НОВЫЕ ПЕПТИДЫ КАК ИНГИБИТОРЫ NS3-СЕРИНПРОТЕАЗЫ ВИРУСА ГЕПАТИТА C Российский патент 2010 года по МПК C07K5/02 C07K7/02 A61K38/55 A61P31/14 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым пептидным соединениям, которые обладают способностью ингибировать протеазу вируса гепатита С (HCV), их фармацевтическим композициям и применению соединений для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с HCV. 10 н. и 38 з.п. ф-лы, 6 табл.

1. Соединение, или энантиомеры, стереоизомеры, поворотные изомеры, таутомеры и рацематы указанного соединения, или фармацевтически приемлемые соли указанного соединения общей структуры, представленной формулой I

где Y выбран из группы, включающей следующие фрагменты: алкил, алкиларил, гетероалкил, гетероарил, арилгетероарил, алкилгетероарил, циклоалкил, алкилоксил, алкиларилоксил, арилоксил, гетероарилоксил, гетероциклоалкилоксил, циклоалкилоксил, алкиламинную, ариламинную, алкилариламинную, гетероариламинную, циклоалкиламинную и гетероциклоалкиламинную группы при условии, что Y может необязательно содержать X¹¹ или X¹² в качестве заместителей;
X¹¹ означает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или арил при условии, что Х¹¹ может необязательно содержать X¹² в качестве заместителя;
X¹² означает гидроксил, алкоксил, арилоксил, алкилсульфонамидную, арилсульфонамидную группу, карбоксил, карбоксамидную группу, галоген или цианогруппу при условии, что указанные алкил, алкоксил и арил могут дополнительно необязательно содержать в качестве заместителей фрагменты, независимо выбранные из группы значений для X¹²;
R¹ означает COR⁵, где R⁵ означает -COOR⁸, -CONR⁹R¹⁰ или -R⁶, где R⁶ выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил и арилалкил, R⁸ выбран из группы, включающей Н, алкил и арилалкил, R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, арилалкил, гетероарилалкил, -[CH(R^1')]_pC(O)OR¹¹,
-[CH(R^1')]_pC(O)NR¹²R¹³, -[CH(R^1')]_pC(O)R¹¹, -[CH(R^1')]_pS(O₂)R¹¹, -CH(R^1')C(O)N(H)CH(R^2')C(O)OR¹¹, -CH(R^1')C(O)N(H)CH(R^2')C(O)NR¹²R¹³ и
-CH(R^1')C(O)N(H)CH(R^2')R',)
где R^1' выбран из группы, включающей Н и алкил;
R^2' выбран из группы, включающей алкил, арил, гетероарил и циклоалкил;
R¹¹, R¹², R¹³ и R' независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, арил, циклоалкил, алкиларил и алкилгетероарил;
Z выбран из группы, включающей N, СН и CR, где R выбран из группы Н, алкил и циклоалкил;
W может содержаться или не содержаться в соединении, и если W содержится, то W выбран из группы, включающей С=O, C=S и SO₂;
Q может содержаться или не содержаться в соединении, и если Q содержится, то Q означает СН, N, (CH₂)_p, (CHR)_p, (CRR')_p, О, NR, S или SO₂; и если Q отсутствует, то М может содержаться или не содержаться в соединении; если Q и М отсутствуют, то А непосредственно присоединен к L;
А означает О, СН₂, (CHR)_p, (CHR-CHR')_p, (CRR')_p, NR, S или SO₂;
E означает СН, N, CR или двойную связь с А или L;
G может содержаться или не содержаться в соединении, и если G содержится, то G означает (СН₂)_р; и, если G отсутствует, то Е непосредственно связан с атомом углерода, с которым в формуле I связан G;
J содержится и означает (СН₂)_р, (CHR)_p, (CHR-CHR')_р или (CRR')_p;
L может содержаться или не содержаться в соединении, и если L содержится, то L означает СН или CR; и если L отсутствует, то М содержится и непосредственно и независимо связан с Е и J непосредственно и независимо связан с Е;
М может содержаться или не содержаться в соединении, и если М содержится, то М означает О, NR, S, SO₂, (СН₂)_р, (CHR)_p(CHR-CHR')_p или (CRR')_p;
р означает число от 0 до 6; и
R, R' независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, галогеналкил, циклоалкил, арил и галоген, и R также означает (С₃-С₈)-гетероциклоалкил;
R² выбран из группы, включающей Н, (С₁-С₁₀)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкил; алкиларил и группу

R³ выбран из группы, включающей Н, (С₁-С₁₀)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкил; (С₃-С₈)-гетероциклоалкил и арил;
R⁴ выбран из группы, включающей Н, (С₁-С₁₀)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкил; (С₃-С₈)-гетероциклоалкил, амидную группу, остаток карбоновой кислоты и карбаматную группу;
где указанные алкильный, арильный и гетероарильный фрагменты могут необязательно и подходящим с химической точки зрения образом замещены одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, галоген, алкоксил, аминную группу, гидрокси, алкилтиолил, тиоил, амидную группу, остаток карбоновой кислоты, карбаматную и кетонную группу;
при условии, что (i) если Q содержится, а М отсутствует, то структура L-Q-A-E образует кольцо; или (ii) если Q отсутствует, а М содержится, то структура L-M-А-Е образует кольцо;
причем, если не указано по-другому, алкил, включая алкильные фрагменты алкоксильных групп, означает одновалентную группу, полученную из линейного или разветвленного цепочечного насыщенного углеводорода путем удаления одного атома и содержащую от 1 до 8 атомов углерода;
арил означает карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода и обладающую хотя бы одним бензоидным кольцом, причем все доступные и способные к замещению ароматические атомы углерода карбоциклической группы считаются возможными местами присоединения;
арилалкил означает фрагмент, содержащий арильную группу, связанную через низший алкил;
алкиларил означает фрагмент, содержащий низший алкил, связанный с арильной группой;
циклоалкил означает насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, необязательно содержащее заместители;
гетероциклическая группа в дополнении к гетероарильным группам, определение которых приведено ниже, означает насыщенные и ненасыщенные циклические органические группы, содержащие хотя бы один атом О, S и/или N, включенный в карбоциклическую кольцевую структуру, которая состоит из одного цикла или двух конденсированных циклов, причем каждый цикл является 5-, 6- или 7-членным и может содержать или не содержать двойные связи, и эта группа обладает недостаточным количеством делокализованных пи-электронов, причем эта циклическая структура содержит от 2 до 8 атомов углерода;
галоген означает фтор, хлор, бром и йод;
гетероарил означает циклическую органическую группу, содержащую хотя бы один атом О, S и/или N, включенный в карбоциклическую кольцевую структуру, содержащую количество делокализованных пи-электронов, достаточное для придания ароматического характера, причем ароматическая гетероциклическая группа содержит от 2 до 14 атомов углерода; и,
если специально не дано иное определение, термины "содержащий или не содержащий заместители" или "необязательно содержащий заместители" относятся к фрагменту, который необязательно содержит приемлемый с химической точки зрения заместитель, представляющий собой R¹² или R¹³.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ означает -COCONR⁹R¹⁰;
R⁹ означает Н,
R¹⁰ выбран из группы, включающей Н, -R¹⁴, -CH(R^1')COOR¹¹,
-CH(R^1')CH(R^1')COOR¹¹, -CH(R^1')CONR¹²R¹³, -CH(R^1')CH(R^1')CONR¹²R¹³,
-CH(R^1')CH(R^1')SO₂R¹¹, -CH(R^1')CH(R^1')COR¹¹, -CH(R^1')CONHCH(R^2')COOR¹¹,
-CH(R^1')CONHCH(R^2')CONR¹²R¹³ или -CH(R^1')CONHCH(R^2')(R'), где R¹⁴ означает Н, алкил, арил, циклоалкил, алкиларил, алкилгетероарил, арилалкил, алкенил, алкинил или гетероарилалкил,
где R^1' означает Н или алкил;
R¹¹ выбран из группы, включающей Н, метил, этил, аллил, трет-бутил, бензил, α-метилбензил, α,α-диметилбензил, 1-метилциклопропил или 1-метилциклопентил;
R' означает гидроксиметил или CH₂CONR¹²R¹³;
R^2' означает фенил, замещенный фенил, содержащий гетероатом фенил, тиофенил, циклоалкил или пиридил или R^2' независимо выбран из группы, включающей:


где U¹ и U² могут быть одинаковыми или разными и выбранными из группы, включающей Н, F, -CH₂COOH, -CH₂COOMe, -CH₂CONH₂, -CH₂CONHMe, -CH₂CONMe₂, гидроксильную, замещенную гидроксильную группу;
и NR¹²R¹³ выбран из группы, включающей





и
R¹⁴ выбран из группы, включающей H, метил, этил, н-пропил, метоксил, циклопропил, н-бутил, 1-бут-3-инил, бензил, α-метилбензил, фенетил, аллил, 1-бут-3-енил, циклопропилметил.

3. Соединение по п.2, в котором R² выбран из группы, включающей следующие фрагменты:

4. Соединение по п.3, в котором R³ выбран из группы, включающей






где R⁵¹ выбран из группы, включающей Н, С(O)СН₃, C(O)OtBu или C(O)NHtBu;





где R³¹ означает ОН или O-алкил.

5. Соединение по п.4, в котором R³ означает

6. Соединение по п.4, в котором Z означает N и R⁴ означает Н.

7. Соединение по п.6, в котором W означает С=O.

8. Соединение по п.7, в котором Y выбран из группы, включающей следующие фрагменты:






































где Y¹¹ выбран из группы, включающей Н, -С(O)ОН, -C(O)OEt, -OMe, -Ph и -OPh;
Y¹² выбран из группы, включающей Н, СООН, СООМе, OMe, F, Cl и Br;
Y¹⁵ и Y¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей алкил и арил;
Y¹⁷ означает -CF₃, -CONH₂, -ОН, -СООСН₃, -ОСН₃, -OC₆H₅, -C₆H₅, -COC₆H₅ или -СООН и
Y¹⁸ означает -СООСН₃, F, -ОСН₃, -СН₂СООН, -СООН, -SO₂NH₂ или -NHCOCH₃.

9. Соединение по п.8, в котором Y выбран из группы, включающей
















где Y¹⁷ выбран из группы, включающей CF₃, CONH₂, ОН или СООН,
Y¹⁸ означает F, СООН.

10. Соединение по п.9, в котором Y выбран из группы, включающей

11. Соединение по п.10, в котором G и М отсутствуют.

12. Соединение по п.10, в котором


где G отсутствует и J выбран из группы, включающей (СН₂)_р, (CHR)_p, (CHR-CHR')_p и (CRR')_p; А и М могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, включающей О, S, SO₂, NR, (CH₂)_p, (CHR)_p, (CHR-CHR')_p и (CRR')_p; и Q означает CH₂, CHR, CRR', NH, NR, О, S, SO₂, NR, (CH₂)_р, (CHR)_p или (CRR')_p.

13. Соединение по п.12, в котором структура с выбрана из группы, включающей следующие структуры:










и

14. Соединение по п.10, в котором

выбран из группы, включающей следующие структуры:







и

15. Соединение по п.14, в котором

выбран из группы, включающей следующие структуры:



и

16. Соединение по п.14, в котором

выбран из следующих структур:

17. Соединение по п.1, в котором R² означает фрагмент

18. Соединение по п.4, в котором R³ означает

19. Соединение, обладающее способностью ингибировать протеазу HCV, или энантиомеры, стереоизомеры, поворотные изомеры, таутомеры и рацематы указанного соединения, или фармацевтически приемлемые соли указанного соединения, при этом указанное соединение выбрано из группы соединений, структуры которых приведены ниже:

20. Соединение по п.19, обладающее способностью ингибировать протеазу HCV, или энантиомеры, стереоизомеры, поворотные изомеры, таутомеры или рацематы указанного соединения, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты указанного соединения, при этом указанное соединение является соединением, структура которого приведена ниже:

21. Соединение по п.20, обладающее приведенной ниже формулой

22. Соединение по п.20, обладающее приведенной ниже формулой

23. Фармацевтическая композиция, ингибирующая HCV-протеазу, включающая в качестве активного компонента, по меньшей мере, одно соединение по п.1 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.

24. Фармацевтическая композиция по п.23, дополнительно содержащая, по
меньшей мере, один противовирусный агент в терапевтически эффективном количестве.

25. Фармацевтическая композиция по п.24, дополнительно содержащая и интерферон в терапевтически эффективном количестве.

26. Фармацевтическая композиция по п.25, в которой указанный противовирусный агент представляет собой рибавирин, а указанный интерферон представляет собой α-интерферон или ПЭГ-интерферон.

27. Фармацевтическая композиция по любому из пп.23-26, включающая в качестве активного компонента, по меньшей мере, одно соединение по п.19 в терапевтически эффективном количестве.

28. Фармацевтическая композиция, ингибирующая HCV-протеазу, включающая в качестве активного компонента соединение или энантиомеры, стереоизомеры, поворотные изомеры, таутомеры или рацематы указанного соединения, или фармацевтически приемлемые соли указанного соединения в терапевтически эффективном количестве, при этом указанное соединение выбрано из группы, включающей

29. Фармацевтическая композиция по п.28, в которой указанное соединение выбрано из группы, включающей

30. Применение, по меньшей мере, одного соединения по п.1 или фармацевтической композиции, которая включает терапевтически эффективные количества, по меньшей мере, одного соединения по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с HCV.

31. Применение по п.30, причем лечение дополнительно включает введение интерферона.

32. Применение по п.31, в котором указанный интерферон представляет собой альфа-интерферон или ПЭГ-интерферон.

33. Применение по п.30, в котором указанное лечение включает пероральное или подкожное введение.

34. Применение по п.30, в котором указанное лечение дополнительно включает введение противовирусного агента.

35. Применение по любому из пп.30-34, в котором лечение включает введение эффективного количества одного или большего количества соединений по п.19.

36. Применение по любому из пп.30-34, в котором лечение включает введение фармацевтической композиции, которая включает терапевтически эффективные количества соединения или энантиомеров, стереоизомеров, поворотных изомеров, таутомеров или рацематов указанного соединения или фармацевтически приемлемых солей указанного соединения, причем указанное соединение выбрано из группы, включающей

37. Применение по п.36, в котором указанное соединение выбрано из группы, включающей

38. Применение по любому из пп.30-34, в котором лечение включает введение соединения по любому из пп.21 и 22.

39. Применение по любому из пп.30-34, в котором лечение включает введение фармацевтической композиции по п.28.

40. Применение по п.39, в котором лечение включает введение фармацевтической композиции по п.29.

41. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения заболеваний, связанных с HCV.

42. Способ получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения заболеваний, связанных с HCV, при этом указанный способ включает приведение в непосредственное соприкосновение, по меньшей мере, одного соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.

43. Применение одного или большего количества соединений по п.19 для приготовления лекарственного средства для лечения, предотвращения или уменьшения интенсивности одного или большего количества симптомов гепатита С, включающее введение эффективного количества одного или большего количества соединений по п.19, или для модуляции активности протеазы вируса гепатита С (HCV), включающая приведение протеазы HCV в соприкосновение с данным лекарственным средством, включающим, по меньшей мере, одно соединение по п.19.

44. Применение по п.43, в котором протеаза HCV представляет собой протеазу NS3/NS4a.

45. Применение по п.43 или 44, в котором соединение или соединения ингибируют протеазу HCV NS3/NS4a.

46. Способ модулирования процессинга полипептида вируса гепатита С (HCV), заключающийся в контактировании композиции, содержащей полипептид HCV, в условиях, при которых полипептид подвергается процессингу, с одним или большим количеством соединений по п.19.

47. Производное пептида, включая его энантиомеры, стереоизомеры, ротамеры, таутомеры и рацематы, и приемлемые с фармацевтической точки зрения соли упомянутого производного пептида общей формулы

где Y выбран из группы, включающей








R¹ означает COR⁵ и
R⁵ означает COOR⁸, CONR⁹R¹⁰ или R⁶, где R⁶ выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил и арилалкил,
R⁸ выбран из группы, включающей H, алкил и арилалкил,
R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, арилалкил, гете-роарилалкил, [CH(R^1')]_pC(O)OR¹¹, [CH(R^1')]_pC(O)NR¹²R¹³, [CH(R^1')]_pC(O)R¹¹, CH(R^1')C(O)N(H)CH(R^2')C(O)OR¹¹, CH(R^1')C(O)N(H)CH(R^2')C(O)NR¹²R¹³ и CH(R^1')C(O)N(H)CH(R^2')R',
где R^1' выбран из группы, включающей Н и алкил,
R^2' выбран из группы, включающей алкил, арил, гетероарил и циклоалкил,
R¹¹, R¹², R¹³ и R' независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, арил,
циклоалкил, алкиларил и алкилгетероарил;
Z означает N и
R⁴ означает Н;
W означает С=O;
Q может содержаться или не содержаться в соединении, и если Q содержится, то Q означает СН, N, (CH₂)_p, (CHR)_p, (CRR')_p, О, NR, S, или SO₂, и если Q отсутствует, то М непосредственно присоединен к А;
А означает О, CH₂, (CHR)_p, (CHR-CHR')_p, (CRR')_p, NR, S или SO₂;
М может содержаться или не содержаться в соединении, и если М содержится, то М означает О, NR, S, SO₂, (CH₂)_p, (CHR)_p(CHR-CHR')_p или (CRR')_p;
p означает число от 0 до 6 и
R и R' независимо выбраны из группы, включающей Н; алкил, циклоалкил, галоген и арил;
при этом указанные алкильный, арильный и циклоалкильный фрагменты могут быть необязательно и подходящим с химической точки зрения образом замещены одним или больше заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, галоген, алкоксил, амидную, остаток карбоновой кислоты, карбаматную и кетонную группы, причем R² выбран из группы, включающей следующие фрагменты:








и ;
R³ выбран из группы, включающей следующие фрагменты:






где R⁵¹ - H, СОСН₃, COOtBu или CONHtBu;





где R³¹ - ОН или O-алкил и
R¹ означает -COCONR⁹R¹⁰;
R⁹ означает Н,
R¹⁰ означает Н, -R¹⁴, -CH(R^1')C(O)OR¹¹, -CH(R^1')CH(R^1')C(O)OR¹¹,
-CH(R^1')C(O)NR¹²R¹³, -CH(R^1')CH(R¹')C(O)NR¹²R¹³, -CH(R^1')CH(R^1')C(O)R¹¹,
-CH(R^1')CH(R^1')SO₂R¹¹, -CH(R¹')C(O)N(H)CH(R^2')C(O)OR¹¹,
-CH(R^1')CONHCH(R^2')CONR¹²R¹³ или -CH(R^1')CONHCH(R^2')(R'), где R¹⁴ означает Н, алкил, арил, циклоалкил, алкил-арил, арил-алкил, алкенил, алкинил, алкил-гетероарил или гетероарилалкил, или метил, этил, н-пропил, метокси, циклопропил, н-бутил, 1-бит-3-инил, бензил, α-метилбензил, фенэтил, аллил, 1-бут-3-енил, циклопропилметил,
где R^1' означает Н или алкил;
R^2' означает фенил, замещенный фенил, замещенный гетероатомом фенил, тиофенил, циклоалкил или пиридил;
R¹¹ означает Н, метил, этил, аллил, трет-бутил, бензил, α-метилбензил, α,α-диметилбензил, 1-метилциклопропил или 1-метилциклопентил;
R' означает гидроксиметил;
R^2' независимо выбран из группы, включающей:


где U¹ и U² могут быть одинаковыми или разными и выбранными из группы, включающей Н, F, -CH₂COOH, -CH₂COOMe, -CH₂CONH₂, -CH₂CONHMe, -CH₂CONMe₂, гидроксильную и замещенную гидроксильную группы;
и NR¹²R¹³ выбран из группы, включающей:





и
причем, если не указано по-другому, алкил, включая алкильные фрагменты алкоксильных групп, означает одновалентную группу, полученную из линейного или разветвленного цепочечного насыщенного углеводорода путем удаления одного атома и содержащую от 1 до 8 атомов углерода;
арил означает карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода и обладающую хотя бы одним бензоидным кольцом, причем все доступные и способные к замещению ароматические атомы углерода карбоциклической группы считаются возможными местами присоединения;
арилалкил означает фрагмент, содержащий арильную группу, связанную через низший алкил;
алкиларил означает фрагмент, содержащий низший алкил, связанный через арильную группу;
циклоалкил означает насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, необязательно содержащее заместители;
гетероциклическая группа в дополнении к гетероарильным группам, определение которых приведено ниже, означает насыщенные и ненасыщенные циклические органические группы, содержащие хотя бы один атом О, S и/или N, включенный в карбоциклическую кольцевую структуру, которая состоит из одного цикла или двух конденсированных циклов, причем каждый цикл является 5-, 6- или 7-членным и может содержать или не содержать двойные связи, и эта группа обладает недостаточным количеством делокализованных пи-электронов, причем эта циклическая структура содержит от 2 до 8 атомов углерода;
галоген означает фтор, хлор, бром и йод;
гетероарил означает циклическую органическую группу, содержащую хотя бы один атом О, S и/или N, включенный в карбоциклическую кольцевую структуру, содержащую количество делокализованных пи-электронов, достаточное для придания ароматического характера, причем ароматическая гетероциклическая группа содержит от 2 до 14 атомов углерода; и,
если специально не дано иное определение, термины "содержащий или не содержащий заместители" или "необязательно содержащий заместители" относятся к фрагменту, который необязательно содержит приемлемый с химической точки зрения заместитель, представляющий собой R¹² или R¹³.

48. Соединение по п.47, где часть общей формулы между указанными двумя карбонильными группами, которая и включает эти группы С=O, выбрана из группы, включающей следующие структуры: