ПРЕПАРАТЫ, ЭФФЕКТИВНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КАШЛЯ Российский патент 2013 года по МПК A61K47/10 A61K47/30 A61K47/36 A61K47/38 A61K47/42 A61K47/44 A61P1/04 A61P11/14 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к препарату, воздействующему на дыхательные пути, обеспечивающему облегчение кашля у человека, содержащему: пленкообразующее средство; загуститель; и при этом указанный препарат, воздействующий на дыхательные пути, обеспечивает облегчение тогда, когда это требуется в случае необходимости.

Уровень техники

Насморк вызывается избыточной секрецией слизи в носовой полости. Наличие постоянной струйки слизи в горле приводит к запуску кашлевого рефлекса. Во время простуд (вирусных инфекций) воспаление может возникнуть в слизистой оболочке таким образом, что цитокины и воспалительные медиаторы высвобождаются в носовые секреции. Они затем омывают горло и вызывают последовательность боли/болезненности, которая гораздо легче обостряется такими безвредными стимулами, как изменения температуры воздуха (холодный воздух), которые стимулируют кашлевой рефлекс. Дополнительно, кашлевой рефлекс может также быть стимулирован сухостью ротовой полости и/или горла. Считают, что десенсибилизация рецепторов кашля в горле обеспечивает противокашлевой эффект посредством механического воздействия, защищающего рецепторы от дальнейшего раздражения. Рецепторы кашля были идентифицированы функционально и присутствуют в чувствительных нервных окончаниях в эпителиальной выстилке в гортани и глотке.

Были предприняты попытки облегчить такой кашлевой отклик при помощи композиций, таких как капли от кашля, спреи от ангины и сиропы от кашля. Отклик на имеющиеся на данное время капли от кашля не является немедленным, а капли обычно представляют собой твердые лекарственные формы, которые должны плавится в ротовой полости и обеспечивать отсутствие обволакивания горла. Спреи от ангины могут содержать активные вещества, которые вызывают онемение ротовой полости и горла. Спреи обычно содержат инструкцию, предписывающую не проглатывать их, таким образом, отсутствует обволакивание горла и облегчение кашля. Дополнительно, поскольку они обычно содержат активные вещества, продукт не может быть применен настолько часто, насколько это необходимо. Сиропы от кашля содержат активные вещества, которые должны абсорбироваться в кровь, что обычно занимает приблизительно 30 минут для любого типа облегчения кашля; поэтому отсутствует немедленное облегчение, которое направлено на горло.

Дополнительно, считают, что подавление кашля может быть усилено адресной доставкой активного вещества к месту раздражения, слизистой оболочке - мишени. Преимуществом целевой доставки, такой, например, которую осуществляют при применении спрея, является то, что активные вещества не теряются путем необратимого связывания в муцин (посредством мукоадгезии) перед тем, как они достигнут сайтов-мишеней.

Поэтому различные осуществления, описанные в настоящем изобретении, обеспечивают препарат, воздействующий на дыхательные пути, который обеспечивает немедленное облегчение кашля тогда, когда это требуется, в портативной форме, которая может быть применена настолько часто, насколько это необходимо. Препарат может быть применен для попадания в ротовую полость и/или горло и обеспечивает защитный барьер, который защищает эпителиальные клетки, выстилающие горло, и, таким образом, предотвращает стимулирование кашлевого отклика и/или запускает поток слюны и способствует увлажнению ротовой полости и/или горла. Барьер может дополнительно способствовать уменьшению воспаления ротовой полости и/или горла и облегчать незначительную боль, иногда связанную с кашлем и/или ангиной.

Сущность изобретения

Одно осуществление направлено на препарат, воздействующий на дыхательные пути, обеспечивающий облегчение кашля у человека, содержащий: пленкообразующее средство; загуститель; и при этом указанный препарат, воздействующий на дыхательные пути, обеспечивает облегчение тогда, когда это требуется.

Дополнительное осуществление дополнительно относится к способу обеспечения облегчения кашля у человека, включающему: стадии введения человеку препарата, воздействующего на дыхательные пути, содержащего: пленкообразующее средство; загуститель; и при этом указанный препарат, воздействующий на дыхательные пути, обеспечивает облегчение кашля тогда, когда это требуется.

Дополнительное осуществление дополнительно направлено на набор, содержащий: устройство доставки и препарат, воздействующий на дыхательные пути, который содержится в указанном устройстве доставки; при этом указанный препарат, воздействующий на дыхательные пути, содержит: пленкообразующее средство; загуститель; и при этом указанный препарат, воздействующий на дыхательные пути, обеспечивает облегчение кашля тогда, когда это требуется.

Краткое описание чертежей

На ФИГ.1 представлена таблица, в которой приведено описание тестовых групп и кратких инструкций по применению.

На ФИГ.2 представлена таблица, в которой приведено описание ряда субъектов, рандомизированных в лечебные группы.

На ФИГ.3 представлена таблица, в которой приведено описание суммарных результатов эффективности для препарата 1, воздействующего на дыхательные пути, по сравнению с отсутствием лечебного контроля.

На ФИГ.4 представлена таблица, в которой приведено описание суммарных результатов эффективности для препарата 1, воздействующего на дыхательные пути, по сравнению с водным контролем.

На ФИГ.5 представлена таблица, в которой приведено описание всех односторонних сравнений препарата 1, воздействующего на дыхательные пути, по сравнению с эталонным лечением.

На ФИГ.6 представлена таблица, в которой приведено описание суммарных результатов эффективности для препарата 2, воздействующего на дыхательные пути, по сравнению с отсутствием лечебного контроля.

На ФИГ.7 представлена таблица, в которой приведено описание суммарных результатов эффективности для препарата 2, воздействующего на дыхательные пути, по сравнению с водным контролем.

На ФИГ.8 представлена таблица, в которой приведено описание суммарных результатов эффективности для препарата 2, воздействующего на дыхательные пути, по сравнению с эталонным лечением.

На ФИГ.9 представлена таблица, в которой приведено описание препарата, воздействующего на дыхательные пути, и эталонного медицинского устройства.

На ФИГ.10 представлена таблица, в которой приведено описание препарата, воздействующего на дыхательные пути.

На ФИГ.11 представлена таблица, в которой приведена описательная статистика и 95% доверительные интервалы для среднего значения каждого сцинтиграфического параметра для технеция-99m.

На ФИГ.12 представлена таблица, в которой приведена описательная статистика и 95% доверительные интервалы для среднего значения каждого сцинтиграфического параметра для индия DTPA.

На Фиг.13 представлено графическое изображение площади под кривой удерживаемый объем - время от 0 до 1 часа по рассматриваемой области.

Подробное описание изобретения

Одно осуществление направлено на препарат, воздействующий на дыхательные пути, обеспечивающий облегчение кашля у человека, содержащий: пленкообразующее средство; загуститель; и при этом указанный препарат, воздействующий на дыхательные пути, обеспечивает облегчение тогда, когда это требуется.

Эти и другие ограничения композиций и способов в соответствии с настоящим изобретением, а также многие из необязательных ингредиентов, приемлемых для применения в настоящем изобретении, подробно описаны в данном изобретении.

Термин "немедленный" и/или "тогда, когда это требуется", как употребляется в данном изобретении, относится к препарату, воздействующему на дыхательные пути, обеспечивающему облегчение одного или более симптомов, которые лечат, предотвращают, смягчают, улучшают, ингибируют или успокаивают боль в течение 20 минут после применения, альтернативно в течение 15 минут после применения, альтернативно в течение 10 минут после применения, альтернативно в течение 5 минут после применения, альтернативно в течение 2 минут после применения, альтернативно в течение 1 минуты после применения. Дополнительно, применение тогда, когда это требуется, позволяет пользователю обеспечить облегчение симптомов пользователя настолько часто, насколько это необходимо.

Термин "фармацевтические активные вещества", как употребляется в данном изобретении, относится к активному веществу, которое зарегистрировано или может быть зарегистрировано Организацией здравоохранения или органом здравоохранения в качестве лекарства от кашля или указано как монография.

Термин "композиции для перорального применения", как употребляется в данном изобретении, относится к композициям в форме, которая может быть доставлена млекопитающему, который нуждается в этом, через ротовую полость, рот, горло, носовой проход или их комбинацию. Неограничивающие примеры включают жидкие композиции, напиток, дополнительную воду, пилюли, мягкие гели, таблетки, капсулы, гелевые композиции, пенные композиции, солевой раствор и их комбинации. Жидкие композиции, гелевые композиции могут быть в форме, которая непосредственно доставляется в ротовую полость и горло. Такие композиции и/или препараты могут быть доставлены при помощи устройства доставки, выбранного из капельниц, насоса, распылителей, пипетки для жидкостей, солевого раствора, доставляемого через носовой проход, колпачка, бутылки, наполненного жидкостью геля, наполненного жидкостью смолистого вещества, центральнонаполненной камеди, жевательных резинок, пленок, центральнонаполненной лепешки, наполненной камедью лепешки, герметизированных распылителей, пульверизаторов, устройств ингаляции воздуха, наполненной жидкостью прессованной таблетки, наполненной жидкостью желатиновой капсулы, наполненной жидкостью капсулы, сжимаемых саше, впрыскиваний и других упаковок и оборудования и их комбинаций. Распылитель, пульверизатор и устройства ингаляции воздуха могут быть связаны с батареей или источником электроэнергии.

Все массы, размеры и концентрации, указанные в данной заявке, измерены при 25°С для всей композиции, если не указано иное.

Все процентные содержания, части и соотношения, как употребляется в данной заявке, приведены по массе от общей композиции, если не указано иное. Все такие массы, поскольку они относятся к перечисленным ингредиентам, основаны на содержании активного вещества и поэтому не включают растворители или побочные продукты, которые могут быть включены в коммерчески доступные материалы, если не указано иное.

Композиция, препараты и способы в соответствии с настоящим изобретением могут содержать, состоять из или состоять, по существу, из существенных элементов и ограничений настоящего изобретения, а также любых дополнительных или необязательных ингредиентов, компонентов или ограничений, описанных в данном изобретении или иным образом полезных в композициях, предназначенных для применения или употребления млекопитающими, предпочтительно, употребления или применения людьми.

Препарат, воздействующий на дыхательные пути

Настоящее изобретение представляет собой препарат, воздействующий на дыхательные пути. В одном осуществлении препарат, воздействующий на дыхательные пути, содержит пленкообразующее средство и загуститель. Препарат обеспечивает облегчение тогда, когда это требуется. Препарат может действовать для физического обволакивания ротовой полости и горла, создавая успокоительный барьер над эпителиальными клетками, которые устилают слой горла. Препарат может дополнительно уменьшать воспаление и облегчать незначительную боль, связанную с кашлем и/или ангиной. Предпочтительно, препарат, воздействующий на дыхательные пути, не содержит фармацевтическое активное вещество.

Препарат может находиться в устройстве доставки, которое является традиционным, которое легко транспортировать и которое может быть применено настолько часто, насколько это необходимо. В одном осуществлении препарат является дискретным препаратом. В одном осуществлении препарат доставляют на место лечения при помощи устройства доставки. Предпочтительно, местом лечения является ротовая полость, и/или горло, и/или пищевод. Устройство доставки может быть выбрано из группы, состоящей из насоса, распылителя, пипетки для жидкостей, колпачка, бутылки, наполненного жидкостью геля, наполненного жидкостью смолистого вещества, центральнонаполненной камеди, жевательных резинок, пленок, центральнонаполненной лепешки, наполненной камедью лепешки, наполненной жидкостью прессованной таблетки, наполненной жидкостью желатиновой капсулы, наполненной жидкостью капсулы, сжимаемых саше, впрыскиваний и их комбинаций.

Препарат, воздействующий на дыхательные пути, описанный в настоящем изобретении, имеет вязкость от приблизительно 100 сантипуаз (сП) до приблизительно 600 сП, от приблизительно 150 сП до приблизительно 400 сП, от приблизительно 180 сП до приблизительно 300 сП, от приблизительно 200 сП до приблизительно 275 сП, от приблизительно 220 сП до приблизительно 250 сП в соответствии с измерениями, проведенными согласно способу ASTM № D4016.

Препарат, воздействующий на дыхательные пути, описанный в данном изобретении, имеет плотность от приблизительно 0,5 грамм/миллилитр (г/мл) до приблизительно 5 г/мл, от приблизительно 0,8 г/мл до приблизительно 4 г/мл, от приблизительно 1,0 г/мл до приблизительно 3 г/мл, от приблизительно 1,05 г/мл до приблизительно 2 г/мл, от приблизительно 1,1 г/мл до приблизительно 1,5 г/мл в соответствии с измерениями, проведенными согласно способу ASTM № D1475-98.

Препарат, воздействующий на дыхательные пути, описанный в настоящем изобретении, имеет поверхностное натяжение от приблизительно 30 миллиньютон/метр (мН/м) до приблизительно 90 мН/м, от приблизительно 35 мН/м до приблизительно 80 мН/м, от приблизительно 40 мН/м до приблизительно 75 мН/м, от приблизительно 45 мН/м до приблизительно 70 мН/м, от приблизительно 50 мН/м до приблизительно 65 мН/м в соответствии с измерениями, проведенными согласно способу ASTM № D1331.

В одном осуществлении препарат представляет собой композицию для перорального применения. Композиция для перорального применения может быть выбрана из группы, состоящей из жидких композиций, назальных композиций, напитка, дополнительной воды, гелевых композиций, пенных композиций, пилюль, таблеток, мягких гелей или капсул и их комбинаций.

Предпочтительный диапазон значений рН препарата составляет от приблизительно 1 до приблизительно 7, от приблизительно 2 до приблизительно 6,5, от приблизительно 2 до приблизительно 5 и от приблизительно 2,6 до приблизительно 4,7.

Пленкообразующее средство

В осуществлении, препарат содержит пленкообразующее средство. Если оно присутствует, препарат содержит от приблизительно 0,01% до приблизительно 60%, альтернативно от приблизительно 0,1% до приблизительно 40%, альтернативно от приблизительно 1% до приблизительно 30%, альтернативно от приблизительно 2% до приблизительно 20%, альтернативно от приблизительно 3% до приблизительно 15% пленкообразующего средства по массе препарата.

Пленкообразующее средство может способствовать обволакиванию и обеспечению преимущества увлажнения и/или гидратации, которые облегчают кашель при контакте и/или обеспечивают помощь при исцелении ротовой полости и/или горла.

Неограничивающие примеры пленкообразующих средств включают полиэтиленоксид, многоатомные спирты, полигидроксильные спирты, полиэтиленгликоль, мукоадгезивные полимеры, гидратирующие средства, жирные кислоты, поверхностно-активные вещества, включая анионные, катионные и цвиттер-ионные, белок молочной сыворотки, белок сои, микронизованный белок молочной сыворотки, молочный жир, растительный жир, жир, пищевое масло, масло какао, крахмал тапиоки, полиглицерин, полоксамер, натрий карбометоксицеллюлозу, ксантановые камеди, каррагенаны, альгинаты, циклометикон, гиалуронат натрия, лактат натрия, трацетин, триэтаноламин, крахмалы, биополимеры и их смеси. Неограничивающие примеры гидратирующих агентов включают увлажнители, включая, но не ограничиваясь приведенным, полиолы, ксилитол, мальтитол, полидекстрозу, мочевину, молочную кислоту. Предпочтительно, пленкообразующие средства включают мукоадгезивные полимеры, гидратирующие средства, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид и их смеси.

Полезное средство

Препарат может содержать полезное средство. Если оно присутствует, то препарат содержит от приблизительно 0,01% до приблизительно 30%, альтернативно от приблизительно 0,03% до приблизительно 25%, альтернативно от приблизительно 0,05% до приблизительно 20%, альтернативно от приблизительно 1% до приблизительно 15%, альтернативно от приблизительно 1,5% до приблизительно 10% полезного средства по массе препарата.

Полезное средство может обеспечивать преимущества охлаждения и нагревания ротовой полости и/или горла, сигнализируя пользователю о том, что препарат достиг области ротовой полости и/или горла, где возник кашель, и может способствовать обеспечению немедленного облегчения кашля.

Неограничивающие примеры полезных средств включают охлаждающие средства, нагревающие средства, ароматизаторы, средства, способствующие выделению слюны, и их комбинации. Неограничивающие примеры охлаждающих средств включают WS-23 (2-изопропил-N,2,3-триметилбутирамид), WS-3 (N-этил-п-ментан-3-карбосамид), WS-30 (1-глицерил-п-ментан-3-карбоксилат), WS-4 (этиленгликоль-п-метан-3-карбоксилат), WS-14 (N-трет-бутил-п-ментан-3-карбосамид), WS-12 (N-(4-этоксифенил)-п-ментан-3-карбосамид), WS-5 (этил-3-(п-ментан-3-карбоксамидо)ацетат, ментонглицеринкеталь (продают как Фресколат® MGA от Haarmann и Reimer), (-)-ментил лактат (продают как Фресколат® ML от Haarmann и Reimer), (-)-ментоксипропан-1,2-диол (продают как охлаждающее средство 10 от Takasago International), 3-(1-ментокси)пропан-1,2-диол, 3-(1-ментокси)-2-метилпропан-1,2-диол, (-)-изопулегол, который продают под названием "Coolact P®" от Takasago International, цис- и транс-п-ментан-3,8-диолы (PMD38) - Takasago International, Квестиц® (ментил пирролидонкарбоксилат), (1R,3R,4S)-3-ментил-3,6-диоксептаноат - Firmenich, (1R,2S,5R)-3-ментил метоксиацетат - Firmenich, (1R,2S,5R)-3-ментил 3,6,9-триоксадеканоат - Firmenich, (1R,2S,5R)-ментил 11-гидрокси-3,6,9-триоксаундеканоат - Firmenich, (1R,2S,5R)-3-ментил (2-гидроксиэтокси)ацетат - Firmenich, кубебол - Firmenich, ицилин, также известный как AG-3-5, химическое название 1-[2-гидроксифенил]-4-[2-нитрофенил-]-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он, 4-метил-3-(1-пирролидинил)-2[5Н]-фуранон, Фресколат ML - ментил лактат, Фресколат MGA - ментонглицеринацеталь, масло мяты перечной, гиваудан 180, L-мономентил сукцинат, L-мономентил глутарат, 3-1-ментоксипропан-1,2-диол (кулакт 10), 2-1-ментоксиэтанол (култакт 5).

Неограничивающие примеры нагревающих средств включают ТК 1000, ТК 1 MM, хитенол - Sensient Flavors, оптахит - Symrise Flavors, корицу, полиэтиленгликоль, стручковый перец, капсаицин, карри, ароматизаторы FSI.

Неограничивающие примеры ароматизаторов включают натуральные ароматизаторы, искусственные ароматизаторы, искусственные экстракты, натуральные экстракты и их комбинацию. Неограничивающие примеры ароматизаторов включают: ваниль, мед-лимон, лимон-мед, вишню-ваниль, персик, мед-имбирь, ромашку, вишню, вишневый крем, мяту, ваниль-мяту, темную ягоду, чернику, малину, перечную мяту, мяту курчавую, мед-персик, ягоду асаи, клюкву, мед-клюкву, тропический фрукт, питахайю, снежноягодник западный, красную мяту, гранат, черную смородину, клубнику, лимон, лайм, персик-имбирь, апельсин, апельсиновый крем, кримсикл, абрикос, анетол, имбирь, джекфрут, звездоплодник частуховидный, голубику, фруктовый пунш, сорго, ромашку-сорго, лаванду, банан, клубнику-банан, виноград, ежевику, лимон-лайм, кофе, эспрессо, капуччино, мед, винтергрен-мяту, жевательную резинку, терпкий мед-лимон, кислый лимон, зеленое яблоко, бойзенову ягоду, корень ревеня, клубнику-корень ревеня, хурму, зеленый чай, черный чай, красный чай, белый чай, мед-лайм, вишню-лайм, яблоко, мандарин, грейпфрут, киви, грушу, ванилин, этилванилин, мальтол, этил-мальтол, тыкву, мякоть моркови, белый шоколад-малину, шоколад, белый шоколад, молочный шоколад, темный шоколад, шоколад-маршмаллоу, яблочный пирог, корицу, фундук, миндаль, крем, крем-брюле, карамель, карамель-орех, масло, масло-ирис, карамель-ирис, алоэ вера, виски, ром, какао, лакрицу, ананас, гуаву, дыню, арбуз, бузину, охладитель ротовой полости, малину и крем, персик-манго, тропический фрукт, охлажденную ягоду, лимон-лед, нектар, нектар с пряностями, тропический манго, яблочное масло, арахисовое масло, мандарин, мандарин-лайм, маршмаллоу, сладкую вату, яблочный сидр, апельсин-шоколад и их смеси.

Неограничивающие примеры средств, способствующих выделению слюны, включают соединения формулы (I):

где R₁ представляет собой С1-С2 n-алкил; R₂ представляет собой 2-метил-1-пропил и R₃ представляет собой водород, или R₂ и R₃, взятые вместе, представляют собой группу, имеющую формулу -(СН₂)_n-, где n - 4 или 5, или их смеси. Предпочтительно, средство, способствующее выделению слюны, содержит вещество, где R₂ представляет собой 2-метил-1-пропил и R₃ представляет собой водород, более предпочтительно, где R₁ представляет собой С1 n-алкил, R₂ представляет собой 2-метил-1-пропил и R₃ представляет собой водород. Более предпочтительно, средство, способствующее выделению слюны, содержит транс-пеллиторин, который имеет химическую структуру в соответствии с формулой (II):

Загуститель

Препарат, воздействующий на дыхательные пути, может дополнительно содержать загуститель. Загуститель способствует обволакиванию, и/или увлажнению, и/или гидратированию горла и может способствовать облегчению кашля при контакте. В случае присутствия загустителя препарат содержит от приблизительно 0,01% до приблизительно 15%, альтернативно от приблизительно 0,02% до приблизительно 12%, альтернативно от приблизительно 0,04% до приблизительно 10%, альтернативно от приблизительно 0,05% до приблизительно 5% загустителя по массе препарата. В случае присутствия загустителя, соотношение загустителя к пленкообразующему средству составляет от приблизительно 30 до приблизительно 1 загуститель: пленкообразующее средство, альтернативно от приблизительно 20 до приблизительно 1, альтернативно от приблизительно 10 до приблизительно 1, альтернативно от приблизительно 5 до приблизительно 1, альтернативно от приблизительно 4 до приблизительно 1, альтернативно от приблизительно 3 до приблизительно 1, альтернативно от приблизительно 2 до приблизительно 1.

Неограничивающие примеры загустителей включают желатинизированный крахмал (кукурузный, пшеничный, тапиоковый), желатинизированный крахмал с высоким содержанием амилозы, желатинизированные гидролизованные крахмалы (мальтодекстрины, сухие кукурузные патоки), химически модифицированные крахмалы, например желатинизированные замещенные крахмалы (например, крахмалы, модифицированные октенил сукцинатом, например N-Creamer®, N-Lite LP® и TEXTRA®, произведенные National Starch Company), камедь бобов рожкового дерева, гуаровую камедь, геллановую камедь, ксантановую камедь, камедь гхатти, модифицированную камедь гхатти, трагакантовую камедь, каррагенан, анионные полимеры, полученные из целлюлозы, например карбоксиметилцеллюлозу (CMC), натрий карбоксиметилцеллюлозу, полаксамер и их смеси.

Дополнительный компонент

Препарат, воздействующий на дыхательные пути, может дополнительно содержать, по меньшей мере, один дополнительный компонент. Если дополнительный компонент присутствует в препарате, то препарат содержит от приблизительно 0,1% до приблизительно 20% дополнительного компонента по массе препарата, альтернативно от приблизительно 0,5% до приблизительно 15%, альтернативно от приблизительно 1% до приблизительно 10%, альтернативно от приблизительно 1,5% до приблизительно 5%, альтернативно от приблизительно 2% до приблизительно 4% дополнительного ингредиента по массе препарата.

Неограничивающие примеры дополнительного компонента включают экстракт чая, витамин А, витамин С, витамин В, витамин D, каротиноид, розмарин, экстракт розмарина, кофейную кислоту, экстракт кофе, экстракт куркумы, куркумин, экстракт черники, экстракт виноградных косточек, розмариновую кислоту, антиоксидант, аминокислоту, фермент, пребиотик, пробиотик, экстракт андрографиса, 1-триптофан, Allium sativum, растительные лечебные средства, витамины, вспомогательные вещества, антиоксиданты, природные ингредиенты, минералы, ингредиенты, увеличивающие энергию, снотворные, иммуностимуляторы, краситель, консервант, отдушку, ароматизатор, фруктовый экстракт, средство, способствующее выделению слюны, стимулятор слюновыделения и их комбинации.

Предпочтительной формой витамина С для применения в препарате является аскорбиновая кислота, или эквивалент соли аскорбиновой кислоты, или эквивалент производного аскорбиновой кислоты. Витамин С также может быть в форме немедленного высвобождения или в форме непрерывного высвобождения.

Витамин А и каротин могут быть получены из животных или растительных источников. Витамин А может быть в форме витамина А, ретинола, ретинил пальмитата, ретинил ацетата, ретинил пропионата, бета-каротина, альфа-каротина, бета-криптоксантина и их смесей.

Неограничивающие примеры витамина D включают витамин D3 (холекальциферол), витамин D2 (эргокальциферол) и их комбинации. Дополнительно, неограничивающие примеры также включают метаболиты витамина D, включая кальцидиол, кальцитриол и их комбинации. Витамин D, включая холекальциферол, эргокальциферол, кальцидиол и кальцитриол, может быть получен из синтетических или природных источников. Витамин D, включая холекальциферол и кальцитриол, может быть получен из экстракта паслена (малакоксилона), трищетинника (goldhafer) или cestrum diurnum. Могут быть применены как чистый витамин D, так и/или гликозиды витамина D.

Экстракт чая представляет собой полифенол. Неограничивающие примеры экстрактов включают Camellia sinensis. Неограничивающими источниками экстракта чая для применения в настоящем изобретении являются черный чай, белый чай, чай оолонг и/или зеленый чай.

Если пробиотик присутствует, то препарат содержит от приблизительно 10⁶ до 10¹² колониеобразующих единиц (КОЕ) пробиотика и альтернативно от приблизительно 10⁶ до 10¹⁰ КОЕ пробиотика. Пробиотическим компонентом могут быть бактерии молочной кислоты. Предпочтительно, пробиотик выбирают из группы, состоящей из бактерий видов Bacillus, Bacteroides, Bifidobacterium, Enterococcus (например, Enterococcus faecium), Lactobacillus и Leuconostoc и их комбинаций. В другом осуществлении в соответствии с настоящим изобретением, пробиотик выбирают из бактерий видов Bifidobacterium, Lactobacillus и их комбинаций.

Неограничивающие примеры бактерий молочной кислоты, приемлемых для применения в настоящем изобретении, включают штаммы Streptococcus lactis, Streptococcus cremoris, Streptococcus diacetylactis, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus acidophilus (например, Lactobacillus acidophilus strain), Lactobacillus helveticus, Lactobacillus bifidus, Lactobacillus casei, Lactobacillus lactis, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus delbruekii, Lactobacillus thermophilus, Lactobacillus fermentii, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus reuteri, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium pseudolongum и Pediococcus cerevisiae или их смеси, предпочтительно, Lactobacillus salivarius, Bifidobacterium infantis или их смеси.

Пребиотики, которые являются полезными, включают свекольную стружку, бобы рожкового дерева, подорожник, цитрусовый пектин, рисовые отруби, плоды рожкового дерева, фруктоолигосахарид, инулин, олигофруктозу, галактоолигосахарид, мякоть цитрусовых, маннанолигосахариды, арабиногалактан, лактосахарозу, гликоманнан, лактулозу, полидекстрозу, яблочный жмых, томатный жмых, морковный жмых, камедь коричного дерева, ксантановую камедь, камедь карайи, камедь talha, гуммиарабик, целлюлозу, гемицеллюлозу, эфиры целлюлозы, лигнин и их комбинации.

Как употребляется в данной заявке, андрографис представляет собой растение рода Andrographis, имеющее ограниченное количество видов в природе, которые широко распространены в Азии. Только некоторые из видов являются лечебными. В одном осуществлении, растение относится к виду Andrographis paniculata, который может иметь название Kalmegh в аюрведической медицине.

Экстракт кофе представляет собой полифенол. Основным составляющим экстракта кофе является кофейная кислота. В случае присутствия экстракта кофе, неограничивающие источники экстракта кофе включают кофе, зерно кофе, ягоду кофейного дерева и/или плоды кофейного дерева. В случае присутствия кофейной кислоты, неограничивающие источники кофейной кислоты включают зерно кофе, плоды кофейного дерева, кофе, чай, ягоды, экстракт розмарина и/или экстракт винограда.

Экстракт куркумы представляет собой полифенол. Экстракт куркумы представляет собой пряность, которая содержит основное активное соединение, представляющее собой куркумин. Куркумин является биоактивным полифенольным растительным пигментом. Неограничивающим источником экстракта куркумы для применения в данном изобретении является куркума.

Экстракт черники представляет собой полифенол. Экстракт черники обогащен антоцианинами, проявляющими антиоксидантную активность.

Экстракт виноградных косточек представляет собой полифенол. Экстракт виноградных косточек обогащен процианидинами, проявляющими антиоксидантную активность. Неограничивающим источником экстракта виноградных косточек для применения в данном изобретении являются виноградные косточки.

"Каротиноид" представляет собой класс пигментов, встречающихся в тканях высших растений, водорослей, бактерий и грибов. Они обычно бывают от желтых до темно-красных. В случае присутствия каротиноида, каротиноид выбирают из группы, состоящей из бета-каротина, лютеина, астаксантина, зеаксантина, биксина, ликопена и их смесей.

Аминокислоты являются "строительными блоками" организма. Дополнительно к строительству клеток и восстановлению тканей, они образуют антитела для борьбы с проникающими бактериями и вирусами; они являются частью ферментной и гормональной системы; они переносят кислород в организме и принимают участие в мышечной деятельности. В случае присутствия аминокислоты, аминокислоту выбирают из группы, состоящей из лизина, таурина, гистидина, карнозина, аланина, цистеина и их смесей.

В случае присутствия антиоксиданта, антиоксидант выбирают из группы, состоящей из витамина Е, CoQ10 и их смесей. Основными пищевыми источниками витамина Е являются растительные масла, маргарин и кулинарный жир, с орехами, семенами, цельными зернами и зародышами пшеницы, обеспечивающими дополнительные источники. "Витамин Е" включает восемь различных химических форм: четыре токоферола и четыре токотриенола. Наиболее биологически активной формой витамина Е является альфа-токоферол.

Неограничивающие примеры консерванта включают, но не ограничиваясь приведенным, хлорид бензалкония, EDTA, бензиловый спирт, сорбат калия, парабены, бензойную кислоту, бензоат натрия и их смеси.

Подсластители

Препарат, воздействующий на дыхательные пути, может содержать подсластитель для обеспечения сладости и для обеспечения густой консистенции и плотности. Если подсластитель присутствует в препарате, то препарат может содержать от приблизительно 0,0001% до приблизительно 40% подсластителя, от приблизительно 0,0001% до приблизительно 20% подсластителя, альтернативно от приблизительно 0,0001% до приблизительно 10% подсластителя, альтернативно от приблизительно 0,0001% до приблизительно 2% подсластителя и альтернативно от приблизительно 0,05% до приблизительно 1,0% подсластителя, все по массе препарата. Подсластителями могут быть искусственные подсластители.

Неограничивающие примеры искусственных подсластителей выбирают из группы, состоящей их сахарина натрия, ацесульфама калия, сукралозы, аспартама, глициризината моноаммония, неогесперидин дигидрохалькона, тауматина, неотама, цикламатов, стевии и их смесей. В общем, такие искусственные подсластители представляют собой твердые вещества при применении для подслащивания препаратов, воздействующих на дыхательные пути.

В случае присутствия искусственного подсластителя, препарат может содержать от приблизительно 0,0001% до приблизительно 5% искусственного подсластителя, от приблизительно 0,0001% до приблизительно 3,5% искусственного подсластителя, альтернативно от приблизительно 0,0001% до приблизительно 2,0% искусственного подсластителя, альтернативно от приблизительно 0,0001% до приблизительно 1,0% искусственного подсластителя и альтернативно от приблизительно 0,05% до приблизительно 1,0% искусственного подсластителя, все по массе препарата.

Необязательные ингредиенты

Препараты могут содержать широкий диапазон необязательных ингредиентов. Неограничивающие примеры необязательных ингредиентов включают антимикробные соли металлов, необязательные усилители мягкости, необязательные стабилизаторы, абразивы, биодобавки, химические добавки, хелаторы, денатурирующие средства, лекарственные вяжущие средства, эксципиент, эмульгаторы, местные анальгетики, вторичные пленкообразующие средства, ароматические соединения, гигроскопичные вещества, опалесцирующие средства, пластификаторы, сжатые жидкости, восстановители, растворители, усилители пенообразования, стабилизаторы, гидротропные вещества, солюбилизаторы, суспендирующие средства (не являющиеся поверхностно-активными веществами), растворитель, средства, усиливающие вязкость (водные и неводные), секвестранты, буферы, кератолитики и т.п. и их комбинации. Неограничивающие примеры антимикробных солей металлов включают цинк, железо, медь, серебро, олово, висмут и их комбинации. Неограничивающие примеры эксципиентов включают сорбитол, мальтитол, маннитол и их комбинации. Если не указано иное, препараты могут необязательно содержать один или более данных необязательных ингредиентов в концентрациях в диапазоне от приблизительно 0,001% до приблизительно 99%, альтернативно от приблизительно 0,01% до приблизительно 80%, альтернативно от приблизительно 0,01% до приблизительно 50%, альтернативно от приблизительно 0,01% до приблизительно 10%, все по массе препарата.

Способы применения

Как употребляется в данной заявке, термин "пероральное введение" и/или "введение" по отношению к человеку/млекопитающему означает, что человек/млекопитающее проглатывает, или направлен на проглатывание, или глотает, или доставляет, или жует, или пьет, или распыляет, или помещает в ротовой полости один или более препаратов, воздействующих на дыхательные пути, в соответствии с настоящим изобретением. Человек/млекопитающее может быть направлен на доставку препарата, воздействующего на дыхательные пути, в место, которое человек/млекопитающее имеет намерение лечить, например в ротовую полость и/или горло. Человек/млекопитающее может быть направлен на проглатывание, или доставку, или жевание, или выпивание, или распыление, или размещение в ротовой полости препарата, где такое направление и/или доставка могут быть такими, которые инструктируют и/или информируют человека о том, что применение препарата может и/или будет обеспечивать облегчение респираторного симптома (например, облегчение симптомов, временное или постоянное), например облегчение кашля и/или ангины. Облегчение может быть немедленным или производиться по требованию. Например, такое направление может быть устным направлением (например, посредством устной инструкции от, например, терапевта, фармацевта или другого профессионала в области здравоохранения), через радио или телекоммуникации (например, рекламу) или письменным направлением (например, посредством письменного направления от, например, терапевта, фармацевта или другого профессионала в области здравоохранения (например, рецептов), профессиональных организаций продаж (например, посредством, например, маркетинговых брошюр, буклетов или других видов инструкций), письменных средств коммуникации (например, Интернета, электронной почты или других компьютерных средств коммуникации) и/или упаковок, связанных с композицией (например, этикетки, присутствующей на устройстве доставки, содержащем препарат)). Как употребляется в данной заявке, "письменный" означает передачу посредством слов, рисунков, символов и/или других видимых или тактильных дескрипторов. Такая информация необязательно использует фактические слова, которые применяют в данной заявке, например "дыхательный", "симптом" или "млекопитающий", но скорее использует слова, рисунки, символы, тактильные средства и т.п., которые передают то же самое или аналогичное значение и входят в объем настоящего изобретения.

В дополнительном осуществлении, препарат, воздействующий на дыхательные пути, направлен на способы лечения и обеспечение облегчения кашля тогда, когда это требуется, включающие введение препарата, как описано в настоящем изобретении, млекопитающему, который нуждается в таком лечении. Как дополнительно применяют в данной заявке, "лечение" и/или "обеспечение облегчения" по отношению к облегчению кашля означает введение указанного препарата, воздействующего на дыхательные пути, профилактику, смягчение, улучшение, ингибирование или успокоение одного или более симптомов облегчения кашля.

В дополнительных осуществлениях, препарат, воздействующий на дыхательные пути, может также быть направлен на способы "профилактики", включая профилактику кашля или связанных с ним симптомов, встречающихся у млекопитающего, например, если млекопитающее предрасположено к проявлению симптомов кашля, ингибируя приступ кашля или связанных с ним симптомов и/или смягчая, обращая или исцеляя эпизод кашля или связанных с ним симптомов. Дополнительно, в дополнительных осуществлениях, препарат, воздействующий на дыхательные пути, может также быть направлен на способы "профилактики", включая профилактику кашля или связанных с ним симптомов, встречающихся у человека/млекопитающего, например, если человек/млекопитающее находится в среде или в месте, где кашель является нежелательным, например в церкви, кино, театре, спортивной арене или поле или на другом развлекательном мероприятии.

Введение может быть произведено по мере необходимости или по желанию, например, раз в месяц, раз в неделю или ежедневно, включая множественное введение ежедневно, например, по меньшей мере, один раз ежедневно, от одного до приблизительно сорока раз ежедневно, от одного до приблизительно тридцати раз ежедневно, от одного до приблизительно двадцати раз ежедневно, от одного до приблизительно пятнадцати раз ежедневно, от одного до приблизительно десяти раз ежедневно, от приблизительно двух до приблизительно четырех раз ежедневно или приблизительно три раза ежедневно.

Количество введенного препарата, воздействующего на дыхательные пути, может зависеть от множества факторов, включая общее состояние здоровья млекопитающего, возраст, пол, массу или тяжесть симптомов.

Способ изготовления

Препараты, воздействующие на дыхательные пути, могут быть изготовлены при помощи любых известных или иным образом эффективных методов, приемлемых для обеспечения композиции, которая обеспечивает терапевтическое преимущество. В одном осуществлении препарат, воздействующий на дыхательные пути, изготавливают путем соединения пленкообразующего средства с растворителем. Соединенные ингредиенты затем добавляют в сосуд для смешивания, содержащий ароматизаторы, пленкообразующее средство, растворители, подсластители, консерванты и смешивают до гомогенности. Затем препарат упаковывают в распылительные бутылки. Предпочтительно, распылительные бутылки содержат полиэтилен терефталат (PET).

В альтернативном осуществлении, препарат, воздействующий на дыхательные пути, изготавливают путем соединения пленкообразующего средства с растворителем. В отдельном сосуде их затем добавляют в сосуд для смешивания, содержащий ароматизатор, пленкообразующее средство, растворители, подсластители, консерванты, нагревают и перемешивают до однородности. Соединенные ингредиенты из сосуда для смешивания добавляют при температуре от приблизительно 60°С до температуры формования, а пленкообразующее средство и растворитель впрыскивают в центр формы и не затвердевают. Слой оболочки затвердевает, оставляя пленкообразующее средство и растворитель в центре. Затем препарат выталкивают из формы и заворачивают в приемлемое устройство доставки.

Набор

В дополнительном осуществлении, настоящее изобретение может содержать набор. Набор может содержать: устройство доставки и препарат, воздействующий на дыхательные пути, содержащийся в указанном устройстве доставки; при этом указанный препарат, воздействующий на дыхательные пути, содержит пленкообразующее средство; загуститель; и при этом указанный препарат, воздействующий на дыхательные пути, обеспечивает облегчение кашля тогда, когда это требуется. Набор может дополнительно содержать, по меньшей мере, один дополнительный компонент. Набор может дополнительно содержать, по меньшей мере, один необязательный ингредиент. Набор может также содержать дополнительный препарат, воздействующий на дыхательные пути, в полном объеме, объеме пробы или оба из них. Набор может дополнительно содержать дополнительную композицию, которая взаимодействует с препаратом, воздействующим на дыхательные пути, который содержится в устройстве доставки или присоединен с внешней стороны устройства доставки. Например, если препарат, который содержится в устройстве доставки, является препаратом для облегчения кашля, то взаимодействующая композиция и/или препарат способствуют удалению секрета. Также если препарат в устройстве доставки является препаратом от кашля, то взаимодействующий препарат и/или композиция могут быть от насморка, заложенности носа или накопления секрета в просвете бронхов, чихания, давления, головной боли, продолжительной боли, лихорадки или ангины. Также если препарат в устройстве доставки является препаратом от кашля, то взаимодействующий препарат и/или композиция могут быть витамином. Набор может также содержать косметическую салфетку в сочетании с препаратом, воздействующим на дыхательные пути, антисептическое средство для рук в сочетании с препаратом, воздействующим на дыхательные пути, или набором для применения в дневное время, или набором для применения в ночное время, что зависит от взаимодействующего препарата дополнительного ингредиента и/или необязательного ингредиента, который скомбинирован с препаратом, воздействующим на дыхательные пути. Набор может дополнительно содержать купон, свидетельство о покупке для получения возврата суммы, уплаченной за покупку, или рекламу. Набор может дополнительно содержать набор инструкций. Эти инструкции могут также содержать иллюстрации.

Экспериментальные исследования

Экспериментальное исследование 1

Цели исследования

Первичной целью данного исследования было получение данных, необходимых для определения соответствующей модели (включая размер пробы и выбор компаратора) для полномасштабного исследования для оценки эффективности препаратов, воздействующих на дыхательные пути, при уменьшении частоты кашля (измерено при помощи подсчета целевого кашля) в течение 4-часового периода наблюдений по сравнению с выбранным компаратором (водным контролем или эталонным лечением).

Вторичными целями было получение предварительной оценки:

эффективности препаратов, воздействующих на дыхательные пути, при уменьшении частоты кашля (измерено при помощи подсчета целевого кашля) по сравнению с водным контролем и эталонным лечением и

эффективности препаратов, воздействующих на дыхательные пути, при уменьшении воспринимаемой частоты и тяжести кашля по сравнению с водным контролем и эталонным лечением.

Третичными целями было получение предварительной оценки:

эффективности препаратов, воздействующих на дыхательные пути, при обеспечении более быстрого, более длительного и лучшего воспринимаемого облегчения кашля по сравнению с водным контролем и

эффективности препаратов, воздействующих на дыхательные пути, при обеспечении лучшего воспринимаемого обволакивания горла по сравнению с водным контролем.

Четвертичными целями было получение предварительной оценки:

эффективности препаратов, воздействующих на дыхательные пути, при уменьшении частоты кашля (измерено при помощи подсчета целевого кашля) по сравнению с отсутствием лечебного контроля;

эффективности препаратов, воздействующих на дыхательные пути, при уменьшении воспринимаемой частоты и тяжести кашля по сравнению с отсутствием лечебного контроля;

эффективности водного контроля при уменьшении частоты кашля (измерено при помощи подсчета целевого кашля) по сравнению с отсутствием лечебного контроля и

эффективности водного контроля при уменьшении воспринимаемой частоты и тяжести кашля по сравнению с отсутствием лечебного контроля.

План исследования

Модель исследования

Это было рандомизированое, параллельное, частично одинарно-слепое, одинарно-центрированное, контролируемое исследование взрослых мужчин и женщин, страдающих от симптомов обычной простуды/гриппа, но в остальном здоровых. Потенциальных субъектов подвергали скринингу на соответствие критериям включения/исключения. Субъектов, которых квалифицировали для участия в исследовании, рандомизировали на 1 из 5 тестовых групп: препарат 1, воздействующий на дыхательные пути (приблизительно 40 субъектов), препарат 2, воздействующий на дыхательные пути (приблизительно 40 субъектов), эталонное лечение (приблизительно 40 субъектов), водный контроль (приблизительно 40 субъектов) и отсутствие лечебного контроля (приблизительно 10 субъектов).

Квалифицированные субъекты оставались в исследовании в течение всего 4-часового периода наблюдений. Субъекты, которым назначали отсутствие лечебного контроля, не получали лечение в течение 4-часового периода наблюдений. Субъекты, которым назначали эталонное лечение, получали одинарную дозу 30 мг HBr раствора декстрометорфана под наблюдением исследовательского персонала в начале 4-часового периода наблюдений. Субъекты во всех других группах применяли анализируемый продукт каждый раз, когда они испытывали позыв кашлять, в течение всего 4-часового периода наблюдений.

Непрерывные цифровые видео- и аудиозаписи получали в течение всего 4-часового периода наблюдений. (Цифровые видео- и аудиозаписи позднее просматривали/прослушивали обученные наблюдатели для получения объективных подсчетов приступов кашля, отдельных эпизодов кашля и применения анализируемого продукта для каждого субъекта.)

Через 1, 2, 3 и 4 часа субъекты самостоятельно оценивали частоту и тяжесть их кашля в контексте предыдущего часа. Субъекты заполняли Финальную анкету немедленно после завершения 4-часового периода наблюдений и после завершения 4-часовой субъективной оценки частоты и тяжести кашля.

Выбор исследовательской популяции

Целью приблизительно 170 взрослых мужских и женских субъектов, страдающих от симптомов простуды или гриппозных симптомов и испытывающих кашель, были регистрация и завершение данного исследования.

Критерии включения

Для того чтобы их рассматривали как приемлемых для регистрации в данном исследовании, субъекты должны:

1) быть в общем здоровыми согласно просмотру и обзору истории лечения/болезни;

2) быть в возрасте, по меньшей мере, 18 лет и не старше 65 лет;

3) для женщин - иметь отрицательный результат анализа на беременность, где анализ мочи подвергают скринингу, и сообщить об отсутствии активных попыток забеременеть или начать кормление грудью;

4) сообщать о наличии симптомов простуды/гриппозных симптомов, первые признаки которых проявились не более чем за 10 дней до Визита 1;

5) испытывать, по меньшей мере, 3 приступа кашля в течение 30-минутного периода скрининга;

6) иметь желание и возможность воздерживаться от еды, питья, курения и помещения в свою ротовую полость чего-либо, отличного от назначенного им анализируемого продукта, в течение Визита 1;

7) иметь желание и возможность сидеть в комнате, находясь в состоянии готовности и бодрствования, с ограниченными взаимодействиями в течение периода, составляющего приблизительно 4 ½ часа;

8) читать, понимать, подписывать и получать копию Соглашения об осведомленном согласии и конфиденциальности/неразглашении перед началом исследовательских процедур.

Визит 1

Скрининг/Регистрация

С целью квалификации для регистрации в данном исследовании, субъекты должны были испытывать, по меньшей мере, 3 приступа кашля за 30-минутный период. Они получали набор, снабженный этикеткой с указанием номера назначенной им рандомизации. За исключением группы с отсутствием лечебного контроля, наборы содержали анализируемый продукт и инструкции по применению.

4-часовой период наблюдений

Субъекты оставались на месте в комнате, в которой их подвергали скринингу в течение всего 4-часового периода наблюдений. Они были проинструктированы по открыванию назначенных им наборов и направлены применять назначенный им анализируемый продукт в соответствии с инструкциями. Субъекты, которых распределили в группу с отсутствием лечебного контроля, не получали анализируемый продукт в течение 4-часового периода наблюдений. Субъекты, которых распределили в группу эталонного лечения, получали одинарную дозу 30 мг гидробромидного раствора декстрометорфана под наблюдением исследовательского персонала в начале 4-часового периода наблюдений. Субъекты во всех остальных группах применяли анализируемый продукт каждый раз, когда они испытывали позыв кашлять, в течение всего 4-часового периода наблюдений. Непрерывные цифровые видео- и аудиозаписи производили в течение всего 4-часового периода наблюдений. Через 1, 2, 3 и 4 часа субъекты самостоятельно оценивали частоту и тяжесть их кашля в контексте предыдущего часа. Субъектов проинструктировали воздерживаться от еды, питья, курения и помещения в их ротовую полость чего-либо, отличного от анализируемого продукта, и воздерживаться от любой деятельности за исключением чтения и бумажной работы. Субъектам позволили использовать комнату отдыха в случае необходимости. Исследовательский персонал подвергал мониторингу субъектов, чтобы убедиться, что они находятся в состоянии готовности и соответствуют исследовательским процедурам, и для ответа на любые вопросы, которые субъекты могли бы иметь.

Оценки эффективности

Непрерывные цифровые видео- и аудиозаписи

Цифровые видео- и аудиозаписи получали непрерывно в течение всего 4-часового периода наблюдений. Видео- и аудиозаписи производили одновременно и в виде части одного и того же цифрового файла, для каждого субъекта, с использованием одного записывающего устройства. Сетевая камера (IP камера) была записывающим устройством, которое применяли для создания каждого аудио/видеофайла. Для согласования, каждую комнату наблюдений снабжали аналогичным записывающим оборудованием.

Данные каждой сетевой камеры подавали на центральный персональный компьютер с программным обеспечением, где записи аудио/видеоданных каждой сетевой камеры передавали в отдельный цифровой файл, который позднее можно просматривать при помощи программного приложения для программы воспроизведения мультимедийных данных.

Обученные наблюдатели рассматривали и слушали записи субъектов для получения объективных подсчетов приступов кашля, отдельных эпизодов кашля и применения анализируемого продукта. Количество отдельных эпизодов кашля подсчитывали путем подсчета количества взрывных звуков. Взрывной звук всегда присутствует в кашле и является характерным звуком, который мы признаем как кашель. В сериях отдельных эпизодов кашля, каждую экспирацию подсчитывали как 1 эпизод кашля. Количество приступов кашля подсчитывали путем подсчета количества серий отдельных эпизодов кашля. Последовательные приступы кашля отделяли путем вдыханий.

Тестовые группы

Способ распределения субъектов на тестовые группы

Субъектов случайным образом распределяли по тестовым группам в соотношении 1:4:4:4:4 (отсутствие лечебного контроля, водный контроль, эталонное лечение, препарат 1, воздействующий на дыхательные пути, препарат 2, воздействующий на дыхательные пути). Субъектам распределяли номера рандомизации (501-755) в возрастающем численном порядке при их квалификации для исследования. Номера рандомизации случайным образом распределяли по тестовым группам в блоках, имеющих размер 17. Субъектов идентифицировали в течение всего исследования по уникальным номерам, распределенным субъектам при представлении субъектов на месте исследования.

Описание тестовых групп/Инструкции по применению

На ФИГ.1 представлена Таблица 1, в которой приведено описание тестовых групп и краткие инструкции по применению.

Идентичность анализируемого продукта

Эталонное лечение 30 мг DexM, коммерчески доступным продуктом, который снабжали этикеткой и упаковывали. Анализируемые продукты и инструкции по применению содержались в наборе, снабженном этикеткой с номером рандомизации, номером исследования, предупреждениями и другой информацией согласно требованиям внутренних регуляторных и клинических СОП. Бутылки снабжали этикетками с номером исследования, применимыми указаниями и предупреждениями, инструкциями по применению и другой информацией, предписанной внутренними регуляторными требованиями и процедурами эксплуатации клинических стандартов.

Соответствие продукта

Субъектов секвестировали на месте, и анализируемые продукты применяли на месте. Субъектам, которым была назначено эталонное лечение, давали дозы под наблюдением исследовательского персонала. Всех субъектов подвергали мониторингу при помощи цифровых видео- и аудиоустройств. Это было рандомизированное, параллельное, частично одинарно-слепое контролируемое исследование.

Переменные эффективности и безопасности

Переменные эффективности

Количество эпизодов кашля за 4-часовой период наблюдений: количество эпизодов кашля считали вручную при помощи обученного наблюдателя при цифровой видео- и аудиозаписи за 4-часовой период наблюдений.

Количество эпизодов кашля за каждый часовой интервал: количество эпизодов кашля считали вручную при помощи обученного наблюдателя через каждый 1-часовой интервал при цифровой видео- и аудиозаписи за 4-часовой период наблюдений.

Количество приступов кашля за 4-часовой период наблюдений: количество приступов кашля считали вручную при помощи обученного наблюдателя при цифровой видео- и аудиозаписи за 4-часовой период наблюдений.

Количество приступов кашля за каждый часовой интервал: количество приступов кашля считали вручную при помощи обученного наблюдателя через каждый 1-часовой интервал при цифровой видео- и аудиозаписи за 4-часовой период наблюдений.

Воспринимаемая частота кашля: ответы субъектов на вопрос: "Насколько ЧАСТО Вы кашляли за последний час?" оценивали через каждые 1, 2, 3 и 4 часа.

Воспринимаемая тяжесть кашля: ответы субъектов на вопрос: "Насколько ТЯЖЕЛЫМ был Ваш кашель за последний час?" оценивали через каждые 1, 2, 3 и 4 часа.

Воспринимаемое начало облегчения кашля: ответы субъектов на вопрос: "В среднем, НАСКОЛЬКО БЫСТРО БЫЛ ОБЛЕГЧЕН ВАШ КАШЕЛЬ после применения анализируемого продукта?" оценивали через 4-часовой период наблюдений.

Воспринимаемая продолжительность облегчения кашля: ответы субъектов на вопрос: "В среднем, КАК ДОЛГО ВЫ ОЩУЩАЛИ НЕКОТОРОЕ ОБЛЕГЧЕНИЕ ВАШЕГО КАШЛЯ после применения анализируемого продукта?" оценивали через 4-часовой период наблюдений.

Воспринимаемый уровень облегчения кашля

Ответы субъектов на вопрос: "В среднем, НАСКОЛЬКО ХОРОШО анализируемый продукт ОБЛЕГЧАЛ ВАШ КАШЛЕЛЬ после его применения?" оценивали через 4-часовой период наблюдений.

Воспринимаемый уровень обволакивания горла

Ответы субъектов на вопрос: "В среднем, НАСКОЛЬКО ХОРОШО Вы ощущали ОБВОЛАКИВАНИЕ ВАШЕГО ГОРЛА после применения анализируемого продукта?" Оценивали через 4-часовой период наблюдений.

Процент субъектов, поддающихся оценке

Каждый из препаратов 1 и 2, воздействующих на дыхательные пути, сравнивали с отсутствием лечебного контроля, водным контролем, а эталонное лечение и водный контроль сравнивали с отсутствием лечебного контроля по сравнению с процентом рандомизированных субъектов, которых исключили из всех аналитических популяций субъектов, поддающихся оценке. Такие сравнения производили на двухсторонней основе при проценте ошибок I типа 0,10 при помощи точного критерия Фишера. Не производили никаких корректировок для контроля экспериментального процента ошибок I типа.

Демографические и базисные характеристики

Описательную статистику рассчитывали для обеих аналитических популяций (рандомизированных субъектов и субъектов, поддающихся оценке) по экспериментальной группе и отображали в виде таблиц. Каждый из препаратов 1 и 2, воздействующих на дыхательные пути, сравнивали с отсутствием лечебного контроля, водным контролем и эталонным лечением для обеих аналитических популяций (рандомизированных субъектов и субъектов, поддающихся оценке). Водный контроль также сравнивали с отсутствием лечебного контроля для обеих популяций. Такие сравнения производили на двухсторонней основе при проценте ошибок I типа 0,10 при помощи критерия суммы рангов Уилкоксона (возраст, количество приступов, ангина, ринорея, заложенность носа, кашель и недомогание), точного критерия Фишера (пол) и критерия Пирсона (раса). Не производили никаких корректировок для контроля экспериментального процента ошибок I типа.

Переменные эффективности

Статистические сравнения

Первичными рассматриваемыми сравнениями были сравнения препарата 1 и 2, воздействующего на дыхательные пути, с водным контролем и эталонным лечением по отношению к количеству эпизодов кашля в течение 4-часового периода наблюдений.

Вторичными рассматриваемыми сравнениями были сравнения препарата 1 и 2, воздействующего на дыхательные пути, с водным контролем и эталонным лечением по отношению к:

- количеству эпизодов кашля в каждом 1-часовом интервале 4-часового периода наблюдений;

- количеству приступов кашля за 4-часовой период наблюдений;

- количеству приступов кашля в каждом 1-часовом интервале 4-часового периода наблюдений;

- воспринимаемой частоте кашля и воспринимаемой тяжести кашля через каждые 1, 2, 3 и 4 часа и в среднем за 1, 2, 3 и 4 часа.

Третичными рассматриваемыми сравнениями были сравнения препарата 1 и 2, воздействующего на дыхательные пути, с водным контролем по отношению к воспринимаемому началу облегчения кашля, воспринимаемой продолжительности облегчения кашля, воспринимаемому уровню облегчения кашля и воспринимаемому уровню обволакивания горла.

Четвертичными рассматриваемыми сравнениями были сравнения препарата 1 и 2, воздействующего на дыхательные пути, и водного контроля с отсутствием лечебного контроля по отношению к:

- количеству эпизодов кашля за 4-часовой период наблюдений;

- количеству эпизодов кашля в каждом 1-часовом интервале 4-часового периода наблюдений;

- количеству приступов кашля за 4-часовой период наблюдений;

- количеству приступов кашля в каждом 1-часовом интервале 4-часового периода наблюдений;

- воспринимаемой частоте кашля и воспринимаемой тяжести кашля через каждые 1, 2, 3 и 4 часа и в среднем за 1, 2, 3 и 4 часа.

Для сравнений экспериментальных групп по отношению к количеству эпизодов кашля, количеству приступов кашля, воспринимаемой частоте кашля и воспринимаемой тяжести кашля (во все моменты времени), были проанализированы следующие односторонние гипотезы при помощи критерия суммы рангов Уилкоксона.

Количество применений

Описательную статистику рассчитывали для аналитических популяций субъектов, поддающихся оценке, по экспериментальным группам (препарат 1 и 2, воздействующий на дыхательные пути, и водный контроль) и отображали в виде таблиц.

Каждый из препаратов 1 и 2, воздействующих на дыхательные пути, сравнивали с водным контролем по отношению к количеству применений для аналитических популяций субъектов, поддающихся оценке. Такие сравнения производили на двухсторонней основе при проценте ошибок I типа 0,10 при помощи критерия суммы рангов Уилкоксона. Не производили никаких корректировок для контроля экспериментального процента ошибок I типа.

Исследование субъектов

Расположение субъектов

Сто семьдесят пять субъектов рандомизировали в 5 лечебных групп. Из них 2 субъекта не завершили данное исследование и были исключены из-за шумного и разрушительного поведения (субъект 0023; водный контроль) и добровольного отзыва (субъект 0150; водный контроль).

На ФИГ.2 представлена Таблица 2, включая описание количества субъектов, рандомизированных в лечебные группы.

Оценка эффективности

0.1. Проанализированные наборы данных

Двенадцать субъектов были исключены из всех аналитических популяций субъектов, поддающихся оценке: 6 водный контроль; 3 эталонное лечение; 1 препарат 1, воздействующий на дыхательные пути, и 2 препарат 2, воздействующий на дыхательные пути. Одиннадцать субъектов были исключены, поскольку более 10% данных их кашля за 4-часовой период наблюдений не были оценены из-за аудио/видеоотключений.

Один субъект был исключен, поскольку субъект не выполнял инструкции по применению продукта: субъект 0179 (водный контроль).

Значительный (α<0,10) процент субъектов был исключен из лечебной группы водного контроля по сравнению с группой препарата 1, воздействующего на дыхательные пути.

Три субъекта были исключены из аналитических популяций субъектов, поддающихся оценке на предмет количества эпизодов кашля, количества приступов и количества применений для 1 или 2 часовых интервалов, поскольку более 10% данных кашель/применение для данного интервала не были оценены из-за аудио/видеоотключений.

Четыре субъекта были исключены из аналитических популяций субъектов, поддающихся оценке на предмет количества эпизодов кашля, количества приступов и количества применений для часовых интервалов, поскольку более 10% данных кашель/применение для данного интервала не были оценены из-за того, что субъекты находились вне просмотровой комнаты.

Три субъекта были исключены из аналитических популяций субъектов, поддающихся оценке на предмет всех переменных эффективностей для 1 или 2 часовых субъективных оценок (и в среднем часов 1-4), поскольку более 20% были внеплановыми.

Два субъекта были исключены из аналитических популяций субъектов, поддающихся оценке на предмет переменной эффективности для часовой субъективной оценки (и в среднем часов 1-4) из-за отсутствующих данных.

Демографические и другие базисные характеристики

Субъекты, поддающиеся оценке, были, в общем, хорошо сбалансированы по их демографическим характеристикам. Общий средний возраст составлял 35,7 лет;

большинство субъектов были или чернокожими (53%), или уроженцами Кавказа (45%), и преобладали мужчины (55%), а женщины составляли 45%.

Рандомизированные субъекты

Существовали статистически значимые разницы (α<0,10) для препарата 1, воздействующего на дыхательные пути, по сравнению с водным контролем и эталонным лечением по отношению к количеству приступов, препарата 2, воздействующего на дыхательные пути, по сравнению с эталонным лечением по отношению к ринорее и водным контролем по сравнению с отсутствием лечебного контроля по отношению к заложенности носа.

Субъекты, поддающиеся оценке

Существовали статистически значимые разницы (α<0,10) для препарата 1, воздействующего на дыхательные пути, по сравнению с водным контролем по отношению к количеству приступов и заложенности носа, препарата 1, воздействующего на дыхательные пути, по сравнению с эталонным лечением по отношению к количеству приступов и водным контролем по сравнению с отсутствием лечебного контроля по отношению к заложенности носа. Все остальные двухсторонние сравнения препарата 1 и 2, воздействующего на дыхательные пути, по сравнению с отсутствием лечебного контроля, водным контролем и эталонным лечением и водного контроля по сравнению с отсутствием лечебного контроля по отношению к демографическим и другим базисным характеристикам не были значимыми при α=0,10.

Результаты эффективности и представление в виде таблиц данных индивидуальных субъектов

Анализ эффективности

Препарат 1, воздействующий на дыхательные пути, по сравнению с отсутствием лечебного контроля

На ФИГ.3 представлена Таблица 3, которая включает описание отчета результатов эффективности для препарата 1, воздействующего на дыхательные пути, по сравнению с отсутствием лечебного контроля.

- Количество эпизодов кашля, приступов кашля и воспринимаемая частота кашля, испытываемые субъектами, которые получали препарат 1, воздействующий на дыхательные пути, были значительно ниже (α<0,10), чем при отсутствии лечебного контроля через часы 2, 3, 4 и 1-4.

- Воспринимаемая тяжесть кашля, испытываемая субъектами, которые получали препарат 1, воздействующий на дыхательные пути, была значительно ниже (α<0,10), чем при отсутствии лечебного контроля через часы 1, 2, 3, 4 и 1-4.

Препарат 1, воздействующий на дыхательные пути, по сравнению с водным контролем

На ФИГ.4 представлена Таблица 4, которая включает описание отчета результатов эффективности для препарата 1, воздействующего на дыхательные пути, по сравнению с водным контролем.

- Воспринимаемая частота кашля, испытываемая субъектами, которые принимали препарат 1, воздействующий на дыхательные пути, была значительно ниже (α<0,10), чем у водного контроля через час 4.

- Воспринимаемая тяжесть кашля, испытываемая субъектами, которые принимали препарат 1, воздействующий на дыхательные пути, была значительно ниже (α<0,10), чем у водного контроля через часы 2, 4 и 1-4.

- Воспринимаемое начало облегчения кашля, воспринимаемый уровень облегчения кашля и воспринимаемый уровень обволакивания горла, испытываемые субъектами, которые принимали препарат 1, воздействующий на дыхательные пути, были значительно более высокими (α<0,10), чем у водного контроля за финальный период наблюдений (через 4 часа).

Препарат 1, воздействующий на дыхательные пути, по сравнению с эталонным лечением

На ФИГ.5 представлена Таблица 5, которая включает описание всех односторонних сравнений препарата 1, воздействующего на дыхательные пути, по сравнению с эталонным лечением по отношению к параметрам эффективности, которые не были значительными при α=0,10.

Препарат 2, воздействующий на дыхательные пути, по сравнению с отсутствием лечебного контроля

На ФИГ.6 представлена Таблица 6, которая включает описание отчета результатов эффективности для препарата 2, воздействующего на дыхательные пути, по сравнению с отсутствием лечебного контроля.

- Количество эпизодов кашля, приступов кашля, воспринимаемая частота кашля и воспринимаемая тяжесть кашля, испытываемые субъектами, которые получали препарат 2, воздействующий на дыхательные пути, были значительно ниже (α<0,10), чем при отсутствии лечебного контроля для всех оценок (через часы 1, 2, 3, 4 и 1-4).

Препарат 2, воздействующий на дыхательные пути, по сравнению с водным контролем

На ФИГ.7 представлена Таблица 7, которая включает описание отчета результатов эффективности для препарата 2, воздействующего на дыхательные пути, по сравнению с водным контролем.

- Количество эпизодов кашля и воспринимаемая частота кашля, испытываемые субъектами, которые принимали препарат 2, воздействующий на дыхательные пути, были значительно ниже (α<0,10), чем у водного контроля через часы 2, 3, 4 и 1-4.

- Количество приступов кашля, испытываемых субъектами, которые принимали препарат 2, воздействующий на дыхательные пути, было значительно ниже (α<0,10), чем у водного контроля через часы 2, 4 и 1-4.

- Воспринимаемая тяжесть кашля, испытываемая субъектами, которые принимали препарат 2, воздействующий на дыхательные пути, была значительно ниже (α<0,10), чем у водного контроля через часы 2 и 4.

- Воспринимаемое начало облегчения кашля, воспринимаемый уровень облегчения кашля и воспринимаемый уровень обволакивания горла, испытываемые субъектами, которые принимали препарат 2, воздействующий на дыхательные пути, были значительно более высокими (α<0,10), чем у водного контроля за финальный период наблюдений (через 4 часа).

Препарат 2, воздействующий на дыхательные пути, по сравнению с эталонным лечением

На ФИГ.8 представлена Таблица 8, которая включает описание отчета результатов эффективности для препарата 2, воздействующего на дыхательные пути, по сравнению с эталонным лечением.

- Количество эпизодов кашля и приступов кашля, испытываемые субъектами, которые принимали препарат 2, воздействующий на дыхательные пути, были значительно ниже (α<0,10), чем при эталонном лечении через часы 1 и 2.

Выводы об эффективности

Значительно более редкие применения обоих препаратов 1 и 2, воздействующих на дыхательные пути, были отмечены за весь период (1-4 часа) и в конкретные моменты времени в течение исследования по сравнению с водным контролем.

В течение всего периода (часы 1-4) препарат 1, воздействующий на дыхательные пути, показал преимущество по сравнению с отсутствием лечебного контроля, выражающееся в значительно меньшем количестве эпизодов кашля, приступов кашля и воспринимаемой частоте кашля. Дополнительно, за финальный период наблюдений воспринимаемое начало облегчения кашля, воспринимаемый уровень облегчения кашля и воспринимаемый уровень обволакивания горла были значительно более низкими у субъектов группы, принимающей препарат 1, воздействующий на дыхательные пути, по сравнению с водным контролем.

В течение всего периода и в каждый момент времени анализа препарат 2, воздействующий на дыхательные пути, показал преимущество по сравнению с отсутствием лечебного контроля, выражающееся в значительно меньшем количестве эпизодов кашля, приступов кашля, воспринимаемой частоте кашля и воспринимаемой тяжести кашля. По сравнению с водным контролем, препарат 2, воздействующий на дыхательные пути, показал преимущество, выражающееся в меньшем количестве эпизодов кашля и воспринимаемой частоте кашля во все моменты времени и в течение всего периода, за исключением 1-го часа, и меньшем количестве приступов кашля в течение всего периода и через часы 2 и 4 отдельно. Дополнительно, за финальный период наблюдений воспринимаемое начало облегчения кашля, воспринимаемый уровень облегчения кашля и воспринимаемый уровень обволакивания горла были значительно меньшими у субъектов группы, принимающей препарат 2, воздействующий на дыхательные пути, по сравнению с водным контролем.

Интересно, что простое смазывание горла (водный контроль), показало преимущество при воздействии на кашель (количество эпизодов кашля, приступов кашля, воспринимаемая частота кашля и воспринимаемая тяжесть кашля) по сравнению с отсутствием лечебного контроля во все оцениваемые моменты времени.

Для первичных рассматриваемых сравнений, существовала статистически значимая разница по отношению к уменьшенному количеству эпизодов кашля за 4-часовой период наблюдений для препарата 2, воздействующего на дыхательные пути, по сравнению с водным контролем, но не для препарата 1, воздействующего на дыхательные пути. В течение всего периода (часы 1-4) разница в количестве эпизодов кашля для любого из устройств по сравнению с эталонным лечением отсутствовала.

Вторичными рассматриваемыми сравнениями были сравнения препарата 1 и 2, воздействующего на дыхательные пути, с водным контролем и эталонным лечением по отношению к количеству эпизодов кашля и приступов кашля за каждый 1-часовой интервал 4-часового периода наблюдений, количеству приступов кашля за 4-часовой период наблюдений и воспринимаемой частоте кашля и воспринимаемой тяжести кашля через каждые 1, 2, 3 и 4 часа и в среднем за 1, 2, 3 и 4 часа. Для препарата 1, воздействующего на дыхательные пути, воспринимаемая частота кашля и воспринимаемая тяжесть кашля были значительно меньшими через час 4 и часы 2, 4, и 1-4, соответственно, чем у водного контроля. Разница для любого другого сравнения препарата 1, воздействующего на дыхательные пути, по сравнению с водным контролем или любым сравнением с эталонным лечением отсутствовала. Для препарата 2, воздействующего на дыхательные пути, по сравнению с водным контролем, количество эпизодов кашля и воспринимаемая частота кашля были значительно меньшими через часы 2, 3, 4 и 1-4, количество приступов кашля было значительно меньшим через часы 2, 4 и 1-4, и воспринимаемая тяжесть кашля была значительно меньшей через часы 2 и 4. Для препарата 2, воздействующего на дыхательные пути, по сравнению с эталонным контролем, количество эпизодов кашля и приступов кашля были значительно меньшими через часы 1 и 2.

Третичными рассматриваемыми сравнениями были сравнения препарата 1 и 2, воздействующего на дыхательные пути, с водным контролем по отношению к воспринимаемому началу облегчения кашля, воспринимаемой продолжительности облегчения кашля, воспринимаемому уровню облегчения кашля и воспринимаемому уровню обволакивания горла. Воспринимаемое начало облегчения кашля, воспринимаемый уровень облегчения кашля и воспринимаемый уровень обволакивания горла, испытываемые субъектами, которые получали препарат 1 и 2, воздействующий на дыхательные пути, были значительно более высокими (α<0,10), чем для водного контроля за финальный период наблюдений.

Четвертичными рассматриваемыми сравнениями были сравнения препарата 1 и 2, воздействующего на дыхательные пути, и водного контроля с отсутствием лечебного контроля по отношению к количеству эпизодов кашля и количеству приступов кашля, воспринимаемой частоте кашля и воспринимаемой тяжести кашля в каждый отдельный момент времени и в течение всего периода часов 1-4. Количество эпизодов кашля, приступов кашля и воспринимаемая частота кашля, испытываемые субъектами, которые принимали препарат 1, воздействующий на дыхательные пути, были значительно ниже (α<0,10), чем при отсутствии лечебного контроля через часы 2, 3, 4 и 1-4. Воспринимаемая тяжесть кашля, испытываемая субъектами, которые принимали препарат 1, воздействующий на дыхательные пути, была значительно ниже (α<0,10), чем при отсутствии лечебного контроля, через часы 1, 2, 3, 4 и 1-4. Количество эпизодов кашля, приступов кашля, воспринимаемая частота кашля и воспринимаемая тяжесть кашля, испытываемые субъектами, которые принимали препарат 2, воздействующий на дыхательные пути, были значительно ниже (α<0,10), чем при отсутствии лечебного контроля, для всех оценок (через часы 1, 2, 3, 4 и 1-4).

В течение всего периода данные результаты демонстрируют следующее:

- надежное подтверждение эффективности по всем параметрам для препарата 2, воздействующего на дыхательные пути, относительно водного контроля, в большей степени, чем для препарата 1, воздействующего на дыхательные пути. Большие различия наблюдали для препарата 2, воздействующего на дыхательные пути, относительно водного контроля.

Экспериментальное исследование II

Данное экспериментальное исследование разработано для оценки при помощи гамма-сцинтиграфиии удерживания объема 5 мл препарата, воздействующего на дыхательные пути, в ротовой полости и ротовой части глотки при введении в заднюю часть языка при помощи шприца. Будут проанализированы два состава.

Цели исследования

Первичными целями данного исследования являются оценка общего объема препарата, воздействующего на дыхательные пути, удерживаемого в ротовой полости и ротовой части глотки в течение 1 часа после перорального введения здоровым людям-добровольцам при помощи гамма-сцинтиграфии, и объема препарата, воздействующего на дыхательные пути, удерживаемого в ротовой части глотки в самый ранний измеряемый период времени (который позволяет способ) после перорального введения здоровым людям-добровольцам при помощи гамма-сцинтиграфии.

Вторичные цели

Вторичными целями данного исследования является оценка общего объема препарата, воздействующего на дыхательные пути, удерживаемого в пищеводе в течение 1 часа после перорального введения здоровым людям-добровольцам при помощи гамма-сцинтиграфии, и общего объема коммерческого устройства, удерживаемого в ротовой полости, ротовой части глотки и пищеводе в течение 1 часа после перорального введения здоровым людям-добровольцам при помощи гамма-сцинтиграфии.

- План исследования

- Модель исследования

Это будет открытое одноразовое, рандомизованное, параллельное исследование взрослых здоровых мужчин.

Потенциальные субъекты будут подвержены скринингу на соответствие критериям включения/исключения при Визите 1 таким образом, что минимум 40 из них будут зарегистрированы в исследовании и внесены в график для Визита 2. Минимум 32 субъектам, квалифицированным для продолжения исследования при Визите 2, исследовательским персоналом будет введена одинарная доза исследовательского или коммерческого устройства. Удерживание меченных радиоактивным изотопом устройств в ротовой полости, ротовой части глотки и пищеводе будет проконтролировано при помощи гамма-сцинтиграфии в течение 1 часа после применения.

Исследовательская популяция

Выбор исследовательской популяции

Критерии включения

Для того чтобы их рассматривали как приемлемых для регистрации в данном исследовании, субъекты должны:

а) быть в общем здоровыми, как определено историей болезни, историей лечения, медицинским осмотром (включая показатели жизненно важных функций в состоянии отдыха), ЛОР-осмотром и рутинными клиническими лабораторными тестами (включая СВС и биохимию крови);

b) быть мужчинами в возрасте от 18 до 40 лет, включительно;

с) голодать в течение предыдущих 8 часов;

d) прочитать, понять, подписать и получить копию Соглашения об осведомленном согласии, HIPAA полномочиях и конфиденциальности/неразглашении перед началом исследовательских процедур;

е) иметь желание воздерживаться от жевательной резинки, твердых конфет, кофеина, алкоголя, табака/курения/никотина, подавителей кашля, лепешек для лечения горла или носа, ингаляторов горла или носа в течение 24 часов перед Визитом 2;

f) иметь желание воздерживаться от упражнений в течение 24 часов перед Визитом 2;

g) иметь желание и возможность переносить методики измерений препарата, воздействующего на дыхательные пути;

h) иметь желание и возможность переносить ограничения в движениях, такие, которые будут необходимы в течение проведения сцинтиграфических процедур;

i) быть, по мнению исследователя, мотивированными и способными участвовать в исследовании.

Критерии неизменности

Для того чтобы быть приемлемыми для непрерывного участия в исследовании при Визите 2, субъекты не должны иметь:

а) любых клинически значимых изменений их здоровья после последнего визита, что определяют путем просмотра их истории болезни, сопутствующих лекарственных препаратов и показателей жизненно важных функций в состоянии отдыха квалифицированным персоналом;

b) принимать какие-либо рецептурные или нерецептурные лекарственные препараты в течение последних 7 дней или в течение 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что занимает более продолжительный срок (за исключением нерецептурного нестероидного противовоспалительного лекарственного препарата, прием которого позволен в течение 72 часов до данного визита);

с) признаков текущих инфекций дыхательных путей, активного аллергического ринита или заложенности дыхательных путей;

d) употреблять жевательную резинку, твердые конфеты, алкоголь, кофеин, табак/никотин, подавители кашля, лепешки для лечения горла или применять ингаляторы для носа, горла или легких в течение предыдущих 24 часов;

е) выполнять упражнения в течение 24 часов;

f) есть или пить что-либо в течение предыдущих 2 часов.

Сцинтиграфия

Субъектам будет сообщено место проведения исследования в назначенное им время для Визита 2 в течение не более 30 дней после Визита 1 и после воздержания от еды и питья в течение по меньшей мере 2 часов. Субъектам будут даны инструкции выпить 4 унции воды и воздерживаться от дополнительной еды и питья до того, как они завершат 1-часовое сцинтиграфическое получение данных.

Исследовательский персонал подготовит бутылки/шприцы, содержащие назначенное меченное радиоактивным изотопом устройство для применения соответствующим образом и документирования в протокол сопровождения партии.

Контроль (Коммерчески доступный продукт) (Эталонное медицинское устройство)

Приблизительно через 1 час после выпивания 4 унций воды субъектам будет введено 2 распыления при помощи меченного радиоактивным изотопом эталонного медицинского устройства в ротовую полость в общем объеме, составляющем приблизительно 0,35 мл. Эталонное медицинское устройство, которое применяют, является медицинским устройством, предназначенным для облегчения сухости ротовой полости. Субъектам будут даны инструкции НЕ совершать глотательные движения в течение 60 секунд после последнего распыления. Исследовательский персонал известит субъектов о том, когда можно возобновлять глотание и будет регистрировать все глотания, насколько это возможно, в течение всего 1-часового сцинтиграфического получения данных. В течение приблизительно 15 секунд после последнего распыления субъекты будут расположены таким образом, чтобы их грудная клетка была обращена к детектору гамма-камеры, а голова находилась в наклоненном влево положении, в контакте с передней частью детектора. Исследовательский персонал взвесит бутылку, содержащую эталонное медицинское устройство, до и после введения. Дополнительно, бутылка будет подсчитана в дозкалибраторе до и после введения. Субъекты затем будут подвергнуты процедурам сцинтиграфического получения данных, как описано ниже.

Субъектов расположат таким образом, чтобы их грудные клетки были обращены к детектору гамма-камеры, а их голова находилась в наклоненном влево положении в контакте с передней частью детектора. Субъекты будут иметь шприц, содержащий 5 мл меченного радиоактивным изотопом препарата, воздействующего на дыхательные пути, введенный в их ротовую полость, и им будут даны инструкции закрыть их ротовую полость вокруг шприца. Будет произведено 15-секундное статическое изображение. Приблизительно через 1 через час после выливания 4 унций воды, исследовательский персонал даст инструкции субъектам открыть их ротовые полости и поместит 5 мл меченного радиоактивным изотопом устройства на заднюю часть языка субъекта. Субъектам будут даны инструкции глотать немедленно после введения 5 мл. Исследовательский персонал зарегистрирует все глотания, насколько это возможно, в течение всего 1-часового сцинтиграфического получения данных. В течение приблизительно 15 секунд введения субъект будет расположен таким образом, что его грудная клетка будет обращена к детектору гамма-камеры, а его голова будет находиться в наклоненном влево положении, в контакте с передней частью детектора. Исследовательский персонал взвесит шприц, содержащий препарат, воздействующий на дыхательные пути, до и после введения. Дополнительно шприц будет подсчитан в дозкалибраторе до и после введения. Субъекты затем будут подвергнуты процедурам сцинтиграфического получения данных, как описано ниже.

Сцинтиграфическое получение данных

Сцинтиграфическое получение данных начнется через приблизительно 15 секунд после введения устройства и завершится через 1 час и 15 секунд после введения устройства. Набор динамических изображений, состоящий из двенадцати непрерывных 15-секундных кадров, за которыми непосредственно следует 54 непрерывных 30-секундных кадра, будет получен за первые 30 минут. Отметьте, что получение динамических изображений может быть прервано на короткий интервал (менее 30 секунд) в течение последних 15 минут данного 30-минутного периода в случае, если субъекты испытывают дискомфорт. Будут приложены все усилия для получения непрерывного 30-минутного интервала, и в случае какого-либо прерывания получения изображений, такие кадры будут исключены из анализа данных.

После завершения получения набора динамических изображений субъект будет удален от детектора, и ему будет позволено отрелаксировать, сидя около гамма-камеры. Положение субъекта будет изменено таким образом, что он будет размещен спереди детектора для получения 30-секундного статистического изображения каждые 5 минут в течение следующих 30 минут. Внешние радиоактивные источники (опорные точки) будут размещены на субъекте (например, на середине брови, или на подбородке, или везде, где сочтет подходящим исследовательский персонал) для подсчета движений субъекта и изменения положения во время получения последовательностей статических изображений. Другой внешний радиоактивный источник может быть применен для охватывания головы, шеи и плеча, поскольку они оказываются в поле обзора гамма-камеры.

Субъект будет оставаться настолько спокойным и неподвижным, насколько это возможно, и его голова будет контактировать с детектором в течение всего 30-минутного периода получения набора динамических изображений и в течение всего получения каждого 30-секундного статического изображения. Ограничительная лента может быть использована в качестве напоминания субъекту оставаться неподвижным во время получения изображений. Субъект будет оставаться спокойным и минимизировать любые движения, такие как стояние, хождение и т.д., в период времени между получением изображений.

Идентичность коммерчески доступного продукта (эталонного медицинского устройства) и препарата, воздействующего на дыхательные пути

На ФИГ.9 представлена Таблица 9, в которой приведено описание препарата, воздействующего на дыхательные пути, и эталонного медицинского устройства.

Процедуры введения радиоактивных изотопов

Радионуклидом, применяемым в данном исследовании, является Технеций-99m (^99mTc), в форме ^99mTc натрий-карбоксиметилцеллюлозы (^99mTc-NaCMC). Исследовательский персонал будет вводить радиоактивный изотоп в натрий-карбоксиметилцеллюлозу с ^99mTc следуя процедурам, утвержденным спонсором, задокументированным в утвержденный спонсором протокол сопровождения испытаний лекарственных препаратов. Исследовательский персонал добавит меченную радиоактивным изотопом натрий-карбоксиметилцеллюлозу в эталонное медицинское устройство и препарат, воздействующий на дыхательные пути, в каждый день исследования (в течение 24 часов введения субъектам). Они добавят радиоактивную метку в соответствующий объем препарата, воздействующего на дыхательные пути, и эталонное медицинское устройство. Они также подтвердят радиоактивную метку и радиоактивность. Гомогенность каждого состава будет определена и зарегистрирована в соответствующем протоколе сопровождения испытаний лекарственных препаратов. Подготовка меченного радиоактивным изотопом эталонного медицинского устройства и препарата, воздействующего на дыхательные пути, и обращение с радиофармацевтическими препаратами будет следовать процедурам, утвержденным спонсором, задокументированным в утвержденном спонсором протоколе сопровождения испытаний лекарственных препаратов.

Введение устройства/препарата, воздействующего на дыхательные пути

Исследовательский персонал введет каждому субъекту одинарную дозу соответствующего устройства/препарата, воздействующего на дыхательные пути, исходя из рандомизации, обеспеченной спонсором, и задокументирует в протокол сопровождения испытаний лекарственных препаратов или первичные документы. Исследовательский персонал введет устройства/препарат, воздействующий на дыхательные пути, следующим образом.

- Препарат, воздействующий на дыхательные пути: 5 мл препарата будут помещены на заднюю часть языка субъекта при помощи шприца на 10 куб.см. Субъектам будут даны инструкции глотать немедленно после введения 5 мл.

- Reference Medical Device™ (Эталонное медицинское устройство): 2 распыления устройства будут направлены в ротовую полость субъекта при помощи устройства. Субъектам будут даны инструкции НЕ совершать глотательные движения в течение, по меньшей мере, 60 секунд после введения. До и после введения эталонного медицинского устройства или препарата, воздействующего на дыхательные пути, контейнер (шприц или бутылка) будет взвешен для определения общей массы, доставляемой субъекту.

Радиоактивное воздействие

Субъекты получат одноразовое введение эталонного медицинского устройства или препарата, воздействующего на дыхательные пути, которые будут содержать радиоактивный маркер.

Наблюдения эффективности и измерения

Сцинтиграфический анализ

Подсчеты исходного уровня радиации будут заархивированы на компьютерном диске и/или оптическом диске после выравнивания и удаления внешних маркеров с изображений при помощи программного обеспечения для получения данных ScinCam (Siemens Cameras 1 и 2: ScinCam Version 2.10, Build 001, Siemens Camera 3: ScinCam Version 2.00 Build 042, GE Camera: ScinCam Version 2.96+, Build 008) и программного обеспечения для анализа данных ScinWin (ScinWin Version 2.95, Build 013, GammaForge, Louisville, KY). Анализ сцинтиграфических данных для каждого радионуклида будет произведен на специализированном программном обеспечении Nuclear Mac (версия 5.6) следующим образом: последовательные полученные на компьютере изображения будут рассмотрены для каждого субъекта и три рассматриваемые области будут начерчены для представления ротовой полости, ротовой части глотки и пищевода при помощи программного обеспечения Nuclear Mac. Все подсчеты будут скорректированы для снижения радиоактивности и радиоактивного фона. Время работы наряду с периодом полувыведения радионуклидов будут применены для корректирования снижения радиоактивности. Для коррекции фона на каждом изображении будет выбрана произвольная область, удаленная от горла. Общее количество радиации, подсчитанной в данной области, будет разделено на общее количество пикселей, и такое количество на пиксель будет вычтено из каждого пикселя в каждой рассматриваемой анатомической области.

Объем эталонного медицинского устройства, удерживаемого для каждого сочетания субъекта, изображения и рассматриваемой области, будет рассчитан при помощи: скорректированного количества ÷ концентрация радиации в эталонном медицинском устройстве (сумма скорректированных количеств во всех рассматриваемых областях в первом 15-секундном изображении, полученном после введения устройства, ÷ объем введенного эталонного медицинского устройства в мл).

Объем препарата, воздействующего на дыхательные пути, удерживаемого для каждого сочетания субъекта, изображения и рассматриваемой области, будет рассчитан при помощи: скорректированного количества ÷ концентрация радиации в препарате, воздействующем на дыхательные пути (сумма скорректированных количеств во всех рассматриваемых областях в первом 15-секундном изображении, полученном до введения препарата, воздействующего на дыхательные пути, ÷ на объем введенного препарата, воздействующего на дыхательные пути, в мл).

Первичные конечные точки

Первоначально будут рассмотрены:

- площадь под кривой от 0 до 60 минут для объема препарата, воздействующего на дыхательные пути, удерживаемого в ротовой полости после введения и размещения субъекта,

- площадь под кривой от 0 до 60 минут для объема препарата, воздействующего на дыхательные пути, удерживаемого в ротовой части глотки после введения и размещения субъекта,

- объем препарата, воздействующего на дыхательные пути, удерживаемого в ротовой части глотки в течение первого 15-секундного кадра после введения и размещения субъекта.

Вторичные конечные точки

Вторично будут рассмотрены:

- площадь под кривой от 0 до 60 минут для объема эталонного медицинского устройства, удерживаемого в ротовой полости после введения и размещения субъекта,

- площадь под кривой от 0 до 60 минут для объема эталонного медицинского устройства, удерживаемого в ротовой части глотки после введения и размещения субъекта,

- площадь под кривой от 0 до 60 минут для объема эталонного медицинского устройства, удерживаемого в пищеводе после введения и размещения субъекта,

- площадь под кривой от 0 до 60 минут для объема препарата, воздействующего на дыхательные пути, удерживаемого в пищеводе после введения и размещения субъекта.

Экспериментальное исследование III

В данном исследовании препарат, воздействующий на дыхательные пути, доставляют на заднюю стенку горла в потоке при помощи распылительной бутылки. Исследование разработано для оценки удерживания препарата, воздействующего на дыхательные пути, в ротовой полости, ротовой части глотки и пищеводе при помощи гамма-сцинтиграфии.

Первичной целью данного исследования является оценка удерживания препарата, воздействующего на дыхательные пути, в ротовой части глотки после перорального введения здоровым людям-добровольцам при помощи гамма-сцинтиграфии.

План исследования

Модель исследования

Это будет открытое меченое исследование однократной дозы 16 взрослых здоровых мужчин. Шестнадцати субъектам, квалифицированным для продолжения исследования при Визите 2, исследовательским персоналом будет введена одинарная доза препарата, воздействующего на дыхательные пути. Удерживание меченного радиоактивным изотопом препарата, воздействующего на дыхательные пути, в ротовой полости, ротовой части глотки и пищеводе будет проконтролировано при помощи гамма-сцинтиграфии в течение 1 часа после применения.

Критерии включения

Для того чтобы их рассматривали как приемлемых для регистрации в данном исследовании, субъекты должны:

а) быть в общем здоровыми, как определено историей болезни, историей лечения, медицинским осмотром (включая показатели жизненно важных функций), ЛОР-осмотром и рутинными клиническими лабораторными тестами (включая СВС и биохимию крови);

b) быть мужчинами в возрасте от 18 до 40 лет, включительно;

с) голодать в течение предыдущих 8 часов;

d) прочитать, понять, подписать и получить копию Соглашения об осведомленном согласии, HIPAA полномочиях и конфиденциальности/неразглашении перед началом исследовательских процедур;

е) продемонстрировать, что они способны переносить введение препарата, воздействующего на дыхательные пути;

f) иметь желание воздерживаться от жевательной резинки, твердых конфет, кофеина, алкоголя, табака/курения/никотина, подавителей кашля, лепешек для лечения горла или носа, ингаляторов горла или носа в течение 24 часов перед Визитом 2;

g) иметь желание воздерживаться от упражнений в течение 24 часов перед Визитом 2;

h) иметь желание и возможность переносить ограничения в движениях, такие, которые будут необходимы в течение проведения сцинтиграфических процедур;

i) быть, по мнению исследователя, мотивированными и способными участвовать в исследовании.

Исследовательские процедуры

Визит 2. Сцинтиграфия

Субъектам будет сообщено место проведения исследования в назначенное им время для Визита 2 в течение не более 10 дней после Визита 1 и после воздержания от еды и питья в течение, по меньшей мере, 2 часов. Субъектам будут даны инструкции выпить 4 унции воды и воздерживаться от дополнительной еды и питья до того, как они завершат 1-часовое сцинтиграфическое получение данных. Исследовательский персонал подготовит назначенную распылительную бутылку, содержащую меченный радиоактивным изотопом препарат, воздействующий на дыхательные пути, для применения соответствующим образом и документирования в протокол сопровождения партии. Для корректирования ослабления прохождения радиации через шею, исследовательский персонал введет одинарное распыление меченного радиоактивным изотопом препарата, воздействующего на дыхательные пути, в пластиковый пакет. Субъекты будут расположены таким образом, чтобы грудная клетка была обращена к детектору гамма-камеры, а голова находилась в наклоненном влево положении, в контакте с передней частью детектора. Исследовательский персонал будет держать радиоактивный пакет со стороны шеи субъекта вдали от детектора и получит 1-минутное статическое изображение. Затем субъекта убирают от детектора, радиоактивный пакет будет расположен на том же самом расстоянии от детектора, и будет получено второе 1-минутное статическое изображение. Приблизительно через 1 час после выпивания 4 унций воды, субъектам будут введены 3 распыления меченного радиоактивным изотопом препарата, воздействующего на дыхательные пути, на заднюю часть горла в общем объеме, составляющем приблизительно 0,48 мл. Субъектам будут даны инструкции не глотать в течение 60 секунд после последнего распыления. Исследовательский персонал известит субъектов о том, когда можно возобновлять глотание, и будет регистрировать все глотания, насколько это возможно, в течение всего 1-часового сцинтиграфического получения данных. В течение приблизительно 20 секунд после последнего распыления, субъекты будут расположены таким образом, чтобы их грудная клетка была обращена к детектору гамма-камеры, а голова находилась в наклоненном влево положении, в контакте с передней частью детектора. Сцинтиграфическое получение данных начнется через приблизительно 20 секунд после последнего распыления и завершится через 1 час 20 секунд после последнего распыления. Набор динамических изображений, состоящий из шестидесяти непрерывных 30-секундных кадров, будет получен за первые 30 минут. Отметьте, что получение динамических изображений может быть прервано на короткий интервал (менее 30 секунд) в течение последних 15 минут данного 30 минутного периода в случае, если субъекты испытывают дискомфорт. Будут приложены все усилия для получения непрерывного 30 минутного интервала, и в случае какого-либо прерывания получения изображений такие кадры будут исключены из анализа данных. После завершения получения набора динамических изображений, субъект будет удален от детектора, и ему будет позволено отрелаксировать, сидя около гамма-камеры. Положение субъекта будет изменено таким образом, что он будет размещен спереди детектора для получения 30-секундного статического изображения каждые 5 минут в течение следующих 30 минут. Внешние радиоактивные источники (опорные точки) будут размещены на субъекте (например, на середине брови, или на подбородке, или везде, где сочтет подходящим исследовательский персонал) для подсчета движений субъекта и изменения положения во время получения последовательностей статических изображений. Другой внешний радиоактивный источник может быть применен для охватывания головы, шеи и плеча, поскольку они оказываются в поле обзора гамма-камеры. Субъект будет оставаться настолько спокойным и неподвижным, насколько это возможно, и его голова будет в контакте с детектором в течение всего 30-минутного получения набора динамических изображений и в течение всего получения каждого 30-секундного статического изображения. Ограничительная лента может быть использована в качестве напоминания субъекту оставаться неподвижным. В конце периода сцинтиграфического получения данных, будут оценены неблагоприятные воздействия устройства, процедуры завершения исследования будут завершены, и субъектам будет компенсировано их участие в исследовании.

Группы препаратов, воздействующих на дыхательные пути

Идентификация препарата, воздействующего на дыхательные пути

На ФИГ.10 представлена Таблица 10, в которой приведено описание препарата, воздействующего на дыхательные пути.

Получение препарата, воздействующего на дыхательные пути, на месте

Исследователь будет нести ответственность за введение радиоактивных изотопов натрий-карбоксиметилцеллюлозы с ^99mTc, накопление водного ¹¹¹In-DTPA и сбор тестовых статей. Получение меченного радиоактивным изотопом препарата, воздействующего на дыхательные пути, и обращение с радиофармацевтическими препаратами будет осуществляться в соответствии с процедурами, утвержденными спонсором, задокументированными в утвержденном спонсором протоколе сопровождения испытаний лекарственных препаратов. Радионуклидом, применяемым в данном исследовании, является Технеций-99m (^99mTc) в форме ^99mTc натрий-карбоксиметилцеллюлозы (^99mTc-МаСМС) и индий DTPA (¹¹¹In-DTPA)². Меченная радиоактивным изотопом натрий-карбоксиметилцеллюлоза будет получена, следуя процедурам, утвержденным спонсором, задокументированным в утвержденном спонсором протоколе сопровождения испытаний лекарственных препаратов. Меченная радиоактивным изотопом натрий-карбоксиметилцеллюлоза будет добавлена к препарату, воздействующему на дыхательные пути, в каждый день исследования в соответствующем объеме. Все препараты, воздействующие на дыхательные пути, будут получены в течение 12 часов дозировки, и будет завершено подтверждение введения радиоактивного изотопа и радиоактивности.

Введение препарата, воздействующего на дыхательные пути

Актуатор будет надлежащим образом заправлен перед применением, а распределение бутылок субъектам будет задокументировано в протоколе сопровождения испытаний лекарственных препаратов или первоначальных документах. До и после введения препарата, воздействующего на дыхательные пути, бутылка будет взвешена для определения общей массы, доставляемой субъекту. Все субъекты получат по 1 введению трех целевых распылений без задержек, в общем, приблизительно 0,48 мл меченного радиоактивным изотопом препарата, воздействующего на дыхательные пути, доставляемого исследовательским персоналом на заднюю часть горла. Субъектов попросят не совершать глотательные движения в течение, по меньшей мере, 60 секунд после введения препарата, воздействующего на дыхательные пути.

Радиоактивное воздействие

Препарат, воздействующий на дыхательные пути, будет один раз введен каждому субъекту, и такое введение будет содержать радиоактивные маркеры.

Наблюдения эффективности и измерения

Сцинтиграфический анализ

Подсчеты исходного уровня радиации для каждого сочетания субъекта, пикселя и радионуклида (^99mTc и ¹¹¹In) будут заархивированы на компьютерном диске и/или оптическом диске после выравнивания и удаления внешних маркеров с изображений при помощи программного обеспечения для получения данных ScinCam и программного обеспечения для анализа данных (GammaForge, Louisville, KY). Анализ сцинциграфических данных для каждого радионуклида будет произведен на специализированном программном обеспечении Nuclear Mac следующим образом: Последовательные полученные на компьютере изображения будут рассмотрены для каждого субъекта, и три рассматриваемые области будут начерчены для представления ротовой полости, ротовой части глотки и пищевода при помощи программного обеспечения Nuclear Mac. Все подсчеты будут скорректированы для снижения радиоактивности, радиоактивного фона и снижения радиации, проходящей через шею. Время работы наряду с периодом полувыведения радионуклидов будут применены для корректирования снижения радиоактивности. Для коррекции фона, на каждом изображении будет выбрана произвольная область, удаленная от горла. Общее количество радиации, подсчитанной в данной области, будет разделено на общее количество пикселей, и такое количество на пиксель будет вычтено из каждого пикселя в каждой рассматриваемой анатомической области. Коррекция снижения радиации будет произведена при помощи 1-минутных статических изображений, полученных перед введением препарата, воздействующего на дыхательные пути (одно изображение, где субъект находится в положении перед детектором, а радиоактивный пакет расположен на шее и удален от камеры, и одно изображение радиоактивного пакета, находящегося на том же самом расстоянии, где субъект отсутствует). Удерживание фракции в каждой из рассматриваемых областей будет рассчитано путем суммирования количеств во всех областях в первом завершенном кадре получения данных и деления количества в каждой рассматриваемой области на данную сумму. Будут произведены кривые удерживания фракции в зависимости от времени, что позволит рассчитать площадь под кривой (AUC) и константы скорости для каждого радионуклида, ^99mTc и ¹¹¹In.

Первичные конечные точки

Первоначально будет рассмотрена площадь под кривой от 0 до 1 часа для процента препарата, воздействующего на дыхательные пути, удерживаемого в ротовой части глотки, оцененная при помощи подсчетов ^99mTc-NaCMC и обозначенная AUC(0-1; ротовая часть глотки; ^99mTc-NaCMC).

Вторичные конечные точки

Вторично будут рассмотрены:

- площадь под кривой от 0 до 1 часа для процента препарата, воздействующего на дыхательные пути, удерживаемого в ротовой части глотки, оцененная при помощи подсчетов ¹¹¹In-DTPA и обозначенная AUC (0-1; ротовая часть глотки; ¹¹¹In-DTPA).

- Площадь под кривой от 0 до 1 часа для процента препарата, воздействующего на дыхательные пути, удерживаемого в ротовой полости, оцененная при помощи подсчетов ^99mTc-NaCMC и обозначенная AUC (0-1; ротовая полость; ^99mTc-NaCMC).

- Площадь под кривой от 0 до 1 часа для процента препарата, воздействующего на дыхательные пути, удерживаемого в ротовой полости, оцененная при помощи подсчетов ¹¹¹In-DTPA и обозначенная AUC (0-1; ротовая полость; ¹¹¹In-DTPA).

- Площадь под кривой от 0 до 1 часа для процента препарата, воздействующего на дыхательные пути, удерживаемого в пищеводе, оцененная при помощи подсчетов ^99mTc-NaCMC и обозначенная AUC (0-1; пищевод; ^99mTc-NaCMC).

- Площадь под кривой от 0 до 1 часа для процента удерживаемого препарата, воздействующего на дыхательные пути.

Результаты эффективности и представление в виде таблиц данных индивидуальных субъектов

Анализ эффективности (согласно протоколу)

Согласно протоколу, площадь под кривой удерживаемой фракции в засисимости от времени от 0 до 1 часа была рассчитана для популяции PP. Описательная статистика и 95% доверительные интервалы для среднего значения каждого сцинтиграфического параметра обеспечены на ФИГ.11, которая представляет собой Таблицу 11 для Технеция-99m и ФИГ.12, которая представляет собой Таблицу 12 для индия DTPA. Графическое изображение площади под кривой удерживаемого объема в зависимости от времени от 0 до 1 часа рассматриваемой области обеспечено на ФИГ.13. Перечисление средних значений площадей под кривыми удерживаемой фракции в зависимости от времени от 0 до 1 по субъектам обеспечено на ФИГ.11.

Результаты первичной эффективности конечных точек

Среднее значение площади под кривой удерживаемой фракции в зависимости от времени от 0 до 1 часа для всей ротовой части глотки составляло 6,01 минуты, с доверительным интервалом 95%, 3,91-8,10 минут с использованием ^99mTc-NaCMC (ФИГ.11).

Результаты вторичной эффективности конечных точек

Вся ротовая часть глотки

Среднее значение площади под кривой удерживаемой фракции в зависимости от времени от 0 до 1 часа для всей ротовой части глотки составляло 5,83 минуты, с доверительным интервалом 95%, 3,66-7,99 минут с использованием ¹¹¹In-DTPA (ФИГ.12).

Ротовая полость

Среднее значение площади под кривой удерживаемой фракции в зависимости от времени от 0 до 1 часа для ротовой полости составляло 3,36 минут (доверительный интервал 95% [2,06; 4,67]) с использованием ^99mTc-NaCMC (ФИГ.11) и 2,69 минут (доверительный интервал 95% [1,68; 3,70]) с использованием ¹¹¹In-DTPA (ФИГ.12).

Пищевод

Среднее значение площади под кривой удерживаемой фракции в зависимости от времени от 0 до 1 часа для пищевода составляло 1,52 минуты (доверительный интервал 95% [1,15; 1,89]) с использованием ^99mTc-NaCMC (ФИГ.11) и 1,41 минуты (доверительный интервал 95% [1,05; 1,77]) с использованием ¹¹¹In-DTPA (ФИГ.12).

Дополнительные результаты эффективности конечных точек

Дополнительный анализ среднего значения площади под кривой удерживаемой фракции в зависимости от времени от 0 до 1 часа для проксимальной ротовой части глотки показал средние значения, составляющие 1,83 минуты (доверительный интервал 95% [1,22; 2,45]) для ^99mTc-NaCMC (ФИГ.11) и 1,63 минуты (доверительный интервал 95% [1,09; 2,17]) с использованием ¹¹¹In-DTPA (ФИГ.12).

Анализ специальной эффективности конечных точек

Объемы удерживания для данных Технеция-99m рассчитывали исходя из массы, удерживаемой в каждой из рассматриваемых областей: ротовой полости, пищеводе и всей ротовой части глотки. Площадь под кривой удерживаемого объема в зависимости от времени от 0 до 1 часа рассчитывали для популяции PP. Графическое изображение площади под кривой удерживаемого объема в зависимости от времени от 0 до 1 часа по рассматриваемой области показано на ФИГ.13.

Заключения об эффективности

Отсутствовали различия при сравнении ^99mTc-СМС и ¹¹¹In-DTPA удерживания в рассматриваемых областях, выбранных для наблюдения: ротовая полость (рот), общая ротовая часть глотки или пищевод. Среднее значение площади под кривой удерживаемой фракции в зависимости от времени от 0 до 1 часа было наименьшим для пищевода, где время составляло приблизительно 1,5 минуты, удваиваясь до приблизительно 3,5 минут в ротовой полости и снова почти удваиваясь для всей ротовой части глотки. Удерживаемые объемы находились в диапазоне от приблизительно 0,75 мл×мин в пищеводе до приблизительно 1,7 мл×мин в ротовой полости, до 3 мл×мин во всей ротовой части глотки.

Обсуждение и общие заключения

Результаты данного исследования предполагают, что препарат, воздействующий на дыхательные пути, удерживается в ротовой полости, ротовой части глотки и пищеводе, согласно измерениям гамма-сцинтиграфиии с использованием как способа ^99mTc-NaCMC, так и способа ¹¹¹In-DTPA. Обволакивание в ротовой полости и на языке отображено на сцинтиграфических изображениях, и полагают, что количественные данные в большой степени зависят от метода введения распыления в дистальную полость рта. Отсутствовали различия при сравнении ^99mTc-СМС и ¹¹¹In-DTPA удерживаемой фракции AUCs в рассматриваемых областях, выбранных для наблюдения: ротовая полость (рот), общая ротовая часть глотки или пищевод. При наблюдении дополнительной анатомической области проксимальной ротовой части глотки, наблюдали некоторое удерживание радиоактивного вещества, но не настолько большое, как во всей ротовой части глотки, даже если было рассчитано обволакивание на единицу площади. Количество пикселей, используемых для оценки конечного подсчета, определяло единицу поверхности. На состав влияла сила земного притяжения, что приводило к его стеканию вниз в пищевод. Глотание контролировали, но оно не имело какого-либо заметного влияния на удерживание состава в ротовой части глотки. На сцинтиграфических изображениях отсутствовали признаки попадания какого-либо состава в глотку или трахею для любых из 16 субъектов. Получение изображений в течение первых 30 минут не позволяло производить какие-либо движения субъектов, но через первые 30 минут получения изображений субъектам разрешали двигаться (не стоять) в направлении от поверхности сцинтилляционной камеры. У некоторых субъектов не наблюдалось клиренса, который был бы увеличен по сравнению с предыдущим 30-минутным стационарным получением данных. Присутствовали значительные различия в удерживаемой фракции AUCs для Тс-99m-СМС при сравнении ротовой полости, всей ротовой части глотки и пищевода. Наблюдалось определенное обволакивание с удерживанием на поверхностях ротовой части глотки и накоплением над надгортанником. При наблюдении накопления увеличивалось количество удерживаемой фракции состава. Поэтому накопление включает обволакивание поверхности всей ротовой части глотки.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры дополнительно описывают и демонстрируют осуществления, которые входят в объем настоящего изобретения. Они приведены с целью иллюстрации и не должны быть истолкованы как ограничения настоящего изобретения.

Ниже проиллюстрированы различные неограничивающие примеры препаратов, воздействующих на дыхательные пути, в соответствии с настоящим изобретением.

Примеры 1-4

  №1 №2 №3 №4 Ингредиент Количество (мас.%)       Вода USP Дост. количество Дост. количество Дост. количество Дост. количество Сукралоза 0,08 0,08 0,08 0,08 Натрий CMC тип 7 HOF 0,50 0,50 0,50 0,50 Пропиленгликоль, USP 15,00 15,00 15,00 15,00 Натрий бензоат NF, FCC 0,10 0,10 0,10 0,10 Сорбитол 10,00 10,00 10,00 10,00 Полиоксил 40 стеарат 0,45 0,45 0,45 0,45 Полиэтиленоксид, NF 0,15 0,05 0,25 - Бензойная кислота, USP 0,15 0,15 0,15 0,15 Карбомер 956 - - - 0,15 FLV терпкий мед - лимон N&A 455115 0,98 0,98 1,01 1,01 Охлаждающее средство (WS-23) 0,02 0,02 - - Охлаждающее средство №10 0,03 0,03 - - Всего 100,00 100,00 100,00 100,00 Поверхностное натяжение (мН/м) 61,4 50,4 66,9 49,2 Плотность (г/мл) 1,12 1,09 1,10 1,12 рН 4,5 4,7 4,6 4,6 Вязкость по Брукфилду (сП) 255,2 200,1 277,2 222,3

Примеры 5-8

  №5 №6 №7 №8 Ингредиент Количество (мас.%)       Вода USP Дост. количество Дост. количество Дост. количество Дост. количество Сукралоза 0,08 0,08 0,08 0,08 Натрий CMC тип 7 HOF 0,50 0,30 0,50 0,50 Пропиленгликоль, USP 15,00 15,00 15,00 15,00 Натрий бензоат NF, FCC 0,10 0,10 0,10 0,10 Сорбитол 10,00 10,00 10,00 10,00 Полиоксил 40 стеарат 0,45 0,45 - 0,45 Полиэтиленоксид, NF 0,15 0,25 - 0,15 Бензойная кислота, USP 0,15 0,65 0,15 0,15 Карбомер 956 0,10 - 0,15 0,25 FLV терпкий мед - лимон N&A 455115 0,98 0,98 0,98 0,98 Охлаждающее средство (WS-23) 0,02 - 0,02 0,02 Охлаждающее средство №10 0,03 - 0,03 0,03 Всего 100,00 100,00 100,00 100,00 Поверхностное натяжение (мН/м) 64,7 53,5 62,9 40,0 Плотность (г/мл) 1,12 1,09 1,10 1,12 рН 4,5 4,2 4,2 4,2 Вязкость по Брукфилду (сП) 255,2 180,5 251,2 263,2

Примеры 9-12

  №9 №10 №11 №12 Ингредиент Количество (мас.%)       Вода USP Дост. количество Дост. количество Дост. количество Дост. количество Сукралоза 0,08 0,08 0,08 0,08 Натрий CMC тип 7HOF 0,50 0,10 0,25 0,50 Пропиленгликоль, USP 15,00 15,00 15,00 15,00 Натрий бензоат NF, FCC 0,10 0,10 0,10 0,10 Сорбитол 10,00 10,00 10,00 10,00 Полиоксил 40 стеарат - 0,20 - - Полиэтиленоксид, NF - 0,50 - - Бензойная кислота, USP 0,15 0,65 0,15 0,15 Карбомер 956 0,05 0,40 0,30 0,10 FLV терпкий мед - лимон N&A 455115 0,98 0,98 0,98 0,78 Охлаждающее средство (WS-23) 0,02 0,02 0,02 - Охлаждающее средство №10 0,03 0,03 0,03 0,03 Всего 100,00 100,00 100,00 100,00 Поверхностное натяжение (мН/м) 58,9 44,8 45,7 63,1 Плотность (г/мл) 1,12 1,09 1,10 1,12 рН 4,5 4,7 4,6 4,6 Вязкость по Брукфилду (сП) 210,1 232,0 260,2 241,5

Примеры 13-16

  №13 №14 №15 №16 Ингредиент Количество (мас.%)       Вода USP Дост. количество Дост. количество Дост. количество Дост. количество Сукралоза 0,08 0,08 0,08 0,08 Натрий CMC тип 7 HOP 0,50 - 0,50 0,50 Пропиленгликоль, USP 15,00 15,00 15,00 15,00 Натрий бензоат NF, FCC 0,10 0,10 0,10 0,10 Сорбитол 10,00 10,00 10,00 10,00 Полиоксил 40 стеарат - 0,45 - - Полиэтиленоксид, NF - 0,05 - - Бензойная кислота, USP 0,15 0,15 0,15 0,15 Карбомер 956 0,10 0,30 0,20 0,50 FLV терпкий мед - лимон N&A 455115 0,98 0,98 0,98 1,10 Охлаждающее средство (WS-23) 0,02 0,02 0,02 - Охлаждающее средство №10 0,03 0,03 0,03 - Всего 100,00 100.00 100,00 100,00 Поверхностное натяжение (мН/м) 61,2 40,6 64,1 41,4 Плотность (г/мл) 1,12 1,12 1,12   рН 4,5 4,5 4,5 4,7 Вязкость по Брукфилду (сП) 245,6 200,12 275,2 301,4

Примеры 17-20

  №17 №18 №19 №20 Ингредиент Количество (мас.%)       Вода USP Дост. количество Дост. количество Дост. количество Дост. количество Сукралоза 0,08 0,08 0,08 0,08 Натрий CMC тип7 HOF 0,30 - 0,50 0,50 Пропиленгликоль, USP 15,00 15,00 15,00 15,00 Натрий бензоат NF, FCC 0,10 0,10 0,10 0,10 Сорбитол 10,00 10,00 10,00 10,00 Полиоксил 40 стеарат 0,45 0,45 0,45 0,45 Полиэтиленоксид, NF 0,15 0,15 0,13 0,10 Бензойная кислота, USP 0,15 0,15 0,15 0,15 Карбомер 956 0,20 0,50 - - FLV терпкий мед - лимон N&A 455115 0,98 0,98 0,98 0,98 Охлаждающее средство (WS-23) 0,02 0,02 0,02 0,02 Охлаждающее средство №10 0,03 0,03 0,03 - Всего 100,00 100,00 100,00 100,00 Поверхностное натяжение (мН/м) 52,8 40,5 62,3 64,5 рН 4,6 4,6 4,5 4,5 Вязкость по Брукфилду (сП) 199,5 200,1 235,4 250,2

Примеры 21-24

  №21 №22 №23 №24 Ингредиент Количество (мас.%)       Вода USP Дост. количество Дост. количество Дост. количество Дост. количество Сукралоза 0,08 0,08 0,08 0,08 Натрий CMC тип 7 HOF 0,30 - 0,50 0,50 Пропиленгликоль, USP 15,00 15,00 15,00 15,00 Натрий бензоат NF, FCC 0,10 0,10 0,10 0,10 Сорбитол 10,00 10,00 10,00 10,00 Полиоксил 40 стеарат 0,45 0,45 0,45 0,45 Полиэтиленоксид, NF (900000 мв) 0,15 - - - Полиэтиленоксид, NF 600000 мв - 0,15 - - Полиэтиленоксид, NF 3000000 мв - - 0,15 - Полиэтиленоксид, NF 2000000 мв - - - 0,15 Бензойная кислота, USP 0,15 0,15 0,15 0,15 Карбомер 956 - - - - FLV терпкий мед - лимон N&A 455115 1,10 0,98 0,98 0,98 Охлаждающее средство (WS-23) - 0,02 0,02 0,02 Охлаждающее средство №10 - 0,03 0,03 0,03 Всего 100,00 100,00 100,00 100,00 Поверхностное натяжение (мН/м) 64,1 41,4 52,8 40,5 Плотность (г/мл) 1,12 1,12 1,12 1,12 рН 4,5 4,7 4,6 4,6 Вязкость по Брукфилду (сП) 210,5 245,6 256,7 246,8

Примеры 25-27

  №25 №26 №27 Ингредиент Количество (мас.%)     Вода USP Дост. количество Дост. количество Дост. количество Сукралоза 0,07 0,07 0,07 Натрий CMC тип 7HOF 0,45 0,47 0,42 Пропиленгликоль, USP 13,50 14,25 12,75 Натрий бензоат NF, FCC 0,09 0,09 0,08 Сорбитол 9,00 9,50 8,50 Полиоксил 40 стеарат 0,40 0,42 0,38 Полиэтиленоксид, NF 0,13 0,14 0,12 Бензойная кислота, USP 0,13 0,14 0,12 Карбомер 956 - - - FLV терпкий мед - лимон N&A 455115 0,98 0,98 0,98 Охлаждающее средство (WS-23) 0,02 0,02 0,02 Охлаждающее средство №10 0,03 0,03 0,03 Всего 100,00 100,00 100,00 Поверхностное натяжение (мН/м) 68,2 66,5 70,5 Плотность (г/мл) 1,12 1,12 1,12 рН 4,6 4,6 4,7 Вязкость по Брукфилду (сП) 234,5 205,1 173,1

Ароматизатор доступен от FSI, Cincinnati, UH, USA.

Охлаждающие средства доступны от Takasago International Corp., Tokyo, Japan.

Примеры 1-13, 15-17, 19-21 и 23-27 могут быть получены добавлением сначала, по меньшей мере, половины воды, бензойной кислоты и натрий CMC в чистый сосуд. Содержимое отстаивают до дисперсии и гидратирования CMC. Во второй отдельный чистый сосуд добавляют пропиленгликоль, полиоксил 40 стеарат, полиэтиленоксид, сукралозу, остаточную воду, сорбитол, бензоат натрия и ароматизаторы и перемешивают до растворения. Затем две смеси объединяют и смешивают до гомогенности, а затем помещают в устройство доставки, содержащее вещество полиэтилен терефталат (PET).

Примеры 14, 18 и 22 могут быть получены добавлением сначала воды, пропиленгликоля, карбомера, полиоксил 40 стеарат полиэтиленоксида, сорбитола, бензойной кислоты, сукралозы, ароматизаторов и бензоата натрия в чистый сосуд. Содержимое перемешивают до растворения и увлажнения всех ингредиентов.

Примеры 5, 8 и 17 могут быть получены добавлением сначала, по меньшей мере, половины воды, бензойной кислоты и натрий CMC в чистый сосуд. Содержимое отстаивают до дисперсии и гидратирования CMC. Во второй отдельный чистый сосуд добавляют пропиленгликоль, полиоксил 40 стеарат, полиэтиленоксид, карбомер, сукралозу, остаточную воду, сорбитол, бензоат натрия и ароматизаторы и перемешивают до растворения. Затем две смеси объединяют и смешивают до гомогенности, а затем помещают в устройство доставки, содержащее вещество PET.

Все документы, процитированные в Подробном описании настоящего изобретения в их релевантных частях, включены в данную заявку путем ссылок, цитирование любого документа не должно быть истолковано как допущение того, что он представляет собой уровень техники по отношению к настоящему изобретению. В той степени, в которой любое значение или определение термина в данном письменном документе противоречит любому значению или определению термина в документе, включенном путем ссылки, значение или определение, приписанное термину в данном письменном документе, будет определяющим.

В то время как были проиллюстрированы и описаны конкретные осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области техники будет очевидно, что могут быть получены различные другие изменения и модификации, не выходящие за суть и объем настоящего изобретения. Поэтому формула настоящего изобретения, которая прилагается, предназначена для включения всех таких изменений и модификаций, которые входят в объем настоящего изобретения.

Изобретение относится к препарату, воздействующему на дыхательные пути, обеспечивающему облегчение кашля у человека и содержащему: 0,01-40% полиэтиленоксидного пленкообразующего средства; 0,01-15% загустителя, выбранного из натрий карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и их смесей; и дополнительные ингредиенты. Препарат упакован в распылительные бутылки, не содержит активное фармацевтическое вещество, обеспечивает облегчение кашля в течение 20 мин после применения и настолько часто, насколько это необходимо. 3 з.п. ф-лы, 13 ил., 27 пр.

1. Препарат, воздействующий на дыхательные пути, для обеспечения облегчения кашля у человека, содержащий:
a) от 0,01% до 40% полиэтиленоксидного пленкообразующего средства по массе препарата;
b) от 0,01% до 15% по массе препарата-загустителя, выбранного из натрий карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и их смесей;
c) дополнительные ингредиенты - остальное; и при этом указанный препарат, воздействующий на дыхательные пути, упакован в распылительные бутылки, не содержит активное фармацевтическое вещество и обеспечивает облегчение кашля в течение 20 мин после применения и настолько часто, насколько это необходимо.

2. Препарат, воздействующий на дыхательные пути, по п.1, отличающийся тем, что дополнительные ингредиенты содержат от 0,01% до 30% по массе препарата, полезного средства, выбранного из охлаждающих средств, нагревающих средств, ароматизаторов, средств, способствующих выделению слюны, и их комбинаций.

3. Препарат, воздействующий на дыхательные пути, по п.1, отличающийся тем, что дополнительные ингредиенты содержат от 0,02% до 25% по массе препарата, полезного средства, выбранного из охлаждающих средств, нагревающих средств, ароматизаторов, средств, способствующих выделению слюны, и их комбинаций.

4. Препарат, воздействующий на дыхательные пути, по п.1, отличающийся тем, что дополнительные ингредиенты содержат искусственный подсластитель.