СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ КОНТАКТНЫХ ЛИНЗ Российский патент 2013 года по МПК A61L12/08 A61L101/46 A61L27/54 A61K31/765 A61K31/79 A61P27/02 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Данное изобретение относится к способам получения антибактериальных линз.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

С 1950-х годов контактные линзы применяют в промышленном масштабе для улучшения зрения. Первые контактные линзы изготавливали из жестких материалов. Пациент использовал их в часы бодрствования и извлекал для очистки. Нововведения в данной области привели к созданию мягких контактных линз, которые можно носить постоянно в течение нескольких дней или более без извлечения для очистки. Несмотря на то, что многим пациентам нравятся такие линзы из-за их повышенной комфортности, данные линзы могут вызывать некоторые неблагоприятные побочные реакции у того, кто их использует. Продолжительное использование подобных линз может содействовать росту на поверхностях мягких контактных линз бактерий или других микроорганизмов, в частности Pseudomonas aeruginosa. Рост бактерий или других микроорганизмов может вызывать неблагоприятные побочные реакции, такие как сильное покраснение глаз при использовании контактных линз и ему подобное. Несмотря на то, что проблема роста бактерий и других микроорганизмов наиболее часто обусловлена продолжительным использованием мягких контактных линз, рост бактерий и других микроорганизмов также наблюдается для тех, кто носит жесткие контактные линзы.

Патент US 5820918 раскрывает медицинские приспособления, изготовленные из способного к поглощению воды полимерного материала, содержащего лекарственное соединение, обладающее низкой растворимостью в водных растворах, такое как антисептическое или рентгеноконтрастное соединение. Однако методики, раскрытые в примерах, позволяют получить непрозрачные приспособления, которые не являются подходящими в качестве офтальмологических приспособлений, таких как контактные линзы.

В силу вышесказанного существует потребность в получении контактных линз, которые подавляют рост бактерий или других микроорганизмов и/или адгезию бактерий или других микроорганизмов на поверхности контактных линз. Кроме того, существует потребность в получении контактных линз, которые не содействуют адгезии и/или росту бактерий или других микроорганизмов на поверхности контактных линз. Помимо этого, существует потребность в получении контактных линз, которые подавляют неблагоприятные побочные реакции, связанные с ростом бактерий или других микроорганизмов. Более того, существует потребность в получении упомянутых выше контактных линз способом, которым получают линзы с прозрачностью, подходящей для того, чтобы пользователь мог четко видеть через вышеуказанные линзы. Этим потребностям удовлетворяет нижеследующее изобретение.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение охватывает способ получения антибактериальной линзы, содержащей соль металла, состоящей, по существу, из соли металла или состоящей из соли металла, где вышеуказанный способ включает стадии, состоит, по существу, из стадий или состоит из стадий

(а) обработки отвержденной линзы предшественником соли, а также

(b) обработки линзы, полученной на стадии (а), диспергирующим агентом и металлсодержащим агентом.

В том виде, в котором его используют в данном документе, термин «антибактериальная линза» означает, что линза проявляет одно или несколько из нижеследующих свойств: подавление адгезии бактерий или других микроорганизмов к линзам, подавление роста бактерий или других микроорганизмов на линзах и уничтожение бактерий или других микроорганизмов на поверхности линз или в окружающей линзы области. В рамках настоящего изобретения адгезию бактерий или других микроорганизмов к линзам, рост бактерий или других микроорганизмов на линзах и присутствие бактерий или других микроорганизмов на поверхности линз в совокупности называют «бактериальной колонизацией». Предпочтительно, чтобы линзы по данному изобретению проявляли способность к снижению количества жизнеспособных бактерий или других микроорганизмов, по меньшей мере, примерно 0,25 log, более предпочтительно, по меньшей мере, примерно 0,5 log, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, примерно 1,0 log (≥90% ингибирование). Подобные бактерии или другие микроорганизмы охватывают те организмы, которые можно обнаружить в глазу, в частности, Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba species, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Staphylococcus epidermidis и Serratia marcesens, но не ограничены ими.

В том виде, в котором его используют в данном документе, под термином «соль металла» подразумевают любую молекулу, обладающую общей формулой [M]_a[X]_b, где Х содержит любой отрицательно заряженный ион, а является величиной ≥1, b является величиной ≥1, а М представляет собой любой положительно заряженный ион металла, выбираемый из числа нижеследующих Al⁺³, Co⁺², Co⁺³, Ca⁺², Mg⁺², Ni⁺², Ti⁺², Ti⁺³, Ti⁺⁴, V⁺², V⁺³, V⁺⁵, Sr⁺², Fe⁺², Fe⁺³, Ag⁺², Ag⁺¹, Au⁺², Au⁺³, Au⁺¹, Pd⁺², Pd⁺⁴, Pt⁺²,

Pt⁺⁴, Cu⁺¹, Cu⁺², Mn⁺², Mn⁺³, Mn⁺⁴, Zn⁺² и им подобных, но не ограниченный ими. Примеры Х охватывают CO₃ ^-2, NO₃ ^-1, PO₄ ^-3, Cl^-1, I^-1, Br^-1, S^-2, O^-2 и им подобные, но не ограничены ими. Кроме того, Х охватывает отрицательно заряженные ионы, содержащие CO₃ ^-2, NO₃ ^-1, PO₄ ^-3, Cl^-1, I^-1, Br^-1, S^-2, O^-2 и им подобные, такие как С_1-5алкилСО₂ ^-1. В том виде, в котором его используют в данном документе, термин «соли металлов» не охватывает цеолиты, раскрытые в патенте WO03/011351. Данная патентная заявка таким образом включена в своей целостности посредством ссылки. Предпочтительные значения а составляют 1, 2 или 3. Предпочтительные значения b составляют 1, 2 или 3. Предпочтительными ионами металлов являются Mg⁺², Zn⁺², Cu⁺¹,

Cu⁺², Au⁺², Au⁺³, Au⁺¹, Pd⁺², Pd⁺⁴, Pt⁺², Pt⁺⁴, Ag⁺² и Ag⁺¹. В особенности желательный ион металла представляет собой Ag⁺¹. Примеры подходящих солей металлов охватывают сульфид марганца, оксид цинка, сульфид цинка, сульфид меди и фосфат меди, но не ограничены ими. Примеры солей серебра охватывают нитрат серебра, сульфат серебра, йодат серебра, карбонат серебра, фосфат серебра, сульфид серебра, хлорид серебра, бромид серебра, йодид серебра и оксид серебра, но не ограничены ими. Предпочтительные соли серебра представляют собой йодид серебра, хлорид серебра, а также бромид серебра. Линзы по данному изобретению являются офтальмологическими линзами (ниже приведено подробное описание таких линз) и прозрачность этих линз является тем, что важно для пользователей. Для получения линз, обладающих прозрачностью, подходящей для офтальмологических целей, предпочтительно, чтобы диаметр частиц соли металла не превышал примерно десяти микрон (10 мкм), более предпочтительно не превышал примерно 1 мкм, а еще предпочтительнее не превышал примерно 400 нм. Размер таких частиц в линзе можно определить нижеприведенным способом.

Образцы для анализа профильных срезов методом сканирующей электронной микроскопии («SEM») готовили посредством крепления целой линзы вертикально в алюминиевом удерживающем приспособлении диаметром 25 мм, которое было разрезано пополам и просверлено, а также снабжено двумя мелкими крепежными винтами для зажима образца. Линзу зажимали так, чтобы половина материала находилась сверху поверхности удерживающего приспособления. Затем использовали чистую бритву с одним режущим краем для разрезания линзы пополам одним плавным движением для предотвращения раздирания поверхности разреза. Для обеспечения проводимости такие образцы далее покрывали углеродом в вакуумном выпарном аппарате. Для лучшей проводимости дальний край подобных образцов обмазывали краской на основе коллоидального углерода.

Для анализа поверхности образцы готовили, беря остающуюся часть линзы и отрезая полосу от части, близкой к поперечнику, которую затем аккуратно помещали вогнутой поверхностью, направленной вверх, на удерживающее приспособление диаметром 25 мм с двумя двусторонними углеродными «полосками с клеевым слоем» на верхней поверхности. Кроме того, поверхности линзы анализировали на выпуклой поверхности, также закрепляя остающуюся хорду материала линзы выпуклой стороной вверх на двух «полосках с клеевым слоем». В обоих случаях для прижимания контактной линзы плашмя к углеродным «полоскам с клеевым слоем» использовали лист чистого материала Teflon (толщиной 0,032 дюйма). Кроме того, такие образцы покрывали слоем графита SpecPure толщиной 20-40 нм в вакуумном выпарном аппарате. Для лучшей проводимости дальний край этих образцов обмазывали краской на основе коллоидального углерода.

Как для выпуклой, так и для вогнутой поверхностей каждой линзы при различных увеличениях получали три фотографии (левая, находящаяся посередине и правая). Фотографии профильных срезов получали при увеличениях 5000× и 12500×. Для каждого положения (левое, находящееся посередине или правое) образца линзы получали примерно от 5 до 10 фотографий в зависимости от толщины линзы, начиная от выпуклого края линзы до вогнутого края линзы. Фотографии «сшивали» для определения размера частиц йодида серебра и информации об их распределении внутри линзы.

Как на поверхности, так и для профильных срезов определение распределений частиц по размерам проводили с помощью программного обеспечения для анализа изображений Scion Image, используя фотографии, снятые при увеличении 5000×. Результаты накапливали для трех линз из каждой партии.

Все фотографии получали при энергии пучка 5 кВ. Несмотря на то, что получали фотографии как для вторичных электронов (SE), так и для отраженных электронов (BSE), благодаря высокому контрасту частиц йодида серебра по сравнению с фоном, для анализа размера частиц использовали только BSE фотографии, снятые при увеличении 5000×.

Содержание металла в линзах определяли относительно общей массы линз. В том случае, когда металл представляет собой серебро, предпочтительное содержание серебра составляет примерно от 0,00001% мас. (0,1 ч./млн) до 10,0% мас., предпочтительно примерно от 0,0001% мас. (1 ч./млн) до 1,0% мас., наиболее предпочтительно примерно от 0,001% мас. (10 ч./млн) до 0,1% мас., от массы линзы в сухом состоянии. Что касается введения солей металлов, то молекулярная масса солей металлов определяет пересчет содержания иона металла, выраженного в весовых процентах, в содержание соли металла, выраженное в весовых процентах. Предпочтительное содержание соли серебра составляет примерно от 0,00003% мас. (0,3 ч/млн) до 30,0% мас., предпочтительно примерно от 0,0003% мас. (3 ч/млн) до 3,0% мас., наиболее предпочтительно примерно от 0,003% мас. (30 ч/млн) до 0,3% мас., от массы линзы в сухом состоянии.

Термин «предшественник соли» относится к любому соединению или смеси, которое(ая) содержит катион, который может быть замещен ионами металлов. Концентрация предшественника соли в его растворе находится в диапазоне примерно от 0,00001% мас. до 10,0% мас. (0,1 ч/млн - 100000 ч/млн), более предпочтительно примерно от 0,0001% мас. до 1,0% мас. (1 ч/млн - 10000 ч/млн), наиболее предпочтительно примерно от 0,001% мас. до 0,1% мас. (10 ч/млн - 1000 ч/млн) от общей массы раствора. Примеры предшественников солей охватывают неорганические молекулы, такие как хлорид натрия, йодид натрия, бромид натрия, сульфид натрия, хлорид лития, йодид лития, бромид лития, сульфид лития, бромид калия, хлорид калия, сульфид калия, йодид калия, йодид рубидия, бромид рубидия, хлорид рубидия, сульфид рубидия, йодид цезия, бромид цезия, хлорид цезия, сульфид цезия, хлорид кальция, бромид кальция, йодид кальция, сульфид кальция, хлорид магния, бромид магния, йодид магния, сульфид магния, тетрахлораргентат натрия и им подобные, но не ограничены ими. Примеры органических молекул охватывают лактат тетраалкиламмония, сульфат тетраалкиламмония, галогениды четвертичного аммония, такие как хлорид, бромид или йодид тетраалкиламмония, но не ограничены ими. Предпочтительный предшественник соли выбирают из группы, в которую входят хлорид натрия, йодид натрия, бромид натрия, хлорид лития, сульфид лития, сульфид натрия, сульфид калия, йодид калия и тетрахлораргентит натрия, а в особенности желательным предшественником соли является йодид натрия.

Термин «металлсодержащий агент» относится к любой композиции (включая водные растворы), содержащей ионы металлов. Примеры подобных композиций охватывают водные или органические растворы нитрата серебра, трифлата серебра или ацетата серебра, тетрафторбората серебра, сульфата серебра, ацетата цинка, сульфата цинка, ацетата меди и сульфата меди, но не ограничены ими, где концентрация металлсодержащего агента в растворе составляет примерно 1 мкг/мл или более. Предпочтительный металлсодержащий агент представляет собой водный раствор нитрата серебра, где концентрация нитрата серебра в растворе превышает или составляет примерно от 0,0001% мас. до 2% мас. (1 ч/млн - 20000 ч/млн), более предпочтительно превышает примерно 0,001 и составляет примерно до 0,1% мас. (10 ч/млн - 1000 ч/млн), от общей массы раствора. Термин «обработка» относится к любому способу контакта металлсодержащего агента или предшественника соли с линзой, где предпочтительный способ заключается в погружении линзы в раствор металлсодержащего агента или предшественника соли. Обработка может включать нагревание линзы в растворе металлсодержащего агента или предшественника соли, однако, предпочтительно, чтобы обработку проводили при комнатной температуре. Продолжительность такой обработки может всюду составлять примерно от 30 секунд до 24 часов, предпочтительно примерно от 30 секунд до 15 минут.

В том виде, в котором его используют в данном документе, термин «диспергирующая добавка» относится к композиции, которую можно использовать для того, чтобы регулировать взаимодействие полимеров с частицами, в частности солями металлов, которые добавляют к таким полимерам. Примеры диспергирующих добавок охватывают поливинилпирролидон («PVP»), поливиниловый спирт («PVA») и производные, глицерин и полиэтиленоксид («PEO»), но не ограничены ими. Другие диспергирующие добавки, которые можно использовать, представляют собой азотсодержащие полимеры, такие как поли(диметилакриламид), поли(N-винил-N-метилацетамид), но не ограничены ими. В качестве диспергирующих добавок можно также использовать некоторые не являющиеся полимерами материалы, содержащие азот и/или серу, такие как цистеин, метионин, сульфид натрия, тиосульфат натрия, тиоцианат натрия. В особенности предпочтительная диспергирующая добавка представляет собой PVP. Коммерчески доступны PVP с различными молекулярными массами. Чтобы отличить PVP одной молекулярной массы от PVP другой молекулярной массы, используют классификацию К. Предпочтительным значением К является К90. Предпочтительно, когда диспергирующую добавку и металлсодержащий агент смешивают вместе с подходящим растворителем, таким как вода, деионизованная вода, спирты и их смеси, для получения прозрачного раствора таких компонентов. В случае, когда металлсодержащий агент находится в водном растворе, предпочтительное содержание диспергирующей добавки в растворе составляет примерно от 0,1% до 50%, более предпочтительно примерно от 4% до 10%, еще предпочтительнее примерно от 2,5% до 6%, наиболее предпочтительно примерно 5%. При некоторых вариантах осуществления молярное отношение мономерных звеньев диспергирующей добавки к металлсодержащему агенту составляет, по меньшей мере, примерно 1,5, по меньшей мере, примерно 2, а при некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, примерно 4.

Полагают, что диспергирующая добавка в растворе металлсодержащего агента образует комплекс с металлсодержащим агентом. При данном варианте осуществления предпочтительно предоставить металлсодержащему агенту возможность полностью вступить в реакцию комплексообразования с диспергирующей добавкой до взаимодействия раствора металлсодержащего агента с отвержденной линзой. «Полностью вступить в реакцию комплексообразования» означает, что фактически все ионы металла образовали комплекс, по меньшей мере, с одной диспергирующей добавкой. «Фактически все» означает, что, по меньшей мере, примерно 90%, а при некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, примерно 95% вышеуказанных ионов металлов образовали комплекс, по меньшей мере, с одной диспергирующей добавкой.

Время комплексообразования можно определить в растворе спектроскопическим методом, таким как спектроскопия в ультрафиолетовой и видимой областях или инфракрасная спектроскопия с Фурье-преобразованием. Регистрируют спектр раствора металлсодержащего агента при отсутствии диспергирующей добавки. После добавления диспергирующей добавки записывают спектр раствора металлсодержащего агента и регистрируют изменение в спектре. Время комплексообразования отвечает времени, при котором изменение в спектре прекращается.

Альтернативно, время комплексообразования можно определить эмпирически, получая серию растворов металлсодержащий агент - диспергирующая добавка с одной и той же концентрацией, предоставляя возможность каждому раствору перемешиваться в течение различных промежутков времени, и порционно смешивая каждый раствор металлсодержащий агент - диспергирующая добавка с раствором предшественника соли. Растворы металлсодержащий агент - диспергирующая добавка, которые смешивают с целью определения времен комплексообразования, будут давать прозрачные растворы, когда растворы металлсодержащего агента и предшественника соли непосредственно сливают, не контролируя скорость добавления.

Условия комплексообразования охватывают время комплексообразования (обсуждается ниже), температуру, отношение количества диспергирующей добавки к количеству металлсодержащего агента и скорость перемешивания. Увеличение температуры, отношения молярной концентрации диспергирующей добавки к молярной концентрации металлсодержащего агента и скорости перемешивания будет сопровождаться уменьшением времени комплексообразования. Те специалисты, которые квалифицированы в данной области техники, на основании идей, изложенных в данном документе, могут изменять условия для достижения раскрытых степеней комплексообразования.

В том виде, в котором его используют в данном документе, термин «линза» относится к офтальмологическому приспособлению, которое располагается в глазу или на нем. Такие приспособления могут обеспечить какой-либо из всех перечисленных ниже эффектов: оптическая компенсация, уход за раной, доставка лекарственных веществ, диагностическая функциональность, косметическое улучшение и им подобные. Термин «линза» охватывает мягкие контактные линзы, жесткие контактные линзы, интраокулярные линзы, поверхностные линзы, офтальмологические вставки, а также оптические вставки, но не ограничен ими. Мягкие контактные линзы изготавливают из силиконовых эластомеров или гидрогелей, которые охватывают силиконовые гидрогели и фторгидрогели, но не ограничены ими.

Например, термин «линза» охватывает те линзы, которые изготавливают из композиций для мягких контактных линз, описанных в US 5710302, WO 9421698, EP 406161, JP 2000016905, US 5998498, US № 09/532943, US 6087415, US 5760100, US 5776999, US 5789461, US 5849811 и US 5965631, но не ограничен ими. Помимо этого, соли металлов по данному изобретению можно добавлять в коммерческие мягкие контактные линзы. Примеры композиций для мягких контактных линз охватывают композиции этафилкон А, генфилкон А, ленефилкон А, полимакон, аквафилкон А, балафилкон А, галифилкон А, сенофилкон А и лотрафилкон А, но не ограничены ими. Предпочтительные композиции для линз представляют собой этафилкон А, балафилкон А, аквафилкон А, галифилкон А, лотрафилкон А, а также силиконовые гидрогели, как те, которые получали в US 5998498, US 09/532943, частично продолжающейся заявке US № 09/532943, зарегистрированной 30 августа 2000 года, WO03/22321, US 6087415, US 5760100, US 5776999, US 5789461, US 5849811 и US 5965631. Эти патенты, так же, как и все другие патенты, раскрытые здесь, включены таким образом в своей целостности посредством ссылки.

Предпочтительно, чтобы в линзы, изготавливаемые из компонентов, представляющих собой силиконовые гидрогели, вводили соли металлов. Силиконсодержащий компонент представляет собой тот, который содержит, по меньшей мере, одну [-Si-O-Si]-группу в мономере, макромере или форполимере. Предпочтительно, чтобы Si и присоединенный О присутствовали в силиконсодержащем компоненте в количестве, превышающем 20% мас., а более предпочтительно превышающем 30% мас., от общей молекулярной массы силиконсодержащего компонента. Предпочтительно, когда пригодные силиконсодержащие компоненты включают в себя способные к полимеризации функциональные группы, такие как акрилатные, метакрилатные, акриламидные, метакриламидные, N-виниллактамовые, N-виниламидные и стирильные функциональные группы. Примеры силиконовых компонентов, которые можно включать в композиции для получения силиконовых гидрогелей, охватывают силиконовые макромеры, форполимеры и мономеры, но не ограничены ими. Примеры силиконовых макромеров охватывают, без ограничения, полидиметилсилоксан, метакрилированный боковыми гидрофильными группами, как описано в US № 4259467, 4260725 и 4261875, полидиметилсилоксановые макромеры со способной(ыми) к полимеризации функциональной(ыми) группой(ами), описанные в US № 4136250, 4153641, 4189546, 4182822, 4343927, 4254248, 4355147, 4276402, 4327203, 4341889, 4486577, 4605712, 4543398, 4661575, 4703097, 4837289, 4954586, 4954587, 5346946, 5358995, 5387632, 5451617, 5486579, 5962548, 5981615, 5981675 и 6039913, полисилоксановые макромеры, включающие гидрофильные мономеры, такие как те, которые описаны US № 5010141, 5057578, 5314960, 5371147 и 5336797, макромеры, включающие в себя полидиметилсилоксановые блоки и блоки простого полиэфира, такие как те, которые описаны в US № 4871785 и 5034461, их комбинации и им подобные. Все патенты, упомянутые в данном документе, включены таким образом в своей целостности посредством ссылки.

Кроме того, можно использовать силиконсодержащие и/или фторсодержащие макромеры, описанные в US № 5760100, 5776999, 5789461, 5807944, 5965631 и 5958440. Подходящие силиконсодержащие мономеры охватывают трис(триметилсилокси)силилпропилметакрилат, гидроксилфункциональные силиконсодержащие мономеры, такие как 3-метакрилокси-2-(гидроксипропилокси)пропилбис(триметилсилокси)метилсилан и те, которые раскрыты в WO03/22321, а также mPDMS-содержащие или силоксановые мономеры, описанные в US № 4120570, 4139692, 4463149, 4450264, 4525563, 5998498, 3808178, 4139513, 5070215, 5710302, 5714557 и 5908906.

Дополнительные подходящие силоксансодержащие мономеры охватывают амидные аналоги соединения TRIS, описанные в US 4711943, винилкарбаматные или карбонатные аналоги, описанные в US 5070215, а также мономеры, описанные в US 6020445, полидиметилсилоксаны с концевыми монометакрилоксипропильными группами, полидиметилсилоксаны, 3-метакрилоксипропилбис(триметилсилокси)метилсилан, метакрилоксипропилпентаметилдисилоксан и их комбинации.

В дополнение к композициям для мягких контактных линз можно использовать композиции для жестких контактных линз. Примеры композиций для жестких контактных линз представляют собой композиции, состоящие из полимеров, которые включают полимеры поли(метил)метакрилата, кремнийсодержащих акрилатов, силиконакрилатов, фторсодержащих акрилатов, фторсодержащих простых эфиров, полиацетиленов и полиимидов, но не ограничены ими, где описание получения композиций, представляющих собой типичные примеры, можно найти в JP 200010055, JP 6123860 и US 4330383. Интраокулярные линзы по данному изобретению можно изготовить, используя известные материалы. Например, линзы можно изготовить из жесткого материала, включающего без ограничения полиметилметакрилат, полистирол, поликарбонат или им подобные, а также их комбинации. Кроме того, можно использовать эластичные материалы, включая без ограничения гидрогели, силиконовые материалы, акриловые материалы, фторуглеродные материалы и им подобные или их комбинации. Типичные интраокулярные линзы описаны в WO 0026698, WO 0022460, WO 9929750, WO 9927978, WO 0022459 и JP 2000107277, US 4301012, 4872876, 4863464, 4725277, 4731079. Все литературные источники, упомянутые в данной заявке, включены таким образом в своей целостности посредством ссылки.

Было обнаружено, что при введении соли металла согласно идеям настоящего изобретения получают офтальмологические приспособления, которые, по существу, не обладают нежелательной мутностью. Предпочтительно, чтобы линзы по настоящему изобретению являлись оптически прозрачными с оптической прозрачностью, сравнимой с линзами, такими как линзы, изготовленные из этафилкона А, генфилкона А, галифилкона А, ленефилкона А, полимакона, аквафилкона А, балафилкона А и лотрафилкона А. В частности, линзы по настоящему изобретению обладают степенью мутности, величина которой, выраженная в процентах, не превышает примерно 200%, предпочтительно не превышает примерно 150%, более предпочтительно не превышает примерно 100%, еще предпочтительнее не превышает 30%, еще более предпочтительно находится в диапазоне примерно от 9% до менее 30%.

Степень мутности, выражаемую в процентах, определяют, используя описанный ниже способ. Гидратированную испытываемую линзу в боратном буфере (SSPS) помещают в прозрачную стеклянную ячейку с размерами 20×40×10 мм, находящуюся при комнатной температуре поверх плоского черного фона, освещая снизу оптиковолоконной лампой (оптиковолоконный источник света производства фирмы Titan Tool Supply Co. с диаметром светового волокна 0,5 дюйма, установленный на установочную мощность 4-5,4) под углом 66° по отношению к нормали ячейки для линзы и фотографируя линзу сверху под прямым углом к ячейке для линзы с помощью видеокамеры (DVC 1300C: 19130 RGB камера с объективом Navitar TV Zoom 7000, способным плавно менять фокусное расстояние, сохраняя резкость изображения), помещенной на расстоянии 14 мм выше платформы для линзы. Фоновое рассеяние вычитают из рассеяния, создаваемого линзой, путем введения поправки на рассеяние, получаемое при фотографировании пустой ячейки, используя программное обеспечение EPIX XCAP V 1.0. Фотографию рассеянного света с учтенным фоном количественно анализируют, интегрируя по 10 мм центральной части линзы и сравнивая затем с данными для линзы CSI Thin Lens® с диоптрией - 1,00, для которой произвольно устанавливают степень мутности равной 100, при отсутствии линз, для которых степень мутности устанавливают равной 0. Анализируют пять линз, а результаты усредняют для получения степени мутности, выражаемой в процентах от мутности для стандартной линзы CSI.

Термин «отверждение» относится к любому из ряда способов, применяемых для осуществления взаимодействия смеси компонентов линзы (то есть мономеров, форполимеров, макромеров и им подобных), приводящих к получению линзы. Линзы можно отверждать посредством воздействия света или тепла. Предпочтительный способ отверждения заключается в воздействии излучения, предпочтительно УФ- или видимого света, а наиболее предпочтительно видимого света. Композиции для линз по настоящему изобретению можно получать любым из способов, известных тем специалистам, которые квалифицированы в данной области техники, такими как тряска или перемешивание, и применяемых для получения полимерных изделий или приспособлений известными способами.

Например, антибактериальные линзы по данному изобретению можно получать смешиванием реакционно-способных компонентов и любого(ых) разбавителя(ей) с инициатором полимеризации и отверждением при подходящих условиях для получения продукта, которому можно затем придать подходящую форму посредством обработки обтачиванием, резанием и им подобных. С другой стороны, реакционную смесь можно поместить в пресс-форму и затем отверждать в соответствующее изделие.

Известны различные способы переработки композиции для линзы при получении контактных линз, включая отливку при вращении и «статическую» отливку. Способы отливки при вращении раскрыты в US 3408429 и 3660545, а способы «статической» отливки раскрыты в US 4113224 и 4197266. Предпочтительный способ получения антибактериальных линз по данному изобретению заключается в формовании. В случае линз из гидрогелей при таком способе композицию для линз помещают в пресс-форму с формой, приблизительно соответствующей форме конечной желаемой линзы, и создают для композиции для линзы условия, при которых происходит полимеризация компонентов, что приводит к получению твердого диска, который подвергают ряду различных стадий переработки, включая обработку заполимеризованной линзы жидкостями (такими как вода, неорганические соли или органические растворы) для набухания или иначе приводят данную линзу в равновесное состояние перед помещением такой линзы в ее конечную упаковку. Такие способы дополнительно описаны в US № 4495313, 4680336, 4889664 и 5039459, которые таким образом включены в данный документ посредством ссылки. Заполимеризованные линзы, которые не набухли или иначе не были приведены в равновесное состояние, представляют собой рассматриваемые в рамках данного изобретения отвержденные линзы.

Кроме того, данное изобретение охватывает способ получения антибактериальной линзы, включающей в себя соль металла, состоящей, по существу, из соли металла или состоящей из соли металла, где вышеуказанный способ включает в себя стадии, состоит, по существу, из стадий или состоит из стадий

(а) обработки отвержденной линзы металлсодержащим агентом и диспергирующей добавкой,

(b) обработки линзы, полученной на стадии (а), предшественником соли.

Все термины «антибактериальная линза», «соль металла», «предшественник соли», «металлсодержащий агент», «диспергирующая добавка», а также «обработка» обладают своими указанными выше значениями и предпочтительными диапазонами.

Более того, данное изобретение охватывает способ получения антибактериальной линзы, включающей в себя соль металла, состоящей, по существу, из соли металла или состоящей из соли металла, где способ включает в себя стадии, состоит, по существу, из стадий или состоит из стадий

(а) обработки отвержденной линзы металлсодержащим агентом и диспергирующей добавкой, а также

(b) обработки линзы, полученной на стадии (а), предшественником соли и диспергирующей добавкой.

Все термины «антибактериальная линза», «соль металла», «предшественник соли», «металлсодержащий агент», «диспергирующая добавка», а также «обработка» обладают своими указанными выше значениями и предпочтительными диапазонами. Диспергирующие добавки, применяемые на стадиях (а) и (b), могут являться одними и теми же или различными, но предпочтительно, когда они являются одними и теми же.

Более того, данное изобретение охватывает способ получения антибактериальной линзы, включающей в себя соль металла, состоящей, по существу, из соли металла или состоящей из соли металла, где вышеуказанный способ, включает в себя стадии, состоит, по существу, из стадий или состоит из стадий

(а) обработки отвержденной линзы предшественником соли и диспергирующей добавкой, а также

(b) обработки линзы, полученной на стадии (а), диспергирующей добавкой и металлсодержащим агентом.

Все термины «антибактериальная линза», «соль металла», «предшественник соли», «металлсодержащий агент», «диспергирующая добавка», а также «обработка» обладают своими указанными выше значениями и предпочтительными диапазонами. Диспергирующие добавки, применяемые на стадиях (а) и (b), могут являться одними и теми же или различными, но предпочтительно, когда они являются одними и теми же.

Более того, данное изобретение охватывает антибактериальную линзу, включающую в себя соль металла, состоящую, по существу, из соли металла или состоящую из соли металла, изготовляемую способом, где вышеуказанный способ, включает в себя стадии, состоит, по существу, из стадий или состоит из стадий

(а) обработки отвержденной линзы металлсодержащим агентом и диспергирующей добавкой, а также

(b) обработки линзы, полученной на стадии (а), предшественником соли.

Все термины «антибактериальная линза», «соль металла», «предшественник соли», «металлсодержащий агент», а также «обработка» обладают своими указанными выше значениями и предпочтительными диапазонами.

Более того, данное изобретение охватывает антибактериальную линзу, включающую в себя соль металла, состоящую, по существу, из соли металла или состоящую из соли металла, изготовляемую способом, где вышеуказанный способ, включает в себя стадии, состоит, по существу, из стадий или состоит из стадий

(а) обработки отвержденной линзы предшественником соли и

(b) обработки линзы, полученной на стадии (а), диспергирующей добавкой и металлсодержащим агентом.

Все термины «антибактериальная линза», «соль металла», «предшественник соли», «металлсодержащий агент», «диспергирующая добавка», а также «обработка» обладают своими указанными выше значениями и предпочтительными диапазонами.

Более того, данное изобретение охватывает антибактериальную линзу, включающую в себя соль металла, состоящую, по существу, из соли металла или состоящую из соли металла, изготовляемую способом, где вышеуказанный способ, включает в себя стадии, состоит, по существу, из стадий или состоит из стадий

(а) обработки отвержденной линзы металлсодержащим агентом и диспергирующей добавкой, а также

(b) обработки линзы, полученной на стадии (а), предшественником соли и диспергирующей добавкой.

Все термины «антибактериальная линза», «соль металла», «предшественник соли», «металлсодержащий агент», «диспергирующая добавка», а также «обработка» обладают своими указанными выше значениями и предпочтительными диапазонами. Диспергирующие добавки, применяемые на стадиях (а) и (b), могут являться одними и теми же или различными, но предпочтительно, когда они являются одними и теми же.

Более того, данное изобретение охватывает антибактериальную линзу, включающую в себя соль металла, состоящую, по существу, из соли металла или состоящую из соли металла, изготовляемую способом, где вышеуказанный способ, включает в себя стадии, состоит, по существу, из стадий или состоит из стадий

(а) обработки отвержденной линзы предшественником соли и диспергирующей добавкой, а также

(b) обработки линзы, полученной на стадии (а), диспергирующей добавкой и металлсодержащим агентом.

Все термины «антибактериальная линза», «соль металла», «предшественник соли», «металлсодержащий агент», «диспергирующая добавка», а также «обработка» обладают своими указанными выше значениями и предпочтительными диапазонами. Диспергирующие добавки, применяемые на стадиях (а) и (b), могут являться одними и теми же или различными, но предпочтительно, когда они являются одними и теми же.

Несмотря на то, что мутность является одним из показателей прозрачности линзы, линза может обладать низкой суммарной прозрачностью, но может содержать локальные области металлсодержащих агентов, содержащих осажденные металлсодержащие агенты («локальные области осаждения»). Одно из преимуществ линз по данному изобретению и способов их получения заключается в уменьшении локальных областей осаждения. Это можно продемонстрировать методом темнопольной микроскопии согласно приведенным ниже способам.

Гидратированную испытываемую линзу, которую необходимо изучить, помещают в кристаллизационную ванну фирмы Kimble Glass, Inc. [KIMAX 23000 5035, 50×35 мм]. В ванну добавляют боратный буферный раствор сульфата натрия (SSPS, 10-12 мл), отфильтрованный через фильтр с размером пор ≤0,45 мкм. Линзу помещают вблизи центра ванны для минимизации артефактов, возникающих на фотографии из-за отраженного света. Для исследования используют микроскоп Nikon SMZ 1500. Ванну, содержащую линзу, помещают на подсвеченный предметный столик. Устанавливают наибольшую интенсивность источника света, а для микроскопа задают режим темного поля D.F. (Dark Field). Апертуру света микроскопа полностью открывают. Программное обеспечение, используемое для регистрации фотографий, называется «Aquinto made by http://www.olympus-sis.com/» (прежде известное под названием Aquinto). Для получения фотографий используют цифровой фотоаппарат Nikon DXM1200F при нижеследующих настройках фотоаппарата (установленных в Program Aquinto): «Exposure time=53.0555 ms», «Color Filter»=«gray», «Capture mode»=«960x768», «Mirror horz», «Mirror vert», «Logarithmic» и «Auto refresh» отменены. В списке «Optimize» (в Program Aquinto) все настройки фильтров устанавливают на «No filter». Полученные фотографии анализируют для нахождения областей локального осаждения.

Следующие ниже примеры включены для иллюстрации данного изобретения. Эти примеры не ограничивают данное изобретение. Подразумевают, что они предлагают способ осуществления данного изобретения на практике. Те специалисты, которые обладают знаниями в области контактных линз, а также других специализированных товаров могут найти другие способы осуществления данного изобретения на практике. Однако полагают, что такие способы находятся в пределах объема данного изобретения.

ПРИМЕРЫ

В примерах использовали приведенные ниже обозначения и исходные компоненты.

Консервирующий раствор сульфата натрия (SSPS)

Раствор SSPS содержит нижеследующие компоненты, представляющие собой растворы в деионизованной H₂O:

1,40% вес. раствор сульфата натрия

0,185% вес. раствор бората натрия [1330-43-4], Mallinckrodt

0,926% вес. раствор борной кислоты [10043-35-3], Mallinckrodt

0,005% вес. раствор метилцеллюлозы

Пример 1

Получение антибактериальных линз из отвержденных линз

Отвержденные и гидратированные линзы из галифилкона А помещают в мерную емкость, в которой находится раствор йодида натрия в деионизованной воде, содержащий метилцелюлозу, концентрация которой составляет 50 ч./млн (1 линза на ~3 мл раствора), и вращают на приспособлении для вращения мерной емкости в течение ночи. Линзы переносили из мерной емкости в блистерную упаковку, где удаляли избыток раствора йодида натрия. В блистерную упаковку на промежуток времени от двух до пяти минут вводили раствор нитрата серебра (800 мкл) в деионизованной воде, содержащий подходящую диспергирующую добавку. Удаляли раствор нитрата серебра, а линзы помещали в мерную емкость, содержащую деионизованную воду, и вращали на приспособлении для вращения мерной емкости в течение приблизительно тридцати минут. Деионизованную воду замещали на раствор сульфата натрия в водном боратном буфере, содержащем метилцеллюлозу, концентрация которой составляла 50 ч./млн (SSPS), и предоставляли возможность вращаться на приспособлении для вращения мерной емкости в течение дополнительных 30 минут. Затем раствор замещали на свежий раствор SSPS.

Линзы переносили в новые блистерные упаковки и прибавляли 950 мкл раствора SSPS. Блистерные упаковки герметизировали и автоклавировали при температуре 125°С в течение 18 минут, а также анализировали для определения степени мутности, используя способы, описанные в данном документе, и содержания серебра, используя методы, описанные ниже. Результаты приведены в таблице 1. Эти данные свидетельствуют о том, что введение диспергирующих добавок приводит к уменьшению степени мутности, выраженной в процентах, или улучшению однородности мутности от линзы к линзе, как следует из уменьшения значения стандартного отклонения.

Содержание серебра в линзах после автоклавирования линз определяли методом инструментального нейтронно-активационного анализа (Instrumental Neutron Activation Analysis) «INAA». Анализ INAA представляет собой качественный и количественный метод элементного анализа, основанный на искусственном вызывании образования определенных радионуклидов посредством облучения нейтронами в ядерном реакторе. За облучением образца следует количественное измерение характеристического гамма-излучения, испускаемого распадающимися радионуклидами. Регистрируемое гамма-излучение определенной энергии указывает на присутствие конкретного радионуклида, позволяя проводить определение с высокой степенью специфичности. Becker, D.A.; Greenberg, R.R.; Stone, S.F. J. Radioanal. Nucl. Chem. 1992, 160(1), 41-53; Becker, D.A.; Anderson, D.L.; Lindstrom, R.M.; Greenberg, R.R.; Garrity, K.M.; Mackey, E.A. J. Radioanal. Nucl. Chem. 1994, 179(1), 149-54. В методике анализа INAA, применяемой для количественного определения содержания серебра в материале контактной линзы, используются две нижеследующие ядерные реакции:

1. При вызываемой воздействием облучения реакции изотоп ¹¹⁰Ag образуется из стабильного изотопа ¹⁰⁹Ag (распространенность изотопа=48,16%) после захвата радиоактивного нейтрона, образующегося в ядерном реакторе.

2. При реакции распада изотоп ¹¹⁰Ag (τ^1/2=24,6 секунд) распадается в первую очередь путем эмиссии электрона, которая пропорциональна начальной концентрации, с энергетической характеристикой такого радионуклида (657,8 кэВ).

Гамма-излучение, характерное для распада изотопа ¹¹⁰Ag облученных стандартов и образцов, измеряют с помощью метода гамма-резонансной спектроскопии, представляющего собой хорошо разработанный способ анализа амплитуд импульсов, дающий оценку концентрации определяемого элемента.

% диспергирующей добавки NaI ч./млн AgNO₃ время вымачивания (мин) AgNO₃ ч./млн Ag (мкг) Стандартное отклонение (мкг) Степень мутности (% от CSI) Стандартное отклонение (% от CSI) нет 1100 2 700 17,8 0,2 42,3 14,0 нет 1100 2 700 18,8 0,3 48,4 11,0 нет 1100 2 700 15,8 2,1 22 5,74 1% PVP K-90 1100 2 700 17,8 0,7 23,3 0,8 1% PVP K-90 1100 2 700 17,8 0,6 22,7 1,4 2,5% PVP K-90 1500 3 950 24,1 0,8 24,0 1,3 2,5% PVP K-90 1500 3 950 23,8 0,5 21,5 1,1 2,5% PVP K-90 1100 3 700 16,3 2,5 22,7 1,0 2,5% PVP K-90 1100 3 700 17,1 0,4 23,4 1,1 5% PVP K-90 1100 3 700 17,8 1,8 22,7 1,2 5% PVP K-90 1100 3 700 18,2 1,3 23,5 1,0 5% PVP K-12 1100 3 700 16,7 1,1 18,4 1,5 10% PVP K-12 1100 3 700 16,5 0,5 14,1 1,3 15% PVP K-12 1100 3 700 17,0 1,3 14 1,8 5% PEO 10K 1100 3 700 17,9 1,5 18,8 3,4 10% PEO 10K 1100 3 700 17,4 1,7 22 6,1 25% GLY 1100 3 700 17,4 0,4 28,6 5,4 6% PVA 40K 1100 3 700 18,0 1,3 26,5 5,4 4% PVA 120K 1100 3 700 17,9 0,7 17,4 2,6 5% PVP K-90 1100 3 700 18,0 1,2 14,2 1,6 Обозначения: PVA - поливиниловый спирт, PEO - полиэтиленоксид, GLY - глицерин, PVP - поливинилпирролидон

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к офтальмологии, а именно: к антибактериальным линзам, содержащим металлы, а также способам их получения. Способ получения антибактериальной линзы, содержащей соль металла, включает стадии: (a) обработки отвержденной линзы предшественником соли, а также(b) обработки линзы, полученной на стадии (a), диспергирующей добавкой, выбранной из группы, состоящей из поливинилпирролидона, поливинилового спирта, глицерина и полиэтиленоксида, и металлсодержащим агентом, выбранным из группы, состоящей из тетрафторбората серебра, сульфата серебра, ацетата цинка, сульфата цинка, ацетата меди, сульфата меди, нитрат серебра, сульфида марганца, оксида цинка, сульфида цинка, сульфида меди, фосфата меди, нитрата серебра, сульфата серебра, йодата серебра, карбоната серебра, фосфата серебра, сульфида серебра, хлорида серебра, бромида серебра, йодида серебра и оксида серебра. Другой способ получения включает стадии (a) обработки отвержденной линзы металлсодержащим агентом, и диспергирующей добавкой, (b) обработки линзы, полученной на стадии (a), предшественником соли. Антибактериальную линзу, содержащую соль металла, получают указанными способами. Группа изобретений обеспечивает получение линз с уменьшенной степенью мутности. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения антибактериальной линзы, содержащей соль металла, включающий стадии
(a) обработки отвержденной линзы предшественником соли, а также
(b) обработки линзы, полученной на стадии (а), диспергирующей добавкой, выбранной из группы, состоящей из поливинилпирролидона, поливинилового спирта, глицерина и полиэтиленоксида, и металлсодержащим агентом, выбранным из группы, состоящей из тетрафторбората серебра, сульфата серебра, ацетата цинка, сульфата цинка, ацетата меди, сульфата меди, нитрат серебра, сульфида марганца, оксида цинка, сульфида цинка, сульфида меди, фосфата меди, йодата серебра, карбоната серебра, фосфата серебра, сульфида серебра, хлорида серебра, бромида серебра, йодида серебра и оксида серебра.

2. Способ по п.1, по которому диспергирующая добавка является поливинилпирролидоном, выбранным из группы, состоящей из PVP K-12, PVP K-30, PVP K-60 и PVP K-90.

3. Способ по п.1, по которому диспергирующая добавка представляет собой PVP K-90.

4. Способ по п.1, по которому предшественник соли выбирают из группы, состоящей из хлорида натрия, йодида натрия, йодида калия, бромида натрия, хлорида лития, сульфида лития, сульфида натрия, сульфида калия, тетрахлораргентита натрия, лактата тетраалкиламмония, сульфата тетраалкиламмония, хлорида тетраалкиламмония, бромида тетраалкиламмония и йодида тетраалкиламмония.

5. Способ по п.1, по которому предшественник соли представляет собой йодид натрия.

6. Способ по п.1, при котором соль металла представляет собой йодид серебра.

7. Способ получения антибактериальной линзы, содержащей соль металла, включающий стадии
(a) обработки отвержденной линзы металлсодержащим агентом, выбранным из группы, состоящей из тетрафторбората серебра, сульфата серебра, ацетата цинка, сульфата цинка, ацетата меди, сульфата меди, нитрат серебра, сульфида марганца, оксида цинка, сульфида цинка, сульфида меди, фосфата меди, йодата серебра, карбоната серебра, фосфата серебра, сульфида серебра, хлорида серебра, бромида серебра, йодида серебра и оксида серебра и диспергирующей добавкой, выбранной из группы, состоящей из поливинилпирролидона, поливинилового спирта, глицерина и полиэтиленоксида,
(b) обработки линзы, полученной на стадии (а), предшественником соли.

8. Способ по п.7, по которому диспергирующая добавка является поливинилпирролидоном, выбранным из группы, состоящей из PVP К-12, PVP K-30, PVP K-60 и PVP K-90.

9. Способ по п.7, по которому диспергирующая добавка представляет собой PVP K-90.

10. Способ по п.7, по которому предшественник соли выбирают из группы, состоящей из хлорида натрия, йодида натрия, бромида натрия, хлорида лития, сульфида лития, йодида калия, сульфида натрия, сульфида калия, тетрахлораргентита натрия, лактата тетраалкиламмония, сульфата тетраалкиламмония, хлорида тетраалкиламмония, бромида тетраалкиламмония и йодида тетраалкиламмония.

11. Способ по п.7, по которому предшественник соли представляет собой йодид натрия.

12. Способ по п.7, по которому металлсодержащий агент представляет собой нитрат серебра.

13. Способ по п.7, по которому соль металла представляет собой йодид серебра.

14. Способ по п.7, где стадия (b) включает обработку линзы со стадии (a) предшественником соли и диспергирующей добавкой.

15. Способ по п.1, где стадия (a) включает обработку отвержденной линзы предшественником соли и диспергирующей добавкой.

16. Антибактериальная линза, содержащая соль металла, полученная способом по любому из предшествующих пунктов.