накопившегося в опухоли фотосенсибилизатора (ФС). Это приводит в присутствии кислорода к развитию фотохимической реакции с разрушением опухолевых клеток. Прямой фототоксический эффект ФДТ сочетается с фототромбозами, которые приводят к гипоксии опухоли. Сочетание многих механизмов разрушения клеток-мишеней у ФДТ привлекло наше внимание.

Традиционно ФДТ проводят транспупиллярно. Мы разработали транссклеральный подход, при котором доставка излучения осуществлялась через склеру на основание опухоли, проекция которой выводилась на склеру с помощью трансиллюминационного способа. Облучение проводят на третьи сутки после внутривенного введения препарата из расчета дозы 0,1-1,0 мг/кг веса больного и световой дозы от 80 до 800 мВт/см².

Мы предположили, что комбинация транспупиллярной и транссклеральной ФДТ теоретически должны потенцировать друг друга. В связи с чем мы применили в клинике эту комбинацию у пациента, категорически отказывающегося от энуклеации. Наши предположения подтвердились, и был получен улучшенный лечебный эффект.

Таким образом, предлагаемый способ заключается в предварительном внутривенном введении больным с внутриглазными опухолями фотосенсибилизатора Фотосенса из расчета дозы от 0,1 до 1 мг/кг веса больного и последующем проведении фотодинамической терапии в сроки от 48 до 72 часов с момента введения Фотосенса. При этом ФДТ проводят на лазере с длиной волны 675 нм с суммарной мощностью излучения от 80 до 800 мВт/см² транссклерально и транспупиллярно.

Минимальная доза вводимого фотосенса определялась эмпирическим путем вначале на эксперименте на животных на моделях внутриглазных опухолей по коэффициенту контрастности. Этот показатель определяли с помощью специальной установки, разработанной для этих целей. Она получила название лазерная электронно-спектральная установка для флуоресцентной диагностики опухолей и контроля фотодинамической терапии ЛЭСА-01-"Биоспек" ГОСТ Р 50460-92 (Регистрационное удостоверение МЗ РФ №29/05020400/0617-00 от 27.07.2000).

Метод диагностики основан на:

- различиях в интенсивности флуоресценции здоровой и опухолевой ткани при возбуждении лазерным излучением,

- избирательности накопления ФС и возможности его обнаружения по характерным спектрам флуоресценции.

Коэффициент контрастности не достигал отметки 4,0 при введении доз Фотосенса ниже 0,1 мг/кг. А при введении дозы Фотосенса выше 1,0 мг/кг веса развивалась кожная фототоксичность. Эти данные и легли в основу фиксированного диапазона терапевтических доз Фотосенса, которые в последующем были перенесены в клинику.

Также эмпирически было установлено, что терапевтическая доза Фотосенса накапливается в опухоли в сроки между 48 и 72 часами с момента внутривенного введения препарата. Разница в накоплении препарата между опухолью и окружающими здоровыми тканями позволяла проводить строго дозированное лучевое воздействие, направленное избирательно на патологический очаг в глазу. При этом используется принцип максимально щадящего отношения к функционально сохранным тканям глаза. Эти данные легли в основу последующих рекомендаций по проведениям сроков ФДТ.

Доза облучения, как и доза вводимого фотосенса, при этом определялась размерами внутриглазной опухоли. Чем больше размеры опухоли, тем выше требуется фотосенса и мощности лазерного воздействия. Больший опухолевый массив требует использования больших суммарных лучевых доз.

Вместе с тем экспериментально установлено, что высокая разовая доза, превышающая 800 мВт/см² ассоциируется с повышением риска развития катаракты, а при дозе ниже 80 мВт/см² эффекты ФДТ не развиваются.

Облучение проводят вначале транссклерально после маркировки границ проекции основания опухоли на склеру, выявленного трансиллюминационным путем, фокусируя лазерное излучение на патологический очаг с помощью специального световода. При этом световод располагают на таком расстоянии от зоны воздействия, чтобы пучок света перекрывал все основание опухоли на 2 мм в сторону от больных тканей. После этого транспупиллярно повторяют облучение на той же длине волны.

Таким образом, предлагаемый способ ФДТ внутриглазных опухолей, так же как и способ, взятый за ближайший аналог, состоит также из комбинированного транссклерального и транспупиллярного лучевого воздействия, его осуществляют после предварительного внутривенного введения фотосенсибилизатора источником лазерного излучения с длиной волны 675 микрон.

Таким образом, наш способ имеет существенные отличия от аналога. Используемая длина волны в указанном режиме световых доз не предполагает эффект нагрева тканей опухоли и глаза до 65°С, что исключает перечисленные осложнения.

Преимуществами предлагаемого способа является избирательность или строго адресная доставка лучевого воздействия в опухолевую ткань, представляющую депо Фотосенса. Это позволяет свести к минимуму постлучевые осложнения ФДТ в виде хемоза, ирита, катаракты, витреита, отслойки сетчатки и сосудистой оболочки, гемофтальма.

Мы реализовали наше изобретение на практике и получили подтверждение его результативности и простоты в техническом выполнении.

Техническим результатом изобретения является полноценная деструкция опухоли, расположенной в глазу.

Технический результат достигается благодаря строгому выполнению последовательности действий: использованию определенных доз фотосенсибилизатора Фотосенса, находящихся в диапазоне 0,1-1,0 мг/кг веса, проведению транссклеральной и транспупиллярной ФДТ в сроки от 48 до 72 часов с момента введения препарата лазерным источником с длиной волны 675 нм и световой дозой 80-800 мВт/см².

Изобретение осуществляется следующим образом.

На первом этапе внутривенно вводят фотосенсибилизатор Фотосенс из расчета дозы 0,1-1,0 мг/кг веса больного.

Спустя 48-72 часа с момента внутривенного введения Фотосенса больному берут в операционную. Больного вводят в интубационный наркоз. На операционном столе после обнажения склеры от конъюнктивы в месте предполагаемого расположения опухоли проводят транссклеральную или транспупиллярную иллюминацию для определения точных границ проекции основания опухоли на склеру.

После чего согласно маркировочным границам проводят облучение с помощью ФДТ лазерным воздействием на диодном лазере с длиной волны 675 нм.

Параметры мощности излучения при этом определяются массивом опухоли. Чем больше толщина опухоли, тем сильнее должно быть лучевое воздействие. Для опухолей высотой 2 мм достаточно излучение мощностью 80 мВт/см². Опухоли высотой 5 мм требуют больших мощностей, например 500 мВт/см².

Лучевое воздействие осуществляют транссклерально с помощью специального световода, формируя пучок света с диаметром пятна, размеры которого захватывают 1-2 мм здоровых тканей, расположенных кнаружи от маркировочных границ проекции основания опухоли на склере.

Пример 1. Пациент С, 65 лет. Диагноз: меланома хориоидеи (ст. T2N0M0) правого глаза. На левом глазу начальная сенильная катаракта. Исходные размеры опухоли в высоту составили 3,0 мм, в диаметре 7 мм.

Больному ввели Фотосенс из расчета 0,3 мг/кг веса. Через 48 часов больного в условиях операционной ввели в интубационный наркоз. На операционном столе после обнажения склеры от конъюнктивы в месте предполагаемого расположения опухоли провели транссклеральную иллюминацию для определения точных границ проекции основания опухоли на склеру. Провели маркировку границ проекции опухоли на склеру. Они вывелись на 11 мм от лимба в секторе 5-7 часов.

ФДТ провели транссклерально, доза облучения составила 350 мВт/см². При этом световод располагали так, чтобы диаметр светового пятна излучения перекрыл опухоль на 2 мм в сторону здоровых тканей. Затем провели траснпупиллярную ФДТ на том же лазере той же световой дозой.

Спустя 2 месяца имела место регрессия опухоли с уменьшением размеров до 1,0 мм в высоту. Через 3 месяца на месте бывшей опухоли сформировался плоский хориоретинальный рубец.

Пример 2. Пациент 56 лет. Диагноз: постэкваториальная меланома хориоидеи в стадии T3N0M0 на правом глазу. Размеры опухоли: высота составляет 4 мм, а диметр 15 мм.

Введен Фотосенс из расчета 0,4 мг/кг веса больного. Через 48 часов провели транспупиллярную термотерапию лазерным излучением на длине волны 675 нм, доза облучения оставила 250 мВ/см², диаметр пучка - 4 мм, нанесено 5 аппликаций на поверхность опухоли, время облучения в одной точке воздействия составило 4 минуты. Через 72 часа под интубационным наркозом произведена маркировка границ опухоли на склере и соответственно этим границам проведена транссклеральная термотерапия. Доза облучения оставила 350 мВт/см².

Через 3 месяца после комбинированного способа лечения у пациента развилась регрессия опухоли. Хориоретинальный рубец сформировался к концу 6 месяца наблюдения.

В целом положительный клинический эффект в виде полной или частичной регрессии опухоли имел место у всех пролеченных этим способом больных. Осложнений не отмечено.

Таким образом, предлагаемый способ лечения внутриглазных опухолей вполне эффективен, может быть использован в практике офтальмологов.

Изобретение относится к офтальмологии, а именно к офтальмоонкологии, и предназначено для лечения внутриглазных опухолей. Опухоль облучают транссклерально и транспупиллярно лазерным излучением, при этом используют фотодинамическую терапию (ФДТ) с фотосенсибилизатором Фотосенсом. Облучение проводят спустя 48-72 часа после введения фотосенсибилизатора источником излучения с длиной волны 675 нм и световой дозой 80-800 мВт/см². ФДТ можно проводить вначале транссклеральным способом, а затем транспупиллярным. Также можно вначале проводить транспупиллярно ФДТ, а затем транссклерально. Способ позволяет оптимизировать эффективность лечения больных с внутриглазными опухолями. 2 з.п. ф-лы.

1. Способ комбинированного органосохраняющего лечения внутриглазных опухолей с использованием транссклерального и транспупиллярного лазерного облучения, отличающийся тем, что используют фотодинамическую терапию (ФДТ) с фотосенсибилизатором Фотосенсом в дозе 0,1-1,0 мг/кг веса, при этом облучение проводят спустя 48-72 ч после введения фотосенсибилизатора источником излучения с длиной волны 675 нм и световой дозой 80-800 мВт/см².2. Способ по п.1, отличающийся тем, что ФДТ проводят сначала транссклерально, а затем транспупиллярно.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что ФДТ проводят сначала транспупиллярно, а затем транссклерально.