Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области фармацевтики и описывает жидкую фармацевтическую комбинацию бензидамина, октенидина и феноксиэтанола для профилактики и лечения инфекционных и воспалительных заболеваний ЛОР-органов, полости рта и ротоглотки, профилактической, послеоперационной и постоперационной обработки ротовой полости и ЛОР-органов, профилактики и лечения инфекционных и воспалительных заболеваний десен. Фармацевтическая комбинация может выполняться в лекарственной форме спрея или раствора.
Уровень техники
МНН Октенидина гидрохлорид (N,N-(1,10-декандиил-ди-1-[4Н]-пиридинил-4-илиден)-бис-(1-октанамина) дигидрохлорид)
является катионным поверхностно-активным агентом с антимикробной активностью в отношении ряда микроорганизмов, умеренной противовирусной активностью. Механизм действия октенидина гидрохлорида подобен действию четвертично-аммонийных соединений, однако по скорости воздействия при местном или наружном применении октенидин гидрохлорид превосходит четвертично-аммонийные соединения.
МНН Феноксиэтанол (2-феноксиэтанол) относится к классу ароматических спиртов, является гликолевым эфиром, обладает бактерицидным и бактериостатическим, противогрибковым действием, а также ранозаживляющим эффектом в концентрациях более 2 мас. %.
Феноксиэтанол часто используется в комбинациях с четвертично-аммонийными соединениями и октенидином гидрохлоридом в антисептических растворах для местного и наружного применения.
Из уровня техники известен ряд составов на основе фениоксиэтанола и октенидина гидрохлорида.
В патенте ЕР 0411315 «Aqueous antiseptic composition)) (приоритет 02.08.1989 г.) раскрыт водный антисептический состав, в частности в качестве антисептика слизистых оболочек и для обработки ран, содержащий октенидин и феноксиэтанол или феноксипропанол, при массовом соотношении октенидина к феноксиэтанолу или феноксипропанолу от 1:20 до 1: 1 с концентрацией октенидина от 0,005 до 0,5% по весу и концентрацией феноксиэтанола или феноксипропанола от 5 до 0,5% по весу.
На фармацевтическом рынке России представлены препараты на основе октенидина и феноксиэтанола, например, препарат МестаМидин® сенс (ООО «Цитера», Россия) https://www.vidal.ru/drugs/mestamidin-sens (дата обращения: 19.02.2024 г.), представляющий собой раствор для местного и наружного применения, не содержащей видимых суспендированных частиц (в 1 мл раствора содержится октенидина дигидрохлорид 1 мг, феноксиэтанол 20 мг, натрия хлорид - 0.5 мг, пропилбетаинамид жирных кислот кокосового масла (кокамидопропилбетаин) - 3 мг, натрия глюконат - 4 мг, глицерол безводный - 5 мг, 0.05М раствор натрия гидроксида, 0.05М раствор хлористоводородной кислоты - до рН 5.0-7.0, вода для инъекций - до 1 мл). МестаМидин® сенс обладает широким спектром антимикробного действия, фунгицидной и вирулицидной активностью за счет гидрофобного взаимодействия октенидина дигидрохлорида и феноксиэтанола с цитоплазматическими мембранами патогенных микроорганизмов. Спектр антимикробной активности охватывает споровую и аспорогенную микрофлору, грамположительные и грамотрицательные бактерии (аэробные и анаэробные), грибки рода дерматофитов и кандида, липофильные вирусы, микоплазмы, уреаплазмы. Резистентность при кратковременном или длительном применении не развивается. Препарат не оказывает токсического действия и практически не всасывается через слизистые оболочки, кожу и раневые поверхности, уничтожает микроорганизмы, не повреждая клетки тканей. Применение препарата способствует заживлению ран, ожогов. Препарат не обладает противовоспалительным и анальгетическим эффектом.
Представлен также препарат Октенисепт https://www.rlsnet.ru/drugs/oktenisept-2294 (дата обращения: 19.02.2024 г.), который включает октенидина дигидрохлорид 0,1 г, феноксиэтанол 2 г, вспомогательные вещества: кокамидопропилбетаин; натрия D-глюконат; глицерол 85%; натрия хлорид; вода очищенная. Октенисепт активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, липофильных вирусов (например, вируса Herpes sinrplex и вируса гепатита В), а также в отношении дрожжеподобных грибов и дерматофитов, однако имеет ряд недостатков:
1) сильно раздражает слизистые покровы ЛОР-органов;
2) может вызывать кровотечения;
3) приводит к повышению отека слизистой оболочки ЛОР-органов;
4) вызывает ощущение сухости слизистой оболочки ЛОР-органов;
5) жжение при использовании на слизистых оболочках ЛОР-органов.
Дополнительно стоит отметить, что препарат октенидина дигидрохлорида с феноксиэтанолом самостоятельно не устраняет болевые ощущения до полного устранения инфекционного фактора, а в начале применения, напротив, способствует появлению сопутствующих неприятных ощущений от применения - сухости, жжению, а также имеет выраженный горький вкус, поэтому редко и только по назначению врача применяется для лечения ЛОР-заболеваний.
Эти недостатки являются причиной обычного неиспользования комбинации октенидина гидрохлорида с феноксиэтанолом для лечения ЛОР-органов и ротоглотки.
В связи с этими недостатками препарат не используется для лечения заболеваний ЛОР-органов и ротоглотки и назначается врачом в разведении до 1:10, что снижает эффективность средства.
Кроме того, терапия инфекционных заболеваний ЛОР-органов, полости рта и носоглотки осложняется тем, что практически всегда болезнь сопровождаются болезненными для пациента воспалительными процессами, и, как следствие, течение болезни становится довольно длительным (7-14 дней).
В патенте RU 2798918 (приоритет 12.11.2021 г.) описана жидкая фармацевтическая композиция октенидина дигидрохлорида, феноксиэтанола и нестероидного противовоспалительного соединения, включая флурбипрофен, бензидамина гидрохлорид и холина салицилат, взятая за прототип.Все описанные в рамках данного изобретения составы содержали НПВС в тех же концентрациях, что и аналогичные монопрепараты или комбинированные лекарственные средства с данными НПВС.Как видно из результатов исследований, описанных в патенте RU 2798918, каждый рассмотренный в рамках изобретения нестероидный противовоспалительный компонент обладает синергическим эффектом в отношении антимикробного действия комбинации октенидина дигидрохлорида с феноксиэтанолом, благодаря которому удается получить аналогичный противовоспалительный эффект при введении более низких доз феноксиэтанола. При этом наиболее выраженным синергическим действием обладает бензидамина гидрохлорид, введение которого позволяет сократить процент ввода феноксиэтанола в 4 раза без снижения антимикробной эффективности препарата. Однако прототип имеет недостаток - нежелательные органолептические свойства (горечь, неприятный вкус, запах раствора).
Указанные недостатки прототипа и аналогов побудили авторов разработать фармацевтическую комбинацию, обладающую широким спектром действия в отношении вирусов, микробов и грибов для местного применения в ЛОР-практике, и при этом лишенную недостатков прототипа.
Разработка предлагаемого технического решения была направлена на получение комплексной композиции октенидина, феноксиэтанола и бензидамина с лучшими органолептическими свойствами при сохранении того же уровня терапевтической активности, что и у прототипа.
Раскрытие сущности изобретения
Техническая проблема заключается в необходимости создания фармацевтической комбинации лекарственного препарата на основе октенидина, феноксиэтанола и бензидамина с улучшенными органолептическими свойствами и сопоставимым с прототипом терапевтическим эффектом для лечения инфекционных и воспалительных заболеваний ЛОР-органов, полости рта и ротоглотки.
Техническая проблема решается разработкой стабильной жидкой фармацевтической комбинации октенидина, феноксиэтанола и бензидамина со вспомогательными компонентами, в том числе ароматизатором и подсластителем. Предпочтительными вариантами лекарственных форм жидкой фармацевтической комбинации могут быть раствор или спрей для профилактики и лечения инфекционных и воспалительных заболеваний ЛОР-органов, полости рта и ротоглотки, профилактической, послеоперационной и постоперационной обработки ротовой полости и ЛОР-органов, профилактики и лечения инфекционных и воспалительных заболеваний десен.
Жидкие лекарственные формы довольно популярные варианты исполнения фармацевтических композиций и имеют целый ряд преимуществ перед твердыми формами: жидкие составы позволяют снижать раздражающее действие фармацевтических компонентов; они более удобны и просты в применении; жидкие составы позволяют нивелировать горький вкус и запах фармацевтических компонентов; их удобно и легко дозировать.
Трудность разработки жидкой лекарственной формы октенидина, феноксиэтанола с бензидамином определяется тем, что отдельные компоненты состава характеризуются различной растворимостью в воде и неводных растворителях, поэтому в ряде случаев для объединения в одном составе компонентов со значительно различающейся растворимостью требуется трудоемкий подбор вспомогательных ингредиентов и технологии получения, которая позволит растворить все активные ингредиенты и сохранить их в активной форме в течение длительного периода хранения без потери их фармакологического действия, а также при этом получить композицию с хорошими органолептическими показателями.
Кроме того, многие активные компоненты в водной среде вступают в химическое взаимодействие со вспомогательными компонентами и другими активными веществами, что приводит к выделению газа, образованию осадка, изменению свойств препарата, а главное - к потере терапевтического эффекта и усилению побочных эффектов, характерных для исходных вспомогательных и действующих компонентов и появлению новых нежелательных явлений, обусловленных появлением продуктов химической реакции компонентов препарата.
Предложена жидкая фармацевтическая композиция в форме спрея или раствора, обладающая противовоспалительным, антисептическим и обезболивающим действием для лечения заболеваний полости рта и ЛОР-органов, содержащая бензидамин, октенидин, феноксиэтанол и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас. %:
В частных вариантах фармацевтическая композиция дополнительно содержит ароматизатор и сукралозу, при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Для получения заявляемой композиции бензидамин можно взять в форме основания, сольвата или фармацевтически приемлемой соли.
Для получения заявляемой композиции октенидин можно взять в форме основания, сольвата или фармацевтически приемлемой соли.
Наилучшими лекарственными формами заявляемой композиции являются спрей или раствор для полоскания.
Для выражения концентрации раствора в предложенном техническом решении используется массовая концентрация (мас. %), представляющая собой соотношение масс растворенного вещества к массе раствора в процентах. В процессе исследования предложенного технического решения также использовалась массовая концентрация (мг/мл), равная отношению массы растворенного вещества к объему раствора.
Для целей предложенного технического решения термин «терапевтически эффективное количество» означает количество активного вещества, которое лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, или ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или предупреждает или задерживает наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, изложенного в данном описании.
Эффективность противовоспалительных компонентов, вводимых в состав фармацевтической комбинации оценивалась на основании данных по применению препаратов на их основе.
Заявляемая композиция применяется для лечения заболеваний ЛОР-органов различной этиологии, включая гингивит, глоссит, стоматит (в т.ч. после лучевой и химиотерапии), фарингит, ларингит, тонзиллит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, калькулезное воспаление слюнных желез, после оперативных вмешательств и травм, после лечения и удаления зубов, пародонтоз.
Авторы предложенного технического решения взяли за основу фармацевтической комбинации октенидин и феноксиэтанол, поскольку эти компоненты имеют широкий спектр антисептической активности и применяются для местного и наружного применения, в связи с чем было выдвинуто предположение о возможности эффективного лечения заболеваний ЛОР-органов и носоглотки составом на их основе.
Для обеспечения противовоспалительного и анальгетического эффекта в состав комбинации вводится нестероидный противовоспалительный компонент, применимый, в частности, для лечения заболевания ЛОР-органов, бензидамин.
Авторами настоящей фармацевтической комбинации был выбран именно НПВС бензидамин, поскольку он показывает наилучший терапевтический эффект в комплексе с октенидином и феноксиэтанолом и не проявляют побочных эффектов при лечении заболеваний ЛОР-органов и ротоглотки, однако он создает трудность в получении приемлемой по органолептическим показателям фармацевтической композиции.
Бензидамин - это нестероидное противовоспалительное средство из группы индазолов для наружного (3-5 мас. %) и местного (0,15-0,3 мас. %) применения. Механизм действия компонента связан с ингибированием цитокинов, таким образом, частота системных побочных эффектов для него значительно ниже по сравнению с НПВС, ингибирующими циклооксигеназы 1 и 2 (ЦОГ 1 и ЦОГ 2), однако его анельгезирующее действие менее выраженно, чем для ингибиторов ЦОГ. Местно препараты с бензидамином применяют для лечения ЛОР-заболеваний горла и ротоглотки, а также для лечения и профилактики воспалительных заболеваний ротовой полости (гингивиты, стоматиты).
Вспомогательные и действующие вещества могут (необязательно) находиться в водном растворе либо препарат может не содержать в составе воды.
Дополнительно в состав препарата могут быть включены подходящие солюбилизаторы, эмоленты, стабилизаторы, пенообразователи, регуляторы тоничности (осмотически активные компоненты), корректоры рН или компоненты буферной смеси, корректоры вязкости, консерванты, электролиты, комплексообразователи, антиоксиданты, ароматизаторы или отдушки, подсластители и корректоры вкуса, красители и иные вспомогательные ингредиенты.
Выбор вспомогательных компонентов был обусловлен тем, что, во-первых, решалась техническая проблема разработки трехкомпонентной жидкой (водной) комбинации активных компонентов с различной растворимостью (требовалось введение вспомогательного компонента с солюбилизирующими свойствами).
Во-вторых, необходимо было добиться значения рН, при котором комбинация будет стабильна.
В-третьих, требовалось достичь определенной осмоляльности с учетом свойств комбинации (до 400 мОсм/кг для изотонической концентрации, комфортной для применения либо свыше 400 мОсм/кг для получения гипертонического раствора, способствующего снижению отечности в месте воспаления).
В-четвертых, требовалось ингибировать процесс окисления активных ингредиентов в растворе в процессе хранения.
В-пятых, требовалась регулировка вязкости раствора для обеспечения более длительного контакта с обрабатываемой поверхностью ЛОР-органов и ротоглотки.
И наконец, необходимостью улучшения органолептических свойств комбинации (введение в состав ароматизаторов и отдушек, подсластителей, красителей, разрешенных к применению в пищу и в производстве лекарственных препаратов) при сокращении количества бензидамина в композиции до минимального, чтобы получить одновременно и сопоставимые с прототипом терапевтические показатели.
Предлагаемый состав жидкой фармацевтической композиции является оптимальным, с учетом заявленных требований, найден экспериментально и позволяет получить высокоэффективную при лечении ЛОР-органов и носоглотки жидкую лекарственную форму и при этом с хорошими органолептическими показателями.
Неожиданно было установлено, что применение комбинированного препарата на основе антисептических и противовоспалительных компонентов позволяет ускорить терапию заболеваний ЛОР-органов и верхних дыхательных путей, поскольку компоненты обладают синергетическим действием в отношении ряда патогенов. Кроме ускорения терапевтического эффекта синергетическое взаимодействие активных веществ позволяет снизить концентрацию феноксиэтанола и бензидамина в растворе без потери эффективности в сравнении с прототипом и аналогами, поскольку именно наличие феноксиэтанола и бензидамина определяет недостатки, препятствующие применению для лечения ЛОР-органов (раздражение, кровоточивость, усиление отека, ощущение сухости и жжения при использовании на слизистых оболочках ЛОР-органов).
Таким образом, введение бензидамина в состав препарата на основе октенидина и феноксиэтанола, позволяет снизить концентрацию феноксиэтанола до 4 раз и таким образом значительно уменьшить или вообще исключить интенсивность указанных нежелательных явлений, что, в свою очередь, позволяет применять разработанный состав для лечения ЛОР-органов, а уменьшение содержания бензидамина позволяет получить приемлемые органолептические свойства заявляемой композиции.
Технический результат предлагаемого технического решения заключается в создании нового состава фармацевтической комбинации лекарственного препарата на основе антисептиков (октенидина, феноксиэтанола) для местного применения в форме раствора или спрея, и нестероидного противовоспалительного средства (бензидамина); в снижении концентрации НПВС бензидамина в 2 раза (с 0,3 до 0,15 мас. %) с улучшением органолептических свойств в разработанной комбинации лекарственного препарата по сравнению с прототипом с сохранением такого же терапевтического эффекта как у состава-прототипа при лечении инфекционных и воспалительных заболеваний ЛОР-органов, полости рта и ротоглотки.
Приведенными исследованиями было установлено и подтверждено, что введение в состав препарата на основе октенидина с феноксиэтанолом бензидамина в концентрации 0,15% или 0,3% по массе одинаково усиливает совместный антимикробный эффект комбинации, что позволяет использовать меньшую концентрацию бензидамина, 0,15% мас, для достижения противовоспалительного и анальгезирующего действия, существенно превышающего действие монопрепарата, при сохранении антимикробных свойств тройной комбинации, содержащей 0,3% бензидамина, а также улучшить органолептические свойства.
К основным возбудителям инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов и полости рта относят условные патогены Staphylococcus aureus, дрожжеподобные грибы рода Candida, Escherichia coli, а также патогенные микроорганизмы - Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes, Klebsiella spp и другие.
Бензидамин является ингибитором цитокинов, стабилизирует клеточные мембраны, ингибирует циклооксигеназу, угнетает синтез простогландинов, отвечающих за процесс воспаления. Дополнительно обладает антисептической активностью в отношении ряда бактерий, в т.ч. Gardnerella vaginalis. Легко проходит через слизистые оболочки, быстро проникает в воспаленные ткани. Выводится в виде метаболитов почками и кишечником.
Бензидамин широко применяется для лечения воспалительных состояний ротовой полости и горла: фарингита, афтозных язв, гингивита, стоматита, тонзиллита, поеттонзиллэктомических состояний; воспаления слизистой оболочки полости рта после лучевой и химиотерапии, хирургических вмешательств; грибковых и трихомонадных инфекций.
Заявляемый набор компонентов является оптимальным, найден экспериментально и обеспечивает стабильность препарата в течение не менее 2 лет. Благодаря заявленному соотношению компонентов фармацевтическая композиция сохраняет физико-химическую и микробиологическую стабильность даже при многократном применении препарата.
Краткое описание чертежей
На Фиг. 1 показаны результаты сравнительных испытаний динамики высвобождения бензидамина из комбинированных и монопрепаратов с концентрацией бензидамина 0,15 мг/мл.
На Фиг. 2 показаны результаты сравнительных испытаний динамики высвобождения бензидамина из комбинированных и монопрепаратов с концентрацией бензидамина 0,3 мг/мл.
На Фиг. 3 показана динамика снижения индекса ОТФ в ходе сравнительного применения образцов комбинированных составов и монопрепаратов бензидамина.
На Фиг. 4 приведена динамика снижения выраженности отека (STPI) в ходе сравнительного применения образцов комбинированных составов и монопрепаратов бензидамина.
На Фиг. 5 показана динамика субъективного улучшения состояния, т.е. снижения болевого синдрома (STPAR) в ходе сравнительного применения образцов комбинированных составов и монопрепаратов бензидамина.
На Фиг. 6 приведена визуальная аналоговая шкала STPI.
На Фиг. 7 приведена визуальная аналоговая шкала DS.
На Фиг. 8 приведена визуальная аналоговая шкала ST.
Осуществление изобретения
Далее приводятся примеры осуществления предлагаемого технического решения, которые его иллюстрируют, но не охватывают все возможные варианты его осуществления. Специалисту в данной области техники понятно, что возможны и другие частные варианты осуществления изобретения, включающие иные жидкие фармацевтические комбинации в соответствии с предложенным техническим решением, не описанные в настоящих примерах (растворы для распыления в полости рта, спреи и т.д.).
Для получения предложенной жидкой фармацевтической композиции берут следующие компоненты.
1. Октенидин
N,N'-(1,10-декандиил-ди-1-[4Н]-пиридинил-4-илиден)-бис-(1-октанамина)дигидрохлорид, CAS: 70775-75-6
2. Феноксиэтанол
2 - феноксиэтанол / 2-Phenoxyethanol, CAS: 122-99-6
3. Бензидамин
3-(1-бензил-1 Н-индазол~3~илокси)~NN-диметилпропиламин гидрохлорид., CAS: 642-72-8 (бензидамин); 732-69-4. (бензидамина гидрохлорид).
Предлагаемую жидкую фармацевтическую композицию получают следующим образом:
Пример 1
Для получения 100 мл жидкой композиции берут следующие компоненты:
Октенидина дигидрохлорид - 0,1 г
Феноксиэтанол - 0,5 г
Бензидамина гидрохлорид - 0,15 г
Кокамидопропилбетаин - 0,5 г
Глицерол - 2,5 г
Натрия D-глюконат - 0,4 г
Ароматизатор ментоловый - 0,2 г
Сукралоза - 0,5 г
Вода для инъекций - до 100 мл.
В реактор, оснащенный мешалкой, загружают воду для инъекций или воду очищенную с температурой 25±5°С. Добавляют навески натрия гидроксида, кокамидопропилбетаина, глицерола и натрия D-глюконата и перемешивают в течение 15-20 минут до полного растворения. В полученный раствор вносят навеску бензидамина и октенидина дигидрохлорида и перемешивают в течение 15-20 минут до полного растворения. Вносят навеску феноксиэтанола и ароматизатора ментолового и перемешивают в течение 2 часов до получения однородного раствора.
Пример 2
Для получения 100 мл жидкой композиции берут следующие компоненты:
Октенидина дигидрохлорид - 0,1 г
Феноксиэтанол - 0,5 г
Бензидамина гидрохлорид - 0,15 г
Кокамидопропилбетаин - 0,3 г
Глицерол - 5,0 г
Натрия D-глюконат - 0,4 г
Ароматизатор мятный - 0,02 г
Сукралоза - 0,05 г
Вода для инъекций - до 100 мл.
В реактор, оснащенный мешалкой, загружают воду для инъекций или воду очищенную с температурой 25±5°С. Добавляют навески кокамидопропилбетаина, бензидамина, глицерола, сукралозы, октенидина дигидрохлорида и натрия D-глюконата и перемешивают в течение 15-20 минут до полного растворения. В полученный раствор вносят навеску феноксиэтанола, мятного ароматизатора и перемешивают в течение 30 минут до получения однородного раствора.
Пример 3
Для получения 100 мл жидкой композиции берут следующие компоненты:
Октенидина дигидрохлорид - 0,1 г
Феноксиэтанол - 0,5 г
Бензидамина гидрохлорид - 0,15 г
Кокамидопропилбетаин - 0,2 г
Глицерол - 7,0 г
Натрия D-глюконат - 0,6 г
Сукралоза - 5,0 г
Вода для инъекций - до 100 мл.
В реактор, оснащенный мешалкой, загружают воду для инъекций или воду очищенную с температурой 25±5°С. Добавляют навески кокамидопропилбетаина, глицерола, сукралозы и бензидамина гидрохлорида и перемешивают в течение 15-20 минут до полного растворения. В полученный раствор вносят навеску натрия D-глюконата, феноксиэтанола и октенидина дигидрохлорида и перемешивают в течение 4 часов до получения однородного раствора.
Пример 4
Для получения 100 мл жидкой композиции берут следующие компоненты:
Октенидина дигидрохлорид - 0,1 г
Феноксиэтанол - 0,5 г
Бензидамина гидрохлорид - 0,15 г
Кокамидопропилбетаин - 0,2-0,5 г
Глицерол - 2,5-7,0 г
Натрия D-глюконат - 0,4-0,7 г
Сукралоза - 0-5 г
Ароматизатор мятный - 0-3 г.
Пример 5
Разработанную жидкую комбинацию применяют следующим образом:
• Орошение ротовой полости с помощью спрей-дозатора при инфекционно-воспалительных заболеваниях горла, глотки и ротовой полости.
• Полоскание ротовой полости и полости глотки раствором в неразведенном или в разбавленном питьевой водой виде при инфекционно-воспалительных заболеваниях десен, ротовой полости, гортани, глотки.
• Обработка ротовой полости детям с 3 лет с помощью тампона, смоченного раствором препарата при инфекционно-воспалительных заболеваниях десен, ротовой полости, гортани, глотки.
Противопоказаниями к приему могут быть:
Гиперчувствительность к компонентам препарата.
Применение при беременности и грудном вскармливании допускается после консультации с врачом, если ожидаемая польза для матери не превышает риск для плода или ребенка.
Способ применения и дозы разработанной композиции следующие:
• Орошение ротовой полости с помощью спрей-дозатора: по 1-2 дозы 2-6 раз в сутки.
• Полоскание ротовой полости и полости глотки: по 10-20 мл взрослым и детям старше 14 лет или 5-7 мл детям 7-14 лет препарата в течение 20 секунд. При воспалительных заболеваниях десен - до 60 секунд. Допускается разведение препарата в пропорции 1:1 с питьевой водой.
• Обработка ротовой полости тампоном, обильно смоченным препаратом, детям с 3 лет: по 3-5 мл 3-4 раза в сутки.
Длительность терапии составляет от 4 до 7 дней в зависимости от сроков наступления ремиссии. В любом случае длительность применения не должна превышать 14 дней.
Показаниями к применению заявленной комбинации могут быть заболевания ЛОР-органов различной этиологии, включая гингивит, глоссит, стоматит (в т.ч. после лучевой и химиотерапии), фарингит, ларингит, тонзиллит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, калькулезное воспаление слюнных желез, после оперативных вмешательств и травм, после лечения и удаления зубов, пародонтоз.
Пример 6
Исследования достижения технического результата заявленной комбинации. На основании полученных из уровня техники и экспериментальных данных (RU 2798918) было инициировано исследование комбинированного лекарственного средства в форме спрея и раствора для местного применения на основе бензидамина, октенидина и феноксиэтанола.
Механизм действия Бензидамина связан с ингибированием цитокинов, таким образом, частота системных побочных эффектов для него значительно ниже по сравнению с НПВС, ингибирующими циклооксигеназы 1 и 2 (ЦОГ 1 и ЦОГ 2), однако его анельгезирующее действие менее выраженно, чем для ингибиторов ЦОГ. Местно препараты с бензидамином применяют для лечения ЛОР-заболеваний горла и ротоглотки, а также для лечения и профилактики воспалительных заболеваний ротовой полости (гингивиты, стоматиты).
Исходя из механизма действия бензидамина, обладающего меньшими анальгезирующими свойствами в сравнении с ингибиторами ЦОГ, в качестве прототипа рассматривалась композиция с концентрацией бензидамина гидрохлорида 0,3 мас. %. Однако для сравнения и оценки возможности снижения концентрации была также рассмотрена композиция с концентрацией бензидамина 0,15 мас. %, поскольку препараты бензидамина в указанной концентрации также присутствуют на рынке как в виде монопрепаратов, так и в виде комбинированных лекарственных средств.
Экспериментально были получены варианты составов комбинированных композиций для дальнейшего исследования, приведенные в таблице 1. Для устранения нежелательных органолептических свойств комбинированного препарата (горечь, неприятный вкус, запах раствора) в состав исследуемых образцов было предусмотрено введение совместимых с композицией ароматизатора и подсластителя в экспериментально установленных органолептически количествах.
Композиции для исследования КП№1-4 получали по следующей технологии: в реактор, оснащенный мешалкой, загрузили воду для инъекций с температурой 25±5°С. Добавили навески октенидина, кокамидопропилбетаина, бензидамина, глицерола, натрия D-глюконата и сукралозы и перемешивали в течение 15-20 минут до полного растворения. В полученный раствор добавили навеску феноксиэтанола и мятного ароматизатора и перемешивали в течение 30 минут до получения однородного раствора.
Эффективность испытуемых растворов оценивали методом серийных разведений со определением минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и минимальной биоцидной концентрации (МБК) по бензидамину в отношении Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus mirabilis и Candida albicans.
Результаты испытаний приведены в таблицах 2 и 3.
Как видно из таблиц 2, 3, исследования всех экспериментальных составов in vitro показывают кумулятивное антимикробное действие в идентичных разведениях в пересчете на бензидамин. На основании полученных данных было предложено снизить концентрацию бензидамина, а следовательно, и общую нагрузку на организм пациента, без потери эффективности с 3 мг/мл до 1,5 мг/мл. Однако для экспериментального обоснования возможности снижения концентрации противовоспалительного компонента необходимо было оценить влияние концентрации бензидамина также на противовоспалительные свойства композиции.
Поскольку для достижения противовоспалительного эффекта необходимо обеспечить проникновение НПВС в клетки воспаленного эпителия, с целью оценки высвобождения и проникновения НПВС согласно заявленному техническому решению через слизистую оболочку ЛОР-органов были проведены тестирования образцов КП№1-4 in vitro. В качестве растворов сравнения в рамках испытания были использованы зарегистрированные монопрепараты бензидамина с концентрацией 0,15% и 0,3% (спреи «Ангидак» и «Ангидак форте» производства ООО «Гротекс»), обозначенные далее как образцы сравнения ОС№1 и ОС№2 соответственно. По результатам сравнительных исследований составов КП№2-4 с составом ОС№2 при проведении сравнительных исследований состава КП№1 с ОС№1 были дополнительно исследованы составы композиций КП№5 и КП№6 в сравнении с ОС№1.
Сравнительное тестирование высвобождения и проникновения бензидамина гидрохлорида из растворов проводили с применением горизонтальной диффузионной ячейки объемом 12 мл на 6-местном приборе Andisso «Автоматизированном диффузионном тестере сухого нагрева Т600, через целлюлозную проницаемо-барьерную мембрану Logan (РВ-М), которая позволяет имитировать проникновение лекарственного средства in vitro через кожу и слизистые человека, поскольку обладает идентичной кислотностью и скоростью проникновения веществ.
Методика испытания использовалась следующая. Фланцы диффузионных ячеек закрывают мембраной и плотно герметизируют с помощью уплотнительного колпачка. Внутреннюю камеру ячеек заполняют физиологическим раствором с рН 7,4, избегая попадания пузырьков воздуха. В донорскую камеру ячеек вносят испытуемые растворы. Устанавливают все ячейки в термостат, устанавливают температуру 37°С (естественная температура поверхности слизистых оболочек) и оставляют на экспозицию в течение 4 часов с отбором проб из внутренней камеры 1 раз в 30 минут и последующим контролем количественного содержания бензидамина гидрохлорида в пробах методом ВЭЖХ, как описано в монографиях Европейской фармакопеи на бензидамина гидрохлорид.
Распределение бензидамина гидрохлорида в мг/мл в нативном растворе (во внутренней камере ячеек) в течение 4 часов для исследуемых комбинированных композиций в сравнении с монопрепаратами с соответствующей концентрацией бензидамина приведено на графиках Фиг. 1 и Фиг. 2.
Согласно полученным данным, высвобождение бензидамина гидрохлорида из составов КП№1, КП№2, КП№3 и КП№4 происходит с увеличенной динамикой и достижение высоких концентраций в нативном растворе происходит быстрее, в то время как для монопрепаратов составов ОС№1 и ОС№2 высвобождение явно замедлено в сравнении с комбинациями с той же концентрацией бензидамина.
Бензидамин является слабым основанием, в отличие от большинства НПВС, являющимися кислотами, также он очень легко растворим в воде, в то время как большинство НПВС представлено гидрофобными молекулами либо веществами с низкой растворимостью в воде. Таким образом, механизм его проникновения в клетки слизистых оболочек и кожи обусловлен, в первую очередь, ионным обменом, а не взаимодействием с липидным слоем клеточных мембран. Данные сравнительного элементного анализа показали, что составы КП№1-4 незначительно различаются по составу большинства микроэлементов и металлов, однако в сравнении с монопрепаратами ОС№1 и ОС№2 в комбинированных составах содержание ионов натрия выше - 450000÷520000 мкг/л против 84000÷85000 мг/л, донорами которых в комибинациях КП№1-4 являются, в основном, вспомогательные компоненты натрия глюконат и кокамидопропилбетаин. Полученная концентрация ионов натрия в составе композиций является достаточной для обеспечения улучшенного проникновения бензидамина в клетки и скорейшего наступления противовоспалительного и анестезирующего эффекта.
Также из графика Фиг. 1 видно, что динамика высвобождения бензидамина для композиций КП№3 и КП№4 несколько замедлена в сравнении с таковой для композиции КП№2, что, очевидно, обусловлено вкладом количественного содержания вспомогательных компонентов, в частности, глицерола и ароматизатора, представляющего собой комбинированную смесь. Для подтверждения дополнительного влияния базы вспомогательных веществ на динамику высвобождения большей концентрации бензидамина были проведены аналогичные испытания для составов КП№5 и КП№6 в сравнении с ОС№1. Сводные данные комбинациям КП№1 и КП№5-6 в сравнении с ОС№1 отражены на общем графике Фиг. 2.
На основании полученных данных наиболее перспективными для дальнейших исследований in vivo были выбраны композиции состава КП№1 и КП№2.
Данные проведенных доклинических исследований комбинаций КП№1 и КП№2 не выявили какого-либо риска при использовании препарата у человека. Кроме того, вспомогательные вещества, используемые в препарате, широко применяются в фармацевтическом производстве и пищевой промышленности.
Клинические исследования и практический опыт применения препаратов на основе бензидамина, октенидина дигидрохлорида и феноксиэтанола доказали, что препарат в терапевтических дозах переносится хорошо, побочные действия лекарственного средства по большей части не являются серьезными.
С целью подтверждения фактически достигаемого технического результата, а также оценки безопасности и переносимости комбинаций в сравнении с монопрепаратами и прототипом в форме спреев и растворов было проведено открытое рандомизированное сравнительное многоцентровое параллельное исследование эффективности и безопасности препарата у пациентов с болью в горле при инфекционных заболеваниях верхних дыхательных путей для испытуемых образцов следующих составов:
Участие в исследовании приняли 268 взрослых пациентов с болью в горле при инфекционных заболеваниях верхних дыхательных путей мужского и женского пола в возрасте от 18 до 65 лет (включительно), отобранных с учетом следующих критериев включения:
1. Наличие боли в горле при инфекционных заболеваниях верхних дыхательных путей (МКБ-10 Острый фарингит (J02), Острый тонзиллит (J03), Острый ларингит и трахеит (J04)).
2. Давность заболевания не превышает 48 часов.
3. Умеренная или выраженная боль в горле - счет по шкале интенсивности боли в горле ВАШ (STPI) ≥60 мм.
4. Индекс оценки тонзиллофарингита (ОТФ) ≥4 баллов по 12-балльной шкале (выраженность симптомов ≥4 баллов, т.е. наличие 4 симптомов выраженностью ≥1 балла или 1 симптома ≥2 баллов (кроме температуры тела) и других симптомов ≥1 балла).
5. Согласие пациента (в т.ч. партнерши) на использование адекватных методов контрацепции в течение исследования и 2 месяцев после его завершения.
6. Для женщин - отрицательный тест на беременность и согласие придерживаться адекватных методов контрацепции (исключение составляют женщины с отсутствием менструаций в течение 2 лет и более или хирургически стерильные женщины (например, после гистерэктомии, двусторонней овариэктомии, перевязки маточных труб).
Критериями исключения при подборе пациентов были повышенная чувствительность к любым компонентам исследуемых препаратов, а также:
1. Стрептококковый тонзиллит (положительный экспресс-тест на гемолитический стрептококк А) (МКБ-10 Стрептококковый тонзиллит (J03.0)).
2. Рецидивирующие (хронические) боли в горле.
3. Другие заболевания дыхательных путей, не относящиеся заболеваниям верхних дыхательных путей (пневмония, инфекционный мононуклеоз, бронхит, бронхиальная астма и пр.).
4. Заболевания полости рта и глотки (опухоли, гнойный некротический процесс, афтозные язвы и др.).
5. Свежие раны в полости рта и горла, в том наличие челюстно-лицевых операций и/или стоматологических процедур в течение 14 дней до начала исследования.
6. Наличие признаков стеноза гортани (стридор, одышка), наличие налета в области глотки, гортани, подозрение на обструктивный ларингит и эпиглоттит, скарлатина, краснуха, корь на момент скрининга и/или в течение 3 месяцев до начала исследования.
7. Наличие показаний к назначению системной антибиотикотерапии.
8. Лечение следующими препаратами до начала исследования:
• любыми системными или местными антибиотиками или противовирусными препаратами (продолжающаяся терапия или прием последней дозы за 48 часов);
• пероралыгыми антисептиками и увлажняющими средствами в виде спрея, раствора для полоскания, пастилок и капель в течение 3 ч;
• короткодействующими анальгетиками в течение 6 ч;
• длительно действующими анальгетиками в течение 24 ч;
• местными анестетиками в течение 4 ч;
• антигистаминными средствами в течение 12 ч;
• средствами от кашля, отхаркивающими препаратами, в том числе в виде фиксированных комбинаций, в течение 8 ч.
9. Любое хроническое заболевание, которое требует длительного применения пероральных аналгетиков, НПВП, антитистаминных средств и местных анестетиков.
10. Температура тела более 37,5°С.
11. Положительный тест на беременность или период лактации для пациентов - женщин.
12. Участие в клиническом исследовании препаратов любой фазы в течение 90 дней до начала исследования.
13. Недоступность для наблюдения в течение исследования, невозможность соблюдения графика визитов.
14. Принадлежность к уязвимой группе пациентов (несовершеннолетние; недееспособные; люди, ограниченные в свободе волеизъявления или возможно, участвующие по принуждению (отбывающие наказание в местах лишения свободы, находящиеся под стражей в следственных изоляторах, военнослужащие)).
15. Иные причины, которые, по мнению исследователя, препятствуют участию пациента в исследовании или создают необоснованный риск.
Общая продолжительность исследования для пациентов составила до 11 дней.
На этапе скрининга, включающего сбор демографических и антропометрических данных, анамнеза, осмотра и проведения лабораторных исследований для оценки соответствия критериям включения и отсутствия критериев исключения, была проведена регистрация и рандомизация пациентов. Каждому пациенту был присвоен трехзначный рандомизационный номер методом генерации случайных чисел, который определяет группу терапии монопрепаратом состава СКИ№5 или СКИ№6 или комбинацией состава СКИ№1, СКИ№2, СКИ№3 или СКИ№4 и остается неизменным до конца исследования.
Группы терапии:
• I группа (Г1, ПРС) - исследуемая группа, пациенты которой получали препарат состава СКИ№1 (прототип в виде спрея) по 4 впрыскивания 3 раза в сутки в течение 7 дней;
• II группа (Г2, ПРР) - исследуемая группа, пациенты которой получали препарат состава СКИ№2 (прототип в виде раствора для полоскания) по 15 мл 3 раза в сутки в течение 7 дней;
• III группа (Г3, ИПС) - исследуемая группа, пациенты которой получали препарат состава СКИ№3 (испытуемый раствор в виде спрея) по 4 впрыскивания 3 раза в сутки в течение 7 дней;
• IV группа (Г4, ИПР) - исследуемая группа, пациенты которой получали препарат состава СКИ№4 (испытуемый раствор в виде раствора для полоскания) по 15 мл 3 раза в сутки в течение 7 дней;
• V группа (Г5, МПС) - исследуемая группа, пациенты которой получали монопрепарат состава СКИ№5 (Ангидак, спрей) по 4 впрыскивания 3 раза в сутки в течение 7 дней;
• VI группа (Г6, МПР) - контрольная группа, пациенты которой получали монопрепарат состава СКИ№6 (Ангидак септ, раствор) по 15 мл 3 раза в сутки в течение 7 дней.
Все исследуемые препараты применяли местно, после еды. Перерывы между впрыскиваниями или полосканиями составляли не менее 4 часов. Процедуры Визита 1 (амбулаторный визит):
• выдача ИП/ПС, инструктаж с пациентом о схеме приема и первое применение препарата;
• выдача дневника пациента, инструктаж с пациентом о правилах заполнения;
Через 2 часа после первого применения:
• оценка местных реакций после применения ИП/ПС (оценка наличия сухости во рту, чувства онемения, жжения в ротовой полости, ощущения тепла в месте применения, зуда);
• оценка интенсивности болевых ощущений в горле по ВАШ (STPI);
• оценка отечности и покраснения (осмотр ЛОР);
• забор материала из зева (микробиологический контроль).
Процедуры Визита 2 (ТК):
• опрос о жалобах, сбор новых сведений о медицинском анамнезе;
• регистрация сопутствующей терапии;
• регистрация нежелательных/серьезных нежелательных явлений (НЯ/СНЯ).
Процедуры Визита 3 (амбулаторный визит):
• опрос о жалобах, сбор новых сведений о медицинском анамнезе;
• регистрация сопутствующей терапии;
• осмотр ЛОР с проведением фарингоскопии, физикальное обследование и измерение ЖВП (САД, ДАД, ЧСС, ЧДД и ТТ);
• оценка тонзиллофарингита (индекс ОТФ) и субъективных симптомов:
• оценка интенсивности болевых ощущений в горле по ВАШ (STPI); о оценка затруднения при глотании по ВАШ (шкала DS); о оценка выраженности отека горла по ВАШ (шкала ST); о оценка облегчения боли в горле (STPAR).
• забор материала из зева (микробиологический контроль);
• проверка записей в дневнике пациента;
•регистрация НЯ/СНЯ;
• оценка наличия критериев исключения из исследования.
Процедуры Визита 4 (амбулаторный визит):
• опрос о жалобах, сбор новых сведений о медицинском анамнезе;
• регистрация сопутствующей терапии;
• осмотр ЛОР с проведением фарингоскопии, физикальное обследование и измерение ЖВП (САД, ДАД, ЧСС, ЧДД и ТТ);
• оценка тонзиллофарингита (индекс ОТФ) и субъективных симптомов:
• оценка интенсивности болевых ощущений в горле по ВАШ (STPI); о оценка затруднения при глотании по ВАШ (шкала DS); о оценка выраженности отека горла по ВАШ (шкала ST); о оценка облегчения боли в горле (STPAR).
• инструментальные исследования - ЭКГ в 12-ти отведениях (I, II, III, aVR, aVL, aVF, VI - V6);
• забор материала из зева (микробиологический контроль);
• лабораторные исследования, выполняемые в локальной лаборатории исследовательского центра:
• общий анализ мочи с микроскопическим исследованием (ОАМ) (цвет, прозрачность, рН мочи, удельный вес, нитриты, белок, глюкоза, кетоны, уробилиноген, билирубин, микроскопическое исследование (эритроциты, лейкоциты, цилиндры (зернистые, восковидные), бактерии)); о общий анализ крови (OAK) (гемоглобин, эритроциты, гематокрит, тромбоциты, лейкоциты, СОЭ, лейкоцитарная формула крови (нейтрофилы, лимфоциты, эозинофилы, моноциты, базофилы));
• биохимический анализ крови (БхАК) (общий белок, креатинин, мочевина, глюкоза, общий билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT), щелочная фосфатаза (ЩФ), общий холестерин);
• проверка записей в дневнике пациента и возврат дневника;
• возврат неиспользованного ИП/ПС;
• оценка комплаентности;
• регистрация НЯ/СНЯ:
• оценка наличия критериев исключения из исследования Процедуры Визита 5 (телефонный контакт):
• опрос о жалобах, сбор новых сведений о медицинском анамнезе;
• регистрация сопутствующей терапии;
• регистрация НЯ/СНЯ.
• После заключительной оценки параметров безопасности и переносимости пациент завершает участие в исследовании.
Критерии оценки эффективности: Первичная конечная точка:
• доля пациентов, у которых на Визите 3 полностью исчезли симптомы заболевания (ОТФ: 0-1; Индекс STPAR: 6; Индекс STPI: 0 мм; восстановление микрофлоры до уровня здорового человека).
Вторичные конечные точки:
• доля пациентов, у которых на Визите 4 полностью исчезли симптомы заболевания (ОТФ: 0-1; Индекс STPAR: 6; Индекс STPI: 0 мм; восстановление микрофлоры до уровня здорового человека);
• оценка обезболивающего эффекта (STPAR) - индекс STPAR на Визите 3, 4 в сравнении с исходными данными;
• оценка изменения интенсивности боли в горле (STPI) - разница индексов STPI на Визите 1, 3, 4 в сравнении с исходными данными;
• оценка изменения выраженности отека горла (ST) - разница индексов ST на Визите 3, 4 в сравнении с исходными данными;
• оценка изменения затруднения при глотании (DS) - разница индексов DS на Визите 3, 4 в сравнении с исходными данными. Критерии оценки безопасности:
Профиль безопасности оценивали по частоте возникновения НЯ/СНЯ, наличию местных реакций после применения ИП/ПС, изменениям данных лабораторных (OAK, БхАК, ОАМ) и инструментальных (ЭКГ в 12-ти отведениях) исследований, изменениям данных функций жизненно важных органов и ЖВП (САД, ДАД, ЧСС, ЧДД и ТТ).
Профиль переносимости оценивается по доле пациентов, досрочно прекративших участие в исследовании из-за возникновения НЯ/СНЯ.
Математико-статистический анализ осуществлялся с использованием статистического пакета Statistica (10.0 или выше), языка программирования для статистической обработки данных R.
Методы анализа эффективности
Первичным параметром эффективности является частота выздоровления на Визите 3. Для оценки частоты выздоровления использованы индексы ОТФ, STPAR и STPI.
Методы анализа безопасности
НЯ закодированы в соответствии с Медицинским словарем регуляторной деятельности (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA).
Дальнейший анализ НЯ, в том числе СНЯ, состоит в определении общего количества НЯ, общего количества пациентов с НЯ, количества НЯ, связанных с исследуемой терапией, количества НЯ, потребовавших отмены терапии или изменения параметров терапии, количества случаев выбывания из исследования по инициативе пациента.
Частота и тяжесть как всех НЯ, так и связанных с приемом препарата НЯ (т.е. с оценкой связи, как минимум, «возможная»), представлены для классов систем.
Оценка тяжести НЯ проводилась согласно «Соттоп Terminology Criteria for Adverse Events» (CTCAE) версия 5.0 (общие критерии определения нежелательных явлений). Если нежелательное явление не может быть классифицировано согласно критериям СТСАЕ, Исследователь на основании личного клинического опыта выбирает наиболее близкое описание тяжести НЯ из приведенных в классификации.
* жизнеугрожающее, приводящее к утрате трудоспособности или фатальное НЯ также будет удовлетворять критериям серьезности и считаться серьезным нежелательным явлением
Наличие связи с процедурой исследования означает, что существует обоснованная возможность того, что событие вызвано в специфических условиях выполнения протокола, как-то при диагностической процедуре или при ее назначении.
Исход
Исход нежелательного явления описывается по состоянию на тот момент времени, когда он оформляется документально, по следующим категориям.
1. НЯ разрешилось (=полное исчезновение признаков НЯ).
2. Улучшение состояния (снижение степени выраженности НЯ).
3. Разрешение с последствиями (разрешение НЯ наступило, но сохраняются некоторые остаточные явления).
4. Не разрешилось (включает в себя улучшение в динамике признака/симптома, но с неполным его исчезновением; НЯ, которое продолжается на момент регистрации или на момент смерти пациента по другим причинам или из-за развития другого НЯ).
5. Фатальное НЯ (=смерть из-за развившегося НЯ).
6. Неизвестно (например, если с пациентом невозможно связаться в периоде наблюдения).
Оценка тонзиллофарингита (индекс ОТФ)
Оценка тонзиллофарингита (индекс ОТФ) и субъективных симптомов проводится на этапе скрининга (Визит 0), а также на Визитах 3 и 4.
Оценка интенсивности болевых ощущений в горле по ВАШ (STPI) также проводится на Визите 1 через 2 часа после применения ИП/ПС.
ОТФ позволяет объективно оценить тонзиллофарингит. Он представляет собой сумму индексов (по шкале от 0 до 2) 6 основных проявлений тонзиллофарингита. Индекс ОТФ определяют по шкале, приведенной в таблице 8.
Оценка интенсивности болевых ощущений в горле по ВАШ (шкала STPI).
У каждого пациента определяют индекс STPI по визуальной аналоговой шкале. Индекс следует определять не ранее, чем через 30 минут после прихода в клинику. По шкале STPI оценивают интенсивность боли в определенной точке исследования. Шкала изображена на Фиг. 6. Шкала STPI - это визуальная аналоговая шкала. Пациент оценивает выраженность симптома по горизонтальной шкале между двумя крайними точками. Для этого он ставит метку (вертикальную линию) на линии шкалы. Результат измеряется в мм (с помощью линейки).
Оценка затруднения при глотании по ВАШ (шкала DS) представлена на Фиг. 7. Шкала DS - это визуальная аналоговая шкала. Процедура использования шкалы и измерения результатов соответствует описанной выше (STPI).
Оценка выраженности отека горла по ВАШ (шкала ST) показана на Фиг. 8. Шкала ST - это визуальная аналоговая шкала. Процедура использования шкалы и измерения результатов соответствует описанной выше (STPI).
Оценка облегчения боли в горле (STPAR)
Оценка проводится на Визитах 3 и 4.
По шкале STPAR оценивают степень уменьшения боли в горле в определенной точке измерения.
Для оценки симптоматического эффекта используют 6-балльную шкалу:
Пациент выбирает фразу, которая точнее всего отражает степень уменьшения боли в каждой точке исследования.
Результаты исследования приведены на графике Фиг. 3-5, где по оси абсцисс указано время с начала применения препаратов в днях, по оси ординат - средние значения индекса ОТФ, выраженности отека (STPI) и болевого синдрома (STPAR). Как видно из результатов испытаний, обезболивающий эффект всех исследованных композиций оказался сопоставимым, независимо от концентрации бензидамина в исследуемых образцах. При этом объективная оценка тонзиллофарингита специалистом, отраженная в виде динамики снижения индекса ОТФ однозначно демонстрирует улучшенную динамику снижения симптомов тонзиллофарингита для комбинированных композиций (СКИ№1-4) в сравнении с монопрепаратами СКИ№5 и СКИ№6, что обусловлено наличием дополнительных действующих веществ, влияющих на патогенную микрофлору добровольцев и, как следствие, ускорение процесса выздоровления. При этом также отмечено отсутствие влияния концентрации бензидамина для составов СКИ№1-4 на динамику снижения симптомов тонзиллофарингита.
Результаты бактериологического исследования материала из зева приведены в таблице 9.
Из полученных данных видно, что комбинированный препарат обладает усиленным антисептическим эффектом в сравнении с монопрепаратом как в виде раствора, так и в виде спрея и сопоставимым противовоспалительным и обезболивающим эффектом в сравнении с прототипом и монопрепаратом, как в форме раствора, так и в воде спрея.
Также стоит отметить сопоставимый эффект для составов прототипа, монопрепарата и исследуемой комбинации внутри пары раствор/спрей. Это может быть объяснено тем, что спрей наносится в меньшем объеме, но распыляется непосредственно на область пораженной слизистой, в то время как раствор применяется в значительно более высокой дозе, но после полоскания удаляется, таким образом длительность контакта сводится к времени нахождения раствора в ротовой полости. К нежелательным явлениям, выявленным в процессе проведения исследования, относятся только незначительно выраженные местные реакции легкого жжения или ощущения онемения при применении, а также в некоторых случаях были отмечены неприятные вкусовые ощущения, которые не препятствовали дальнейшему применению препарата и полностью разрешились в процессе применения или после окончания применения препарата. Было также отмечено, что частота указанных нежелательных явлений для прототипа, как в форме раствора, так и в форме спрея была выше, в сравнении с зафиксированными нежелательными явлениями для исследуемого состава и для монопрепаратов, что обусловлено большим содержанием действующего вещества бензидамина в сравнении с исследуемой комбинацией и наличием дополнительных действующих веществ в сравнении с монопрепаратами.
Таким образом, новое лекарственное средство в жидкой форме, удачно сочетающее активные вещества в минимальных действующих концентрациях со вспомогательными веществами, обеспечивает создание стабильной композиции бензидамина, октенидина и феноксиэтанола, направленной на получение быстрого терапевтического эффекта при лечении заболеваний ЛОР-органов и ротоглотки и хороших органолептических свойств препарата.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к жидкой фармацевтической композиции, обладающей противовоспалительным, антисептическим и обезболивающим действием для лечения заболеваний полости рта и ЛОР-органов. Жидкая фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным, антисептическим и обезболивающим действием для лечения заболеваний полости рта и ЛОР-органов, содержащая бензидамина гидрохлорид, октенидина гидрохлорид, феноксиэтанол и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас. %: октенидина гидрохлорид - 0,1; феноксиэтанол - 0,5; бензидамина гидрохлорид - 0,15; кокамидопропилбетаин - 0,2-0,5; глицерол - 2,5-7,0; натрия D-глюконат - 0,3-0,7; вода для инъекций - до 100. Вышеописанная композиция обладает выраженным противовоспалительным, антисептическим и обезболивающим действием, эффективна для лечения заболеваний полости рта и ЛОР-органов, без негативных эффектов, характеризуется улучшенными органолептическими свойствами. 3 з.п. ф-лы, 8 ил., 9 табл., 6 пр.
1. Жидкая фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным, антисептическим и обезболивающим действием для лечения заболеваний полости рта и ЛОР-органов, содержащая бензидамина гидрохлорид, октенидина гидрохлорид, феноксиэтанол и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас. %:
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит ароматизатор и сукралозу, при следующем соотношении компонентов, мас. %:
3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что выполнена в форме спрея или раствора для полоскания.
4. Композиция по п. 1, применяемая для лечения заболеваний ЛОР-органов различной этиологии, включая гингивит, глоссит, стоматит, в т.ч. после лучевой и химиотерапии, фарингит, ларингит, тонзиллит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, калькулезное воспаление слюнных желез, после оперативных вмешательств и травм, после лечения и удаления зубов, пародонтоз.
| ЖИДКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ ОКТЕНИДИНА ГИДРОХЛОРИДА, ФЕНОКСИЭТАНОЛА И НЕСТЕРОИДНОГО ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО АГЕНТА | 2021 |
|
RU2798918C2 |
| WO 2006029255 А1, 16.03.2006 | |||
| US 2012263657 A1, 18.10.2012 | |||
| КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОПОЛИС | 2006 |
|
RU2380084C1 |
