ИНГИБИТОРЫ HCV NS3 ПРОТЕАЗЫ Российский патент 2012 года по МПК C07D498/08 C07D498/18 A61K31/40 A61K31/12 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к макроциклическим соединениям формулы (I), которые могут быть использованы как ингибиторы протеазы NS3 вируса гепатита С (HCV), к их синтезу и их применению для лечения или профилактики инфекции HCV. Соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемая соль, в которой

выбран из группы, состоящей из группы циклов, значение которых указано в п.1 формулы, причем

замещен заместителями числом от 0 до 4, выбранными из W, R⁵ или оксо; причем указанные заместители W и R⁵ расположены на одном или более кольцевых атомов, выбранных из С и N; R¹ выбран из группы, состоящей из -СО₂R¹⁰ и

-CONR¹⁰SO₂R⁶; R² выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила и С₃-С₆алкенила; R³ выбран из группы, состоящей из Н, C₁-C₈ алкила и С₃-C₈циклоалкила; R⁵ выбран из группы, состоящей из Н, атомов галогена,

-ОН, C₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкила, -CN, -СF₃, -ОСF₃, -С(O)ОН, -С(O)СН₃, C₁-С₆галогеналкила, фенила, нафтила и -O-фенила; R⁶ выбран из группы, состоящей из С₃-С₆циклоалкила, причем указанные R⁶ замещены от 0 до 2 независимо выбранных заместителей W; Y выбран из группы, состоящей из -С(O)-,

-ОС(O)-, -C(O)N(D)L- и -LN(D)C(O)-, где D выбран из группы, состоящей из Н и C₁-С₆алкила, L выбран из группы, состоящей из прямой связи, групп -G-(С₁-С₆алкилен)- и - (C₁-C₆алкилен)-G-, где указанный G обозначает -O-, указанный алкилен и алкенилен замещены от 0 до 4 заместителей Е, независимо выбранных из группы, состоящей из C₁-С₆ алкила, и указанные D и E могут вместе образовывать 3-6-членное кольцо, содержащее от 0 до 3 атомов N; Z выбран из группы, состоящей из -С(O)- и прямой связи; М выбран из группы, состоящей из C₁-C₁₂ алкиленов и С₂-С₁₂ алкениленов, причем указанный М замещен с от 0 до 2 заместителей R^A, независимо выбранных из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, =СН₂, и 2 смежных заместителя R⁷¹ могут вместе с атомами, с которыми они связаны, образовывать 3-6-членное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N и О; Х выбран из группы, состоящей из -O-, -СН₂О-, -NHC(O)O-, -СН₂NНС(O)O-, -С≡ССН₂O-, -С(O)O-, -(СН₂)₃О-, -OC(O)NH-, (СН₂)₂С(O)NН-, -C(O)NH- и прямой связи; каждый W независимо выбран из группы, состоящей из атомов галогена, -OR¹⁰, C₁-С₆ алкила, -CN, -СF₃, -CO₂R¹⁰, C₁-С₆ галогеналкила, фенила и нафтила; и каждый R¹⁰ независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₆алкила. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 138 пр.

1. Соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:

X выбран из группы, состоящей из группы циклов, состоящей из:

причем замещен заместителями числом от 0 до 4, выбранными из W, R⁵ или оксо; причем указанные заместители W и R⁵ расположены на одном или более кольцевых атомов, выбранных из С и N;
R¹ выбран из группы, состоящей из -CO₂R¹⁰ и -CONR¹⁰SO₂R⁶;
R² выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила и C₃-C₆алкенила;
R³ выбран из группы, состоящей из Н, C₁-С₈алкила и C₃-C₈циклоалкила;
R⁵ выбран из группы, состоящей из Н, атомов галогена, -ОН, C₁-C₆алкокси,
C₁-С₆алкила, -CN, -CF₃, -OCF₃, -С(О)ОН, -С(O)СН₃, C₁-C₆галогеналкила, фенила, нафтила и -O-фенила;
R⁶ выбран из группы, состоящей из C₃-C₆циклоалкила, причем указанные R⁶ замещены от 0 до 2 независимо выбранных заместителей W;
Y выбран из группы, состоящей из -С(О)-, -ОС(О)-, -C(O)N(D)L- и -LN(D)C(O)-, где
D выбран из группы, состоящей из Н и C₁-С₆алкила,
L выбран из группы, состоящей из прямой связи, групп -G-(C₁-С₆алкилен)- и
- (C₁-C₆алкилен)-G-, где указанный G обозначает -O-, указанный алкилен и алкенилен замещены от 0 до 4 заместителей Е, независимо выбранных из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, и
указанные D и Е могут вместе образовывать 3-6-членное кольцо, содержащее от 0 до 3 атомов N;
Z выбран из группы, состоящей из -С(О)- и прямой связи;
М выбран из группы, состоящей из C₁-C₁₂алкиленов и C₂-C₁₂алкениленов, причем указанный М замещен с от 0 до 2 заместителей R^A, независимо выбранных из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, =СН₂, и 2 смежных заместителя R⁷¹ могут вместе с атомами, с которыми они связаны, образовывать 3-6-членное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N и О;
Х выбран из группы, состоящей из -O-, -СН₂О-, -NHC(O)O-, -CH₂NHC(O)O-,
-С≡ССН₂О-, -С(O)O-, -(СН₂)₃О-, -OC(O)NH-, (CH₂)₂C(O)NH-, -C(O)NH- и прямой связи;
каждый W независимо выбран из группы, состоящей из атомов галогена, -OR¹⁰,
C₁-С₆алкила, -CN, -CF₃, -CO₂R¹⁰, C₁-C₆галогеналкила, фенила и нафтила; и
каждый R¹⁰ независимо выбран из группы, состоящей из Н и C₁-С₆алкила.

2. Соединение по п.1, в котором каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из Н, -Br, -Cl, -CN, фенила, -O-фенила, -OCF₃, -ОСН₃, -ОН, C₁-C₆алкокси,
C₁-С₆алкила, -CF₃, -С(О)ОН и -С(O)СН₃.

3. Соединение по п.1, в котором R¹ выбран из группы, состоящей из -CO₂R¹⁰ и -CONR¹⁰SO₂R⁶.

4. Соединение по п.3, в котором R¹ выбран из группы, состоящей из -С(О)ОН и
-С(О) NHSO₂циклопропила.

5. Соединение по п.1, в котором R² выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила и C₂-C₆алкенила.

6. Соединение по п.5, в котором R² выбран из группы, состоящей из -СН=СН₂,
-СН₂СН₃ и -СН₂СН=СН₂.

7. Соединение по п.1, в котором R³ выбран из группы, состоящей из Н, C₁-C₈алкила и С₃-С₈циклоалкила.

8. Соединение по п.7, в котором R³ выбран из группы, состоящей из Н, -С(СН₃)₃,
-(СН₂)₃СН₃, циклогексила и -СН(СН₃)₂.

9. Соединение по п.1, в котором М выбран из группы, состоящей из C₁-C₁₂алкилена и C₂-C₁₂алкенилена, причем М замещен от 0 до 2 заместителями R^A, выбранными из группы, состоящей из C₁-С₆алкила и =СН₂.

10. Соединение по п.9, в котором М выбран из группы, состоящей из
-СН=СН(СН₂)₅, -(СН₂)₇-, -СН₂СН=СН(СН₂)₄-, -(СН₂)₆-, -СН=СН(СН₂)₄-,
-СН=СН(СН₂)₃С(СН₃)₂СН₂-, -(CH₂)₅-, -СН=СН(СН₂)₃-, -(СН₂)₄-,
-(СН₂)₃-, -СН=СН(СН₂)₂С(СН₃)₂СН₂-, -(СН₂)₄С(СН₃)₂СН₂-, -С(=СН₂)(CH₂)₅-,
-С(=СН₂)(CH₂)₃- и -СН₂СН=СН(СН₂)₃-, причем М замещен от 0 до 2 заместителями R^A, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆алкила и =СН₂.

11. Соединение по п.1, в котором Z-M-Y выбран из группы, состоящей из

12. Соединение по п.1, в котором Y выбран из группы, состоящей из -C(O)N(D)L- и -LN(D)C(O)-.

13. Соединение по п.1, в котором один заместитель R^A и один заместитель, выбранный из заместителей D и Е, вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 3-6-членное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N.

14. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

15. Фармацевтическая композиция, пригодная для ингибирования NS3 протеазы вируса гепатита С (HCV), содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

16. Фармацевтическая композиция, пригодная для ингибирования NS3 протеазы вируса гепатита С (HCV), по п.15, дополнительно содержащая второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из противовирусных агентов против HCV, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств.

17. Фармацевтическая композиция, пригодная для ингибирования NS3 протеазы вируса гепатита С (HCV), по п.15, дополнительно содержащая второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы HCV и ингибиторов HCV NS5B полимеразы.

18. Применение соединения по п.1 в получении лекарственного средства для ингибирования у пациента активности HCV NS3 протеазы.

19. Применение соединения по п.1 в получении лекарственного средства для профилактики или лечения у пациента инфекции HCV.