СПОСОБ ДЕАЦЕТИЛИРОВАНИЯ α-АМИНОАЦЕТАЛЕЙ Российский патент 2013 года по МПК C07C269/04 C07C271/16 C07C271/18 C07C271/22 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к способу получения N-защищенных α-аминоальдегидов деацетилированием ацетальной функциональной группы соответствующих N-защищенных α-аминоацеталей.

Уровень техники

Конкретно изобретение относится к способу деацетилирования ацетальной функциональной группы оптически активных α-аминоацеталей без существенной потери энантиомерного избытка с целью получения соответствующих оптически активных α-аминоальдегидов, при сохранении оптической стабильности.

α-Аминоацетали и конкретно оптически активные α-аминоацетали представляют собой соединения, которые чрезвычайно выгодны в качестве непосредственных предшественников оптически активных α-аминоальдегидов, получаемых деацетилированием ацетальной функциональной группы оптически активных α-аминоальдегидов.

Оптически активные α-аминоальдегиды представляют собой соединения, которые обычно используются в качестве хиральных реагентов в полных синтезах биологически активных продуктов. Однако указанное семейство продуктов не является легко доступным с коммерческой точки зрения.

Это, с одной стороны, обусловлено тем, что α-аминоальдегиды являются соединениями с ограниченной оптической и химической стабильностью, и это затрудняет их синтез. Стабильность этих продуктов определенно зависит от природы реакционной среды и от температуры хранения, но конкретно от природы защитной группы для аминной функциональной группы. Рассматриваемые соединения доступны для использования только в N-защищенной форме с целью увеличения их стабильности в ходе синтеза и реакций, в которых они участвуют. При этом существенным является выбор природы защитной группы.

С другой стороны, в наиболее часто описываемых синтетических способах получения α-аминоальдегидов используют α-аминокислоты в качестве исходных реактантов (промежуточное образование амида Вайнреба, селективное частичное восстановление функциональной группы карбоновой кислоты или соответствующих сложных эфиров или полное восстановление в β-аминоспирты и частичное реокисление). Указанные способы получения имеют различные недостатки, такие, как условия реакции, которые ограничивают промышленное применение, дорогие реактанты и т.п. Основное ограничение упомянутых синтезов состоит в ограниченной доступности исходных реактантов, а именно природных α-аминокислот.

Использование N-защищенных α-аминоацеталей в виде рацемической или оптически активной формы в качестве предшественников N-защищенных α-аминоальдегидов позволило бы преодолеть большое число вышеупомянутых проблем.

Стадия деацетилирования ацетальной функциональной группы в N-Boc-α-аминоацеталях действием 3 молярных эквивалентов триметилсилилйодида описана в (S.Е.Denmark et al., Synlett, 1993, 5, 359-361). Однако для большинства испытываемых продуктов наблюдалась потеря оптической активности.

Подобным образом (K.R.Muralidharan et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7489-7492) была деацетилирована ацетальная функциональная группа хиральных N-бензилоксикарбонил-α-аминоацеталей в водном ДМСО с целью доступа к оптически активным N-бензилоксикарбонил-α-аминоальдегидам. Деацетилирование происходит без рацемизации, но в ограниченных рабочих условиях (кипячение в водном ДМСО, очистка на флэш-колонке).

Рабочие условия, описанные ранее в известном уровне техники для доступа к оптически активным α-аминоальдегидам путем деацетилирования ацетальной функциональной группы оптически активных α-аминоацеталей, следовательно, не являются удовлетворительными для получения указанных продуктов в промышленных масштабах.

Техническая задача, которая должна быть решена, таким образом, состоит в создании способа получения N-защищенных α-аминоальдегидов, в рацемической форме или в оптически активной форме из соответствующих α-аминоацеталей с сохранением защиты аминной функциональной группы и в соответствующих случаях с сохранением оптической активности в случае оптически активных α-аминоацеталей, который может использоваться в промышленности.

Раскрытие изобретения

К настоящему времени показано, что путем комбинирования специфической защитной группы для аминной функциональной группы и выбора соответствующего деацетилирующего агента можно осуществить деацетилирование ацетальной функциональной группы в мягких условиях, с одной стороны, и без значительной потери энантиомерного избытка, а с другой стороны, без снятия защиты с функциональной аминной функциональной группы, что позволяет получать стабильные соединения.

Более того, было показано, что применение других защитных групп для защиты аминной функциональной группы, таких, например, как бензильная или трет-бутоксикарбонильная (t-Вос) группы, не позволяет получить вышеупомянутый результат.

Таким образом, объектом изобретения согласно первому аспекту является способ получения N-защищенных α-аминоальдегидов в рацемической или оптически активной форме, включающий стадии, состоящие в:

- защите аминной функциональной группы соответствующих α-аминоацеталей арилалкоксикарбонильной группой общей формулы (I):

в которой:

- R представляет собой водород, фенильную группу или линейную или разветвленную C₁-C₆ алкильную группу,

- Ar представляет собой фенильную группу, нафтильную группу или антрильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими фенильными группами, линейными или разветвленными C₁-C₆ алкильными группами, линейными или разветвленными C₁-C₆ алкоксигруппами, нитро, циано или метилсульфинильными группами; и

- деацетилировании ацетальной функциональной группы указанных N-защищенных α-аминоацеталей с помощью муравьиной кислоты.

Предпочтительно Ar представляет собой фенильную группу, а R представляет собой водород.

Подразумевается, что термин «линейный или разветвленный алкил» обозначает, например, метальную, этильную, пропильную, изопропильную, н-бутильную, трет-бутильную, изобутильную, пентильную или гексильную группу.

Подразумевается, что термин «линейный или разветвленный алкокси» обозначает, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, изобутокси, пентокси или гексокси группу.

Подразумевается, что термин «галоген» обозначает атомы фтора, хлора, брома или йода.

В качестве примеров арилалкилоксикарбонильной группы общей формулы (I) можно упомянуть бензилоксикарбонильную, 4-фенилбензилоксикарбонильную, 2-метилбензилоксикарбонильную, 4-метоксибензилоксикарбонильную, 4-этоксибензилоксикарбонильную, 4-фторбензилоксикарбонильную, 4-хлорбензилоксикарбонильную, 3-хлорбензилоксикарбонильную, 2-хлорбензилоксикарбонильную, 2,4-дихлорбензилоксикарбонильную, 4-бромбензилоксикарбонильную, 3-бромбензилоксикарбонильную, 4-нитробензилоксикарбонильную, 4-цианобензилоксикарбонильную, 4-метилсульфинилбензилоксикарбонильную, 9-антрилметилоксикарбонильную или дифенилметилооксикарбонильную.

Согласно предпочтительному аспекту, арилалкилоксикарбонильная группа общей формулы (I) представляет собой бензилоксикарбонильную группу (Cbz).

Согласно первой альтернативе способа по изобретению, осуществляют применение N-замещенных α-аминоацеталей в рацемической форме формулы (II):

где:

R₁ и R₂, одинаковые или разные, представляют собой линейную или разветвленную C₁-C₁₂ алкильную группу или же R₁ и R₂ связаны, образуя 1,3-диоксолан-2-ильную группу, которая не замещена или замещена в положениях 4 и/или 5 одним или несколькими линейными или разветвленными C₁-C₆ алкильными заместителями, или 1,3-диоксан-2-ильную группу, которая не замещена или замещена в положениях 4 и/или 5 и/или 6 одним или несколькими линейными или разветвленными C₁-C₆ алкильными заместителями;

R₃ представляет собой водород; линейную или разветвленную C₁-C₁₂ алкильную группу, C₂-C₁₂ алкенильную группу; C₂-C₁₂ алкинильную группу; C₃-C₁₀ циклоалкильную группу; C₃-C₁₀ циклоалкенильную группу; циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная и алкильная группы такие, как определено выше; гетероциклоалкильную группу, содержащую 3-10 атомов, гетероциклоалкилалкильную группу, в которой гетероциклоалкильная и алкильная группы такие, как определено выше; моноциклическую, бициклическую или трициклическую C₆-C₁₄ арильную группу; гетероарильную группу, содержащую 5-14 атомов; арилалкильную группу или гетероарилалкильную группу, в которой арильная, гетероарильная и алкильная группы такие, как определено выше; группу C(=O)R₄, в которой R₄ представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₁₂ алкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкенильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, как определено выше, или R₄ представляет собой группу OR₅, в которой R₅ представляет собой водород, C₁-С₁₂ алкильную группу, C₃-C₁₀ циклоалкильную группу, C₃-C₁₀ циклоалкенильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, как определено выше, или R₄ представляет собой группу NHR₆, в которой R₆ представляет собой водород, линейную или разветвленную C₁-C₁₂ алкильную группу, C₃-C₁₀ циклоалкильную группу, C₃-C₁₀ циклоалкенильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, как определено выше; причем все указанные выше алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, циклоалкилалкильные, гетероциклоалкильные, гетероциклоалкилалкильные, арильные, гетероарильные, арилалкильные или гетероарилалюильные радикалы являются незамещенными или замещенными;

- Р представляет собой группу формулы (I), как определено выше, а

ацетальную функциональную группу деацетилируют с помощью муравьиной кислоты для получения N-защищенных α-аминоальдегидов в рацемической форме формулы (III):

где R₃ и Р такие, как определено выше.

Предпочтительно будут осуществлять применение соединений формулы (II),

в которых:

- R₁ и R₂, одинаковые или разные, представляют собой линейную или разветвленную C₁-C₆ алкильную группу, конкретно метил или этил;

- R₃ представляет собой линейную или разветвленную C₁-C₆ алкильную группу, которая является замещенной или незамещенной; моноциклическую, бициклическую или трициклическую С₆-С₁₄ арильную группу, предпочтительно фенильную группу, которая является замещенной или незамещенной; арилалкильную группу, в которой арильная и алкильная группы такие, как определено выше, предпочтительно бензильную группу, которая является замещенной или незамещенной; C₃-C₁₀ циклоалкильную группу, предпочтительно циклогексильную группу, которая является замещенной или незамещенной; циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная группа и алкильная группа такие, как определено выше, предпочтительно циклобутилметильную группу;

- Р представляет собой Cbz.

Альтернативно способ по изобретению может быть использован для получения оптически активных N-защищенных α-аминоальдегидов формул (R)-(III) и (S)-(III) с хорошим выходом и хорошей оптической чистотой из соответствующих оптически активных N-защищенных α-аминоацеталей формул (R)-(II) и (S)-(II).

В соответствии с указанной альтернативой осуществляют применение N-защищенных α-аминоацеталей в оптически активной форме формул (R)-(II) или (S)-(II):

(R)-(II) или (S)-(II) где:

символ (*) означает, что атом углерода представляет собой асимметрический атом,

- R₁, R₂ и Р такие, как определено выше, для формулы (II),

- R₃ представляет собой те же группы, которые указаны выше, за исключением Н,

а ацетальную функциональную группу деацетилируют с помощью муравьиной кислоты для получения N-защищенных α-аминоальдегидов в оптически активной форме формулы (R)-(III) или (S)-(III):

(R)-(III) или (S)-(III):

где:

символ (*) означает, что атом углерода представляет собой асимметрический атом,

- R₃ и Р такие, как определено выше.

Предпочтительно будут осуществлять применение соединений формулы (R)-(II) или (S)-(II),

в которых:

- R₁ и R₂, одинаковые или разные, представляют собой линейную или разветвленную C₁-C₆ алкильную группу, конкретно метил или этил;

R₃ представляет собой линейную или разветвленную C₁-C₆ алкильную группу, которая является замещенной или незамещенной; моноциклическую, бициклическую или трициклическую С₆-С₁₄ арильную группу, предпочтительно фенильную группу, которая является замещенной или незамещенной; арилалкильную группу, в которой арильная и алкильная группы такие, как определено выше, предпочтительно бензильную группу, которая является замещенной или незамещенной; C₃-C₁₀ циклоалкильную группу, предпочтительно циклогексильную группу, которая является замещенной или незамещенной; циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная группа и алкильная группа такие, как определено выше, предпочтительно циклобутилметильную группу;

- Р представляет собой Cbz.

В соответствии с еще одной альтернативой, способ по изобретению может быть использован для получения оптически активных N-защищенных α-аминоальдегидов формул (R)-(V) и (S)-(V) с хорошим выходом и хорошей оптической чистотой из соответствующих оптически активных N-защищенных α-аминоацеталей формул (R)-(IV) и (S)-(IV), оптическая активность которых сохраняется.

В соответствии с указанной альтернативой осуществляют применение N-защищенных α-аминоацеталей в оптически активной форме формул (R)-(IV) или (S)-(IV):

(R)-(IV) или (S)-(IV)

где:

- символ (*) означает, что атом углерода представляет собой асимметрический атом,

- R₁, R₂ и Р такие, как определено выше для формулы (II),

- R₇ представляет собой линейную или разветвленную C₁-С₁₂ алкильную группу; C₂-C₁₂ алкенильную группу; C₂-C₁₂ алкинильную группу; C₃-C₁₀ циклоалкильную группу; C₃-C₁₀ циклоалкенильную группу; циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная и алкильная группы такие, как определено выше; гетероциклоалкильную группу, содержащую 3-10 атомов; гетероциклоалкилалкильную группу, в которой гетероциклоалкильная и алкильная группы такие, как определено выше; арилалкильную группу, в которой моноциклическая, бициклическая или трициклическая арильная группа представляет собой С₆-С₁₄ арильную группу, а алкильная группа такая, как определено выше; гетероарилалкильную группу в которой гетероарильная группа содержит 5-14 атомов, а алкильная группа такая, как определено выше; причем все указанные выше алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, циклоалкилалкильные, гетероциклоалкильные, гетероциклоалкилалкильные, арилалкильные или гетероарилалкильные радикалы являются незамещенными или замещенными;

а ацетальную функциональную группу деацетилируют с помощью муравьиной кислоты для получения N-защищенных α-аминоальдегидов в оптически активной форме формул (R)-(V) или (S)-(V):

R-(V) или S-(V)

где:

- символ (*) означает, что атом углерода представляет собой асимметрический атом,

- R₇ и Р такие, как определено выше.

Предпочтительно будут осуществлять применение соединений формул (R)-(IV) или (S)-(IV),

в которых:

- R₁ и R₂, одинаковые или разные, представляют собой линейную или разветвленную C₁-C₆ алкильную группу, конкретно метальную или этильную группу;

- R₃ представляет собой линейную или разветвленную C₁-C₆ алкильную группу, которая является замещенной или незамещенной; арилалкильную группу, в которой арильная и алкильная группы такие, как определено выше, предпочтительно бензильную группу, которая является замещенной или незамещенной; C₃-C₁₀ циклоалкильную группу, предпочтительно циклогексильную группу, которая является замещенной или незамещенной; циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная группа и алкильная группа такие, как определено выше, предпочтительно циклобутилметильную группу;

Р представляет собой Cbz.

В настоящем изобретении выражение «сохраненная оптическая стабильность» означает - без значительной потери энантиомерного избытка, конкретно потери приблизительно до 5%, и более конкретно без какой-либо потери энантиомерного избытка (в пределах ошибки измерений) на атоме углерода, отмеченном символом (*).

Возможные заместители групп R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ могут быть выбраны независимо из галогена, ОН, NO₂, NH₂, SH, CO₂H, CN, SO₃H, CF₃, алкоксикарбонильной (или алкил-O-СО-), амидной, алкил-N-CO-, алкилендиокси (или -О-алкилен-O-), алкилсульфинильной (или алкил-SO-), алкилсульфонильной (или алкил-SO₂-), алкилсульфонилкарбамоильной (или алкил-SO₂-NH-С(=O)-), алкилтио (или алкил-S-), -O-циклоалкильной, ацильной (или r-CO-), ацилокси, ациламино, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, арилалкиламино, оксо (необязательно защищенной в виде циклического или нециклического кеталя), формильной (необязательно защищенной в виде циклического или нециклического ацеталя), арилокси, арилтио, гетероарилтио, алкильной, циклоалкильной, циклоалкенильной, арильной, арилалкильной, гетероарильной, алкенильной, алкинильной и алкоксигрупп.

Указанные группы в продуктах формулы (II), (III), (IV) или (V), а также в составе заместителей имеют следующие значения:

- галоген обозначает атомы фтора, хлора, брома или йода; алкильная группа обозначает линейную или разветвленную C₁-C₁₂ группу, такую как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, втор-пентильная, трет-пентильная, неопентильная, гексильная, изогексильная, втор-гексильная, трет-гексильная, гептильная, октильная, нонильная, децильная, ундецильная или додецильная группы, причем линейные или разветвленные C₁-C₆ алкильные группы предпочтительны,

- алкенильная группа обозначает линейную или разветвленную C₂-C₁₂ группу, такую как этенильная или винильная, пропенильная или аллильная, 1-пропенильная, н-бутенильная, изобутенильная, 3-метилбут-2-енильная, н-пентенильная, гексенильная, гептенильная, октенильная или деценильная группы, причем линейные или разветвленные С₂-С₄ алкенильные группы предпочтительны;

- алкинильная группа обозначает линейную или разветвленную С₂-С₁₂ группу, такую как этинильная, пропинильная или пропаргильная, бутинильная, н-бутинильная, изобутинильная, изобутинильная, 3-метилбут-2-инильная, пентинильная или гексинильная группы, причем линейные или разветвленные С₂-С₄ алкинильные группы предпочтительны;

- алкоксигруппа обозначает линейную или разветвленную С₁-С₁₂ группу, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси (линейная, вторичная или третичная), пентокси, гексокси или гептокси группы, причем линейные или разветвленные C₁-C₆ алкоксигруппы предпочтительны;

- циклоалкильная группа обозначает моноциклическую или бициклическую C₃-C₁₀ карбоциклическую группу, такую как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группы;

- циклоалкенильная группа обозначает моноциклическую или бициклическую C₃-C₁₀ карбоциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь, такую как циклобутенильная, циклопентенильная или циклогексенильная группы;

- циклоалкилалкильная группа обозначает группу, в которой циклоалкильный и алкильный остатки имеют значения, указанные выше, такую как циклопропилметильная, циклобутилметильная, циклопентилметильная, циклогексилметильная, циклогептилметильная, циклопропилэтильная или циклогексилэтильная группы;

- арильная группа обозначает ненасыщенную моноциклическую, бициклическую или трициклическую, С₆-С₄ карбоциклическую группу, такую как фенильная, нафтильная, инденильная или антраценильная группы, и более конкретно фенильную группу;

- арилалкильная группа обозначает группу, в которой арильный и алкильный остатки имеют значения, упомянутые выше, такие, как бензильная, фенилэтильная, 2-фенилэтильная или нафтилметильная группы;

- гетероциклоалкильная группа обозначает моноциклическую или бициклическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 атомов, с включением одного или нескольких одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, такую как диоксоланильная, диоксанильная, дитиоланильная, тиоксоланильная, оксиранильная, пиперазинильная, пиперидинильная, пирролидинильная, имидазолидинильная, пиразолидинильная, морфолинильная, тетрагидрофурильная, тетрагидротиенильная или тиазолидинильная группы;

- гетероциклоалкилалкильная группа обозначает группу, в которой гетероциклоалкильный и алкильный остатки имеют значения, упомянутые выше;

- гетероарильная группа обозначает ненасыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую, бициклическую или трициклическую карбоциклическую группу, прерываемую одним или несколькими одинаковыми или разными гетероатомами, выбранными из кислорода, азота и серы, которая содержит 5-14 атомов, такую как фурильная (например, 2-фурильная), тиенильная (например, 2-тиенильная или 3-тиенильная), пирролильная, диазолильная, тиазолильная, изотиазолильная, оксазолильная, оксадиазолильная, 3- или 4-изоксазолильная, имидазолильная, пиразолильная, изоксазолильная, пиридильная (например, 2-, или 3- или 4-пиридильная), пиримидильная, пиримидинильная, пиридазинильная, пиразинильная, тетразолильная, бензотиенильная (например, 3-бензотиенильная), бензофуранильная, индолильная, пуринильная, хинолильная, изохинолильная, хроманильная или нафтиридинильная группы;

- гетероарилалкильная группа обозначает группу, в которой гетероарильный и алкильный остатки имеют значения, указанные выше;

- алкил-O-СО- группа обозначает линейную или разветвленную C₂-С₁₂ группу, в которой алкильная группа имеет значение, указанное выше;

- алкиленовая группа обозначает линейную или разветвленную двухвалентную C₁-C₆ углеводородную группу, такую как метиленовая, этиленовая, пропиленовая и изопропиленовая;

- -О-алкилен-O- группа обозначает линейную или разветвленную C₁-C₆ группу, в которой алкиленовая группа имеет значение, указанное выше;

- алкил-SO- группа обозначает линейную или разветвленную C₁-C₁₂ группу, в которой алкильная группа имеет значение, указанное выше;

- алкил-SO₂- группа обозначает линейную или разветвленную C₁-C₁₂ группу, в которой алкильная группа имеет значение, указанное выше;

- алкилсульфонилкарбамоильная группа обозначает линейную или разветвленную С₂-С₁₂ группу, в которой алкильная группа имеет значение, указанное выше;

- алкилтиогруппа обозначает линейную или разветвленную С₁-С₁₂ группу, в которой алкильная группа имеет значение, указанное выше, такую как метилтио, этилтио, изопропилтио и гептилтио;

- O-циклоалкильная группа обозначает группу, в которой циклоалкильная группа имеет значение, указанное выше;

- r-СО- группа обозначает линейную или разветвленную С₂-С₁₂ группу, в которой r представляет собой алкильную, алкенильную, циклоалкильную, циклоалкенильную, гетероциклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, причем эти группы имеют значения, упомянутые выше, такую, как ацетильная, пропионильная, бутирильная, бензоильная, валерильная, гексаноильная, акрилоильная и кротоноильная группы;

- ацилоксигруппа обозначает ацил-O-группу, в которой ацильная группа имеет значение, указанное выше, такую как ацетокси и пропионилокси;

- ациламиногруппа обозначает ацил-N-группу, в которой ацильная группа имеет значение, указанное выше, такую как ацетамидо;

- алкил-N-CO-группа обозначает группу, в которой алкильная группа имеет значение, указанное выше;

- алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино или арилалкиламино группы обозначают группы, в которых алкильная и арильная группы имеют значения, указанные выше;

- арилокси группа обозначает арил-O-группу, в которой арильная группа имеет значение, указанное выше, такую как феноксигруппа или нафтилоксигруппа;

- арилтио группа обозначает арил-S-группу, в которой арильная группа имеет значение, указанное выше, такую как фенилтио или нафтилтио;

- гетероарилтио группа обозначает гетероарил-S-группу, в которой гетероарильная группа имеет значение, указанное выше, такую как тиофентио группу.

Стадию защиты аминной функциональной группы группой Р, и более конкретно бензилоксикарбонильной группой (Cbz), можно проводить, применяя или адаптируя способы, описанные в литературе, например, в книге (Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd edition, John Wiley & Sons, pages 531-540). Рассматриваемая реакция обычно происходит в присутствии хлорформиата, например бензилхлорформиата в количестве от 1 до 1,5 молярных эквивалентов, предпочтительно в эквимолярном количестве, и основания, такого как гидроксид натрия, триэтиламин, бикарбонат натрия или карбонат калия, в количестве от 1 до 1,5 молярных эквивалентов, предпочтительно в количестве 1,2 молярных эквивалента основания, в инертном растворителе или в смеси инертных растворителей, предпочтительно в двухфазной среде, такой как толуол/вода или метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ)/вода, при температуре от -15°С и до комнатной температуры в течение 1-24 часов.

Стадию деацетилирования муравьиной кислотой можно проводить в следующих предпочтительных условиях:

- муравьиную кислоту используют в количестве от 1 до 30 молярных эквивалентов, предпочтительно от 20 до 25 молярных эквивалентов,

- деацетилирование необязательно проводят в присутствии воды в количестве от 0,01 до 0,1 (массовых) эквивалентов по отношению к муравьиной кислоте, предпочтительно 0,05 (массовых) эквивалента.

- температура составляет от 0 до 50°С, предпочтительно от комнатной температуры до 40°С,

- давление используют в интервале от атмосферного до 40 кПа,

- время реакции составляет от 1 до 24 часов.

Рацемические α-аминоацетали, используемые в качестве исходных веществ в способе по изобретению можно получать, адаптируя способы, описанные в литературе, например, из онгалогенированных ацеталей с последующим аминированием, как описано, в виде указания в (Heterocyclic Compounds, (1962), 3425, J.Chem. Soc, 1957, 2146-2158, J.Med. Chem., 1987, 30(1), 150-156) и J.Org. Chem., 1981, 46(8), 1575-1585). Указанные α-аминоацетали можно также получать из α-аминокислот с последующим образованием амида Вайнреба, восстановлением и ацетилированием, как описано в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(4), 701-704 и WO 9822496.

В патенте FR 2 843 112 описано присоединение металлоорганических соединений к производным аминотриазола, что позволяет получать рацемические или оптически активные α-аминоацетали.

Восстановление оксимных производных α-кетоацеталей, описанное в Journal of Heterocyclic Chemistry, 1978, 15 (4), 665-670 и ЕР 367242 делает возможным также получение рацемических α-аминоацеталей.

Оптически активные α-аминоацетали можно также получать путем адаптации методов, известных в литературе, например, из α-аминокислот с последующим образованием амида Вайнреба, восстановлением гидридом и ацетилированием, как описано в (Tetrahedron Lett., 2000, 41 (32), 6131-6135, WO 9822496 и WO 9614857), или восстановлением с получением спирта, реокислением с образованием альдегида и ацетилированием, как описано в (Tetrahedron Lett., 2000, 41 (32), 6131-6135, ЕР 291234 и ЕР 249349).

Применение может быть также осуществлено асимметричным восстановлением оптически активных иминов, описанным в ЕР 374647. Другие пути асимметричной индукции также описаны, такие, как метод SAMP/RAMP (Angew. Chem.Int. Ed. Engl., (1993), 32 (3), 418-421) или применение хиральных аминотриазолов (FR 2843112).

Вообще любой известный способ получения оптически активного α-аминоацеталя приемлем для изобретения, такой как способ восстановления по Розенмунду, описанный, в частности в (Tetrahedron (1974), 30 (23/24), 4233-4237).

Соединения формул (II), R-(II), S-(II), (III), R-(III) или S-(III) можно использовать для получения продуктов, обладающих фармакологической активностью. Указанные соединения конкретно применяются для получения ингибитора SCH-503034 протеазы, описанного, например в WO 2005087721, и особенно для получения интермедиатов 10.10 (трет-бутилового эфира 2-карбамоил-1-циклобутилметил-2-гидроксиэтилкарбаминовой кислоты) или 10.11 (гидрохлорида 3-амино-4-циклобутил-2-гидроксибутирамида).

Применение N-защищенных α-аминоацеталей формулы (II) в рацемической или оптически активной форме - (R)-(II) или (S)-(II), как определено выше,

и применение N-защищенных α-аминоальдегидов формулы (III) в рацемической или в оптически активной форме формул (R)-(III) или (S)-(III), как определено выше, за исключением циклоалкилалкильной группы в определении R₃,

для получения продуктов, обладающих фармакологической активностью представляет собой следующий аспект изобретения.

Таким образом, согласно еще одному следующему объекту, изобретение также относится к соединениям формулы (II), (R)-(II) или (S)-(II), как определено выше, в которых R₁ и R₂, одинаковые или разные, представляют собой линейную или разветвленную C₁-С₁₂ алкильную группу, предпочтительно метальную группу, Р представляет собой бензилоксикарбонильную (Cbz) группу и R₃ представляет собой циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная группа представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкильную группу, а алкильная группа представляет собой линейную или разветвленную C₁-C₁₂ алкильную группу, предпочтительно циклобутилметильную группу.

Изобретение иллюстрируется следующими ниже примерами, не ограничивающими его.

Анализ методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР) проводят на приборе «Büer АС200» в стандартных дейтерированных растворителях (CDCl₃, d₆-ДМСО и т.п.). Газохроматографический анализ (ГХ) проводят на приборе «Varian 3900» (детектор пламенно-ионизационный) на колонке Chrompack (30 м/CP-SIL 8 CB-low bleed MS/1 мкм/0,25 мм) и в качестве метода анализа: Т°_{инжектор} 250°C/T°_{детектор} 300°С/программирование нагрева печи: 80°/мин 1 мин, затем 15°С/мин до 300°С, и выдерживание при 300°С.

Осуществление изобретения

Пример 1

Бензил-1-изобутил-2,2-диметоксиэтилкарбамат

(Формула II: R₁=R₂ = метил; R₃ = изобутил; Р=Cbz)

1-Изобутил-2,2-диметоксиэтиламин (5 г, 31 ммоль, 1 мол. экв.) растворяют в смеси МТВЕ (25 г)/Н₂О (15 г) в присутствии карбоната калия (2,6 г, 18 ммоль, 0,6 мол. экв.) в трехгорлой колбе объемом 100 мл, снабженной обратным холодильником, капельной воронкой, магнитной мешалкой и термометром, и охлаждают до температуры от 0°С до 5°С. К полученной реакционной смеси прибавляют по каплям раствор бензилхлорформиата (5,29 г, 31 ммоль, 1 мол. экв.) в МТВЕ (10 г). В конце прибавления температуру реакционной смеси поддерживают в интервале температур от 0°С до 5°С в течение 30 мин, затем медленно повышают температуру до 20-25°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре, контролируя изменения в ходе реакции с помощью ГХ анализа.

Реакционную среду разделяют на фазы путем отстаивания и органическую фазу концентрируют. Получают 8,85 г бензил-1-изобутил-2,2-диметоксиэтилкарбамата (бесцветное масло, выход неочищенного продукта=97%).

Эмпирическая формула: C₁₆H₂₅NO₄

Молекулярная масса: 295,38 г моль^-1

ГХ анализ: t_r=18,1 мин

ЯМР (200 МГц/CDCl₃):

¹Н ЯМР: δ 0,84 (м, 6Н, СН₃), 1,27 (м, 2Н, CH₂), 1,59 (м, 1Н, СН), 3,34 (с, 6Н, СН₃), 3,8 (м, 1Н, СН), 4,1 (искаженный с, 1Н, СН), 4,75 (д, 1Н, NH), 5,03 (с, 2Н, СН₂) и 7,1-7,3 (м, 5Н, Н_аром.с) м.д.

¹³С ЯМР: δ 21,82 (СН₃), 23,6 (СН₃), 24,59 (СН), 38,5 (СН₂), 50,8 (СН), 56,01 (СН₃), 56,16 (СН₃), 66,73 (СН₂), 106,63 (СН), 128,05-128,54-128,79 (СН_аром.), 136,72 (С_аром.) и 156,37 (С=O) м.д.

Пример 2

Получение соединений формулы (II), где

R₁=R₂ = метил или этил,

R₃ = бензил, изобутил, фенил, 4-метилбензил, 2-фенилэтил, циклогексил или -CH₂-CO₂Et, Р=Cbz

α-Аминоацеталь, соответствующий N-защищенному α-аминоацеталю формулы (II) (0,005 моль, 1 мол. экв.) растворяют в толуоле или смеси МТВЕ (4 г)/H₂O (3 г) в присутствии карбоната калия (0,003 моль, 0,6 мол.экв.) в трехгорлой колбе объемом 50 мл, снабженной обратным холодильником, капельной воронкой, магнитной мешалкой и термометром, и охлаждают до температуры от 0°С до 5°С. К полученной реакционной смеси прибавляют по каплям раствор бензилхлорформиата (0,005 моль, 1 мол.экв.) в толуоле или МТВЕ (1 г). В конце прибавления температуру реакционной смеси поддерживают в интервале температур от 0°С до 5°С в течение 30 мин, затем медленно повышают температуру до 20-25°С и продолжают перемешивание при этой температуре.

Реакционную среду разделяют на фазы путем отстаивания и органическую фазу концентрируют. Получают целевой продукт, выход неочищенного продукта составляет от 70% до количественного.

Бензил-1-бензил-2,2-диметоксиэтилкарбамат (белое твердое вещество)

Эмпирическая формула: C₁₉H₂₃NO₄

Молекулярная масса: 329,40 г моль^-1

ГХ анализ: t_r=25,1 мин

ЯМР (200 МГц/CDCl₃): ¹Н ЯМР: δ 2,8 (м, 2Н, СН₂), 3,31 (с, 3Н, СН₃), 3,35 (с, 3Н, СН₃), 4,05 (м, 2Н, СН), 4,95 (м, 3Н, СН₂ и NH), 5,03 (с, 2Н, СН₂) и 7,0-7,35 (м, 10Н, Н_аром.) м.д.

¹³С ЯМР: δ 36,13 (СН₂), 53,5 (СН), 55,69 (СН₃), 55,8 (СН₃), 66,67 (СН₂), 104,9 (СН), 126,45-129,39 (СН_аром.), 136,7-137,9 (С_аром., с) и 156,13 (С=O) м.д.

Бензил-1-фенил-2,2-диметоксиэтилкарбамат (белое твердое вещество)

Эмпирическая формула: C₁₈H₂₁NO

Молекулярная масса: 315,37 г мол^-1

ГХ анализ: t_r=22,8 мин

ЯМР (200 МГц/CDCl₃): ¹H ЯМР: δ 3,25 (с, 3Н, СН₃), 3,32 (с, 3Н, СН₃), 4,3 (distorted d, 1H, СН), 4,8 (искаженный д, 1Н, СН), 5 (с, 2Н, СН₂), 5,6 (искаженный д, 1Н, NH) и 7,0-7.25 (м, 10Н, Н_аром.) м.д.

¹³С ЯМР: δ 55,5 (СН₃), 57 (СН), 67 (СН₂), 106 (СН), 127-129 (СН_аром.), 136-138 (С_аром.) и 156 (С=O)м.д.

Температура плавления: Т.пл.=71°С

Бензил-1-(4-метилбензил)-2,2-диметоксиэтилкарбамат (белое твердое вещество)

Эмпирическая формула: C₂₀H₂₅NO₄

Молекулярная масса: 343,43 г моль^-1

ГХ анализ: t_r=26,4 мин

ЯМР (200 МГц/CDCl₃):

¹Н ЯМР: δ 2,2 (с, 3Н, СН₃), 2,77 (м, 2Н, СН₂), 3,28 (с, 3Н, СН₃), 3,32 (с, 3Н, СН₃), 4 (м, 1Н, СН), 4,08 (искаженный д, 1Н, СН), 4,58 (с, 1Н, NH), 4,95 (с, 2Н, СН₂) и 7,1-7,3 (м, 9Н, Н_аром. с) м.д.

¹³С ЯМР (DEPT 135): δ 20,88 (СН₃), 35,5 (СН₂), 53,4 (СН), 55,4 (СН₃), 55,5 (СН₃), 66,4 (СН₂), 104,6 (СН) и 126,8-129,1 (СН_аром.) м.д.

Температура плавления: Т.пл.=80°С

Бензил-1-(2-фенилэтил)-2,2-диметоксиэтилкарбамат (белое твердое вещество)

Эмпирическая формула: C₂₀H₂₅NO₄

Молекулярная масса: 343,43 г моль^-1

ГХ анализ: t_r=27,4 мин

ЯМР (200 МГц/CDCl₃):

¹Н ЯМР: δ 1,7 (м, 1 Н, АВ-сист., СН₂), 1,9 (м, 1 Н, АВ-сист., СН₂), 2,7 (м, 2Н, СН₂), 3,4 (с, 6Н, СН₃), 3,85 (м, 1Н, СН), 4,21 (д, 1Н, J=3,2 Гц, СН), 5 (д, 1Н, NH), 5,15 (с, 2Н, CH₂) и 7,1-7,5 (м, 10Н, Н_аром.) м.д.

¹³С ЯМР: δ 31,55 (СН₂), 32,2 (СН₂), 52,5 (СН), 55,9 (СН₃), 56,07 (СН₃), 66,9 (СН₂), 106,2 (СН), 125,9-128,7 (СН_аром.), 136,6 и 141,9 (С_аром.) и 156.4 (С=O) м.д.

Температура плавления: Т.пл.=73°С

Бензил-1-циклогексил-2,2-диметоксиэтилкарбамат (бесцветное масло)

Эмпирическая формула: C₁₈H₂₇NO₄

Молекулярная масса: 321,42 г мол^-1

ГХ анализ: t_r=22,7 мин

ЯМР (200 МГц/CDCl₃):

¹Н ЯМР: δ 0,9-1,6 (м, 11Н, СН+СН₂), 3,3 (с, 3Н, СН₃), 3,32 (с, 3Н, СН₃), 3,6 (м, 1Н, СН), 4,21 (д, 1Н, J=2,2 Гц, СН), 4,86 (д, 1Н, NH), 5,0 (м, 2Н, СН₂) и 7,1-7,4 (м, 5Н, Н_аром.) м.д.

¹³С ЯМР: δ 26,07-26,18-26,32-28,5-30,2 (СН₂), 39,0 (СН), 54,94 (СН₃), 55,15 (СН₃), 56,46 (СН), 66,65 (СН₂), 104,35 (СН), 127.95-128,43 (СН_аром.), 136,75 (С_аром.) и 156,76 (С=O) м.д.

Этил-3-(бензилоксикарбониламино)-4,4-диэтоксибутират

Эмпирическая формула: C₁₈H₂₇NO₆

Молекулярная масса: 353,42 г мол^-1

ГХ анализ: t_r=20,7 мин

ЯМР (200 МГц/CDCl₃):

¹Н ЯМР: δ 1-1,3 (м, 9Н, СН₃), 2,6 (м, 2Н, СН₂), 3,6 (м, 4Н, СН₂), 4,15 (м, 3Н, СН+СН₂), 4,5 (д, 1Н, СН), 5,1 (с, 2Н, СН₂), 5,35 (д, 1Н, NH) и 7,2-7.5 (м, 5Н, СН_аром.) м.д.

¹³С ЯМР (DEPT 135): δ 13,95 (СН₃), 14,99 (СН₃), 15,03 (СН₃), 34,4 (CH₂), 50,1 (СН), 60,4 (СН₂), 63,4 (СН₂), 63,85 (СН₂), 66,55 (СН₂), 102,2 (СН) и 128,29-127,9 (СН_аром.) м.д.

Этил-3-(бензилоксикарбониламино)-4,4-диметоксибутират

Эмпирическая формула: C₁₆H₂₃NO₆

Молекулярная масса: 325,36 г мол^-1

ГХ анализ: t_r=20,06 мин

ЯМР (200 МГц/CDCl₃):

¹Н ЯМР: δ 1,2 (т, 3Н, СН₃), 2,55 (м, 2Н, СН₂), 3,4 (с, 6Н, СН₃), 4,15 (м, 3Н, СН+СН₂), 4,35 (м, 1Н, СН), 5,1 (с, 2Н, СН₂), 5,3 (д, 1Н, NH) и 7,2-7.5 (м, 5Н, СH_аром.) м.д.

¹³С ЯМР (DEPT 135): δ 13,1 (СН₃), 33,5 (СН₂), 48,6 (СН), 54,3 (СН₃), 54,9 (СН₃), 59,6 (СН₂), 65,8 (СН₂), 103,8 (СН) и 127,06-127,47 (СН_аром.) м.д.

Пример 3

Бензил-1-бензил-2-оксоэтилкарбамат

(формула (III): R₃ = бензил, Р=Cbz)

N-Cbz-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламин (9,3 г, 0,028 моль, 1 мол.экв.), 32,5 г 98% муравьиной кислоты (0,70 моль, 25 мол. экв.) и 1,7 г воды помещают в кругло донную колбу объемом 100 мл, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивают при температуре 20-25°С в течение 8 ч. К реакционной смеси прибавляют 25 г Н₂О и 60 г МТВЕ. Проводят разделение путем отстаивания и органическую фазу промывают 4,25 г Н₂О и затем 10% водным раствором К₂СО₃ для удаления остающихся следов муравьиной кислоты (4,25 мл). Органическую фазу сушат над MgSO₄ и концентрируют. Получают 7,8 г бензилового эфира 1-бензил-2-оксоэтилкарбаминовой кислоты (количественный выход неочищенного продукта).

Эмпирическая формула: C₁₇H₁₇NO₃

Молекулярная масса: 283,33 г мол^-1

ГХ анализ: t_r=23,5 мин

ЯМР (200 МГц/CDCl₃):

¹H ЯМР: δ 3,05 (д, 2Н, СН₂), 4,3 (м, 1Н, СН), 5,05 (с, 2Н, CH₂), 5,4 (с, 1Н, NH), 7,1-7,6 (м, 10Н, Н_аром.) и 9,5 (с, 1Н, СНО) м.д.

¹³С ЯМР (DEPT 135): δ 35,8 (СН₂), 61,5 (СН), 67,5 (CH₂), 127,6-129.7 (CH_aromatlc) и 199.3 (СНО) м.д.

Пример 4

Бензил-1-изобутил-2-оксоэтилкарбамат

(Формула (III): R₃ = изобутил, Р=Cbz)

N-Cbz-1-изобутил-2,2-диметоксиэтиламин (10,9 г, 0,037 моль, 1 мол. экв.), 34,1 г 98% муравьиной кислоты (0,74 моль, 20 мол. экв.) и 2,3 г воды помещают в круглодонную колбу объемом 100 мл, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивают при температуре 20-25°С в течение 4 ч.

К реакционной смеси прибавляют 25 г H₂O и 60 г МТВЕ. Проводят разделение путем отстаивания и органическую фазу промывают 4,20 г H₂O и затем 10% водным раствором К₂СО₃ для удаления остающихся следов муравьиной кислоты (4,25 мл). Органическую фазу сушат над MgSO₄ и концентрируют. Получают 9,2 г бензилового эфира 1-изобутил-2-оксоэтилкарбаминовой кислоты (количественный выход неочищенного продукта).

Эмпирическая формула: С₁₄Н₁₉НО₃

Молекулярная масса: 249,31 г мол^-1

ГХ анализ: t_r=17,4 мин

ЯМР (200 МГц/CDCl₃):

¹H ЯМР: δ 0,9 (м, 6Н, СН₃), 1,45-1,8 (м, 3Н, СН₂+СН), 4,4 (м, 1Н, СН), 5,15 (с, 2Н, СН₂), 5,25 (с, 1Н, NH₂), 7,2-7,5 (с, 5Н, Н_аром.) и 9,6 (с, 1Н, СНО) м.д.

¹³С ЯМР: δ 21,97 (СН₃), 23,1 (СН₃), 24,7 (СН), 38,2 (СН₂), 58,9 (СН), 67,2 (CH₂), 128,2-128,8 (СН_аром.) и 136,2 (С_aром.), 156,3 (С=O) и 199,7 (СНО) м.д.

Пример 5

Бензил-1-циклобутилметил-2,2-диметоксиэтилкарбамат

(формула (II): R₁=R₂ = метил, R₃ = циклобутилметил, Р=Cbz)

1-Циклобутилметил-2,2-диметоксиэтиламин (13,05 г, 0,075 моль, 1 мол.экв.) растворяют в смеси МТВЕ (35 г)/H₂O (25 г) в присутствии карбоната калия (6,22 г, 0,045 моль, 0,6 мол.экв.) в трехгорлой колбе объемом 250 мл, снабженной обратным холодильником, капельной воронкой, магнитной мешалкой и термометром. Реакционную смесь помещают в холодную баню. К полученной реакционной смеси по каплям прибавляют раствор бензилхлорформиата (12,79 г, 0,075 моль, 1 мол. экв.) в МТВЕ (10 г). В конце прибавления реакционную смесь продолжают выдерживать в холодной бане, и при перемешивании происходит медленное повышение температуры до комнатной. Реакционную смесь разделяют на фазы путем отстаивания и водную фазу экстрагируют МТВЕ, а органическую фазу промывают H₂O и затем сушат над MgSO₄. После концентрирования органической фазы получают 21,05 г ожидаемого продукта, а выход неочищенного продукта составляет 91%.

Эмпирическая формула: C₁₇H₂₅NO₄

Молекулярная масса: 307,39 г мол^-1

ЯМР (200 МГц/CDCl₃):

¹Н ЯМР: δ 1,4-2,2 (м, 8Н, СН₂), 2,34 (м, 1Н, СН), 3,4 (с, 3Н, СН₃), 3,41 (с, 3Н, СН₃), 3,75 (м, 1Н, СН), 4,15 (искаженный д, 1Н, СН), 4,8 (искаженный д, 1Н, NH), 5,1 (с, 2Н, СН₂) и 7,25-7,4 (м, 5Н, Н_аром.) м.д.

¹³С ЯМР: δ 18,55 (СН₂), 28,47 (СН₂), 28,6 (СН₂), 32,95 (СН), 36,56 (СН₂), 51,2 (СН), 55,77 (СН₃), 55,94 (СН), 66,6 (СН₂), 106,1 (СН), 127,97-128,42-128,52 (СН_аром.), 136,6 (С_аром.) и 156,1 (С=O)м.д.

Пример 6

Бензил-1-циклобутилметил-2-оксоэтилкарбамат

(формула (III): R₃ = циклобутилметил, Р=Cbz)

N-Cbz-1-циклобутилметил-2,2-диметоксиэтиламин (11 г, 0,035 моль, 1 мол. экв.) вводят в 95% водный раствор муравьиной кислоты (41,17 г, 0,89 моль, 25 мол.экв.; 2,16 г Н₂О) в круглодонной колбе объемом 250 мл, снабженной капельной воронкой, магнитной мешалкой, термометром и обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч 40 мин.

К реакционной смеси прибавляют 40 г Н₂О и 80 г МТВЕ. Проводят разделение фаз путем отстаивания и органическую фазу промывают несколько раз раствором К₂СО₃ (73 г в 150 г Н₂О) и Н₂О. Органическую фазу сушат над MgSO₄ и концентрируют. Получают 8,2 г ожидаемого продукта, т.е. выход неочищенного продукта составляет 90%.

Эмпирическая формула: С₁₅Н₁₉NО₃

Молекулярная масса: 261,32 г мол^-1

ЯМР (200 МГц/CDCl₃):

¹H ЯМР: δ 1,4-2,1 (м, 8Н, СН₂), 2,3 (м, 1Н, СН), 4,15 (м, 1Н, СН), 5,05 (с, 2Н, CH₂), 5,25 (д, 1Н, NH), 7,2-7,4 (м, 5Н, Н_аром.) и 9,47 (с, 1Н, СНО) м.д.

¹³С ЯМР: δ 18,4 (СН₂), 28,58 (СН₂), 28,65 (CH₂), 32,27 (СН), 36,2 (СН₂), 59.4 (СН), 67 (СН₂), 128,05-128,7 (СН_аром.), 136,12 (С_аром.), 155,91 (С=О) и 199,2 (СНО) м.д.

Пример 7

Анализ оптической активности после деацетилирования

Для проведения указанного анализа оптически активный α-аминоацеталь формулы (S)-(IV), в котором R₁=R₂ = этил, R₇=-CH₂-CO₂Et и Р=Cbz, деацетилируют в соответствующий N-защищенный α-аминоальдегид и затем его реацетилируют по следующей схеме.

Энантиомерную чистоту измеряют по отношению к оптически активному N-защищенному α-аминоацеталю, полученному после реацетилирования. Энантиомерную чистоту измеряют по энантиомерному избытку, который соответствует отношению избытка нужного энантиомера по отношению к нежелательному энантиомеру.

Упомянутое отношение рассчитывают по одному из следующих уравнений:

% ee.(R)=([R]-[S]/[R]+[S])×100

% ee.(S)=([S]-[R]/[R]+[S])×100

где:

- %ee.(R) представляет собой энантиомерный избыток R изомера

- %ee.(S) представляет собой энантиомерный избыток S изомера

[R] представляет собой концентрацию R изомера и [S] представляет собой концентрацию S изомера.

Этил-(S)-3-(бензилоксикарбониламино)-4,4-диэтоксибутират (энантиомерная чистота = 98% ее, определена хиральной ВЭЖХ) (1 мол. экв.) вводят в 95% водный раствор муравьиной кислоты (25 мол. экв.) в круглодонной колбе объемом 50 мл, снабженной магнитной мешалкой и обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-5 часов. К реакционной смеси прибавляют Н₂О и МТВЕ. Проводят разделение путем отстаивания и органическую фазу промывают несколько раз H₂O и затем 10% водным раствором К₂СО₃ для удаления остающихся следов муравьиной кислоты, затем сушат над MgSO₄ и концентрируют. Остаток оставляют в холодильнике на ночь и затем перемешивают при комнатной температуре в абсолютном EtOH в присутствии приблизительно 1,8 мол. экв. СН(OEt)₃ и 0,1 мол. экв. пара-толуолсульфоновой кислоты (PTSA) в течение 24 ч. Прибавляют H₂O и смесь концентрируют в EtOH, затем PTSA нейтрализуют К₂СО₃ и проводят экстракцию МТВЕ. Органическую фазу концентрируют. Остаток анализируют хиральной ВЭЖХ: получают энантиомерную чистоту 98% ее, что указывает на отсутствие измеряемой рацемизации во время стадии деацетилирования ацетальной функциональной группы.

Анализ методом хиральной ВЭЖХ: Chiralcel OD-H, гексан/изопропанол (95/5), 1 мл/мин, УФ-детектирование, 254 нм и поляриметр.

Пример 8

С целью изучения оптической стабильности оптически активных α-аминоальдегидов формулы (S)-(V) или (R)-(V), в которых R₁, R₂ и R₇ определены ниже в таблице 1, которые получают во время реакции деацетилирования ацетальной функциональной группы муравьиной кислотой, с одной стороны, N-защищенные α-аминоальдегиды формул (R)-(V) или (S)-(V) реацетилируют с образованием соответствующих α-аминоацеталей формулы (R)-(IVb) или (S)-(IVb) и, с другой стороны, N-защищенные α-аминоальдегиды формулы формул (R)-(V) или (S)-(V) превращают в соответствующие аминоспирты формул (R)-(VI) или (S)-(VI), как показано ниже на схеме 1:

Схема 1

Полученные результаты представлены ниже в таблице 1.

Таблица 1 R₁ R₂ R₇ ee_[IV] % ee_[IVb] % ее_[VI] % Метил Метил Изобутил 92(S) 92(S) 92(S) Метил Метил Бензил 70(R) 71(R)   Этил Этил CH₂COOEt 98(S) 98(S)   ее_[IV]: Энантиомерная чистота, определенная хиральной ВЭЖХ ее_[IVb]: Энантиомерная чистота, определенная хиральной ВЭЖХ после стадии реацетилирования соединения (V) с образованием соединения (IVb) ee_[VI]: Энантиомерная чистота, определенная хиральной ВЭЖХ после стадии восстановления соединения (V) с образованием аминоспирта (VI)

Анализы методом хиральной ВЭЖХ:

Chiralcel OD-H, гексан/изопропанол (90/10 или 95/5), 1 мл/мин, УФ-детектирование, 254 нм и поляриметр.

Chiralpak AD, гексан/изопропанол (90/10), 1 мл/мин, УФ-детектирование, 254 нм и поляриметр.

Результаты демонстрируют оптическую стабильность оптически активных α-аминоальдегидов формулы (S)-(V) или (R)-(V), полученных во время реакции деацетилирования ацетальной функциональной группы.

Пример 9 (сравнительный пример)

Проводили опыт по деацетилированию ацетальной функциональной группы, используя бензил в качестве защитной группы для аминной функциональной группы.

N,N-Дибензил-1-метил-2,2-диметоксиэтиламин (1 г, 3,3 ммоль, 1 мол. экв.) и 17,6 г муравьиной кислоты в 2,4 г H₂O вводят в трехгорлую колбу объемом 50 мл, снабженную термометром, обратным холодильником и магнитной мешалкой. Реакционную смесь оставляют на 5 дней при комнатной температуре при перемешивании (изменений не зарегистрировано методом ГХ). Реакционную смесь нагревают в течение 9 часов при 40°С.

Исходное вещество остается неизмененным.

Полученный результат показывает, что невозможно деацетилировать ацетальную функциональную группу с бензильной защитной группой действием муравьиной кислоты.

Пример 10 (сравнительный пример)

Проводили опыт по деацетилированию ацетальной функциональной группы, используя трет-бутилоксикарбонил (tBoc) группу в качестве защитной группы для аминной функциональной группы.

трет-Бутил-1-метил-2,2-диметоксиэтилкарбамат (1 г, 4,5 ммоль, 1 мол. экв.) и 1,7 мл муравьиной кислоты вводят в трехгорлую колбу объемом 50 мл, снабженную термометром, обратным холодильником и магнитной мешалкой. Реакционную смесь оставляют на 30 ч при комнатной температуре при перемешивании.

Исходное вещество остается неизмененным.

Полученный результат показывает, что невозможно деацетилировать ацетальную функциональную группу с трет-бутилоксикарбонильной (tBoc) защитной группой действием муравьиной кислоты.

Пример 11 (сравнительный пример)

Проводили опыт по деацетилированию ацетальной функциональной группы, используя Cbz группу в качестве защитной группы для аминной функциональной группы и уксусную кислоту в качестве деацетилирующего агента.

Бензил-1-бензил-2,2-диметоксиэтилкарбамат (0,25 г, 0,76 ммоль, 1 мол. экв.) и 1,25 г 95% водной уксусной кислоты вносят в двухгорлую колбу объемом 50 мл, снабженную термометром, обратным холодильником и магнитной мешалкой. Реакционную смесь оставляют на 24 ч при комнатной температуре при перемешивании.

Исходное вещество остается неизмененным (мониторинг методом ГХ).

Затем реакционную смесь перемешивают при температуре от 40 до 80°С в течение 8 ч. Исходное вещество остается неизмененным.

После 5 часов кипячения исходное вещество разлагается.

Представленный результат показывает, что невозможно деацетилировать ацетальную функциональную группу с Cbz защитной группой для аминной функциональной группы, используя уксусную кислоту в качестве деацетилирующего агента.

Изобретение относится к способу получения N-защищенных α-аминоальдегидов в рацемической или оптически активной форме, включающему следующие стадии: (а) защиту аминной функциональной группы соответствующих α-аминоацеталей введением арилалкилоксикарбонильной группы общей формулы (I), в которой R представляет собой водород, фенильную группу или линейную или разветвленную C₁-С₆ алкильную группу, Ar представляет собой фенильную группу, нафтильную группу или антрильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими фенильными группами, линейными или разветвленными C₁-С₆ алкильными группами линейными или разветвленными C₁-С₆ алкоксигруппами, нитро, циано или метилсульфинильными группами; (b) деацетилирование ацетальной функциональной группы указанных N-защищенных α-аминоацеталей с помощью муравьиной кислоты. Также изобретение относится к соединению формулы (II), (R)-(II) или (S)-(II), где- R₁ и R₂, одинаковые или разные, представляют собой линейную или разветвленную C₁-C₁₂ алкильную группу; -R₃ представляет собой циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная группа представляет собой С₃-С₁₀ циклоалкильную группу, а линейная или разветвленная алкильная группа представляет собой C₁-C₁₂ алкильную группу; Р представляет собой бензилоксикарбонильную группу и символ (*) означает, что атом углерода представляет собой асимметрический атом. Технический результат - получение N-защищенных α-аминоальдегидов с сохранением защиты аминной функциональной группы, подходящий для промышленных масштабов. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 11 пр.

1. Способ получения N-защищенных α-аминоальдегидов в рацемической или оптически активной форме, отличающийся тем, что он включает следующие стадии:
защиту аминной функциональной группы соответствующих α-аминоацеталей введением арилалкилоксикарбонильной группы общей формулы (I):

в которой R представляет собой водород, фенильную группу или линейную или разветвленную C₁-С₆ алкильную группу,
Ar представляет собой фенильную группу, нафтильную группу или антрильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими фенильными группами, линейными или разветвленными C₁-С₆ алкильными группами линейными или разветвленными C₁-С₆ алкоксигруппами, нитро, циано или метилсульфинильными группами; и
деацетилирование ацетальной функциональной группы указанных N-защищенных α-аминоацеталей с помощью муравьиной кислоты.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что арилалкилоксикарбонильная группа выбрана из бензилоксикарбонильной, 4-фенилбензилоксикарбонильной, 2-метилбензилоксикарбонильной, 4-метоксибензилоксикарбонильной, 4-этоксибензилоксикарбонильной, 4-фторбензилоксикарбонильной, 4-хлорбензилоксикарбонильной, 3-хлорбензилоксикарбонильной, 2-хлорбензилоксикарбонильной, 2,4-дихлорбензилоксикарбонильной, 4-бромбензилоксикарбонильной, 3-бромбензилоксикарбонильной, 4-нитробензилоксикарбонильной, 4-цианобензилоксикарбонильной, 4-метилсульфинилбензилоксикарбонильной, 9-антрилметилоксикарбонильной и дифенилметилоксикарбонильной групп.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяют N-замещенные α-аминоацетали в рацемической форме формулы (II):

где R₁ и R₂, одинаковые или разные, представляют собой линейную или разветвленную C₁-C₁₂ алкильную группу или же R₁ и R₂ связаны, образуя 1,3-диоксолан-2-ильную группу, которая не замещена или замещена в 4 и/или 5 положениях одним или несколькими линейными или разветвленными С₁-С₆ алкильными заместителями, или 1,3-диоксан-2-ильную группу, которая не замещена или замещена в 4, и/или 5, и/или 6 положениях одним или несколькими линейными или разветвленными C₁-С₆ алкильными заместителями;
R₃ представляет собой водород; линейную или разветвленную C₁-C₁₂ алкил группу; C₂-C₁₂ алкенильную группу; С₁-С₁₂ алкинильную группу; С₃-С₁₀ циклоалкильную группу; С₃-С₁₀ циклоалкенильную группу; циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная и алкильная группы, такие, как определено выше; гетероциклоалкильную группу, содержащую 3-10 атомов, гетероциклоалкилалкильную группу, в которой гетероциклоалкильная и алкильная группы, такие, как определено выше; моноциклическую, бициклическую или трициклическую C₆-C₁₄ арильную группу; гетероарильную группу, содержащую 5-14 атомов; арилалкильную группу или гетероарилалкильную группу, в которой арильная, гетероарильная и алкильная группы, такие, как определено выше; группу С(=O)R₄, в которой R₄ представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₁₂ алкильную группу, С₃-С₁₀ циклоалкильную группу, С₃-С₁₀ циклоалкенильную группу, гетероциклоалкильную группу, содержащую 3-10 атомов, арильную группу или гетероарильную группу, как определено выше, или R₄ представляет собой OR₅ группу, в которой R₅ представляет собой водород, линейную или разветвленную C₁-C₁₂ алкильную группу, С₃-С₁₀ циклоалкильную группу, С₃-С₁₀ циклоалкенильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, как определено выше, или R₄ представляет собой NHR₆ группу, в которой R₆ представляет собой водород, линейную или разветвленную C₁-C₁₂ алкильную группу, С₃-С₁₀ циклоалкильную группу, С₃-С₁₀ циклоалкенильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, как определено выше; причем все указанные выше алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, циклоалкилалкильные, гетероциклоалкильные, гетероциклоалкилалкильные, арильные, гетероарильные, арилалкильные или гетероарилалкильные радикалы являются незамещенными или замещенными;
Р представляет собой группу формулы (I) по п.1,
а ацетальную функциональную группу деацетилируют с помощью муравьиной кислоты для получения N-защищенных α-аминоальдегидов в рацемической форме формулы (III):

в которой R₃ и Р, такие, как определено выше.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяют N-защищенные α-аминоацетали в оптически активной форме формул (R)-(II) или (S)-(II)

в которых символ (*) означает, что атом углерода представляет собой асимметрический атом,
R₁ и R₂, одинаковые или разные, представляют собой линейную или разветвленную C₁-C₁₂ алкильную группу, или же R₁ и R₂ связаны, образуя 1,3-диоксолан-2-ильную группу, которая не замещена или замещена в 4 и/или 5 положениях одним или несколькими линейными или разветвленными C₁-С₆ алкильными заместителями, или 1,3-диоксан-2-ильную группу, которая не замещена или замещена в 4, и/или 5, и/или 6 положениях одним или несколькими линейными или разветвленными C₁-С₆ алкильными заместителями;
R₃ представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₁₂ алкильную группу; C₂-C₁₂ алкенильную группу; C₂-C₁₂ алкинильную группу; С₃-С₁₀ циклоалкильную группу; С₃-С₁₀ циклоалкенильную группу; циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная и алкильная группы, такие, как определено выше; гетероциклоалкильную группу, содержащую 3-10 атомов, гетероциклоалкилалкильную группу, в которой гетероциклоалкильная и алкильная группы, такие, как определено выше; моноциклическую, бициклическую или трициклическую C₆-C₁₄ арильную группу; гетероарильную группу, содержащую 5-14 атомов; арилалкильную группу или гетероарилалкильную группу, в которой арильная, гетероарильная и алкильная группы, такие, как определено выше; группу C(=O)R₄, в которой R₄ представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₁₂ алкильную группу, С₃-С₁₀ циклоалкильную группу, С₃-С₁₀ циклоалкенильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, как определено выше, или R₄ представляет собой OR₅ группу, в которой R₅ представляет собой водород, линейную или разветвленную C₁-C₁₂ алкильную группу, С₃-С₁₀ циклоалкильную группу, С₃-С₁₀ циклоалкенильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, как определено выше, или R₄ представляет собой NHR₆, группу, в которой R₆ представляет собой водород, линейную или разветвленную C₁-C₁₂ алкильную группу, С₃-С₁₀ циклоалкильную группу, С₃-С₁₀ циклоалкенильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, как определено выше; причем все указанные выше алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, циклоалкилалкильные, гетероциклоалкильные, гетероциклоалкилалкильные, арильные, гетероарильные, арилалкильные или гетероарилалкильные радикалы являются незамещенными или замещенными;
Р представляет собой группу формулы (I) по п.1,
а ацетальную функциональную группу деацетилируют с помощью муравьиной кислоты для получения N-защищенных α-аминоальдегидов в оптически активной форме формул (R)-(III) или (S)-(III):

где символ (*) означает, что атом углерода представляет собой асимметрический атом, R₃ и Р, такие, как определено выше.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяют N-защищенные α-аминоацетали в оптически активной форме формул (R)-(IV) или (S)-(IV):

где символ (*) означает, что атом углерода представляет собой асимметрический атом,
R₁ и R₂, одинаковые или разные, представляют собой линейную или разветвленную C₁-C₁₂ алкильную группу, или же R₁ и R₂ связаны, образуя 1,3-диоксолан-2-ильную группу, которая не замещена или замещена в 4 и/или 5 положениях одним или несколькими линейными или разветвленными C₁-С₆ алкильными заместителями, или 1,3-диоксан-2-ильную группу, которая не замещена или замещена в 4, и/или 5, и/или 6 положениях одним или несколькими линейными или разветвленными C₁-С₆ алкильными заместителями;
R₇ представляет собой линейную или разветвленную C₁-C₁₂ алкильную группу; C₂-C₁₂ алкенильную группу; C₂-C₁₂ алкинильную группу; С₃-С₁₀ циклоалкильную группу; С₃-С₁₀ циклоалкенильную группу; циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная и алкильная группы, такие, как определено выше; гетероциклоалкильную группу, содержащую 3-10 атомов, гетероциклоалкилалкильную группу, в которой гетероциклоалкильная и алкильная группы, такие, как определено выше; арилалкильную группу или гетероарилалкильную группу, в которой гетероарильная группа содержит 5-14 атомов, моноциклическая, бициклическая или трициклическая группа представляет собой C₆-C₁₄ арильную группу, а алкильная группа, такая, как определено выше; причем все указанные выше алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, циклоалкилалкильные, гетероциклоалкильные, гетероциклоалкилалкильные, арилалкильные или гетероарилалкильные радикалы являются незамещенными или замещенными;
Р представляет собой группу формулы (I) по п.1,
а ацетальную функциональную группу деацетилируют с помощью муравьиной кислоты для получения N-защищенных α-аминоальдегидов в оптически активной форме формул (R)-(V) или (S)-(V):

где символ (*) означает, что атом углерода представляет собой асимметрический атом,
R₇ и Р, такие, как определено выше.

6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что на стадии деацетилирования используют муравьиную кислоту в количестве от 1 до 30 молярных эквивалентов, предпочтительно от 20 до 25 молярных эквивалентов.

7. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что стадию деацетилирования проводят в присутствии воды в количестве от 0,01 до 0,1 (массовых) эквивалентов, предпочтительно 0,05 (массовых) эквивалентов по отношению к муравьиной кислоте.

8. Соединение формулы (II), (R)-(II) или (S)-(II):


где R₁ и R₂, одинаковые или разные, представляют собой линейную или разветвленную C₁-C₁₂ алкильную группу;
R₃ представляет собой циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная группа представляет собой С₃-С₁₀ циклоалкильную группу, а линейная или разветвленная алкильная группа представляет собой C₁-C₁₂ алкильную группу;
Р представляет собой бензилоксикарбонильную группу, и
символ (*) означает, что атом углерода представляет собой асимметрический атом.