СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(3-ФЕНОКСИФЕНИЛЗАМЕЩЕННЫХ)БЕНЗОКСАЗОЛОВ Российский патент 2013 года по МПК C07D263/56 C07D263/57 A61K31/423 

Предлагаемое изобретение относится к химии производных бензоксазолов, в частности к способу получения 2-(3-феноксифенилзамещенных)бензоксазолов общей формулы

X = одинарная связь, -СН=СН-; ; ; -СН₂-СН₂-; -СН₂-; -СН₂-NH-СН₂-СН₂-; CH₂-O-CH₂-CH₂-,

которые являются новыми по структуре 3-феноксифенилсодержащими соединениями и могут представлять интерес в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных веществ. Анализ литературных источников и работа с патентными базами показали, что гетероциклические соединения, молекулы которых содержат дифенилоксидный фрагмент, являются перспективными биологически активными веществами и проявляют ряд фармакологических свойств.

Так перметрин [(3-феноксифенил)метиловый эфир 3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты; смесь цис- и транс-изомеров (3:1)] и фенотрин [2,2-диметил-3-(2-метил-1-пропенил)циклопропан-карбоновой кислоты (3-феноксифенил)метиловый эфир] используются как лекарственные препараты, обладающие противопаразитарным, противопедикулезным, инсектицидным, овоцидным фармакологическим действием. Имеются примеры использования феноксифенилацетиленов, полученных на основе 1-(2-метил-4-феноксифенил)этанона и 1-(3-феноксифенил)этанона, в качестве противотромботических, противовоспалительных, жаропонижающих агентов и анальгетиков. [Химическая энциклопедия: В 5 т.: Т.5. / Ред. кол.: Кнунянц И.Л. и др. - М.: Большая Российская энцикл., 1992. - 639 с.].

Интересен класс бензоксазолов, сам бензоксазол вырабатывают растения для защиты от болезней и вредителей. В продаже имеется инсектоакарицид контактно-кишечного действия - золон, на основе природного вещества бензоксазола.

Препарат «Нейриспин» является антипсихотическим средством, производным бензоксазола [В.А.Абрамов, И.В.Жигулина // Медицинская газета «Здоровье Украины». 2008, №4. С.53-54].

Известен способ получения производных бензоксазола, заключающийся во взаимодействии аминопроизводных, например, 4-гидрокси-5-амино-фталонитрила с карбоновыми кислотами и их ангидридами. [М.Н.Воронько, С.В.Воронов // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. 2008, №4. Т.51. С.54-55].

Недостатками данного метода является использование большого избытка кислоты (1:25), что в нашем случае невозможно из-за высокой себестоимости соединений, содержащих 3-феноксифенильный фрагмент.

Данный метод не приводит к получению вещества заявляемой структурной формулы.

Известен также способ получения бензоксазолов конденсацией нитрилов с о-аминофенолами в присутствии кислот [Edward L. Holljes, Jr. and E.C.Wagner / J. Org. Chem., 1944, 09 (1), pp.31-49].

Данный метод также не приводит к получению вещества заявляемой структурной формулы.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка технологичного малостадийного метода синтеза 2-(3-феноксифенилзамещенных)бензоксазолов с хорошим выходом и высокой степенью чистоты.

Техническим результатом является расширение ассортимента химических соединений, в частности получение новых 2-(3-феноксифенилзамещенных)бензоксазолов с хорошими выходами, высокой степенью чистоты.

Поставленный технический результат достигается в способе получения 2-(3-феноксифенилзамещенных)бензоксазолов общей формулы

X = одинарная связь, -СН=СН-; ; ; -СН₂-СН₂-; -СН₂-; -СН₂-NH-СН₂-СН₂-; CH₂-O-CH₂-CH₂-,

заключающийся во взаимодействии нитрилов, выбранных из ряда: 3-феноксибензонитрила, 3-феноксифенилацетонитрила, 3-(3-феноксифенил)акрилонитрила, 3-(3-феноксифенил)-2-бутенонитрила, 3-(3-феноксифенил)пропионитрила, 3-(3-феноксибензиламино)пропионитрила, 2-метил-2-(3-феноксибензоат)пропионитрила, 3-феноксифенилметоксипропионитрила с гидрохлоридом орто-аминофенола в запаянной стеклянной ампуле. При этом процесс проводят при мольном соотношении нитрила и гидрохлорида орто-аминофенола, равном 1:1,2, при температуре 180-190°С.

Сущностью метода является реакция взаимодействия гидрохлорида орто-аминофенола с нитрилами, выбранными из ряда: 3-феноксибензонитрила, 3-феноксифенилацетонитрила, 3-феноксифенилакрилонитрила, 3-(3-феноксифенил)-2-бутенонитрила, 3-(3-феноксифенил)пропионитрила, 3-(3-феноксибензиламино)пропионитрила, 2-метил-2-(3-феноксибензоат)пропионитрила, 3-феноксифенилметоксипропионитрила.

X = одинарная связь, -СН=СН-; ; ; -СН₂-СН₂-; -СН₂-; -СН₂-NH-СН₂-СН₂-; CH₂-O-CH₂-CH₂-.

Способ осуществляется следующим образом.

Смесь гидрохлорида орто-аминофенола и нитрила, содержащего 3-феноксифенильный фрагмент, нагревают в запаянной стеклянной ампуле в течение 5-10 часов при температуре 180-190°С.

Реакционную массу растирают с диэтиловым эфиром и промывают 4N раствором гидроокиси натрия. Далее смесь фильтруют на фильтре Шота, промывают теплой водой и сушат.

Выход данных продуктов после выделения 51-80%.

Как показали проведенные исследования, оптимальным и технологичным условием проведения реакции является ее осуществление в массе исходных реагентов при мольном соотношении нитрил:гидрохлорид орто-аминофенола 1:1,2. Меньший избыток гидрохлорида орто-аминофенола приводил к некоторому снижению выхода целевого продукта за счет неполной конверсии нитрильного соединения. Дальнейшее увеличение избытка гидрохлорида орто-аминофенола не влияло на выход 2-(3-феноксифенилзамещенных)бензоксазолов и являлось нецелесообразным.

Оптимальной температурой реакции является 180-190°С. Снижение температуры до комнатной приводит к сильному увеличению продолжительности данного взаимодействия и снижению выхода целевого продукта.

Пример 1. 2-(3-феноксифенил)бензоксазол.

Смесь 4,5 г (0,03 моль) гидрохлорида орто-аминофенола и 5 г (0,026 моль) 3-феноксибензонитрила нагревают в запаянной стеклянной ампуле в течение 5 часов при температуре 180-190°С.

Реакционную массу растирают с диэтиловым эфиром и промывают 4N раствором гидроокиси натрия. Далее смесь фильтруют на фильтре Шота, промывают на фильтре теплой водой, диэтиловым эфиром и сушат.

Выход - 5,5 г (0,019 моль, 74%). Т.пл. 130-132°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 7,17-7,74 м (13Н, С₆Н₅ОС₆Н₄, С₆Н₄). Найдено, %: С 79.02; N 4.89; Н 4.53. C₁₉H₁₃NO₂. Вычислено, %: С 79.00; N 4.90; Н 4.50.

Пример 2. 2-(3-феноксифенилацето)бензоксазол.

Смесь 4,2 г (0,03 моль) гидрохлорида орто-аминофенола и 5 г (0,024 моль) 3-феноксифенилацетонитрила нагревают в запаянной стеклянной ампуле в течение 5 часов при температуре 180-190°С.

Реакционную массу растирают с диэтиловым эфиром и промывают 4N раствором гидроокиси натрия. Далее смесь фильтруют на фильтре Шота, промывают на фильтре теплой водой, диэтиловым эфиром и сушат.

Выход - 5,7 г (0,019 моль, 80%). Т.пл. 137-140°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 7,17-7,74 м (13Н, C₆H₅OC₆H₄, C₆H₄), 3,81 с (-СН₂-). Найдено, %: С 80.04; N 4.59; Н 4.58. C₂₀H₁₅NO₂. Вычислено, %: С 80.00; N 4.65; Н 5.00.

Пример 3. 2-(3-феноксифенилакрило)бензоксазол.

Смесь 4 г (0,027 моль) гидрохлорида орто-аминофенола и 5 г (0,023 моль) 3-феноксифенилакрилонитрила нагревают в запаянной стеклянной ампуле в течение 5 часов при температуре 180-190°С.

Реакционную массу растирают с диэтиловым эфиром и промывают 4N раствором гидроокиси натрия. Далее смесь фильтруют на фильтре Шота, промывают на фильтре теплой водой, диэтиловым эфиром и сушат.

Выход - 5,5 г (0,018 моль, 76%). Т.пл. 120-122°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 7,17-7,74 м (13Н, C₆H₅OC₆H₄, C₆H₄). 6,96-7,00 д (1Н, Ar-СН); 5,62-5,67 д (1Н, CH-CN). Найдено, %: С 80.48; N 4.51; Н 4.78. C₂₁H₁₅NO₂. Вычислено, %: С 80.50; N 4.47; Н 4.80.

Пример 4. 2-(3-(3-феноксифенил)-2-бутенил)бензоксазол.

Смесь 3,7 г (0,0255 моль) гидрохлорида орто-аминофенола и 5 г (0,021 моль) 3-(3-феноксифенил)-2-бутенонитрила нагревают в запаянной стеклянной ампуле в течение 5 часов при температуре 180-190°С.

Реакционную массу растирают с диэтиловым эфиром и промывают 4N раствором гидроокиси натрия. Далее смесь фильтруют на фильтре Шота, промывают на фильтре теплой водой, диэтиловым эфиром и сушат.

Выход - 4,5 г (0,014 моль, 64%). Т.пл. 140-142°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 7,17-7,74 м (13Н, C₆H₅OC₆H₄, C₆H₄), 6,62 с (1Н, CH-CN), 2,42 с (3Н, СН₃). Найдено, %: С 80.72; N 4.29; Н 5.18. C₂₂H₁₇NO₂. Вычислено, %: С 80.70; N 4.28; Н 5.20.

Пример 5. 2-(3-(3-феноксифенил)пропио)бензоксазол.

Смесь 3,9 г (0,0275 моль) гидрохлорида орто-аминофенола и 5 г (0,0224 моль) 3-(3-феноксифенил)пропионитрила нагревают в запаянной стеклянной ампуле в течение 5 часов при температуре 180-190°С.

Реакционную массу растирают с диэтиловым эфиром и промывают 4N раствором гидроокиси натрия. Далее смесь фильтруют на фильтре Шота, промывают на фильтре теплой водой, диэтиловым эфиром и сушат.

Выход - 3,95 г (0,0125 моль, 56%). Т.пл. 135-137°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 7,14-7,70 м (13Н, C₆H₅OC₆H₄, С₆Н₄); 2,81-2,86 т (2Н, Ar-СН₂); 3,42-3,49 т (2Н, СН₂-CN). Найдено, %: С 80.05; N 4.49; Н 5.41. C₂₁H₁₇NO₂. Вычислено, %: С 80.00; N 4.44; Н 5.40.

Пример 6. 2-(3-(3-феноксибензиламино)пропио)бензоксазол.

Смесь 3,45 г (0,0238 моль) гидрохлорида орто-аминофенола и 5 г (0,02 моль) 3-(3-феноксибензиламино)пропионитрила нагревают в запаянной стеклянной ампуле в течение 10 часов при температуре 180-190°С.

Реакционную массу растирают с диэтиловым эфиром и промывают 4N раствором гидроокиси натрия. Далее смесь фильтруют на фильтре Шота, промывают на фильтре теплой водой, диэтиловым эфиром и сушат.

Выход - 5,5 г (0,016 моль, 80%). Т.пл. 127-130°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 6,89-7,70 м (13Н, C₆H₅OC₆H₄, C₆H₄); 8,2 с (N-H), 3,6 д (2Н, Ar-CH₂, -N) 2,2 т (2Н, СН₂), 2,7 т (2Н, СН₂). Найдено, %: С 76.65; N 8.09; Н 5.50. C₂₂H₂₀N₂O₂. Вычислено, %: С 76.70; N 8.14; Н 5.52.

Пример 7. 2-(3-феноксифенилметоксипропио)бензоксазол.

Смесь 3,45 г (0,0238 моль) гидрохлорида орто-аминофенола и 5 г (0,02 моль) 3-феноксифенилметоксипропионитрила нагревают в запаянной стеклянной ампуле в течение 10 часов при температуре 180-190°С.

Реакционную массу растирают с диэтиловым эфиром и промывают 4N раствором гидроокиси натрия. Далее смесь фильтруют на фильтре Шота, промывают на фильтре теплой водой, диэтиловым эфиром и сушат.

Выход - 3,47 г (0,01 моль, 51%). Т.пл. 143-145°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 7,04-7,72 м (13Н, C₆H₅OC₆H₄, C₆H₄); 4,2 с (2Н, Ar-СН₂-O), 3,32-3-36 т (2Н, СН₂), 2,13-2,27 т (2Н, CH₂-CN) Найдено, %: С 76.52; N 4.00; Н 5.50. C₂₂H₁₇NO₃. Вычислено, %: С 76.50; N 4.06; Н 5.51.

Пример 8. 2-(2-метил-2-(3-феноксибензоат)пропио)бензоксазол.

Смесь 3,1 г (0,0216 моль) гидрохлорида орто-аминофенола и 5 г (0,018 моль) 2-метил-2-(3-феноксибензоат)пропионитрила нагревают в запаянной стеклянной ампуле в течение 10 часов при температуре 180-190°С.

Реакционную массу растирают с диэтиловым эфиром и промывают 4N раствором гидроокиси натрия. Далее смесь фильтруют на фильтре Шота, промывают на фильтре теплой водой, диэтиловым эфиром и сушат.

Выход - 4,16 г (0,011 моль, 62%). Т.пл. 170-172°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 6,84-7,2 м (13Н, C₆H₅OC₆H₄, С₆Н₄); 1,8 с (6Н, СН₃). Найдено, %: С 80.72; N 4.29; Н 5.18. C₂₃H₁₉NO₄. Вычислено, %: С 74.00; N 3.75; Н 5.10.

Выводы

Предлагаемый способ позволяет получить 2-(3-феноксифенилзамещенные)бензоксазолы, в одну стадию с хорошими выходами. К его достоинствам можно отнести препаративную простоту синтеза и легкость выделения целевых продуктов с высокой степенью чистоты. Структура синтезированных соединений подтверждена ЯМР ¹H-спектроскопией и элементным анализом.

Изобретение относится к способу получения производных бензоксазолов формулы 1. Способ осуществляют путем взаимодействия соответствующих нитрилов (указанных в п.1 формулы изобретения) с гидрохлоридом орто-аминофенола в запаянной стеклянной тубе. Процесс проводят при мольном соотношении нитрила и гидрохлорида орто-аминофенола, равном 1:1,2, и при температуре 180-190°С. Технический результат - усовершенствованный способ получения производных бензоксазолов. 1 з.п. ф-лы, 8 пр.

X = одинарная связь, -СН=СН-; ; ; -СН₂-СН₂-; -СН₂-; -СН₂-NH-СН₂-СН₂-; CH₂-O-CH₂-CH₂-.

1. Способ получения 2-(3-феноксифенилзамещенных)бензоксазолов формулы

X = одинарная связь, -СН=СН-; ; ; -СН₂-СН₂-; -СН₂-; -СН₂-NH-СН₂-СН₂-; CH₂-O-CH₂-CH₂-,
заключающийся во взаимодействии нитрилов, выбранных из ряда: 3-феноксибензонитрила, 3-феноксифенилацетонитрила, 3-(3-феноксифенил)акрилонитрила, 3-(3-феноксифенил)-2-бутенонитрила, 3-(3-феноксифенил)пропионитрила, 3-(3-феноксибензиламино)пропионитрила, 2-метил-2-(3-феноксибензоат)пропионитрила, 3-феноксифенилметоксипропионитрила с гидрохлоридом орто-аминофенола в запаянной стеклянной ампуле.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят при мольном соотношении нитрила и гидрохлорида орто-аминофенола, равном 1:1,2, при температуре 180-190°С.