Данное изобретение относится к дигидробензодиазепинам, которые можно применять при лечении дислипидаемии, атеросклероза и диабета и его осложнений.
В большинстве стран сердечно-сосудистые заболевания остаются одними из основных заболеваний и главной причиной смерти. Около трети мужчин страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями до достижения возраста 60 лет, для женщин риск меньше (соотношение 1 к 10). С течением лет (после 65 женщины становятся почти так же подвержены сердечно-сосудистым заболеваниям, как и мужчины) процент этого заболевания даже возрастает. Сосудистые заболевания, такие как коронарная болезнь, удары, рестеноз и периферийное сосудистое заболевание, остаются первой причиной смерти и инвалидности во всем мире.
В то время, как питание и стиль жизни могут ускорить развитие сердечно-сосудистых заболевания, генетическая предрасположенность, ведущая к дислипидаемии, является существенным фактором при сердечно-сосудистых приступах и смерти. Развитие атеросклероза оказывается связанно в основном с дислипидаемией, которая означает ненормальные уровни липопротеина в плазме крови. Эта дисфункция особенно очевидна при коронарной болезни, диабете и ожирении.
Концепция, предназначенная для объяснения развития атеросклероза, в основном фокусировалась на метаболизме холестерола и на метаболизме триглицеридов.
У мужчин гипертриглицеридаемия является относительно обычной жалобой, 10% мужчин от 35 до 39 лет показывают плазматические концентрации более 250 мг/дл (LaRosa J.C., L.E.Chambless, M.H.Criqui, I.D.Frantz, C.J.Glueck, G.Heiss и J.A.Morisson, 1986. Circulation 
: Suppl. 1.12-29). У некоторых пациентов нарушение имеет генетическое происхождение, в то время, как для других доминируют вторичные причины, такие как чрезмерное потребление алкоголя, ожирение, диабет или чрезмерная функция щитовидной железы.
Генетическими причинами гипертриглисеридаемии, которые были четко определены, являются гомозиготность по дисфункциональным аллелям LPL или аро СII [Fojo S.S., J.L. de Gennes, U.Beisiegel, G.Baggio, S.F.Stahlenhoef, J.D.Brunzell и Н.В.Brewer, Jr 1991. Adv. Exp. Med. Biol. 285: 329-333; Brunzell, J.D. 1995. в Metabolic Basis of Inherited Disease, 6е изд. С.Scriver, A.Sly и D.Valle, опубликовано McGraw-Hill, Inc., New York. 1913-1932]. Тем не менее, эти условия имеют место только в одном случае из миллиона и считаются редкими. Существуют тесты, основывающиеся на исследованиях на людях и мышах, которые имеют дефицит LPL [Brunzell, J.D. 1995. в Metabolic Basis of Inherited Disease, 6е изд. С.Scriver, A.Sly и D.Valle, опубликовано McGraw-Hill, Inc., New York. 1913-1932; Coleman Т., и др. 1995. J. Biol. Chem. 270: 12518-12525; Aalto Setala К-, Weinstock P.H., Bisgaier C.L., Lin Wu, Smith J.D. и Breslow J.L., 1996. Journal of Lipid Research, 37, 1802-1811], показывающие, что гетерозиготность по дисфункциональному аллелю LPL может влиять на гипертриглицеридаемию, но редко встречается в популяции. Плазматическая концентрация аполипротеина CIII (аро CIII), регулируемая экспрессией гена аро CIII, возможно, совместно со вторичными причинами может быть новой и более частой причиной гипертриглицеридаемии у людей [Weinstock P.H., C.L.Bisgaier, К.Aalto-Setala, H.Radner, R.Ramakrishnan, S.Levak-Frank, A.D.Essenburg, R. Zechner, и J.L. Breslow, 1995. J. Clin. Invest. 
: 2555-2568].
Аро CIII является компонентом липопротеинов очень низкой плотности (VLDLs), хиломикронов и липопротеинов высокой плотности (HDLs).
Многие исследования показывают, что аро CIII играет важную роль в метаболизме богатых григлицеридами липопротеинов (TGRLs). Клинические исследования показывают сильную корреляцию между плазматическим аро CIII и концентрацией триглицеридов [Schonfeld. G., Р.К.George, J.Miller, P.Reilly, и J.Witztum, 1979. 
: 1001-1010; Shoulders С.С., и др. 1991. Atherosclerosis 87: 239-247; Le N-A., J.C.Gibson и H.N.Ginsberg, 1988. J.Lipid Res. 29: 669-677]. Более того, эпидемиологические исследования показывают связь между некоторыми аллелями аро CIII и концентрацией триглицеридов [Rees A., J.Stocks, C.R.Sharpe, M.A.Vella, С.С.Shoulders, J.Katz, N.I.Jowett, F.E.Baralle, и D.J.Galton, 1985 J.Clin. Invest. 
: 1090-1095; Aalto-Sefcala, и др. 1987. Atherosclerosis 
: 145-152; Tas, S. 1989. Clin. Chem. 
: 256-259; Ordovas J.M., и др. 1991. Atherosclerosis 
: 75-86; Ahn, Y.I., и др. 1991. Hum. Hered 
: 281-289; Zeng Q., M.Dammerman, Y.Takada, A.Matsunage, J.I.Breslow и J.Sasaki, 1994. Hum. Genet 
: 371-375].
Аро CIII имеет способность ингибировать активность липазы липопротеина (LPL) [C.S.Wang, W.J.McConnafchy, H.U.Kloer и P.Alaupovic, J.Clin. Invest., 
, 384 (1984)] и снижать удаление “остатков” липопротеинов, богатых на триглицериды (TGRLs), через рецепторы апопротеина Е [F.Shelburne, J.Hanks, W.Meyers и S.Quarfordt, J.Clin. Invest., 
, 652 (1980); E.Windier и R.J.Havel, J.Lipid Res., 
, 556, (1985)]. У пациентов, имеющих дефицит аро CIII, катаболизм TGRLs ускорен [H.N.Ginsberg, N.A. Le, I.A.Goldberg, J.C.Gibson, A.Rubinstein, P.Wang-Iverson, R.Norum и W.V.Brown, J.Clin. Invest., 
, 1287 (1986)]. Напротив, надэкспрессия человеческого аро CIII у трансгенных мышей связана с острой гипертриглицеридаемией [Y.Ito, N.Azrolan, A.O’Connell, A.Walsh и J.L.Breslow, Science, 249, 790 (1990)].
Благодаря этим механизмам аро CIII ведет к снижению катаболизма TGRLs, что ведет к возрастанию концентрации триглицеридов. Снижение плазматической концентрации аро CIII таким образом имеет некоторое значение, когда снижение триглициридаемии является желательным как терапевтическая цель в популяциях, имеющих повышенный риск.
Соединения по изобретению являются дигидробензодиазепинами, которые способны снижать секрецию аро CIII.
Соединения по изобретению имеют формулу I:
в которой пунктирными линиями показано возможное присутствие двойной связи;
R1 представляет собой необязательно галогенированный (C1-C18) алкил, необязательно галогенированный (C1-C18) алкокси, галоген, нитро, гидроксил или (С6-С10) арил (необязательно замещенный необязательно галогенированным (C1-C6) алкилом, необязательно галогенированным (C1-C6) алкокси, галогеном, нитро или гидроксилом);
n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
R2 и R3 представляют собой, независимо друг от друга, водород; необязательно галогенированный (C1-C18) алкил; (C1-C18) алкокси; (C6-C10) арил; (C6-С10) арил (C1-C6) алкил; гетероарил; гетероарил (C1-C6) алкил; (С6-С10) арилокси; (С6-С10) арил (C1-C6) алкокси; гетероарилокси; или гетероарил (С1-С6) алкокси; в которых гетероарил представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий один, два или три эндоциклических гетероатомов, которые выбирают из 0, N и S и в котором арильная и гетероарильная части этих радикалов необязательно замещены галогеном, необязательно галогенированным (C1-C6) алкокси, необязательно галогенированным (C1-C6) алкилом, нитро и гидроксилом;
R4 представляет собой водород, (C1-C18) алкил или (С6-С10) арил, упомянутая арильная группа необязательно замещена галогеном, необязательно галогенированным (C1-С6) алкокси, необязательно галогенированным (C1-С6) алкилом, нитро или гидроксилом;
Х представляет собой S, О или -NT, в которой Т представляет собой атом водорода, (C1-C6) алкил, (C6-C10) арил, (C6-C10) арил (C1-C6) алкил или (C6-C10) арилкарбонил;
R5 представляет собой (C1-C18) алкил; гидрокси(С1-C18) алкил; (C6-С10) арил (C1-C6) алкил; (С3-С8) циклоалкил (C1-С6) алкил; (C5-C8) циклоалкенил-(C1-C6) алкил; изоксазолил(C1-C6)алкил, необязательно замещенный (C1-C6) алкилом; группу –CH2-CRa=CRbRc, в которой Ra, Rb и Rc выбирают независимо из (C1-C18) алкила, (C2-C18) алкенила, водорода и (C6-C10) арила; группу –СН2-CO-Z, в которой Z представляет собой (C1-C18) алкил, (C1-C6) алкоксикарбонил, (C6-C10) арил (C1-C6) алкил, (C6-C10) арил, необязательно слитый с 5-7-членным ароматическим или ненасыщенным гетероциклом, содержащим один, два или три эндоциклических гетероатомов, которые выбирают из О, N и S; или 5-7-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатомов, которые выбирают из О, N и S; арильные и гетероарильные части этих радикалов необязательно замещены галогеном, гидроксилом, необязательно галогенированным (C1-C6)алкилом, необязательно галогенированным (C1-C6) алкокси, нитро, ди(С1-С6) алкокси -фосфорил (C1-C6) алкилом или (C6-C10) арилом (необязательно замещенным галогеном, необязательно галогенированным (C1-C6) алкилом, необязательно галогенированным (C1-C6) алкокси, нитро или гидроксилом);
или в альтернативном варианте R4 и R5 совместно образуют группу -CR6=CR7-, в которой CR6 связана с Х и в которой:
R6 представляет собой атом водорода; (C1-C18) алкил; (С3-С8) циклоалкил; (C6-C10) арил; карбокси (C1-C6) алкил; (C1-C6)алкоксикарбонил (C1-C6) алкил; гетероарил; (C1-C6) арил (C1-C6) алкил; и гетероарил (C1-C6) алкил; где гетероарил представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий один, два или три эндоциклических гетероатома, которые выбирают из О, N и S и в котором арильная и гетероарильная части этих радикалов необязательно замещены (C1-С6) алкилом, (C1-C6)алкокси, гидроксилом, нитро, галогеном или ди(C1-C6) алкоксифосфорил (C1-C6) алкилом;
R7 представляет собой атом водорода; гидроксил; ди (C1-C6) алкиламино (C1-C6) алкил; (C1-C18) алкил; карбоксил; (C1-C6) алкоксикарбонил; (C6-С10) арил; гетероарил; (C6-С10)арил (C1-C6) алкил; или гетероарил (C1-C6) алкил; в которых гетероарил представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий один, два или три эндоциклических гетероатома, которые выбирают из О, N и S и в которых арильная и гетероарильная части этих радикалов необязательно замещены галогеном, гидроксилом, необязательно галогенированным (C1-C6) алкилом, необязательно галогенированным (C1-C6) алкокси, карбоксилом, (C1-C6) алкоксикарбонилом, нитро, ди(C1-C6) алкоксифосфорил (C1-C6) алкилом, (C6-С10) арилом (этот радикал необязательно замещен гидроксилом, нитро, необязательно галогенированным (C1-C6) алкилом, необязательно галогенированным (C1-C6) алкокси или галогеном) или (C6-С10) арилом, слитым с 5-7-членным ароматическим или ненасыщенным гетероциклом, включающим один, два или три эндоциклических гетероатома, выбираемых из О, N и S;
или в альтернативном варианте R6 и R7 совместно образуют С3-C6 алкиленовую цепочку, необязательно прерываемую атомом азота, который необязательно замещен (C1-C6) алкилом или (C6-С10) арилом или (C6-С10) арил (C1-C6) алкил, (арильные части этих радикалов необязательно замещены галогеном, нитро, гидроксилом, необязательно галогенированным (C1-C6) алкилом или необязательно галогенированным (C1-C6) алкокси).
Должно быть ясно, что соединения формулы I, в которой Х=S; n=0; R2 представляет собой метил и R3 представляет собой атом водорода; R4 и R5 совместно образуют группу –CR6=CR7-, в которой CR6 связана с X, R6 и R7 совместно образуют цепочку -(СН2)3- или - (CH2)4- или в альтернативном варианте R6 представляет собой атом водорода или пропильную группу и R7 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную –ОСН3 или гидроксильной группой, исключены из контекста изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I с кислотами или основаниями также являются частью изобретения.
J.Heterocycl. Chem. 1969, 6 (4), 491 описывает производные бензодиазепина, чья структура подобна на структуру тетрамизола (гидрохлорид DL-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо[2,1-b]тиазола), который является мощным антгельминтным агентом. Среди этих соединений те, чья структура соответствует формуле I, выше были исключены из контекста изобретения.
Изобретение направлено не только на соединения формулы I, но также и на их соли.
Если соединение формулы I содержит кислотную функцию, например карбоксильную функцию, оно может образовывать соль с минеральным или органическим соединением.
В качестве примера солей с органическими или минеральными основаниями можно упомянуть соли, образованные с металлами и особенно с щелочными металлами, щелочноземельными металлами и переходными металлами (такими как натрий, калий, кальций, магний и алюминий) или с основаниями, например аммиаком или вторичными или третичными аминами (такими как диэтиламин, триэтиламин, пиперидин, пиперазин или морфолин) или с основными аминокислотами, или с озаминами (такими как меглумин) или с аминоспиртами (такими как 3-аминобутанол и 2-аминоэтанол).
Если соединение формулы I содержит основную функцию и, например, атом азота, оно может образовывать соль с органической или минеральной кислотой.
Соли с органическими или минеральными кислотами представляют собой, например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, водород сульфат, дигидрогенфосфат, цитрат, малеат, фумарат, 2-нафталенсульфонат и пара-толуолсульфонат.
К изобретению также относятся соли, позволяющие удобное выделение или кристаллизацию соединений формулы I, такие как пикриновая кислота, оксалиловая кислота или оптически активная кислота, например виннокаменная кислота,
Дибензоилвиннокаменная кислота, манделовая кислота или камфорсульфоновая кислота.
Формула I включает все типы геометрических изомеров и стереоизомеров соединений формулы I.
Согласно изобретению термин “алкил” подразумевает линейный или разветвленный радикал, имеющий в качестве основы углеводород, предпочтительно содержащий от 1 до 18 атомов углерода, лучше от 1 до 12 атомов углерода, например от 1 до 10 атомов и особенно от 1 до 6. Примерами их предпочтительно являются метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, терт-бутильная, изобутильная, пентильная, гексильная, гептильная, октильная, нонильная, децильная, ундецильная, додецильная, тридецильная, тетрадецильная, пентадецильная, гексадецильная, гептадецильная и октадецильная группы.
Термин “алкокси” подразумевает алкильную группу, как указано выше, связанную с атомом кислорода. Примерами являются метокси, этокси, изопропилокси, бутокси и гексилокси радикалы.
Выражение “необязательно галогенированный” обозначает необязательно замещенный одним или более атомов галогена.
Когда алкильная группа необязательно галогенирована, она предпочтительно представляет собой перфтороалкил и особенно пентафтороэтил или трифторометил.
Когда алкоксигруппа галогенирована, она предпочтительно представляет собой -O-CHF2 или является перфторированной. Примерами перфторированных радикалов являются -ОСF3 и -O-СF2-СF3.
Выражение “алкиленовая группа” обозначает линейные или разветвленные алкиленовые группы, которые являются дивалентными радикалами, которые представляют собой линейные или разветвленные дивалентные алкильные цепочки.
Термин “циклоалкил” подразумевает насыщенные, основанные на углеводороде группы, которые могут быть моно- или полицикличными и предпочтительно содержать от 3 до 18 атомов углерода, лучше от 3 до 12 атомов углерода, например от 3 до 8.
Полициклические циклоалкильные группы состоят из моноциклов, слитых попарно (например, орто-слитые или перислитые), что означает, что пары колец содержат по меньшей мере два общих атома углерода.
Моноциклические циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил являются более предпочтительными.
Среди полициклических циклоалкилов следует упомянуть адамантил, норборнил или группу формулы:
Согласно изобретению “циклоалкенил” обозначает циклоалкильную группу, как указано выше, содержащую одну или более двойных связей, предпочтительно одну двойную связь.
Термин “галоген” обозначает атом фтора, хлора, брома или йода.
Термин “алкенил” обозначает линейную или разветвленную, основанную на углеводороде цепь, содержащую одну или более двойных связей. Примерами алкенильных групп, которые особенно предпочтительны, являются алкенильные группы, несущие только одну двойную связь, такие как -CH2-СН2-СН=С (СН3)2, винил или аллил.
Термин “арил” представляет собой моно- или полициклическую ароматическую, основанную на углеводороде группу, предпочтительно содержащую от 6 до 18 атомов углерода, например от 6 до 14 атомов углерода, особенно от 6 до 10 атомов углерода.
Каждая полициклическая арильная группа включает два или более моноциклических ароматических ядра, слитые попарно, что подразумевает наличие пар колец, содержащих по меньшей мере два общих атома углерода.
Предпочтительными примерами полициклических ароматических групп являются бициклические, трициклические или тетрациклические группы.
Среди них можно упомянуть фенильную, нафтильную, антрильную, фенантрильную, пиренильную, хризенильную и нафтаценилильную группы.
Термин “гетероарил” подразумевает моно- или полициклический радикал, включающий один или более гетероатомов, выбираемых из О, N, S и Р. Предпочтительно гетероарил включает от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых из О, N и S.
Если радикал представляет собой полициклический ароматический радикал, он состоит из двух или более ароматических моноциклический ядер, слитых попарно, каждое моноциклическое ядро возможно содержит один или более эндоциклических гетероатомов.
Предпочтительно полициклический гетероарильный радикал является бициклическим или трициклическим.
Преимущественно моноциклическая гетероарильная группа и моноциклическое ядро, образующие полициклический гетероарил, являются 5-7-членными. Примерами моноциклических гетероарилов являются фурильная, тиенильная, пирролильная, оксазолильная, изоксазолильная, тиазолильная, изотиазолильная, имидазолильная, пиразолильная, оксадиазолильная, триазолильная, тиадиазолильная, пиридильная, пиридазинильная, пиразинильная и триазинильная группы.
Примерами полициклических гетероарилов являются индолизин, индол, изоиндол, бензофуран, бензотиофен, индазол, бензимидазол, бензотиазол, пурин, квинолизин, квинолин, изоквинолин, циннолин, фталазин, квиназолин, квиноксалин, нафтиридин, птеридин, пиразолотриазин, тиазолопиримидин, пиразолопиримидин, карбазол, акридин, фенарзин, фенотиазин, феноксазин или группа формулы
в которой Х представляет собой О или S.
Примером гетероарила является (C6-C18)арил, слитый с ароматическим гетероциклом, таким как 5-7-членный ароматический гетероцикл, включающий 1, 2 или 3 эндоциклических гетероатомов, выбираемых из О, N и S.
Выражение “насыщенный или ненасыщенный гетероцикл” обозначает моно- или полициклическую группу, включающую один или более гетероатомов, выбираемых из О, N, S и Р. Гетероцикл предпочтительно содержит от одного до трех гетероатомов, выбираемых из О, N и S. Если гетероцикл является полициклическим, он содержит два или более насыщенных или ненасыщенных моноциклических ядер, которые предпочтительно являются 5-7-членными, слитыми попарно.
Если гетероцикл моноцикличен, он является 5-7-членным.
Среди полициклических гетероциклов предпочтительны бициклические или трициклические гетероциклы.
Примерами насыщенных гетероциклов являются тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, тетрагидропиррол, тетрагидрооксазол, диоксолан, тетрагидротиазол, тетрагидроимидазол, тетрагидропиразол, тетрагидроизоксазол, тетрагидроизотиазол, тетрагидрооксадиазол, тетрагидротриазол, тетрагидротиадиазол, пиперидин, диоксан, морфолин, дитиан, тиоморфолин, пиперазин и тритиан.
Среди насыщенных гетероциклов также можно упомянуть насыщенные производные полициклических гетероарилов, перечисленные выше как предпочтительные радикалы.
Примерами ненасыщенных гетероциклов являются ненасыщенные производные насыщенных гетероциклов, упомянутых выше, а также ненасыщенные производные гетероарилов, упомянутых выше.
Выражение “ненасыщенный гетероцикл” обозначает неароматический гетероцикл, содержащий одну или более ненасыщенных связей этиленового типа.
Предпочтительно ненасыщенный гетероцикл содержит только одну двойную связь. Предпочтительными примерами ненасыщенных гетероциклов являются дигидрофурил, дигидротиенил, дигидропирролил, пирролинил, оксазолинил, тиазолинил, имидазолинил, пиразолинил, изоксазолинил, изотиазолинил, оксадиазолинил, пиранил и ненасыщенные монопроизводные пиперидина, диоксана, пиперазина, тритиана, морфолина, дитиана и тиоморфолина, а также тетрагидропиридазинил, тетрагидропиримидинил и тетрагидротриазинил.
Если Z или R7 содержит или представляет собой (С6-С10) арил, необязательно слитый с ненасыщенным гетероциклом, необязательно замещенным оксо, ненасыщенный гетероцикл предпочтительно содержит по меньшей мере одну ненасыщенную связь совместно с арильной группой
Примерами арильных групп, слитых с ненасыщенным гетероциклом, являются, в частности:
Если Z или R7 содержит группу формулы:
р предпочтительно представляет собой 0 или 1 и St предпочтительно представляет собой фенил.
Предпочтительно концы 1 и 2 этого радикала присоединены к двум смежным атомам углерода упомянутого арильного, гетероцикличного, циклоалкильного или гетероарильного участка. Предпочтительно St представляет собой фенил. Примерами, которые можно упомянуть, являются радикал Z формулы:
Примера 133, приведенного ниже радикала R7 формулы:
Примера 11, приведенного ниже.
Согласно изобретению выражение “необязательно замещенный” в общем обозначает “необязательно замещенный одним или более упомянутых радикалов”.
В качестве примера, если R1 представляет собой (C6-С10) арил, арильная группа необязательно замещена одним или более радикалов, выбираемых из:
- необязательно галогенированного (C1-C6)алкила;
- (C1-C6) алкокси;
- галогена;
- нитро; и
- гидроксила.
Тем не менее, количество заместителей ограничено возможным количеством замещений.
Таким образом, если R6 и R7 совместно образуют алкиленовую цепь, прерываемую атомом азота, этот атом может быть замещен только одним радикалом, выбираемым из алкила, арила и арилалкила.
Первая группа соединений по изобретению состоит из бициклических производных, в которых R4 и R5 не образуют совместно группу -CR6=CR7-.
Вторая группа соединений по изобретению состоит из трициклических производных, в которых R4 и R5 совместно образуют группу -СR6=СR7-, понимая, что R6 и R7 не образуют совместно алкиленовую цепь, необязательно прерываемую атомом азота.
Третья группа соединений по изобретению состоит из тетрациклических производных, в которых R4 и R5, совместно образуют группу -СR6=СR7-, в которой R6 и R7 совместно образуют алкиленовую цепь, необязательно прерываемую атомом азота.
Если R6 и R7 совместно образуют алкиленовую цепь, необязательно прерываемую атомом азота, кольцо, образованное CR6=CR7, может быть слито с (C6-C18) арильной группой, необязательно замещенной одной или более Su группами.
Предпочтительно CR6=CR7 образует группу:
Согласно изобретению первая группа предпочтительных соединений (группа 1) состоит из соединений формулы I, в которой Х представляет собой -NT, в которой Т, как указано выше, R4 и R5 совместно образуют -CR6=CR7-.
Среди этих соединений предпочтительными являются те, в которых R6 представляет собой атом водорода; и R7 представляет собой гидроксил; или (C6-С10) арил, необязательно замещенный галогеном, нитро, гидроксилом, необязательно галогенированный (C1-C6)алкилом или (C1-C6) алкокси.
Более конкретно R7 выбирают из гидроксила и фенила.
Предпочтительными значениями Т являются атом водорода и (C1-С6) алкил, например метил.
Вторая группа предпочтительных соединений (группа 2) состоит из соединений формулы I, в которой Х представляет собой S;
R4 представляет собой атом водород;
R5 представляет собой -СН2-СRа=СRbRс, в которой Ra представляет собой атом водорода, (C1-C6) алкил или (C6-С10) арил, Rb представляет собой (C1-C6) алкил или атом водорода и Rc представляет собой атом водорода или (С2-С10) алкенил; группу -CH2-CO-Z, в которой Z представляет собой (C1-С10) алкил, (C6-С10)арил (C1-C6) алкил, 5- или 6-членный гетероарил или (C6-С10) арил, необязательно слитый с 5-7-членным ароматическим или ненасыщенным гетероциклом; арильный и гетероарильный участки этих радикалов необязательно замещены галогеном, гидроксилом, (C1-C6) алкилом, (C1-C6) алкокси, нитро или (C6-С10) арилом (необязательно замещенным галогеном, необязательно галогенированным (C1-C6) алкилом, необязательно галогенированным (C1-C6) алкокси или нитро); (C1-C6) алкилом; гидрокси (C1-C6) алкилом; (С6-С10) арил (C1-C6) алкилом; (C5-C8) циклоалкенил (C1-C6) алкилом; или изоксазолил(C1-C6)алкилом, необязательно замещенным одним или более (C1-C6) алкилом;
или в альтернативном варианте R4 и R7 совместно образуют группу -CR6=CR7-, в которой
R6 представляет собой атом водорода, (C1-C6) алкил, (С6-С10) арил (необязательно замещенный галогеном, гидроксилом, нитро, (C1-C6) алкилом или (C1-C6) алкокси), карбокси (C1-C6) алкил, или (C1-C6) алкоксикарбонил (C1-C6) алкил; и
R7 представляет собой атом водорода; гидроксил; ди(C1-C6) алкиламино (C1-C6) алкил; (C1-С6) алкил; (C1-С6) алкокси карбонил; (C6-С10) арил; гетероарил; (C6-С10) арил (C1-С6) алкил; арильный и гетероарильный участки этих радикалов необязательно замещены (C1-С6) алкоксикарбонилом, галогеном, гидроксилом, (C1-С6)алкилом, (C6-С10)арилом, (этот радикал необязательно замещен галогеном, необязательно галогенированным (C1-С6) алкилом, (C1-С6) алкокси или нитро) или (C6-С10) арил слит с 5-7-членным ароматическим или ненасыщенным гетероциклом, включающим один, два или три эндоциклических гетероатома, выбираемых из О, N и S); или в альтернативном варианте R6 и R7 совместно образуют алкиленовую цепь, прерываемую атомом азота, необязательно замещенную (C6-С10) арил (C1-С6) алкил, в котором арильный участок необязательно замещен галогеном, необязательно галогенированным (C1-С6) алкилом, (C1-С6) алкокси, гидроксилом или нитро.
Среди этих соединений особенно предпочтительны соединения, в которых один или более заместителей R4, R5, R6 и R7 определены, как следует ниже:
- R5 представляет собой -CH2-CRa=CRbRc, в котором Ra представляет собой (C1-C6) алкил, фенил или атом водорода, Rb представляет собой (С1-С6)алкил или атом водорода и Rc представляет собой атом водорода или мононасыщенный (С2-С10) алкенил; группу - CH2COZ, в которой Z представляет собой (C1-С10) алкил, бензил, (C1-C6) алкоксикарбонил, фенил (необязательно замещенный фенилом или гидроксилом), нафтил, фенил, слитый с дигидрофурилом, с дигидротиенилом или с дигидропирролилом, фурил, тиенил или пирролил; (C1-C6)алкил; гидрокси(C1-C6) алкил; бензил; (С3-С8) циклоалкенил (C1-C6) алкил; или изоксазолил (C1-C6) алкил, необязательно замещенный (C1-С6) алкилом;
- R4 и R5 совместно образуют –CR6=CR7-, в которой либо R6, либо R7, либо оба из них определены ниже a (i), (ii) или (iii):
(i) R6 представляет собой атом водорода; (C1-C6) алкил; фенил, необязательно замещенный галогеном, (C1-C6) алкилом, (C1-C6) алкокси, гидроксилом или нитро; карбокси(C1-C6) алкил; или (C1-C6) алкоксикарбонил (C1-Ce) алкил;
(ii) R7 представляет собой атом водорода; гидроксил; ди(C1-C6) алкиламино (C1-C6) алкил; (C1-С10) алкил; (C1-C6)алкоксикарбонил; нафтил; фенил, необязательно замещенный галогеном, (C1-C6) алкоксикарбонилом, гидроксилом, фенилом (самим по себе необязательно замещенным галогеном, гидроксилом, необязательно галогенированным (C1-C6) алкилом, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) алкоксикарбонилом или нитро), или фенил, слитый с дигидрофурилом, дигидротиенилом или дигидропирролилом; пиридил; фурил; тиенил; пирролил; или бензил;
(iii) R6 и R7 совместно образуют алкиленовую цепочку, прерываемую атомом азота, необязательно замещенную фенил (C1-C6) алкилом, в котором алкильный участок необязательно замещен галогеном.
Среди предпочтительных соединений групп 1 и 2 предпочтительно, чтобы по меньшей мере один из n, R1, R2 и R3 имели значения, как указано ниже:
- R3 представляет собой атом водорода;
- R2 представляет собой атом водорода или (C6-С10) арильную группу, необязательно замещенную галогеном, (C1-C6) алкокси, необязательно галогенированным (C1-C6) алкилом, нитро или гидроксилом;
- R1 представляет собой атом галогена;
- n представляет собой 0, 1 или 2 и лучше, чтобы n представлял собой 0 или 1. Более предпочтительно n представляет собой 0.
Соединения по Примерам 1-67, приведенным ниже, являются предпочтительными.
Среди этих соединений наиболее предпочтительными являются:
3-(бифенил-4-ил)-5,6-дигидротиазоло[2,3-b]-1,3-бензодиазепин (Пример 4);
3-(2-фурил)-5,6-дигидротиазоло[2,3-b]-1,3-бензодиазепин (Пример 43);
3-[4-(этоксикарбонил)фенил]-5,6-дигидротиазоло[2,3-b]-1,3-бензодиазепин (Пример 36);
1-(2-фурил)-2-(4,5-дигидро-3Н-1,3-бензодиазепин-2-илсульфамил)этанон (Пример 14);
1-(бифенил-4-ил)-2-(4,5-дигидро-3Н-1,3-бензодиазепин-2-илсульфамил)этанон (Пример 5);
3-(бифенил-3-ил)-5,6-дигидротиазоло[2,3-b]-1,3-бензодиазепин (Пример 38);
1-(3,4-дигидроксифенил)-2-(4,5-дигидро–3H-1,3-бензодиазепин-2-илсульфамил)этанон (Пример 29);
3-(3,4-дигидроксифенил)-5,6-дигидротиазоло[2,3-b]-1,3-бензодиазепин (Пример 59); и
3-(бифенил-4-ил)-7-хлоро-5,6-дигидротиазоло[2,3-b]-1,3-бензодиазепин (Пример 66).
Соединения формулы I можно просто получать, применяя один из способов, описанных ниже.
А) В случае соединений формулы I, в которых Х представляет собой S, R4 и R5 не образуют совместно -CR6=CR7- и пунктирные линии ничего не обозначают.
Эти соединения можно просто получить реакцией тиона формулы II:
в которой:
n, R1, R2, R3 и R4 определены выше в формуле I, с галопроизводным формулы III:
в которой Hal1 представляет собой атом галогена, (C1-C6) алкилсульфонил, в котором алкильный участок необязательно галогенирован, или (C6-C10) арилсульфонил, в котором арильный участок необязательно замещен (C1-C6) алкилом; и R5 имеет значения, указанные для формулы I.
Преимущественно Hal1 представляет собой галоген, тозил или мезил. Реакцию предпочтительно проводят в полярном растворителе, который инетрен по отношению к реагентам.
Пригодным растворителем является линейный или циклический эфир, такой как диалкиловые эфиры (диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир) или циклические эфиры (такие как тетрагидрофуран или диоксан), или в альтернативном варианте полиэфиры типа, такого как диметоксиэтан- или диэтиленгликольдиметиловый эфир.
Температура, при которой проводится реакция, обычно между 0 и 50°С, лучше от 15 до 35°С, например при комнатной температуре.
Один частный случай применения этого способа проиллюстрирован ниже для получения соединений формулы I, в которой Х представляет собой S, R4, как указано выше, и R5 представляет собой –СН2-CO-Z, в которой Z имеет значения, указанные для формулы I.
Согласно этому способу тион формулы II подвергают реакции при тех же условиях, что указаны выше, с α-галокетоном формулы IVa:
В которой Z имеет значения, указанные выше, и Hal2 представляет собой атом галогена. В контексте этого конкретного осуществления предпочтительно применять мягкие условия реакции, такие как, в особенности, температура в рамках 0-60°С и предпочтительно от 15 до 35°С.
Если соединения формулы I получают осуществлением способа А, описанного выше, таким образом, что R4 представляет собой атом водорода, получение соответствующих соединений, в которых R4 представляет собой (C1-C18) алкил, уже осуществляют алкилированием, используя подходящий алкилирующий агент.
Таким образом, соединение, в котором R4=H можно подвергать реакции с галопроизводным общей формулы R4-X, в которой R4 представляет собой (C1-C18) алкил и Х представляет собой галоген, в присутствии основания.
Примерами оснований, которые особенно предпочтительны являются триэтиламин, N-метилморфолин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диэтиламин, минеральные основания типа гидроксидов щелочного металла (NaOH или КОН), карбонатов щелочного металла (NаНСО3 или К2СО3) и гидридов щелочного металла, такие как NaH.
В) В случае, если соединения формулы I, в которой Х представляет собой S, R4 и R5 совместно образуют группу –CR6=CR7- и пунктирная линия ничего не обозначает.
Эти соединения можно получить по изобретению реакцией α-галокетона формулы IVb:
В котором R6 и R7 имеют значения, указанные выше, и Hal3 представляет собой атом галогена, с тионом формулы IIа:
в которой R1, n, R2 и R3 имеют значения, указанные для формулы I, в С2-С6 алифатической карбоновой кислоте в качестве растворителя при температуре между 90 и 130°С.
Точные условия осуществления могут быть определены специалистом в данной области техники в зависимости от химической активности присутствующих соединений.
Примеры карбоновых кислот, которые можно упомянуть, включают уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, пиваловую кислоту и валериановую кислоту.
Возможно в контексте данного изобретения осуществлять метод в присутствии смеси растворителей, включающей одну или более алифатических карбоновых кислот и необязательно один или более совместимых полярных растворителей, которые являются инертными по отношению к присутствующим соединениям.
Такими дополнительными растворителями являются, например, C2-C6 моногидроксилированные алифатические спирты, такие как этанол, изопропанол и терт-бутанол.
Предпочтительные температуры лежат в рамках 100-125°С.
Может быть удобно осуществлять способ при температуре флегмы растворителя, и в особенности, если в качестве растворителя применяется уксусная кислота.
С) В случае соединений формулы I, в которой пунктирная линия ничего не обозначает, Х представляет собой NH, R4 и R5 совместно образуют –СR6=СR7- и R7 не является гидроксильной группой.
Согласно изобретению эти соединения можно просто получить в две стадии, осуществляя следующий метод.
На первой стадии сульфид формулы V:
в которой R1, n, R2 и R3 имеют значения, указанные выше для формулы I, и alk представляет собой (C1-C6) алкил, подвергают реакции с защищенным производным ацетона формулы VI:
в которой карбонильная группа R6 защищена защитной группой, которая является лабильной в кислотной среде, R6 и R7 имеют значения, указанные выше.
Примеры защитных групп для карбонильной функции, которые являются лабильными в кислотной среде, приведены в “Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. и Wuts P.G.M., опубликованной John Wiley и Sons, 1991, и в Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.
Особенно преимущественно карбонильная группа может быть защищена в виде циклического или нециклического кеталя.
Таким образом, защищенное производное кетона формулы VI, вступающее в реакцию с сульфидом V, имеет предпочтительно формулу Via, приведенную ниже:
в которой R6 и R7 имеют значения, указанные выше для формулы I, и Ra и Rb представляют собой, независимо друг от друга, (C1-C6) алкил или совместно образуют линейную или разветвленную (C2-C6) алкиленовую цепь, предпочтительно (С2-С3) алкиленовую цепь.
Предпочтительными кеталями являются, в частности, 1,3-диоксоланы и метилкетали.
Тем не менее, можно рассмотреть защиту карбонильной группы другими защитными группами, такими как дитио и гемитиокетали, или образованием энольного эфира, тиазолидинов или имидазолидинов.
Растворитель, применяемый для этой реакции, является полярным растворителем, способным растворять присутствующие реагенты. Раствор, который таким образом может быть выбран, представляет собой нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил.
Если проводят реакцию исходя из кеталя Via, соединение, полученное после первой стадии, представляет собой соединение формулы:
в которой n, R1, R2, R3, R6, R7, Ra и Rb имеют значения, указанные выше для формул I и Via. Соединение, полученное в реакции II с защищенным производным кетона формулы VI, и, например, соединения VII, указанного выше, затем обрабатывают кислой средой, чтобы произошла циклизация.
Для этого можно использовать кислоту Бренстеда или кислоту Льюиса, минеральную кислоту или органическую кислоту без каких-либо предпочтений.
Примерами пригодных кислот являются, в частности, уксусная кислота, муравьиная кислота, оксалиловая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифтороуксусная кислота, трифторометансульфоновая кислота, кислоты Льюиса, такие как трихлорид бора, трифторид бора, трибромид бора или соляная кислота.
Реакцию обычно проводят при температурах 15-50°С, в частности между 20 и 30°С.
Растворитель, применяемый для реакции, зависит от используемой кислоты. Если кислота представляет собой соляную кислоту, реакцию преимущественно проводят в (C1-С6) алканоле, таком кат этанол.
Вышеупомянутый процесс ведет к получению соединений формулы I, в которой Т представляет собой атом водорода.
Что касается синтеза соответствующего соединения формулы I, в которой Т представляет собой (C1-C6) алкил, (C6-С10) арил или (C6-C10) арил (C1-C6) алкил, полученное соединение I, для которого Т представляет собой водород, подвергают реакции с галореагнтром формулы Hal-Т, в которой Т представляет собой (C1-C6) алкил, (C6-С10) арил или (C6-С10) арил (C1-C6) алкил и Hal представляет собой атом галогена, в присутствии подходящего основания.
Примерами оснований являются, в частности, органические основания, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-(1-пирролидинил)пиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)-пиридин, N,N-диметиланилин и N,N-диэтиланилин.
Условия проведения этой реакции известны специалисту в данной области техники.
D) В случае соединений формулы I, в которой пунктирные линии ничего не обозначают, Х представляет собой -NT, в которой Т отличен от атома водорода, R4 и R5 совместно образуют группу –СR6=СR7- и R7 представляет собой гидроксил.
Эти соединения можно получить реакцией сульфида формулы V:
в котором n, R1, R2, R3, R4 и alk имеют значения, указанные выше, с производным формулы VIII:
в которой Т и R6 указаны выше для формулы I и Y представляет собой уходящую группу, при температуре от 50 до 150°С, предпочтительно при температуре от 60 до 100°С.
Уходящие группы, которые можно упомянуть включают атом галогена, (C1-C6) алкоксигруппу, имидазолильную группу и (C6-C10) арил (C1-C6) алкоксигруппу.
Эту реакцию обычно проводят в полярном растворителе и, в частности, в нитриле, таком как ацетонитрил или изобутиронитрил. Предпочтительно в качестве растворителя применяют ацетонитрил.
Е) В случае соединений формулы I, в которой пунктирная линия ничего не обозначает, Х представляет собой -NT, R4 не является атомом водорода и R4 и R5 не образуют - СR6=СR7-.
Эти соединения можно получить реакцией сульфида Va:
в котором n, R1, R2, R3, R4 и alk имеют значения, указанные выше для формул I и V, с амином формулы IX:
в котором Т и R5 имеют значения, указанные выше для формулы I. Эту реакцию предпочтительно проводят при температуре от 15 до 50°С, например между 20 и 30°С, в растворителе нитрильного типа, таком как ацетонитрил или изобутиронитрил, предпочтительным является ацетонитрил.
F) В случае соединений формулы I, в которой пунктирная линия ничего не обозначает, Х=S, R4 и R5 совместно образуют –СR6=СН7- и R7 представляет собой гидроксил.
Эти соединения получают реакцией тиона формулы IIа:
в которой n, R1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше для формулы I, с галопроизводным формулы X:
в которой Hal4 представляет собой галоген и R6 и Y имеют значения, указанные выше для формулы VIII.
Эту реакцию предпочтительно проводят в C6-С10 ароматическом углеводороде типа толуола или бензола. Температура, при которой проводят реакцию, обычно составляет 80-130°С, например 100-120°С. Предпочтительным условием является, например, дефлегмация в толуоле.
G) В случае соединений формулы I, в которой пунктирная линия ничего не обозначает, Х=S и R4 и R5 совместно образуют -СН=СН-.
По изобретению эти соединения получают реакцией тиона приведенной ниже формулы XI:
в которой n, R1, R2, R3, Ra и Rb имеют значения, указанные выше для формул I и VII, с сильной кислотой, такой как серная кислота или соляная кислота, ала, в альтернативном варианте, с одной из кислот, перечисленных выше для варианта С.
По этому методу требуемая температура реакции зависит от силы используемой кислоты.
Обычно температуры от 10 до 40°С достаточно, например 20-30°С.
Эту реакцию можно проводить в водной среде. В этом случае полученная реакционная среда должна быть гомогенной.
H) В случае соединений формулы I, в которой пунктирная линия ничего не обозначает, Х представляет собой О и R4 и R5 совместно образуют –CR6=CR7-.
Эти соединения получают термической циклизацией соединения формулы XII:
в которой n, R1, R2, R3, R6 и R7 имеют значения, указанные выше для формулы I, и alk представляет собой (C1-С6)алкил, после которой следует дегидрогенирование получившегося соединения формулы XIII:
согласно стандартным методам органической химии для получения ожидаемого соединения формулы I. Термическую циклизацию можно проводить, например, в C2-C6 моногидроксилированном алифатическом спирте, таком как этанол, изопропанол или терт-бутанол, в качестве растворителя при температурах от 80 до 160°С.
I) В случае соединений формулы I, в которой пунктирная линия обозначает присутствие двойной связи.
Эти соединения получают дегидрогенацией соответствующих соединений формулы I, в которой пунктирная линия ничего не обозначает.
Эту реакцию дегидрогенации проводят по способу, известному per se, например, действием:
- серы (cf. Organic Synthesis, том. 2, опубликовано John Wiley & Sons, 1988, стр. 423; Organic Synthesis, том. 3, опубликовано John Wiley & Sons, 1988, стр. 729);
- 5% палладия на угле в дефлегмирующем декалине (cf. Organic Synthesis, том. 4, опубликовано John Wiley & Sons, 1988. Стр. 536);
- 2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензоквиноне или DDQ (cf. Organic Synthesis, том. 5, опубликовано John Wiley & Sons, 1988, стр. 428; Synthesis, 1983, 310).
Тионы формул II и IIа являются соединениями, которые получают органическим синтезом из коммерческих продуктов.
Тионы формулы IIа представляют собой тионы формулы II, в которой R4 представляет собой атом водорода.
Эти соединения, в частности, можно получать по следующим методам и, необязательно адаптируя любой из методов, описанных в:
- Spindler Juergen; Kempter Gerhard; Z. Chem.; 27; 1. 1987; 36-37 или
- Setescak Linda L.; Dekow Frederick W.; Kitzen Jan M.; Martin Lawrence L-; J. Med. Chem.; 27; 3; 1984; 401-404.
Эти две публикации более подробно описывают синтез 1,3,4,5-тетрагидро-(1H,3Н)-1,3-бензодиазепин-2-тиона, 1,3,4,5-тетрагидро-(1H,3Н)-4-фенил-1,3-бензодиазепин-2-тиона и 1,3,4,5-тетрагидро-(1H,3Н)-3-метил-4-фенил-1,3-бензодиазепин-2-тиона.
В качестве примера, если R2 представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил и R3 представляет собой Н, на Схеме 1, приведенной ниже, предложен один из способов синтеза тиона формулы II, в которой пунктирная линия ничего не обозначает.
Кетон XIV обрабатывают при обычных условиях реагентом Грингарда формулы СН3МgНаl6, в которой Hal6 представляет собой атом галогена. Метод осуществляют, например, в эфире, предпочтительно в алифатическом эфире, таком как диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир или тетрагидрофуран, при температуре 20-50°С, предпочтительно при 30-40°С.
После дегидрирования промежуточного спирта (в кислой среде) соединение XV восстанавливают в форме соли. Природа противоиона в соединении XV (этот противоион не представлен на Схеме 1) зависит от кислоты, используемой для дегидрирования. На следующей стадии соединение XV обрабатывают нитритом натрия в присутствии сильной кислоты, такой как соляная кислота, и промежуточное соединение затем обрабатывают основанием и предпочтительно гидроксидом типа гидроксида щелочного металла или гидроксида аммония.
Полученное диазосоединение формулы XVI затем подвергают гидрогенации в присутствии никеля в растворителе полярного типа, таком как (C1-C6) алканол или амиде, типа диметилформамида, при температуре 30-100°С, предпочтительно при температуре от 50 до 70°С.
Тион в конце получают реакцией гидрогенированного соединения XVII с дисульфидом углерода при соответствующих условиях, таких как, например, при нагревании с обратным холодильником в C1-C6 алифатическом спирте, например в дефлегмирующем этаноле.
Другой способ получения тионов формулы II, в которой R2 и R3 оба представляют собой атом водорода и пунктирная линия не обозначает ничего, проиллюстрирован на Схеме 2, приведенной ниже.
Амин формулы XXIa получают обычным способом действием тионилхлорида, затем аммиака и в конце каталитической гидрогенацией в присутствии никеля Ренея.
Далее, карбонильную функцию соединения XXIa восстанавливают действием подходящего восстанавливающего агента. Примерам подходящих восстанавливающих агентов являются гидриды (такие как гидрид литийалюминия, борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, ВН3/ВF3-Еt2О и Et3SiH), цинк в среде соляной кислоты или никель Ренея в этаноловой среде.
Восстановление также можно проводить каталитическим гидрированием, например, в присутствии палладия на угле или оксида платины.
Метод предпочтительно осуществляют в присутствии LiAlH4. Восстановление соединения XXIa дает соединение XXIb.
Амин XXIb затем подвергают реакции с дисульфидом углерода, предпочтительно в полярном растворителе C1-C6 алканольного типа (таком как, например, этанол) при температуре 80-150°С под конец реакции..
Сульфиды формулы Va непосредственно получают из соответствующих тионов формулы II.
Одна из возможных синтетических схем состоит из реакции соответствующего тиона формулы II:
в которой n, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, с галидом Hal5-alk в котором Hal5 представляет собой атом галогена и alk представляет собой (C1-C6) алкил, в полярном протонном растворителе, таком как алифатический спирт, например (C1-C6) алканол. Очень желательно, чтобы алкильная цепочка спирта, используемого в качестве растворителя точно соответствовала цепи alk в галопроизводном.
Реакцию тиона II с этим галопроизводным предпочтительно проводят при температуре между 15 и 50°С, предпочтительно 20-30°С, например, при комнатной температуре.
Этот метод особенно выгоден для получения соединений формулы Va, в которой alk представляет собой метил.
Предпочтительно Hal5 представляет собой атом йода.
Соединения формулы XI, в которой R3 представляет собой атом водорода, можно получить, используя метод, показанный на Схеме 3, приведенной ниже.
Амид формулы XXIV получают обычным способом, исходя из кислоты формулы XXII, действием тионилхлорида и соответствующего амина формулы NН2-СН2-СН(ORa) (ОRb), в которой Ra и Rb имеют значения, указанные выше для формулы XI.
Далее, амид XXIV подвергают реакции гидрирования в присутствии палладия на угле для перевода нитрофункции в аминофункцию. Этот перевод проводят при стандартных условиях органической химии.
Карбонильную функцию получившегося амина затем восстанавливают действием подходящего гидрида, например гидрида литийалюминия, борогидрида натрия, цианоборогидрида натрия или гидрида диизобутилалюминия.
Далее, полученный амин XXVI обрабатывают дисульфидом углерода при тех же условиях, что и описанные выше в случае соединения XVII (Схема 1) или в случае соединения XXIb (Схема 2).
Соединения формулы XII, в которой R3 представляет собой водород, можно синтезировать по методу, показанному на Схеме 4, приведенной ниже:
Амин формулы XXVII получают просто реакцией амина формулы NH2-CHR7-CHR6-OH, в которой R6 и R7 имеют значения, указанные выше для формулы I, с кислотным хлоридом формулы XXIII. Эту реакцию проводят при стандартных условиях, предпочтительно в присутствии основания и предпочтительно органического основания. Следующие три стадии, которые ведут к получению соединения формулы XXX, проводят при условиях, сравнимых со случаем конверсии соединения XXIV в соединение XI (Схема 3). Далее, соединение XXX подвергают реакции с Hal7-alk, в котором Hal7 представляет собой атом галогена и alk представляет собой (C1-C6) алкил. Эту реакцию можно проводить при условиях, указанных выше для конверсии тиона II в сульфид формулы Va. Эту реакцию предпочтительно проводят в Ci-С6алканоле, чья алкильная цепь соответствует в точности алкильной цепи alk alk-Hal7 и с галидом alk-Hal7, в котором Hal7 представляет собой атом йода.
Гиполипидаемийная активность соединений по изобретению проявляется в их способности снижать секрецию аро CIII. Биологический тест, приведенный ниже, был приведен для демонстрации этой активности. Он выявляет способность соединений по изобретению снижать секрецию аро CIII линией человеческих гепатоцитов Нер G2 в культуре.
Линия клеток Нер G2 происходит из человеческой печеночной карциномы (реф. ЕСАСС No. 85011430).
Клетки культивируют при 37°С, 5% CO2 в 96-порных микротитрационных пластинах при соотношении 40000 клеток (200μл) на пору в буфере DMEM, 10% эмбриональной телячьей сыворотке, 1% Glutamax + антибиотик, в течение 24 часов. Субстрат затем удаляют и замещают тем же субстратом, содержащим тестируемые вещества при концентрации 10 μм. Клетки инкубируют 24 часа при 37°С, 5% СО2 и субстрат затем удаляют.
Количество аполипопротеина CIII, секретированного в субстрат, измеряют при помощи анализа типа ELISA. Каждый пример субстрата разбавляют в 5 раз в 100 мМ фосфатном буфере, 1% BSA. 100 μл каждого разведения помещают в поры 96-порных микротитрационных пластин, заранее сенситизированных анти(человеческим Аро CIII) поликлональным антителом в течение 18 часов и пассивируют при уровне 1 μг на пору в 100 мМ PBS и пассивируют 200 μл 100 мМ PBS на 1% BSA в течение 1 часа при 20°С.
Каждое разведение субстрата инкубируют 2 часа при 37°С и поры затем промывают 4 ваннами 100 мМ PBS, 0,3% Tween 20. 100 μл раствора, разведенного в 100 мМ PBS, 1% BSA анти(аро CIII) поликлонального антитела совместно с пероксидазой добавляют на каждую пору и инкубируют при 37°С 2 часа. После дальнейшего промывания, идентичного предыдущему промыванию, на каждую пору добавляют 100 μл 50 мМ фосфатного буфера, 15 мМ цитрата, рН 5,5, содержащего 1,5 мг/мл ортофенилендиамина и 0,5 μл/мл перекиси водорода (Н2О2). Пластину инкубируют 20 минут в темноте и реакцию затем останавливают добавлением 100 μл 1Н НСl.
Определяют оптическую плотность, непосредственно используя спектрофотометр при 492 нм. Количество Аро CIII высчитывают по отношению к калибровочной кривой, полученной при использовании проанализированной человеческой сыворотки Аро CIII и разведенной при тех же условиях, что и Аро CIII, содержавшийся в субстрате.
В отсутствии химической обработки ответ клеток составляет 100% (ингибирование 0%). При применяемых условиях влиянием DMSO на клетки можно пренебречь. Токсичность химических веществ по отношению к клеткам измеряют по методу окрашивания нейтральным красным.
Активные вещества ведут к снижению секреции Аро CIII в среду клетками, подвергшимися обработке. Концентрацию Аро CIII измеряют для каждой обработки и сравнивают с контрольным тестом (без обработки).
Процент ингибирования вычисляют согласно:
Процент ингибирования вычисляют только для веществ, которые не проявляют токсичности по отношению к клеткам Нер G2.
В качестве примера процент ингибирования, измеренный для соединения формулы I, в которой Х=S; n=0; R2=R3=R6=Н; R7=4-бифенил и R4 и R5 совместно образуют –CR6=CR7 (Пример 4 ниже), составляет 80-100 микромолярных %. Концентрация соединения по Примеру 4, которая дает 50% ингибирования секреции Apo CIII, в этом тесте составляет 17,4 μМ. Токсичность по отношению к клеткам не наблюдается в случае соединения по Примеру 4 для изучавшихся концентраций.
Изобретение проиллюстрировано ниже методами получения и примерами. Оно никоим образом не ограничивается этими конкретными примерами.
ПОЛУЧЕНИЕ 1
Получение тиона формулы IIа, в которой n=0 и R2=R3=Н
Заглавное соединение получают проведением метода, описанного в Spindler Juergen; Kempter Gerhard; Z. Chem.; 27; 1; 1987; 36-37. Его точка плавления составляет 195°С.
ПОЛУЧЕНИЕ 2
Получение тиона формулы IIа, в которой n=0; R2=C6H5 и R3=Н
Заглавное соединение получают согласно FR 2 528 838.
ПОЛУЧЕНИЕ 3
Получение тиона формулы XI, в которой n=0; R2=R3=Н; Ra=Rb=-СН3
(a) N-(2,2-Диметоксиэтил)-2-(2-нитрофенил)ацетамид
21,0 г (0,2 моль) аминоацетальдегиддиметилацеталя, растворенного в 200 мл хлороформа, помещают в реактор совместно с 22,2 г (0,22 моль) триэтиламина. Реагенты доводят до и поддерживают при температуре 10°С. К этому раствору добавляют раствор 0,2 моль 2-нитрофенилацетилхлорида в 200 мл хлороформа. Реагентам дают вернуться к комнатной температуре, перемешивание продолжают в течение 12 часов.
Затем добавляют водный раствор гидроксида натрия, после чего органической фазе дают отделиться отстаиванием, и ее отделяют и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя при сниженном давлении получают твердое вещество бежевого цвета, которое рекристаллизируют из смеси гексана и этилацетата. Получают 35 г твердого вещества с точкой плавления между 89 и 90°С.
(b) N-(2,2-Диметоксиэтил)-2-(2-аминофенил)ацетамид
40 г соединения со стадии (а), описанной выше, растворенного в 750 мл этаноле, гидрогенируют в автоклаве в присутствии 5 г 5% палладия на угле при давлении 120 бар водорода.
После отфильтровывания катализатора и выпаривания растворителя получают 35 г масла, которое используют в неочищенном виде при дальнейшем синтезе.
(c) N-(2,2-Диметоксиэтил)-2-(2-аминофенил)-этиламин
28,1 г (0,74 моль) гидрида литийалюминия, суспендированного в 280 мл безводного тетрагидрофурана, помещают в 1 л реактор с поддерживаемый в инертной атмосфере.
Реагенты охлаждают до температуры ниже 10°С и 35,3 г соединения, полученного на стадии (b), растворенного в 350 мл безводного тетрагидрофурана, добавляют к этому раствору, поддерживаемому при этой температуре. Смесь поддерживают на точке дефлегмы растворителя на протяжении 8 часов, перемешивая.
Реагенты снова охлаждают до температуры ниже 10°С и медленно добавляют 100 мл воды для разложения избытка присутствующего в растворе гидрида. Образовавшиеся гидроксиды алюминия сушат и промывают хлороформом.
Отделенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия и затем выпаривают при сниженном давлении. Таким образом выделяют 23 г масла, которое используют неочищенным на следующей стадии.
(d) 3-(2,2-Диметоксиэтил)-4,5-дигидро-(1Н,3Н)-1,3-бензодиазепин-2-тион
22,6 г (0,298 моль) сульфида углерода, растворенного в 180 мл этанола, помещают в 500 мл реактор.
0,149 моль соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в 150 мл этанола, добавляют к этому раствору при комнатной температуре. Температура возрастает с 18 до 22°С. Реактивы оставляют при перемешивании на 12 часов при комнатной температуре и реактивы затем поддерживают при температуре дефлегмы растворителя на протяжении 6 часов. Смеси затем позволяют вернуться к комнатной температуре, после чего растворитель выпаривают при сниженном давлении. Получают густое зеленое масло, которое рекристаллизируют из 100 мл этанола. Таким образом выделяют 21 г твердого вещества с точкой плавления 79-81°С.
ПОЛУЧЕНИЕ 4
Получение тиона формулы XXX, в которой n=0; R2=R6=H; R7=-С6Н5
Заглавное соединение получают согласно FR 2518544.
ПОЛУЧЕНИЕ 5
Получение соединения формулы XIII, в которой n=0; R2=R3=R6=H; R7=-С6Н5
11,6 г (0,039 моль) 3-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-(1Н,3Н)-1,3-бензодиазепин-2-тиона, суспендированного в 120 мл этанола, помещают в 250 мл реактор.
К этому раствору добавляют 11,0 г (0,078 моль) метилйодида, реактивы затем поддерживают на точке дефлегмы растворителя 1 час. Наблюдается существенное образование метилмеркаптана.
Смеси позволяют вернуться к комнатной температуре и растворитель затем выпаривают при сниженном давлении. Остаток отбирают в диэтиловый эфир и разводят водным раствором гидроксида аммония. Образуется белый осадок, который выделяют сушкой. Получают 7,6 г продукта с точкой плавления 137-139°С и рекристаллизуют из смеси гексана и этилацетата. Продукт, выделенный таким образом, имеет точку плавления 142-144°С.
Гидрохлорид заглавного соединения рекристаллизируется из ацетона и имеет точку плавления 132-135°С.
ПОЛУЧЕНИЕ 6
Получение сульфида формулы V, в которой n=0; R2=R3=Н и alk=-СН3
33,2 г (0,1862 моль) тиона, полученного в Получении 1, и 300 мл метанола помещают в 1л реактор. Смесь перемешивают до полного растворения. Далее, 23,2 мл (0,3724 моль, 2 экв.) СН3I, растворенного в 50 мл метанола, по каплям добавляют к этой смеси.
Реактивы выдерживают на обратном холодильнике. Через 1 час растворитель выпаривают при сниженном давлении и остаток отбирают в 500 мл диэтилового эфира. Образуется осадок, который растворяют и промывают 3 раза 50 мл диэтилового эфира, а затем сушат при сниженном давлении. Таким образом выделяют 59,3 г продукта кремовой окраски (выход=99,4%) с точкой плавления 171-173°С.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ (част/млн):
11,42 (1Н, s); 10,10 (1Н, s); 7,45-7,24 (4Н, m); 3,80-3,77 (2Н, m); 3,27-3,24 (2Н, m); 2,85 (3Н, s),
ПРИМЕР 1
Получение соединения формулы I, в которой Х=-NСН3; n=0; R2=R3=R6=Н; R4+R5=-СR6=СR7-; R7=-ОН
8,5 г (0, 264 моль) сульфида формулы V, полученного по Получению 6, 125 мл ацетонитрила, высушенного над молекулярным ситом (4
), и 6,8 г этилсакрозината помещают в 250 мл реактор, поддерживаемый при атмосфере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре 15 часов, затем добавляют еще 2 г этилсакрозината, и реактивы нагревают с обратным холодильником 6 часов. Далее, к реактивам добавляют еще 2 грамма этилсакрозината и смесь нагревают с обратным холодильником еще 14 часов. По прошествии этого реакционного времени более не наблюдается образование СН3SН.
Реактивы затем концентрируют выпариванием при сниженном давлении, после чего полученное твердое вещество бежевого цвета отбирают в 200 мл воды плюс 30 мл 7% водного раствора бикарбоната натрия. Раствор экстрагируют дихлорометаном и сушат на безводным сульфатом натрия, а растворители затем выпаривают. Остаток затем очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь 4/1 дихлорометана/этилацетата.
Таким образом выделяют 3,4 г твердого желтого вещества с точкой плавления 132-134°С. После рекристаллизации из смеси 30 мл гексана и 40 мл этилацетата, выделяют 2,7 г бледно-желтого твердого вещества (выход=47,5%) с точкой плавления 132-134°С.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ (част/млн):
7,30-7,27 (1Н, m); 7,22-7,16 (2Н, m); 7,05-6,99 (1Н, m); 4,18 (2Н, s); 3,88 (2Н, s); 3,14 (3Н, s); 3,12-3,07 (2Н, s).
ПРИМЕР 2
Получение соединения формулы I, в которой Х=-NH; n=0; R2=R3=R6=Н; R4+R5=-CR6=CR7-; R7=-C6H5
а) Получение соединения формулы VII, в которой R6=R2=R3=Н; n=0; R7=-C6H5; Ra и Rb совместно образуют –CH2-СН2-
4,4 г ((0,01381 моль) сульфида, полученного в Получении 6, 80 мл ацетонитрила и 5,2 г (0,029 моль; 2,1 экв.) следующего амина
помещают в 100 мл реактор, поддерживаемый в атмосфере азота.
Реактивы выдерживают при 50°С 12 часов и затем дают вернуться к комнатной температуре (20°С). Затем добавляют 100 мл диэтилового эфира. Образовавшийся осадок отфильтровывают при 20°С и промывают 3 раза 15 мл диэтилового эфира и затем сушат при пониженном давлении. Таким образом получают 5,5 г твердого продукта кремового цвета с точкой плавления 220°С. Остаток отбирают в 7% водный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и оставляют перемешиваться на 30 мин, а затем фильтруют, промывают водой и сушат при сниженном давлении.
Таким образом получают 4,5 г твердого вещества кремового цвета с точкой плавления 217-219°С. После рекристаллизации из 100 мл этанола выделяют 4,3 г белого твердого вещества с точкой плавления 217-219°С. Это соединение является гидройодидной солью заглавного соединения, как видно из элементарного анализа полученного продукта (выход=69%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ (част/млн):
9,39 (s, 1Н); 8,36 (1Н, s); 7,32-7,00 (7Н, m); 6,87 (2Н, t, J=7 Гц); 3,9-3,88 (2Н, m); 3,62-3,60 (2Н, m); 3,48 (2Н, s); 3,26 (2Н, t, J=4,5 Гц); 2,80 (2Н, t, J=4,6 Гц).
b) Получение соединения формулы I, в которой Х=NH; n=0; R2=R3=R6=H; R4+R5=-CR6=CR7-; R7=-C6H5
3 г соединения, полученного на стадии а) (0,009277 моль), 200 мл этанола и 200 мл 5Н НСl помещают в 500 мл реактор, поддерживаемый в атмосфере азота. Смесь нагревают с обратным холодильником 5 часов и растворитель затем выпаривают при сниженном давлении. К остатку добавляют 200 мл воды и смесь промывают дважды 150 мл диэтилового эфира. Раствор подщелачивают 30% водным раствором гидроксида натрия, поддерживая температуру ниже 20°С. Образовавшийся осадок кремового цвета отфильтровывают и затем промывают водой и сушат под сниженным давлением при 80°С. Таким образом выделяют 1,8 г (выход=73,8%) твердого вещества кремового цвета с точкой кипения 194-206°С.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ (част/млн):
9,18 (1Н, s); 7,28-7,11 (8Н, m); 6,67-6,65 (1Н, m); 6,55 (1Н, s); 3,94 (2Н, t, J=4,7 Гц); 2,91 (2Н, t, J=4,6 Гц).
ПРИМЕР 3
Получение соединения формулы I, в которой Х=NСН3; n=0; R2=R3=R6=H; R4+R5=-СR6=СR7; R7=-C6H5
1,4 г (0,00531 моль) соединения, полученного в Примере 2, и 46 мл диметилформамида, высушенного над молекулярным ситом (4
), помещают в 100 мл реактор. Смесь перемешивают до полного растворения. Затем добавляют 0,22 г 60% дисперсии гидрида натрия в масле (0,005575; 1,05 экв.) при 20°С, и смеси дают прореагировать с перемешиванием на протяжении 30 мин. Далее одноразово добавляют 0,4 мл (0,006371; 1,2 экв.) метилйодида. Реактивы перемешивают 48 часов и затем выливают на 600 мл воды и раствор экстрагируют дихлорометаном. Объединенные экстракты промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 1,1 г желтого масла. Соль - малеатную соль этого соединения получают действием одного эквивалента малеиновой кислоты в метаноле при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток рекристаллизируют из метанола. Выделяют 0,78 г (выxoд=37,5%) белого твердого вещества с точкой кипения 173-175°С.
1HМР (300 МГц, DMSO) δ (част/млн):
7,51-7,23 (10 Н, m); 6,10 (2Н, s); 4,11-4,08 (2Н, m); 3,54 (3Н, s); 3,19 (2Н, t, J=5,1 Гц).
ПРИМЕР 4
Получение соединения формулы I, в которой Х=S; n=0; R2=R3=R6=H; R7=р-(фенил) фенил; R4 и R5 совместно образуют –СR6=СR7-
16,5 г тиона, полученного а Получении 1, 390 мл ледяной уксусной кислоты и 25,5 г (92,5 ммоль) бромометил пара-фенилметилкетона вводят в 500 мл реактор, оборудованный конденсатором. Смесь градиентно нагревают с обратным холодильником при перемешивании и держат на обратном холодильнике 3 часа.
Реагенты затем охлаждают до 15°С. Осадок (гидробромид) отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Остаток отбирают в 200 мл ледяной воды и получившийся раствор медленно подщелачивают добавлением 30% водного раствора гидроксида натрия при непрерывном перемешивании. Добавляют количество гидроксида натрия, необходимое для достижения стабильного щелочного рН. Раствор затем экстрагируют дважды метиленхлоридом. Далее экстракты промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель затем выпаривают при пониженном давлении. Таким образом выделяют желтое твердое вещество (выход=85%), которое рекристаллизируют из толуола, и таким образом получают заглавное соединение в чистой форме, имеющее точку плавления 199,9-200°С (Пример 4).
Гидрохлоридную соль этого соединения получают добавлением 33% раствора гидрогенхлорида в этаноле. Точка плавления этой соли 299,5-300°С (Пример 44).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6):
3,02 (2Н, m); 3,97 (2Н, m); 6,4 (1Н, s); 6,8 (1H, m); 7 (2H, m); 7,1 (1H, m); 7,4-7,6 (5H, m); 7,7-7,9 (4Н, m),
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) гидрохлорида:
3 (2H, m); 4 (2H, m); 6,8-7,7 (14Н); 13 (1H, обменный s).
ПРИМЕР 5
Получение соединения формулы I, в которой Х=S; n=0; R4=R2=R3=H; R5=СН2-СО- (п-фенилфенил)
2,7 г (15 ммоль) тиона, полученного в Получении 1, и 150 мл тетрагидрофурана помещают в 250 мл колбу с тремя горлышками, оборудованную конденсатором с ведущей трубой CaCl2.
Реагенты осторожно нагревают до полного растворения тиона, после чего следует медленное прибавление 6,6 г (25 ммоль; 1,6 экв.) бромометил пара-фенилфенилкетона в 50 мл тетрагидрофурана. Наблюдается выпадение продукта в осадок. Реагенты продолжают перемешивать 30 мин. Далее осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. Осадок затем суспендируют в 200 мл ледяной воды, и суспензию медленно подщелачивают добавлением 33% водного гидроксида при постоянном перемешивании. Гидроксида натрия добавляют столько, сколько требуется для достижения стабильного щелочного рН. Белый осадок затем отфильтровывают и рекристаллизируют из этанола. Выделяют заглавное соединение, имеющее точку плавления 239,5-240°С(выход=68%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (част/млн): 3 (2Н, m); 3,2 (1H, m); 3,4 (1H, m), 3,5 (1H, d, J=11,8 Гц); 3,7 (1H, d, J=11,8 Гц); 6,9-7,9 (13 H, m).
ПРИМЕР 6
Получение соединения формулы I, в которой X=S; n=0; R4 и R5 совместно образуют –СR6=СR7-; R2=-C6H5; R3=H; R6=H; R7=-ОН
10 г (0,039 моль) тиона, полученного в Получении 2, помещают в 250 мл реактор, содержащий 125 мл уксусной кислоты. 7,9 г (0,047 моль) этилбромоацетата по каплям добавляют к этому раствору и реагенты оставляют нагреваться с обратным холодильником в течение 9 часов. Образуется белый осадок. После охлаждения до комнатной температуры образовавшийся бромид отфильтровывают. Продукт сушат и суспендируют в воде. К этой суспензии добавляют 30% раствор гидроксида аммнония до установления основного рН. Продукт фильтруют, затем сушат, после чего рекристаллизируют в смеси из гексана и этилацетата. При этом выделяют 8,2 г заглавного соединения, которое имеет точку плавления 156-158°С.
ПРИМЕР 7
Получение соединения формулы I, в которой X=S; n=0; R4 и R5 совместно образуют –СR6=СR7-; R2=R3=R6=Н; R7=ОН
3,0 г (0,0168 моль) 2-тион-4,5-дигидро-1,3-бензодиазепина и 3,75 мл (0,0336 моль) этил бромоацетата в 50 мл толуола помещают в 250 мл колбу с тремя горлышками.
Реакционную смесь нагревают при перемешивании с обратным холодильником в течение 1 часа. Смеси дают вернуться до комнатной температуры, после чего добавляют воду и водный раствор гидроксида аммония и экстрагируют этилацетатом. После сушки различных органических экстрактов над безводным сульфатом натрия реактивы выпаривают. При этом получают 1,4 г твердого вещества цвета охры, которое рекристаллизируется из этанола. После рекристаллизации точка плавления этого твердого вещества составляет 111-112°С.
1H ЯМР (300 МГц, СОСl3) δ (част/млн): 3,23-3,25 (2Н, m); 4,18 (4Н, s); 7,26-7,3 (2Н, m); 7,43-7,5 (2Н, m).
ПРИМЕР 8
Получение соединения формулы I, в которой X=S; n=0; R4 и R5 совместно образуют –СR6=CR7-; R2=R3=R6=R7=Н
14,0 г соединения, полученного в Получении 3, в 140 мл 50% водного раствора серной кислоты помещают в 250 мл реактор. Смесь держат 2 часа при точке флегмы растворителя. Реактивам дают вернуться к комнатной температуры и затем выливают на смесь воды и льда. После экстрагирования хлороформом и сушки экстрактов над безводным сульфатом натрия растворитель выпаривают. При этом получают 9 г густого масла. Это масло растворяют в 100 мл ацетона. Затем добавляют 5,7 г малеиновой кислоты. Продукт, полученный при концентрировании раствора, является малеатом заглавного соединения.
Этот продукт рекристаллизируют из ацетона. Полученный продукт имеет точку плавления между 121 и 123°С.
Соединения по Примерам 9-192 получают по способам, описанным для примеров 1-8, описанных выше.
Таблицы 1-6 суммируют отличительные данные по каждому из этих соединений.
т. пл. обозначает точку плавления.
Спектр ЯМР записывали при 300 МГц растворителе S.
Сокращения s, d, t и m имеют следующие значения:
s: одинарный
d: двойной
t: тройной
m: множественный.
1,2 (9H, s); 3,2 (2H, m);7 (1H, d, J=7,5 Hz); 7,1(1H, t, J=7,5 Hz); 7,3 (1H, t, J=75 Hz); 7,5 (1H обменный, s);7,8(1H, d, J=7,5 Гц).
1,2 (3H, t, J=7,1 Гц); 3,2(2H, m); 3,7 (2H, m); 3,7, (1H, d, J=12,3 Гц); 4,0 (1H, d, J=12,3 Гц); 4,2 (2H, m, J=71 Гц); 7,3 (4H, m); 8,7 (1H обменный, s); 12,3(1H обменный, s),
1,5-1,7 (9H, m); 3,1 (2H, m); 3,6 (2H, m); 4 (2H); 5 (1H); 5,3 (1H); 7,1-7,4 (4H, m); 10,5 (1H обменный, s); 11,5 (1H обменный, s).
3 (2H, m); 3,3 (1H, m); 3,6 (1H, m); 3,8 (1H, d, J=12,2 Гц); 4 (1H, d, J=12,2 Гц).
2,9 (2H, m); 3,1 (1H, m); 3,3 (1H, m); 3,4 (1H, d, J=11,8 Гц); 3,6 (1H, d, J=11,8 Гц,); 6,8 (1H, m); 6,9 (2H, m); 7,1 (1H, m); 7,4 (1H обменный, s); 7,5 (1H, m); 7,9 (1H, m); 8,6 (1H, m); 8,8 (1H, m).
3 (2H, m); 3,3 (2H, m); 3,5 (1H, d, J=11,8 Гц); 3,9 (1H, d, J=11,8 Гц); 6,6-6,8 (2H, 2m); 7 (1H, t, J==1,5 Гц);7,1 (2H, d); 7,25 (4H, t); 7,5 (1H, s); 7,9 (1H, s).
2,9 (2H, m); 3,1 (1H, m); 3,3 (1H, m); 3,4 (1H, d, J=12,1 Гц); 3,5 (1H, d, J=12,1 Гц); 7,5 (1H обменный, s); 6,8-7,2 (4Н, m); 7,5 (2H, d, J=6 Гц); 8,6 (2H, d, J=6 Гц).
3,1 (2H, m); 3,6 (2H, m);4,5 (2H, s); 5,5 (1H, s); 5,6 (1H, s); 7,2-7,5(9H, m); 10,5 (1H обменный, s); 11,4 (1H обменный, s);
4,8 (2H, s); 3( 2H, m); 3,6 (2H, m); 7,1-7,5 (m).
1,5 (6Н); 3 (2H); 3,5 (2Н); 3,9 (2Н); 5,1 (1Н); 74 (4Н); 10,8 (1Н обменный); 11,5 (1H).
2,7-3,4 (8H, m); 4,4 (2H, m); 6,6-7,3 (7H, m)
3,8 (1H, d, J=12,3 Гц); 4,0 (1Н, d, J=12,3 Гц); 3-3,7 (4H, m); 6,5-7,8 (7H, m); 8,7 (1Н обменный, s); 13 (1H обменный, s).
2,7-2,8 (2H, m), 2,8-2,9 (1H, m); 3,1-3,2 (1H, m); 3,3 (1H, d, J=12 Гц); 3,4 (1H, d, J=12 Гц); 6,7-7,0 (5Н, m); 7,2-7,4 (4H, m).
1,4 (3H, s); 2,9 (2H, m); 3,2 (1H, d, J=11 Гц); 3,3 (1H, d, J=11 Гц); 3,3-3,5 (2H, m); 6,5 (1H, s); 6,8-7, 1 (4Н, m).
0,9 (3H, t, J=7 Гц); 1,5-1,6 (2Н, m); 3,0-3,1 (2Н, m); 3,3 (2H, t, J=7 Гц); 3,5-3,6 (2Н, m); 7,0-7,1 (1H, m); 7,2-73 (2H, rn); 7,3-74 (1Н, m).
0,7-0,9 (3H, m); 1,1-1,3 (10Н, m); 1,4-1,6 (2H, m); 2,5-2,6 (2H, m); 3,1-3,2 (2H, m); 4,2-4,3 (2H, m); 6,8 (1H, s), 7,0-7,1 (1H, m); 7,1-7,4(3H, m).
2,8-2,9 (5H, m): 3,2 (1Н, d, J=12 Гц); 3,3-3,4 (1Н, m); 3,5-3,6 (1Н, m): 6,5 (1H, s, обменный с CF3СООD); 6,7-6,9 (4H, m), 7,1-7,2 (5H, m).
1,6 (3H, s); 2,8-2,9 (2H, m); 3,4-3,5 (2H, m); 3,9 (2H, s); 4,7(1H, s); 4,8 (1H, s); 6,9-7,1 (3H, m); 7,3-7,4 (1H, m).
2,5 (3H, s); 2,6 (3H, s); 3,2-3,3 (2H, m); 3,6 (2H, s, обменный с СF3СOOD); 3,8-3,9 (2H, m); 4,8 (2H, s); 7,4-7,6 (3H, m); 7,7-7,8 (1H, m).
2,85-3,66 (6H, m); 6,77-7,26 (8H, m), 9,06 (2H, s) обменный СF3СООD).
1,6-1,4 (4H, m); 2,0-1,9 (4H, m); 3,0-2,9 (2H, m); 3,7-3,5 (4H, m); 5,0 (1H, s, обменный D2O); 5,6 (1H, s); 7,1-6,8 (4H, m).
Следующие три соединения в Таблице 2 дополнительно иллюстрируют получение соединений формулы I, в которой X=S, R4=H, R3=Н.
3,4-3,2 (4H, m); 4,4-4,3 (1H, m); 7,9-6,7 (17H, m)
2,75 (m, 2H); 2,9-3,0 (m, 1H); 3,1-3,2 (m, 1H); 3,3 (d, J=12 Гц, 1H); 3,4 (d, J=12 Гц, 1H); 6,9-6,8 (m, 2H); 7,1-7,0 (m, 1H); 7,6-7,2 (m, 9H).
2,1 (3H, s); 3,1 (2H, m); 3,9 (2H, m); 7-7,3 (4H, m); 7,6-7,7 (5H, m).
1-5 (3H, t, J=7,1 Гц); 3,5 (2H, m); 4,5 (2H, d, 7,1 Гц); 4,9 (2H, m); 7,3-7,6 (4H, m); 8,2 (1H, s).
1,3 (3H, t, J=7,1 Гц); 4,3 (2H, d, J=7,1 Гц); 3,3 (2H, m); 4,2 (2H, m); 7,2-7,4 (5H, m); 7,7 (2H, d, J=8,2 Гц); 8,1 (2H, d, J=8,2 Гц).
1,26 (9H, s); 3,1 (2H, m); 4,1 (2H, m); 1,95 (1H, s); 6,7-7 (4H, m).
3 (2H, m); 4 (2H, m); 6,5 (1H, s); 6,8 (1H, t, J=7,3 Гц); 6,9 (2H, m); 7,1 (1H, t, J=7,3 Гц); 7,4-7,6 (5H, m); 7,7 (4H, m).
6,6 (1H, s); 6,9-7,3 (4H, m); 7,7 (3H, m); 8,1 (4H, m); 3,1 (2H, m); 4,1 (2H, m).
2 (1H, m); 2,6 (1H, m), 3,4 (2H, m), 6 (1H, s); 6,7 (2H, m); 7,1 (2H, m); 7,3-7,6 (9H, m).
2,9 (2H, m); 3,5 (2H, m); 6,4 (1H, s); 6,7 (1H, m); 6,8 (1H, m); 7 (1H, m); 7,1 (1H, m); 76 (4H, m); 77 (1H, m); 8 (2H, m).
3 (2H, m); 4 (2H m); 6,8-7,3 (10H, m).
3,1 (2H, m); 4,2 (2H, m); 6,5 (1Н); 6,8 (1H, s); 6,9-7,3 (5H, m); 7,7 (4H, s); 13,5 (1H обменный, s).
3,4-3,5 (2H, m); 4,3-4,4 (2Н, m); 7,3-7,5 (4H, m); 7,6-7,7 (6Н, m); 14 (1 необменный с CF3COOD).
3,04-3,08 (2H, m); 3,9-3,93 (2H, m), 5,94 (1Н, s); 6,9-6,95 (2H, m), 7,18-7,29 (4H, m); 7,41-7,44 (2H, m).
0,7 (3H, s); 3,3-3,4 (2H, m); 4,3-4,4 (2H, m); 7,0 (1H, s); 7,1-7,2 (1H, m); 7,3-7,4 (2H, m); 7,50-7,55 (1H, m).
2,8-2,9 (2H, m); 3,7 (2H, s); 3,7-3,5 (2H, m); 5,6 (1H, s); 6,7-6,8 (2H, m); 7,0-7,3 (7H, m).
3,26-3,29 (2H, m); 4,12-4,15 (2H, m); 6,15 (1H, s); 7,11-7,18 (2H, m); 7,36-7,5 (4H, m); 7,78-7,8 (2Н, m)
3,04-3,07 (2H, m); 3,85 (3H, s); 3,96-4 (2H, m); 5,92 (1H, s); 6,86-7,6 (12H, m).
3,0 (2H, m); 3,9 (2H, m); 6,4 (1H, s); 6,8-7,0 (4H, m); 7,5-7,6 (4H, m); 7,7-7,8 (4H, m).
2,88-2,91 (2H, m); 3,79-3,82 (2Н, m) 5,79 (1H, s); 6,68-6,77 (2H, m); 6,96-7,02 (2H, m); 7,07-7,26 (2H, m); 7,46-7,56 (6H, m).
2,58 (3H, s); 3,24 (2H, t; J=4,6 Гц); 4, 16 (2H, t; J=4,6 Гц); 6,11 (1H, s); 7,02-7,12 (2H, m), 7,31-7,81 (10H, m).
3,08 (2H, t; J=4,6 Гц); 3,32 (2H, t; J=8,75 Гц); 4,02 (2Н, t; J=4,6 Гц); 4,67 (2H, t; J=8,78 Гц); 5,96 (1H, s); 6,88-7,01 (3H, m); 7,2-7,4 (6H, m); 7,77-7,86 (2H, m).
3,11-3,12 (2H, m); 3,98-4,01 (2H, m); 6,28 (1H, s); 6,81-7,23 (7H, m); 9,4 (2H, s; обменный СF3СООО),
1,52 (9H, s); 3,21 (2H, q; J=2,3 Гц); 4,14 (2H, q; J=2,3 Гц); 6,09 (1H, s); 7-7 07 (2H, m); 7-32-7,8 (10Н, m).
3,15 (2H, 1; J=4,65 Гц); 4,07 (2H, t; J=4,65 Гц); 6,08 (1Н, s); 6,96-8,54 (12H, m).
Таблица 4, приведенная ниже, иллюстрирует получение соединений, соответствующих формуле:
3,0-2,9 (2H, m); 3,9-3,8 (2Н, m); 5,9 (1H, s); 6,8 (1H, m); 7,1-6,9 (2H, m); 7,6-7,3 (9H, m).
ПРИМЕР 66
Используя способы, показанные в предыдущих примерах, получают соединение формулы:
имеющее точку плавления 184-185°С.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I, описанного выше, в комбинации с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем.
Согласно другому своему аспекту изобретение относится к применению соединения формулы I, как указано выше, для получения лекарственного продукта для предотвращения или лечения дислипидаемии, атеросклероза и диабета или его осложнений.
ЯМР 300 МГц (DMSO): 3,2 (2Н, m); 4,1 (2Н, m); 6,3(1H, s); 6,8-6,9 (2H, m); 6,9-7,0 (2 H, m); 7,1-7,2 (4Н, m); 7,2-7,3 (1H, m); 7,4-7,5 (4H, m)
MS:371,3 (ES+)
ЯМР 300 МГц (DMSO): 3,2 (2H, m); 4,2 (2H, m); 7,1-7,5 (5H, m); 7,68 (2H, d, J=8,7 Гц); 7,73 (2H, d, J=8,7 Гц); 7,81 (2Н, d, J=8,7 Гц); 7,89 (2H, d, J=8,7 Гц); 12,9(1H, s)
MS: 417,3 (ES+)
MS: 337,3 (ES+)
SР3 атом углерода связан с CS
ЯМР 300 МГц (CDCl3): 3,1-3,3 (2Н, m); 4,1-4,3 (2Н, m); 6,7 (1H, t, J=72,6 Гц); 7,1-7,6 (8Н, m); 8,1 (1Н, d, J=8,7 Гц); 14,7 (1H, s)
MS: 345,1 (ES+)
ЯМР 300 МГц (DMSO): 2,3-2,9 (2H, m); 3,0-3,1 (1Н, m): 3,2-3,3 (1H, m); 3,4-3,6 (2H, m); 6,8-6,9 (1H, m); 6,9-7,2 (9H, m); 7,4-7,5 (2H, m); 7,5-7,6 (2H, m) MS: 387,3 (ES-)
ЯМР 300 МГц (DMSO): 2,5 (2Н, m); 2,8 (1Н, m); 3,1 (1H, m); 3,2-3,4 (2H, m); 6,8-6,9 (1H, m); 6,9-7,0 (2H, m); 7,0-7,2 (1H, m); 7,3-7,4 (1H, s); 7,6-7,7 (2H, m); 7,7-7,8 (6H, m); MS: 435,4 (ES+)
i
MS: 311,3 (ES+)
2,8-2,9 (2Н, m); 3,0-3,4 (2Н, m); 3,4-3,6 (2Н, m); 5,4 (2Н, S); 6,8-6,9 (1H, m);6,9-7,0 (2H, m); 7,1-7,2 (1H, m); 7,4-7,5 (3Н, m); 7,6-7,8 (3H, m); 8,0-8,1 (1H, m)
MS: 517,3 (ES+), 514,3 (ES-)
2,4 (3Н, s); 2,8-2,9 (2Н, m); 3,1-3,4 (2H, m); 3,4-3,7 (2Н, m); 6,8 -7,2 (4Н, m); 7,4-7,5 (1Н, m); 7,7-7,8 (2Н, m); 7,9-8,0 (1H, m)
MS: 401,3 (ES+); 399,3 (ES-)
ПРИМЕР 192
MS: 309,3, 310,3 и 311,3 (ES+), 307,3 (ES-)
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПУРИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ | 1997 |
|
RU2228335C2 |
| НОВЫЕ ЦИКЛОАЛКИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕЗОРБЦИИ КОСТИ И АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА ВИТРОНЕКТИНА | 1997 |
|
RU2180331C2 |
| БЕНЗОПИРАНЫ И БЕНЗОКСЕПИНЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 1999 |
|
RU2228333C2 |
| АНАЛОГИ БУПРЕНОРФИНА | 2009 |
|
RU2520222C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 3-[2-(3-АЦИЛАМИНО-2-ОКСО-2Н-ПИРИДИН-1-ИЛ)-АЦЕТИЛАМИНО]-4-ОКСО-ПЕНТАНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КАСПАЗЫ | 2005 |
|
RU2412936C2 |
| АНТАГОНИСТЫ ВИТРОНЕКТИНОВОГО РЕЦЕПТОРА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ | 1997 |
|
RU2198892C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ МАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ | 2002 |
|
RU2293726C2 |
| БЕТА-КАРБОЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ СВЯЗЫВАНИЯ, ДОСТИЖЕНИЯ АГОНИСТИЧЕСКОГО/АНТАГОНИСТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА | 1999 |
|
RU2233841C2 |
| ТИАЗОЛИДИНОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХИЧЕСКИХ ИЛИ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ И ВОСПАЛЕНИЯ, В ЧАСТНОСТИ НЕЙРОВОСПАЛЕНИЯ | 2015 |
|
RU2734253C2 |
| АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ МЕТАБОТРОПНЫХ ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ | 2004 |
|
RU2360902C2 |
Изобретение относится к органической химии, конкретно к производным бензодиазепина. Описывается производное бензодиазепина формулы I:
в которой пунктирными линиями показано возможное присутствие двойной связи; R1, R2, R3, R4 и R5 такие, как указано в формуле изобретения; n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; X представляет собой S или -NT, в которой Т такой, как указано в формуле изобретения; А представляет собой атом водорода, (С6-С18)арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителей Su (такими как указано в формуле изобретения) или (C1-C12) алкил; или в альтернативном варианте R4 и R5 совместно образуют группу -CR6=CR7-, в которой CR6 связана с Х и в которой R5 и R7 такие, как указано в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемые соли с кислотами или основаниями, подразумевается, что соединения, соответствующие одному из определений (а)-(е), перечисленных в формуле изобретения, исключены из контекста изобретения. Также описываются методы получения соединений формулы I и фармацевтическая композиция, обладающая гиполипидаемийной активностью. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 7 н. и 13 з.п. ф-лы, 6 табл.
в которой
пунктирными линиями показано возможное присутствие двойной связи;
R1 представляет собой необязательно галогенированный (C1-C18)алкил, необязательно галогенированный (C1-C18)алкокси, галоген, нитро, гидроксил или (С6-С10)арил (необязательно замещенный необязательно галогенированным (С1-С6)алкилом, необязательно галогенированным (C1-С6)алкокси, галогеном, нитро или гидроксилом);
n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
R2 и R3 представляют собой, независимо друг от друга, водород; необязательно галогенированный (C1-C18)алкил; (C1-C18) алкокси; (С6-С10)арил; (С6-С10)арил (C1-С6) алкил; гетероарил; гетероарил (C1-С6) алкил; (С6-С10) арилокси; (С6-С10) арил (C1-С6) алкокси; гетероарилокси; или гетероарил (C1-С6) алкокси; в которых арильная и гетероарильная части этих радикалов необязательно замещены галогеном, необязательно галогенированным (C1-С6)алкокси, необязательно галогенированным (C1-С6) алкилом, нитро и гидроксилом;
R4 представляет собой водород, (C1-C18) алкил или (С6-С10) арил, упомянутая арильная группа необязательно замещена галогеном, необязательно галогенированным (C1-С6) алкокси, необязательно галогенированным (C1-С6) алкилом, нитро или гидроксилом;
Х представляет собой S или -NT, в которой Т представляет собой атом водорода, (C1-С6) алкил, (С6-С10)арил, (С6-С10) арил (C1-С6) алкил или (С6-С10) арилкарбонил;
R5 представляет собой (C1-C18) алкил; гидрокси (C1-C18) алкил; (С6-C18) арил (C1-C12) алкил; (С3-С12) циклоалкил (C1-C12) алкил; (C5-C12) циклоалкенил-(С1-С12)алкил; гетероарил(С1-С12)алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями Su как указано ниже; (С3-С12) циклоалкил, необязательно замещенный оксо и необязательно слитый с (С6-C18) арил, также необязательно замещенный одним или более заместителями Su как указано ниже; группу -CH2-CRa=CRbRc: (в которой Ra, Rb и Rc выбирают независимо из (C1-C18) алкила, (C2-C18) алкенила, водорода и (С6-C18) арила); группу -CHA-CO-Z {в которой Z представляет собой необязательно галогенированный (С1-С18)алкил; необязательно галогенированный (C1-C18) алкокси; (С3-С12) циклоалкил; (С3-С12) циклоалкил, необязательно замещенный оксо и необязательно слитый с (С6-C18) арилом; (С6-C18) арил (C1-C18) алкил; (С6-C18) арил (C1-C12)-алкоксикарбониламино (C1-C12) алкил, в которых алкил необязательно замещен (C1-C12) алкоксикарбонил (C1-C12) алкилом; (C1-C12) алкоксикарбонил; (C1-C12) алкоксикарбонил (C1-C12) алкил; (С6-С10) арил; (С6-С18)арил, слитый с ненасыщенным гетероциклом, необязательно замещенным оксо; или гетероарил; арил, гетероцикл, циклоалкильная и гетероарильная части этих радикалов необязательно замещены галогеном; гидроксилом; необязательно галогенированным (C1-C12) алкилом; необязательно галогенированным (C1-C12) алкокси; нитро; циано; (C1-C12) алкилендиокси; (C1-C12) алкилен; карбокси (C1-C12) алкил; (C2-C12) алкенилокси; необязательно галогенированный (C1-C12) алкилсульфонилокси; циано (C1-C12)-алкил; -Cy-alk-NH-SO2-Ar, в которой alk представляет собой (C1-C12) алкил, Су представляет собой (С3-С12) циклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителями Su как указано ниже, и Аr представляет собой (С6-С18)арил, необязательно замещенный одним или более заместителями Su как указано ниже; -alk-Cy, в которой alk и Су имеют значения, указанные ниже; (C1-C12) алкоксикарбонил (C1-C12) алкокси; (C1-C12) алкоксикарбонил (C1-C12) алкил; насыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одним или более заместителями Su как указано ниже; (C1-C12) алкилкарбонилокси; (C1-C12) алкилкарбониламино; необязательно галогенированный (C1-C12) алкилтио; (C1-C12) алкилкарбонилокси (C1-C12) алкокси; группу формулы
в которой р=0, 1, 2, 3 или 4 и в которой St представляет собой (С6-C18) арил, необязательно замещенный одним или более заместителями Su как указано ниже; (C1-C12) алкоксикарбонил; (С6-C18) арилтио, необязательно замещенный одним или более заместителями Su как указано ниже; (С3-С12)циклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителями Su как указано ниже; -Cy-CO-O-alk, в которой alk и Су имеют значения, указанные выше; -alk-Cy-alk'-NH-CO-alk", в которой alk и Су имеют значения, указанные выше, alk' и alk" представляют собой, независимо друг от друга, (C1-C12) алкил; -NR°-CO-alk'-Het, в которой alk' имеет значения, указанные выше, R° представляет собой Н или (C1-C12) алкил и Het представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями Su как указано ниже; ди(С1-С12)алкоксифосфорил(С1-С12) алкил; или (С6-С18)арил, необязательно замещенный одним или более заместителями Su как указано ниже; (С6-C18) арилокси, необязательно замещенный одним или более заместителями Su как указано ниже; (С6-С18)арил, слитый с ненасыщенным гетероциклом, необязательно замещенным по гетероциклическому участку оксо, все необязательно замещены одним или более заместителями Su как указано ниже; (С6-C18) арил (C1-С12) алкокси, необязательно замещенный одним или более заместителями Su как указано ниже; (С6-C18) арилсульфонил, необязательно замещенный одним или более заместителями Su как указано ниже; (С6-C18) арил (C1-C12) алкил, в котором арил необязательно замещен одним или более заместителями Su как указано ниже; (С6-С18)арилкарбонил, необязательно замещенный одним или более заместителями Su как указано ниже; и
А представляет собой атом водорода, (С6-С18)арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителей Su или (C1-C12) алкил};
или в альтернативном варианте R4 и R5 совместно образуют группу -СR6=СR7-, в которой СR6 связана с Х и в которой
R6 представляет собой атом водорода; (C1-C18) алкил; (С3-С12) циклоалкил; (С6-C18) арил; карбокси (C1-C12) алкил; (C1-C12) алкоксикарбонил (C1-C12) алкил; гетероарил; (С6-C18) арил (C1-C12) алкил; и гетероарил (C1-C12) алкил; в которых арильная и гетероарильная части этих радикалов необязательно замещены (С1-С12)алкилом, (C1-C12) алкокси, гидроксилом, нитро, галогеном или ди(С1-С12) алкоксифосфорил (С1-С12) алкилом;
R7 представляет собой атом водорода; гидроксил; ди(С1-C12)алкиламино (C1-C12) алкил; необязательно галогенированный (C1-C18) алкил; карбоксил; карбокси (C1-C12) алкил, необязательно замещенный амино; (C1-C12) алкоксикарбонил; (С6-C18) арил; гетероарил; (С6-C18) арил (C1-C12) алкил; или гетероарил (C1-C12) алкил; (C6-C18)apил, слитый с ненасыщенным гетероциклом, необязательно замещенный по гетероциклическому участку оксо; (C3-C12) циклоалкил; в которых арильный, гетероцикличный, циклоалкильный и гетероарильный участки этих радикалов необязательно замещены галогеном; гидроксилом; гидрокси (C1-C12) алкокси; необязательно галогенированным (C1-C12) алкилом; необязательно галогенированным (С1-С12) алкокси; карбоксилом; (C1-С12)алкоксикарбонилом; нитро; циано; циано (C1-C18) алкилом; (C1-C18) алкилкарбонилокси; (C2-C12) алкиленом; (C1-C12) алкилендиокси; (C1-C12) алкилтио; (С6-C18) арилтио, необязательно замещенным одним или более заместителей Su как указано выше; ди(С1-С12) алкиламино; группой формулы
в которой р=0, 1, 2, 3 или 4 и в которой St представляет собой (С6-C18) арил; -alk-Cy-NH-SOz-Ar, в которой alk представляет собой (C1-C12) алкил, Су представляет собой (С3-С12) циклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителями Su как указано ниже, и Аr представляет собой (С6-С18)арил, необязательно замещенный одним или более заместителями Su как указано ниже; -Cy-alk-NH-SO2-Ar, в котором Су, alk и Аr имеют значения, указанные выше; -alk-Cy, в котором alk и Су имеют значения, указанные выше; -alk-Cy-alk'-NH-CO-alk", в котором alk и Су имеют значения, указанные выше, и alk' и alk" представляют собой, независимо, (C1-C12) алкил; ди(C1-С12) алкоксифосфорил (C1-C12) алкил; (С6-С18)арил, необязательно замещенный одним или более заместителями Su как указано ниже; (С6-C18) арилокси, необязательно замещенный одним или более заместителями Su как указано ниже; (С6-С18)арилкарбонил, необязательно замещенный одним или более заместителями Su как указано ниже; (С6-C18) арилсульфонил, необязательно замещенный одним или более заместителями Su как указано ниже; (С6-C18) арил (C1-C12) алкокси, в которой арильный участок, необязательно замещен одним или более заместителями Su как указано ниже; насыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одним или более заместителями Su как указано ниже; (С6-C18) арил (C1-C12) алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями Su как указано ниже;
Su выбирают из гидроксила, галогена, циано, нитро, необязательно галогенированного (С1-С12)алкила и необязательно галогенированного (C1-С12)алкокси;
или в альтернативном варианте R6 и R7 совместно образуют с С3-С12 алкиленовую цепь, необязательно прерываемую атомом азота, который необязательно замещен (C1-C12) алкилом или (C1-C18) арилом или (С6-C18) арил (C1-C12) алкилом, кольцо, образованное СR6=СR7, необязательно слито с (С6-C18) арилом (арильные участки этих радикалов необязательно замещены галогеном, нитро, гидроксилом, необязательно галогенированным (C1-С12)алкилом или необязательно галогенированным (C1-C12) алкокси);
и их фармацевтически приемлемые соли с кислотами или основаниями, подразумевается, что соединения, соответствующие одному из определений (а)-(е), перечисленных ниже, исключены из контекста изобретения:
(a) X=S; n=0; R2 представляет собой метил и R3 представляет собой атом водорода; R4 и R5 совместно образуют группу -CR6=CR7-, в которой CR6 связана с X, R6 и R7 совместно образуют цепочку -(СН2)3- или -(СН2)4- или в альтернативном варианте R6 представляет собой атом водорода или пропильную группу и R7 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную -ОСН3 или гидроксильной группой;
(b) n=0 или 2; X=S; R2=R3=R4=Н; R5=СН3;
(c) n=0; R2=H; R3=С6Н5; R4=H или СН3; X=S; R5=СН3;
(d) n=0 или 1; R2=необязательно замещенный фенил; R3=R4=Н; X=NT; Т=Н или СН3; R5 представляет собой необязательно замещенный бензил, СН3 или фенэтил;
(e) n=0; R2=R3=R4=H; X=NH; R5 представляет собой бензил, фенэтил, гидроксиэтил или 3,4-диметоксифенэтил.
R4 представляет собой атом водорода;
R5 представляет собой (C1-С6) алкил; гидрокси (C1-С6) алкил; (С6-С10) арил (C1-С6) алкил; (C5-C8) циклоалкенил (C1-С6) алкил; или изоксазолил (C1-С6) алкил, необязательно замещенный одним или более (C1-С6) алкилами; -CH2-CRa=CRbRc, в которой Ra представляет собой атом водорода, (C1-С6) алкил или (С6-С10) арил, Rb представляет собой (C1-С6) алкил или атом водорода и Rc представляет собой атом водорода или (С2-С10) алкенил; группу -CH2-CO-Z, в которой Z представляет собой (C1-С10) алкил, (С6-С10) арил (C1-С6) алкил, 5- или 6-членный гетероарил или (С6-С10) арил, необязательно слитый с 5-7-членным ароматическим или ненасыщенным гетероциклом; арильные и гетероарильные участки этих радикалов необязательно замещены галогеном, гидроксилом, (C1-С6) алкилом, (C1-С6) алкокси, нитро или (С6-С10) арилом (необязательно замещенным галогеном, необязательно галогенированным (C1-С6) алкилом, необязательно галогенированным (C1-С6) алкокси или нитро);
или в альтернативном варианте R4 и R5 совместно образуют группу -СR6=СR7-, в которой
R6 представляет собой атом водорода, (C1-С6) алкил, (С6-С10)арил (необязательно замещенный галогеном, гидроксилом, нитро, (C1-С6) алкилом или (C1-С6) алкокси), карбокси (C1-С6) алкилом, или (C1-С6) алкоксикарбонил (C1-С6) алкилом; и
R7 представляет собой атом водорода; гидроксил; ди(С1-С6) алкиламино (C1-С6) алкил; (C1-С6) алкил; (C1-С6) алкоксикарбонил; (С6-С10) арил; гетероарил; (С6-С10) арил(С1-С6) алкил; арильные и гетероарильные участки этих радикалов необязательно замещены (C1-С6) алкоксикарбонилом, галогеном, гидроксилом, (C1-С6) алкилом, (С6-С10)арилом, (эти необязательно замещены галогеном, необязательно галогенированным (C1-С6) алкилом, (C1-С6) алкокси или нитро) или (С6-С10) арилом, слитым с 5-7-членным ароматическим или ненасыщенным гетероциклом, включающим один, два или три эндоциклических гетероатома, выбираемых из О, N и S; или в альтернативном варианте R6 и R7 совместно образуют алкиленовую цепочку, прерываемую атомом азота, необязательно замещенным (С6-С10) арил (C1-С6) алкилом, в которых арильный участок необязательно замещен галогеном, необязательно галогенированным (C1-С6) алкилом, (C1-С6) алкокси, гидроксилом или нитро.
3-(бифенил-4-ил)-5,6-дигидротиазоло[2,3-b]-1,3-бензодиазепин;
3-(2-фурил)-5,6 -дигидротиазоло[2,3-b]-1,3-бензодиазепин;
3-[4-(этоксикарбонил)фенил]-5,6-дигидротиазоло-[2,3-b]-1,3-бензодиазепин;
1-(2-фурил)-2-(4,5-дигидро-3Н-1,3-бензодиазепин-2-илсульфамил)этанон;
1-(бифенил-4-ил)-2-(4,5-дигидро-3Н-1,3-бензодиазепин-2-илсульфамил)этанон;
3-(бифенил-3-ил)-5,6-дигидротиазоло[2,3-b]-1,3-бензодиазепин;
1-(3,4-дигидроксифенил)-2-(4,5-дигидро-3Н-1,3-бензодиазепин-2-илсульфамил)этанон;
3-(3,4-дигидроксифенил)-5,6-дигидротиазоло[2,3-b]-1,3-бензодиазепин; и
3-(бифенил-4-ил)-7-хлоро-5,6-дигидротиазоло[2,3-b]-1,3-бензодиазепин.
в которой
R1, n, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1, с галопроизводным формулы III
в которой R5 имеет значение, указанное в п.1, и Наl1 представляет собой атом галогена, необязательно галогенированный (C1-C6) алкилсульфонил или (С6-С10)арилсульфонил необязательно замещенный по арильному участку (C1-С6) алкилом.
в которой Z имеет значение, указанное в п.1, и Hal2 представляет собой атом галогена, для получения соответствующих соединений формулы I, в которой R5 представляет собой -CH2-CO-Z.
в которой n, R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1, с галокетоном формулы IVb
в которой R6 и R7 имеют значения, указанные в п.1, и Hal3 представляет собой атом галогена, в C2-C6 алифатической карбоновой кислоте, при температурах между 90 и 130°С.
в которой n, R1, R2 и R3 имеют значения, указанные п.1, R4 и R5 совместно образуют группу -СR6=СR7- и alk представляет собой (C1-С6) алкил, с защищенным производным кетона фомулы VI
в котором карбонильная группа защищена защитной группой, лабильной по отношению к кислой среде, R6 и R7 как указано в п.1, после чего следует обработка получившегося соединения кислотой.
в которой n, R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1, и alk представляет собой (C1-С6) алкил, с производным формулы VIII
в которой Т и R6 имеют значения, указанные в п.1, и Y является уходящей группой, при температуре между 50 и 150°С и предпочтительно при температуре между 60 и 100°С.
в которой
пунктирные линии обозначают возможное присутствие двойной связи;
R1 представляет собой необязательно галогенированный (C1-C18) алкил, необязательно галогенированный (C1-C18) алкокси, галоген, нитро, гидроксил или (С6-С10)арил (необязательно замещенный необязательно галогенированным (C1-С6) алкилом, необязательно галогенированным (C1-С6) алкокси, галогеном, нитро или гидроксилом);
n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
R2 и R3 представляют собой, независимо друг от друга, водород; необязательно галогенированный (С1-С18)алкил; (C1-C18) алкокси; (С6-С10) арил; (С6-С10) арил (C1-С6) алкил; гетероарил; гетероарил (C1-С6) алкил; (С6-С10) арилокси; (С6-С10) арил (C1-С6) алкокси; гетероарилокси; или гетероарил (C1-С6) алкокси; в которых гетероарил представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий один, два или три эндоциклических гетероатома, которые выбирают из О, N и S, и в которой арильные и гетероарильные участки этих радикалов необязательно замещены галогеном, необязательно галогенированным (С1-С6)алкокси, необязательно галогенированным (С1-С6)алкилом, нитро и гидроксилом;
R4 представляет собой водород, (C1-C18) алкил или (С6-С10)арил, упомянутая арильная группа необязательно замещена галогеном, необязательно галогенированным (C1-С6) алкокси, необязательно галогенированным (C1-С6) алкилом, нитро или гидроксилом;
Х представляет собой S или -NT, в которой Т представляет собой атом водорода, (C1-С6) алкил, (С6-С10) арил, (С6-С10) арил (C1-С6) алкил или (С6-С10) арилкарбонил;
R5 представляет собой (C1-C18) алкил; гидрокси (C1-C18) алкил; (С6-С10) арил (C1-С6) алкил; (С3-C8) циклоалкил (C1-С6) алкил; (C5-C8) циклоалкенил(С1-С6) алкил; изоксазолил (C1-C8) алкил, необязательно замещенный (C1-С6) алкил; группу -CH2-CRa=CRbRc, в которой Ra, Rb и Rc выбирают независимо из (C1-C18) алкила, (С2-C18) алкенила, водорода и (С6-С10) арила; группу -CH2-CO-Z, в которой Z представляет собой (C1-C18) алкил, (C1-С6) алкоксикарбонил, (С6-С10) арил (C1-С6) алкил, (С6-С10) арил, необязательно слитый с 5-7-членным ароматическим или ненасыщенным гетероциклом, включающим один, два или три эндоциклических гетероатома, выбираемых из О, N и S; или 5-7-членный гетероарил, содержащий один, два или три эндоциклических гетероатомов, выбираемых из О, N и S; арильные и гетероарильные участки этих радикалов необязательно замещены галогеном, гидроксилом, необязательно галогенированным (С1-С6)алкилом, необязательно галогенированным (C1-С6) алкокси, нитро, ди(С1-С6) алкоксифосфорил (C1-С6) алкилом или (С6-С10)арилом (необязательно замещенным галогеном, необязательно галогенированным (C1-С6) алкилом, необязательно галогенированным (C1-С6) алкокси, нитро или гидроксилом);
или в альтернативном варианте R4 и R5 совместно образуют группу -СR6=СR7-, в которой СR6 связана с Х и в которой
R6 представляет собой атом водорода; (C1-C18) алкил; (С3-C8) циклоалкил; (С6-С10) арил; карбокси (C1-С6) алкил; (C1-С6) алкоксикарбонил (C1-С6) алкил; гетероарил; (C1-С6) арил (C1-С6) алкил; и гетероарил (C1-С6) алкил; в которых гетероарил представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий один, два или три эндоциклических гетероатома, которые выбирают из О, N и S и в которых арильная и гетероарильная части этих радикалов необязательно замещены (C1-С6) алкилом, (C1-С6) алкокси, гидроксилом, нитро, галогеном или ди(С1-С6) алкоксифосфорил (C1-С6) алкил;
R7 представляет собой атом водорода; гидроксил; ди(С1-С6) алкиламино(С1-С6) алкил; (C1-C18) алкил; карбоксил; (C1-С6) алкоксикарбонил; (С6-С10) арил; гетероарил; (С6-С10)арил (C1-С6) алкил; или гетероарил (C1-С6) алкил; в которых гетероарил представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий один, два или три эндоциклических гетероатома, которые выбирают из О, N и S и в которых арильная и гетероарильная части этих радикалов необязательно замещены галогеном, гидроксилом, необязательно галогенированным (С1-С6)алкилом, необязательно галогенированным (C1-С6) алкокси, карбоксилом, (C1-С6) алкоксикарбонилом, нитро, ди(С1-С6) алкоксифосфорил (C1-С6) алкилом, или (С6-С10) арилом (эти радикалы необязательно замещены гидроксилом, нитро, необязательно галогенированным (С1-С6)алкилом, необязательно галогенированным (C1-С6) алкокси или галогеном) или (С6-С10) арилом, слитым с 5-7-членным ароматическим или ненасыщенным гетероциклом, содержащим один, два или три эндоциклических гетероатомов, выбираемых из О, N и S;
или в альтернативном варианте R6 и R7 совместно образуют С3-С6 алкиленовую цепь, необязательно прерываемую атомом азота, необязательно замещенным (C1-С6) алкил, или (С6-С10) арил или (С6-С10) арил (C1-С6) алкил, (арильные участки этих радикалов необязательно замещены галогеном, нитро, гидроксилом, необязательно галогенированным (C1-С6) алкилом или необязательно галогенированным (C1-С6) алкокси);
и их фармацевтически приемлемые соли с кислотами или основаниями, подразумевается, что соединения, соответствующие одному из определений (а)-(е), перечисленных ниже, исключены из контекста изобретения:
(a) X=S; n=0; R2 представляет собой метил и R3 представляет собой атом водорода; R4 и R5 совместно образуют группу -СR6=СR7-, в которой СR6 связана с X, R6 и R7 совместно образуют цепочку -(СН2)3- или (СН2)4- или в альтернативном варианте R6 представляет собой атом водорода или пропильную группу и R7 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную -ОСН3 или гидроксильной группой;
(b) n=0 или 2; X=S; R2=R3=R4=H; R5=СН3;
(c) n=0; R2=H; R3=С6Н5; R4=H или СН3; X=S; R5=СН3;
(d) n=0 или 1; R2=необязательно замещенный фенил; R3=R4=Н; X=NT; Т=Н или СН3; R5 представляет собой необязательно замещенный бензил, СН3 или фенэтил;
(e) n=0; R2=R3=R4=H; X=NH; R5 представляет собой бензил, фенэтил, гидроксиэтил или 3,4-диметоксифенэтил.
| САМООРГАНИЗУЮЩИЕСЯ ПЕПТИДНЫЕ НАНОЧАСТИЦЫ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ВАКЦИН | 2009 |
|
RU2540871C2 |
| Приспособление в пере для письма с целью увеличения на нем запаса чернил и уменьшения скорости их высыхания | 1917 |
|
SU96A1 |
| АРИЛ-КОНДЕНСИРОВАННЫЕ 2,4-ДИАЗЕПИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ, АНТИАРИТМИЧЕСКИЙ АГЕНТ И КОМПОЗИЦИЯ | 1991 |
|
RU2114833C1 |
