ПОЛИМОРФНАЯ МОДИФИКАЦИЯ II ПРОТИВОГРИБКОВОГО СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ И СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИИ НА ЕЕ ОСНОВЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗВАННЫХ ГРИБКАМИ И/ИЛИ ДРОЖЖАМИ Российский патент 2013 года по МПК C07D409/12 A61K31/4178 A61P31/00 A01N43/50 A01P3/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к противогрибковым средствам, в частности к соединениям имидазола. Более конкретно, изобретение относится к кристаллической полиморфной модификации фармацевтически приемлемой соли оптически активного противогрибкового соединения имидазола, фармацевтическим и сельскохозяйственным композициям, содержащим указанную полиморфную модификацию, их использованию при лечении или профилактике кожных инфекций или инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками или дрожжами у людей или домашних животных и их использованию при лечении или профилактике заболеваний сельскохозяйственных культур, вызываемых такими инфекционными возбудителями.

Уровень техники

EP 151477 B1 раскрывает соединения имидазола общей формулы (I):

где R₁ и R₂ имеют описанные там же значения, так же как фармацевтические композиции, содержащие их и их использование для лечения микозов у людей и животных или для борьбы с заболеваниями сельскохозяйственных культур. Соединение (I) - в частности, когда [A]=СН, R₁=H, R₂=7-Cl и группа СН₂ соединены в бензо[b]тиофенное кольцо в 3 положении - известно как сертаконазол и широко используется в терапии как противогрибковое средство, предпочтительно в форме соли мононитрата.

В свою очередь, EP 1474422 В1 раскрывает R-энантиомер сертаконазола, то есть R-(-)-1-[2-(7-хлорбензо[b]тиофен-3-ил-метокси)-2-(2,4-дихлорфенил-этил]-1H-имидазол, формулы II (арасертаконазол):

и его предпочтительная соль, которая является мононитратом, формулы III (мононитрат арасертаконазола):

так же как его фармацевтические и сельскохозяйственные композиции и его использование в изготовлении фармацевтических композиций для лечения инфекций, вызванных грибками и дрожжами у людей и животными или сельскохозяйственными композициями для лечения заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных такими микроорганизмами. Мононитрат арасертаконазола (III), необязательно смешанный с фармацевтически приемлемыми носителями, может назначаться людям или животным орально в форме таблеток, капсул, таблеток, покрытых оболочкой, сиропов, растворов, порошков, гранул, эмульсий, ротовых гелей, ротовых паст, щечноглоточных растворов, щечноглоточных суспензий, щечноглоточных гелей, щечноглоточных паст и т.д., инъекционно, ректально и влагалищно-внутриматочным путем в форме овули, влагалищной таблетки, влагалищной капсулы, пропитанного лекарством влагалищного тампона, мази, крема, геля, пены, раствора, эмульсии, суспензии, маточного кольца, лосьона и т.д., в суточных дозах в пределах от 50 до 400 мг; и местным путем в форме крема, лосьона, пасты, суспензии, мази, эмульсии, раствора, пены, шампуня, порошка, геля и т.д., в концентрациях в пределах от 0,05 до 3%. Также соединение изобретения может быть необязательно применяться в смеси с разбавителем или носителем против заболеваний сельскохозяйственных культур смачиванием, разбрызгиванием, распылением, присыпанием или в форме порошка, крема, пасты и т.д. в количестве 0,05-10 кг на гектар почвы.

EP 1474422 B1 раскрывает соединение (III), полученное в Примере 4 с пиком ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) при 116,87°C. В ходе наших настоящих исследований было установлено, что присутствовала опечатка в вышеупомянутом пике ДСК, который должен быть исправлен как 171,6°C.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III), так же как и способам для его изготовления, его использования в фармацевтике и сельском хозяйстве и фармацевтических и сельскохозяйственных композициях, включающих новые полиморфные модификации.

Полиморфная модификация II мононитрата арасертаконазола (III) составляет главный объект настоящего изобретения. Полиморфная модификация II, в отличие от полиморфной модификации I, обладает неожиданным свойством - его плотность намного ниже, чем плотность полиморфной модификации I. Фактически полиморфная модификация II показывает объемную плотность 0,39 г/мл и плотность прессовки 0,53 г/мл по сравнению с полиморфной модификацией I, чья объемная плотность составляет 0,78 г/мл и плотность прессовки составляет 1,08 г/мл.

Низкая плотность новой полиморфной модификации дает важные преимущества и в способах изготовления фармацевтических композиций в промышленных масштабах, и в присущих природе определенных типах фармацевтических композиций для местного применения, как в случае пены, аэрозолей и твердых порошков. Преимущества полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III) описаны далее.

Основные преимущества в способах изготовления фармацевтических композиций

Низкая плотность может помочь растворению или диспергированию активного ингредиента более быстро и поэтому может представлять интерес в некоторых стадиях изготовления фармацевтических композиций в промышленных масштабах. Кроме того, неожиданно, полиморфная модификация II более устойчива при высокой температуре, таким образом полиморфная модификация II предпочтительна в тех случаях, когда необходимо проводить стадии изготовления при высоких температурах (выше чем 80°C).

Преимущества некоторых видов фармацевтических композиций для местного применения

Пена

Пена обладает более низкой объемной плотностью, чем крем, поскольку включает воздух. Основной принцип изготовления фармацевтических композиций рекомендует приблизить плотности и размеры различных частиц в суспензии или твердой эмульсии для того, чтобы минимизировать эффекты выпадения в течение долгого времени и, таким образом, увеличить стабильность конечной фармацевтической композиции.

Аэрозоли и спреи

Низкая объемная плотность аэрозолей обычно включает низко энергетическую фрагментацию твердых тел, таким образом способствуя размолу на меньшие частицы, которые должны быть измельчены или распылены.

Твердый порошок

Большая область лечения доступна при использовании менее плотного активного ингредиента.

Таким образом, в первом воплощении, настоящее изобретение обеспечивает новую полиморфную модификацию II мононитрата арасертаконазола (III), охарактеризованную следующими характеристиками: температурой плавления в пределах диапазона 170-172°С; следующими кристаллографическими характеристиками:

Длина волны (Å) 0,71069 Кристаллическая система, пространственная группа Призматическая, Р2₁2₁2₁ Постоянные кристаллической решетки A (Å) 9,3550(10) B (Å) 9,5010(10) C (Å) 25,3810(10) Объем (ų) 2255,9(3) Z, Плотность (рассчитанная) 4, 1,474 мг/м³ µ (мм^-1) 0,531 F(000) 1024 Размер кристалла (мм) 0,1×0,2×0,2 θ Диапазон 1,60-25,00 градусов Диапазоны индекса 0≤h≤11, 0≤k≤10, 0≤l≤30 Отражения, собранные / Независимые отражения 5610/1976 [R(инт)=0,10] Целостность при 2θ 85,5% Данные/параметры 1976/283 Критерий соответствия F² 0,912 Финальные R индексы [I>2sigma(I)] R1=0,048, wR2=0,104 Индексы R (все данные) R1=0,141, wR2=0,136 Абсолютный параметр структуры -0,11(16) Наибольшее различие пика и ямы 0,241 и -0,136 е.A^-3

и следующими пиками интенсивности дифракции рентгеновских лучей на порошке и пространственного распределения:

h k l D I h k l d I h k l d I 0 1 1 8,8980 74 0 1 8 3,0093 27 1 1 11 2,1804 22 1 0 1 8,7777 40 1 3 0 2,9998 30 1 3 8 2,1797 20 0 1 2 7,6057 280 2 1 6 2,9792 45 1 2 10 2,1772 11 1 1 0 6,6660 14 1 3 1 2,9790 9 2 2 9 2,1529 10 1 1 1 6,4473 183 0 3 3 2,9660 26 0 4 5 2,1514 15 0 0 4 6,3453 85 2 2 4 2,9507 31 3 3 3 2,1491 9 0 1 3 6,3184 40 3 1 1 2,9428 141 3 2 7 2,1166 24 1 0 3 6,2749 10 1 3 2 2,9193 106 0 3 9 2,1061 18 1 1 2 5,9014 58 3 1 2 2,8852 41 1 4 5 2,0966 18

h k l D I h k l d I h k l d I 0 1 4 5,2767 100 0 2 7 2,8822 10 4 2 1 2,0911 26 1 0 4 5,2513 28 1 1 8 2,8647 10 4 2 2 2,0701 42 1 1 3 5,2360 636 0 3 4 2,8337 18 1 0 12 2,0630 8 0 2 0 4,7505 41 2 2 5 2,7861 23 1 3 9 2,0547 13 0 2 1 4,6694 16 2 1 7 2,7436 8 3 1 9 2,0427 32 2 0 1 4,6000 66 1 3 4 2,7120 37 4 2 3 2,0366 11 1 1 4 4,5960 225 0 3 5 2,6869 10 3 3 5 2,0355 20 0 1 5 4,4772 83 2 2 6 2,6180 10 1 2 11 2,0262 18 1 0 5 4,4617 160 2 3 1 2,6086 19 2 1 11 2,0219 36 0 2 2 4,4490 382 3 2 0 2,6069 10 1 1 12 2,0160 10 1 2 0 4,2357 21 1 1 9 2,5972 14 3 2 8 2,0142 27 0 0 6 4,2302 89 3 1 5 2,5589 11 2 4 4 2,0089 20 0 2 3 4,1422 312 3 2 2 2,5536 23 4 1 6 2,0009 10 2 1 1 4,1403 21 0 0 10 2,5381 9 0 3 10 1,9806 9 2 0 3 4,0935 18 0 3 6 2,5352 9 2 4 5 1,9545 8 1 1 5 4,0385 175 2 1 8 2,5308 9 3 1 10 1,9275 10 2 1 2 3,9843 44 2 3 3 2,5049 9 2 2 11 1,8971 17 0 1 6 3,8644 23 1 3 6 2,4470 10 4 3 1 1,8762 15

h k l D I h k l d I h k l d I 1 0 6 3,8544 171 2 3 4 2,4236 8 1 1 13 1,8737 12 0 2 4 3,8028 107 0 4 1 2,3649 12 3 4 2 1,8689 13 1 2 3 3,7875 45 3 0 7 2,3642 9 0 3 11 1,8649 9 2 0 4 3,7651 315 1 2 9 2,3474 12 1 5 2 1,8424 17 2 1 3 3,7594 176 2 3 5 2,3299 26 2 4 7 1,8287 10 1 1 6 3,5717 47 4 0 1 2,3289 10 5 1 2 1,8168 9 1 2 4 3,5229 31 3 2 5 2,3190 8 0 0 14 1,8129 31 2 1 4 3,5002 128 1 3 7 2,3113 10 5 1 3 1,7940 10 2 0 5 3,4398 34 3 1 7 2,2943 33 2 2 12 1,7858 9 0 1 7 3,3876 1000 1 4 1 2,2928 10 1 4 9 1,7834 16 1 0 7 3,3808 25 4 1 1 2,2619 12 4 3 5 1,7641 14 2 2 1 3,3046 159 0 3 8 2,2414 14 4 2 8 1,7501 9 1 2 5 3,2522 54 0 2 10 2,2386 9 1 1 14 1,7494 17 2 1 5 3,2344 10 2 0 10 2,2308 14 1 3 12 1,7286 20 2 2 2 3,2237 54 2 3 6 2,2289 10 2 5 3 1,7236 9 1 1 7 3,1852 32 3 3 0 2,2220 26 2 2 13 1,6846 10 0 0 8 3,1726 162 3 2 6 2,2193 36 5 1 6 1,6840 13 0 2 6 3,1592 77 3 3 1 2,2135 10 0 1 15 1,6659 12

h k l D I h k l d I h k l d I 2 2 3 3,1010 119 4 0 4 2,1944 29 3 5 2 1,6096 8 0 3 2 3,0728 39 3 3 2 2,1887 11 1 6 1 1,5583 9

где h, k, l - плоскостные индексы, d - межплоскостное расстояние, I - абсолютная интенсивность.

Кроме того, новая полиморфная модификация характеризуется представленным ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) эндотермическим пиком при 171,5°C.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения новой полиморфной модификации, включающий нагревание сольвата мононитрата арасертаконазола с ½ моль ацетона формулы (IV):

при температуре 81,2°C.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения новой полиморфной модификации, включающей нагревание полиморфной модификации I при 100°C в течение от 2 до 24 часов.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения новой полиморфной модификации, включающий кристаллизацию полиморфной модификации I или сольвата мононитрата арасертаконазола с ½ моль ацетона (IV) в воде.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает использование новой полиморфной модификации для изготовления фармацевтических композиций для лечения или профилактики кожных инфекций или инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками или дрожжами у людей или домашних животных. Этот аспект изобретения также может быть сформулирован как способ лечения или предотвращения кожных инфекций или инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками или дрожжами у людей или домашних животных, включающий назначение указанному человеку или домашнему животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества полиморфной модификации, раскрытой в настоящем изобретении.

Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству полиморфной модификации согласно настоящему изобретению, которого, при применении, достаточно, чтобы предотвратить развитие или облегчить до некоторой степени один или более симптомов инфекции. Термин "терапевтически эффективное количество" также относится к количеству полиморфной модификации настоящего изобретения, которого достаточно для выявления биологической или медицинской реакции клетки, ткани, системы, животного или человека, который разыскивается исследователем, ветеринаром, медицинским сотрудником, доктором или клиническим врачом.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает использование новой полиморфной модификации для изготовления сельскохозяйственных композиций для лечения или профилактики заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных грибками и дрожжами.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие новую полиморфную модификацию и фармацевтически приемлемые носители для лечения или профилактики кожных инфекций или инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками или дрожжами у людей или домашних животных.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает сельскохозяйственные композиции, включающие новую полиморфную модификацию и приемлемые, с точки зрения сельского хозяйства, носители для лечения или профилактики заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных грибками и дрожжами.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 и 2 показывают термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии соединения (III) как полиморфной модификации I и полиморфной модификации II соответственно. Ордината представляет тепловой поток, выраженный в мВт. Абсцисса показывает температуру, выраженную в °C.

На Фиг.3 показаны кривые дифракции рентгеновских лучей на порошке соединения (III) как полиморфной модификации I, полиморфной модификации II и сольвата с ½ моль ацетона (IV). Интенсивность, на ординате, выражена в герцах. Абсцисса соответствует 2θ° углу.

На Фиг.4 показан ИК-спектр соединения (III) как полиморфной модификации I, полиморфной модификации II и сольвата с ½ моль ацетона (IV).

На Фиг.5 показана зона, выбранная из ИК-спектра соединения (III) как полиморфной модификации I, полиморфной модификации II и сольвата с ½ моль ацетона (IV).

Осуществление изобретения

Кристаллографические исследования в настоящем изобретении проводились в соответствии со следующими спецификациями.

Инструменты

Микровесы (Mettler, MTS)

Аналитические весы (Mettler, АТ261)

Дифференциальный сканирующий калориметр, ДСК (Mettler, DSC820C)

Калибровка и титрование веществ (Mettler, ME-119422)

- 40 мкл алюминиевый тигель без крепления (Mettler, ME 26763) Термогравиметрический анализатор (Mettler-Toledo, TG50/МТ5, TA-8000)

- 70 мкл Al₂O₃ тигель с перфорированной крышкой

ИК-Спектрофотометр (Thermo Nicolet, Nexus) оборудованный ДТГС (дейтерированный триглицин сульфат) KBr детектором. Программное обеспечение: Advanced OMNIC CD, v 6.0а для Nexus, вместе со всеми необходимыми принадлежностями, необходимыми для подготовки твердых образцов, которые диспергированы в 13-миллиметровых таблетках KBr.

Микроскоп (Nikon, Eclipse Е-600),

- Линзы: 4×, 10×, 20× и 40×,

- Фильтр и анализатор поляризованного света,

- Видеокамера (Sony, SSC-C370P),

- Программное обеспечение для Windows (Linkam, LinkSys-310RTVMS), программное обеспечение для оперативной видеооцифровки с калиброванными линзами.

Экспериментальные условия

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

- Пробоподготовка

Приблизительно 3 мг тестируемых веществ были осторожно взвешены в 40 мл-тигеле из алюминия. Крышка была перфорирована и герметично запечатана, тигель был закупорен, и крышка была выровнена. Затем тигель был помещен в печь, и эксперимент начался.

- Получение и накопление данных и технологии производства

Образцы были нагреты при температуре от 30 до 200°C со скоростью 10°C/мин под потоком азота, скорость потока составляла 80 мл/мин.

- Термогравиметрия (ТГ)

- Пробоподготовка

Необходимое количество было осторожно взвешено для заполнения s части 70-мкл тигеля из Al₂O₃ с перфорированной крышкой, который был герметично запечатан. Затем тигель был помещен в печь, и эксперимент начался.

- Получение и накопление данных и технологии производства

Образцы были нагреты при температуре от 30 до 120°C со скоростью 5°C/мин под потоком азота, скорость потока составляла 80 мл/мин. Скорость потери массы была вычислена относительно базовой линии построением горизонтальной касательной.

Инфракрасная спектроскопия (ИК)

- Пробоподготовка

Приблизительно 1 мг тестируемого вещества и 200 мг бромистого калия были перемолоты в агатовой ступке. Основание и гомогенизированная смесь были затем штампованы до 13-миллиметрового диаметра под давлением приблизительно 800 мегапаскаль, таким образом давая гомогенную таблетку. Заготовка была извлечена, таблетка была помещена в контейнер для таблеток, используя зажим, и таблетка помещалась в аппарат. Затем проводили измерение спектра.

Получение и накопление данных и технологии производства

Разрешающая способность: 4 см^-1

Диапазон спектра (x-частота): от 4000 см^-1 до 400 см^-1

Лазерный диапазон: 15798.3 см^-1

Конечная полиморфная модификация (y): Прозрачность %

Количество накоплений спектра: 32

Количество исторических накоплений: 32

Историческое обнаружение: автоматический способ до каждого спектра и заключительной супрессии.

Аподизация: Happ-Genzel

Фазовая коррекция: Mertz

Базовая коррекция: автоматически

Исследование полиморфизма

Полное наблюдение за спектрами показало, что те же самые функциональные группы присутствуют в обеих полиморфных модификациях, соответствуя той же самой молекуле. Более детализированное сравнение спектров показало минимальные изменения в положении и интенсивности полос трех определенных спектральных областей, которые были выбраны для сравнения поисковым программным обеспечением. Эти три спектральные области были следующие:

Область 1: Диапазон от 3175-3000 см^-1

Область 2: Диапазон от 1360-1150 см^-1

Область 3: Диапазон от 540-510 см^-1

Пример 1. Полиморфная модификация I мононитрата арасертаконазола (III)

Раствор мононитрата арасертаконазола (III), предварительно полученный согласно EP 1474422 B1 (Пример 4) в любом из растворителей, выбранных из гептана, метанола, этанола, толуола, 4-хлортолуола, уксусной кислоты, этилацетата, хлороформа или их комбинации с водой (50:50, об./об.), был верифицирован добавлением воды на образование кристаллического преципитата, главным образом содержащего продукт, согласно тем же самым кристаллографическим характеристикам как у исходного материала; однако полиморфная модификация была получена в чистой форме, только когда использовались смеси этанол/вода и этилацетат/вода (Таблица 1).

Таблица 1 Кристаллические данные и особенности структуры для полиморфной модификации I мононитрата арасертаконазола (III) Молекулярная формула C₂₀H₁₆Cl₃N₃O₄S Молекулярная масса 500,77 Длина волны (Å) 0,71069 Кристаллическая система, пространственная группа Моноклинная, P2₁ Постоянные кристаллической решетки A (Å) 9,2710(10) B (Å) 9,3160(10) C (Å) 13,3360(10) β (°)= 103,3380(10) Объем (Е3) 1120,74(19) Z, плотность (рассчитанная) 2, 1,484 мг/м³ µ (мм^-1) 0,534 F(000) 512 Размер кристалла (мм) 0,1×0,1×0,2 Θ диапазон 2,26-31,60 градусов Диапазоны индекса 0≤h≤13, 0≤k≤12, -19≤l≤19 Отражения, собранные / Независимые отражения 3478/3477 [R(инт)=0,01] Целостность при 2θ 87,4% Данные/параметры 3477/353 Критерий соответствия F² 1,103 Конечные R индексы [I>2sigma(I)] R1=0,064, wR2=0,153 R индексы (все данные) R1=0,119, wR2=0,176 Абсолютный параметр структуры -0,02(10) Коэффициент экстинции 0,010(5) Наибольшее различие пика и ямы 0,216 и -0,225 е.A^-3

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Главный пик был обнаружен при 171,6°C, то есть характерный пик плавления в пределах диапазона 170-172°C, Фиг.1.

Таблица 2 Интенсивности пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке и пространственное распределение для полиморфной модификации I мононитрата арасертаконазола (III) h k l D I h k l d I h k l d I 1 0 0 9,0209 378 0 2 4 2,6621 13 3 3 2 1,9548 24 0 1 1 7,5677 41 1 3 2 2,6026 30 2 2 -6 1,9546 26 1 0 1 6,7163 21 0 0 5 2,5953 10 2 3 -5 1,9540 44 0 0 2 6,4881 140 3 2 -1 2,5751 9 2 4 -3 1,9488 29 1 1 0 6,4806 307 2 3 -1 2,5742 38 3 1 4 1,9446 13 1 1 -1 6,2248 57 2 3 0 2,5578 17 4 0 -5 1,9380 18 1 0 -2 5,9591 485 3 2 -2 2,5254 51 2 4 2 1,9138 13

h k l D I h k l d I h k l d I 1 1 1 5,4481 552 0 3 3 2,5226 24 4 2 -4 1,9081 12 0 1 2 5,3242 186 2 0 -5 2,5141 22 1 0 -7 1,9045 15 1 1 -2 5,0199 307 3 0 -4 2,5132 37 0 4 4 1,8919 9 1 0 2 4,7713 172 0 1 5 2,5001 8 2 3 4 1,8918 14 2 0 -1 4,6024 12 2 3 -2 2,4934 25 1 3 5 1,8759 36 2 0 0 4,5105 796 2 3 1 2,4494 44 0 0 7 1,8538 26 0 2 1 4,3841 56 1 2 4 2,4313 11 5 0 -1 1,8460 9 0 0 3 4,3254 76 2 1 -5 2,4273 23 0 5 1 1,8443 21 1 0 -3 4,3068 17 3 1 -4 2,4265 11 3 4 0 1,8413 11 1 1 2 4,2467 279 3 2 1 2,3942 30 3 4 -2 1,8410 22 2 1 -1 4,1263 212 3 2 -3 2,3928 18 1 2 6 1,8386 12 1 2 -1 4,0698 73 2 0 4 2,3856 32 2 4 -4 1,8349 17 2 1 0 4,0597 280 1 3 3 2,3488 15 4 2 2 1,8319 17 2 0 1 3,9849 188 2 3 -3 2,3398 86 3 2 4 1,8288 13 0 1 3 3,9232 303 2 1 4 2,3111 22 3 2 -6 1,8272 18 1 1 -3 3,9092 235 0 4 1 2,2924 13 1 5 0 1,8247 21 1 2 1 3,8276 231 0 2 5 2,2671 10 0 1 7 1,8181 12

h k l D I h k l d I h k l d I 2 1 -2 3,8162 265 1 3 -4 2,2631 16 5 1 -2 1,8165 9 0 2 2 3,7838 772 4 1 -1 2,2456 18 4 3 -3 1,8064 10 1 2 -2 3,6699 177 1 4 -1 2,2437 26 4 1 3 1,7993 10 2 1 1 3,6638 136 0 3 4 2,2432 16 4 2 -5 1,7893 12 1 0 3 3,5907 1000 3 0 3 2,2388 20 3 4 1 1,7882 10 2 0 -3 3,5589 61 4 1 -2 2,2341 29 3 4 -3 1,7876 9 2 0 2 3,3581 137 4 0 -3 2,2208 19 5 1 -3 1,7873 25 1 1 3 3,3504 379 1 4 1 2,2005 13 0 3 6 1,7747 30 1 2 2 3,3330 62 0 4 2 2,1920 37 5 1 0 1,7713 27 1 0 -4 3,3051 479 3 3 -1 2,1905 21 3 0 -7 1,7710 10 2 2 -1 3,2739 127 3 1 3 2,1768 77 2 3 -6 1,7696 20 0 0 4 3,2441 307 3 1 -5 2,1746 32 2 1 6 1,7629 22 0 2 3 3,1696 31 0 0 6 2,1627 8 3 1 -7 1,7399 13 1 2 -3 3,1622 15 1 1 -6 2,1619 45 2 2 -7 1,7380 9 2 1 2 3,1592 129 4 1 -3 2,1602 14 0 4 5 1,7334 10 1 1 -4 3,1149 191 3 3 -2 2,1597 22 2 5 -1 1,7270 18 2 2 -2 3,1124 253 2 3 -4 2,1499 11 2 5 0 1,7221 9

h k l D I h k l d I h k l d I 3 0 -1 3,0903 60 4 0 1 2,1402 25 5 2 -2 1,7210 10 0 1 4 3,0636 111 0 1 6 2,1067 17 2 3 5 1,7131 10 0 3 1 3,0201 76 1 3 4 2,0999 10 0 5 3 1,7112 17 3 0 0 3,0070 49 1 4 2 2,0930 21 1 1 7 1,7090 18 3 0 -2 3,0055 44 4 0 -4 2,0916 12 2 4 -5 1,7085 10 2 0 -4 2,9795 20 4 1 1 2,0859 28 3 4 -4 1,7083 12 1 3 0 2,9362 59 2 4 -1 2,0781 10 1 0 -8 1,6647 12 3 1 -1 2,9332 40 3 3 1 2,0759 43 3 2 5 1,6568 9 1 3 -1 2,9113 56 3 3 -3 2,0749 32 4 1 4 1,6524 22 3 1 0 2,8616 12 4 2 -1 2,0722 21 1 1 -8 1,6388 37 3 1 -2 2,8604 22 2 4 0 2,0694 30 4 4 -2 1,6369 8 1 0 4 2,8505 25 4 2 -2 2,0632 11 4 4 0 1,6201 16 1 2 3 2,8438 50 1 4 -3 2,0486 15 5 1 2 1,6182 11 2 1 -4 2,8379 8 4 1 -4 2,0408 21 4 4 -3 1,6072 19 2 2 -3 2,8279 55 2 4 -2 2,0349 35 3 5 -1 1,5956 18 1 3 1 2,8186 90 4 2 0 2,0298 41 3 1 6 1,5677 14 2 0 3 2,8144 37 1 3 -5 2,0213 9 1 2 -8 1,5676 9

h k l D I h k l d I h k l d I 0 3 2 2,8010 65 3 2 3 2,0178 25 2 5 3 1,5536 13 3 0 1 2,7912 16 3 2 -5 2,0161 19 0 6 0 1,5527 9 3 0 -3 2,7889 12 2 4 1 2,0108 26 2 4 5 1,5405 13 1 3 -2 2,7539 36 1 2 -6 2,0059 50 3 3 5 1,5396 8 1 1 4 2,7257 8 2 1 5 2,0058 33 3 3 -7 1,5384 9 2 2 2 2,7240 78 4 2 -3 2,0046 8 6 1 -2 1,5243 8 2 1 3 2,6941 73 1 0 6 2,0011 22 4 4 2 1,5140 12 3 1 1 2,6737 72 0 3 5 1,9914 23           3 1 -3 2,6717 63 1 1 6 1,9564 23          

Пример 2. Сольватированная форма арасертаконазола мононитрата с ½ моль ацетона (IV)

Осаждение или кристаллизация полиморфной модификации I из мононитрата сертаконазола (III) при температуре ниже 60°C в ацетоне или любой смеси (50:50, об./об.) ацетона с другим растворителем, под высокой температурой испарения, таким как метанол, этанол, толуол, 4-хлортолуол, уксусная кислота, этилацетат, хлороформ, вода, или их бинарная смесь, приводят к сольвату мононитрата арасертаконазола с ½ моль ацетона (IV). Кристаллографические данные полученного продукта представлены в Таблицах 3 и 4.

Таблица 3 Кристаллические данные и особенности структуры для сольватированной формы арасертаконазола мононитрата с ½ моль ацетона (IV) Молекулярная формула C₂₀H₁₆Cl₁₃N₃O₄S·0,5C₃H₆O Молекулярная масса 510,67 Длина волны (Å) 0,71069 Кристаллическая система, пространственная группа Моноклинная, Р2₁ Постоянные кристаллической решетки А (Å) 15,3710(10) В (Å) 9,7800(10) С (Å) 17,5570(10) β (°)= 92,7800(10) Объем (ų) 2636,2(4) Z, плотность (рассчитанная) 4, 1,287 мг/м³ µ (мм^-1) 0,534 F(000) 512 Размер кристалла (мм) 0,1×0,1×0,2 θ диапазон 1,3-28,5 градусов Диапазоны индекса 0≤h≤18, 0≤k≤12, -22≤l≤21 Отражения, собранные / Независимые отражения 5644/ 5033 [R(инт)=0,03] Целостность при 2θ 87,4% Данные/параметры 5033/596 Критерий соответствия F² 1,98 Конечные R индексы [I>2sigma(I)] R1=0,1001, wR2=0,301 Абсолютный параметр структуры -0,02(10) Наибольшее различие пика и ямы 0,38 и -0,47 е.A^-3

Таблица 4 Интенсивности пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке и пространственное распределение для сольватированной формы арасертаконазола мононитрата с ½ моль ацетона (IV) h k l D I H k l D I h k l d I 1 0 0 15,3529 101 5 0 0 3,0706 109 3 1 -7 2,2338 19 0 0 2 8,7682 265 5 0 -1 3,0498 12 0 2 7 2,2296 14 0 1 1 8,5415 34 1 3 -2 3,0066 17 6 2 -2 2,2182 15 1 0 -2 7,7781 69 5 0 1 2,9999 28 4 1 6 2,2138 9 1 1 -1 7,5402 81 4 1 3 2,9891 34 3 0 7 2,2082 9 1 0 2 7,4597 76 1 3 2 2,9872 16 3 4 0 2,2061 17 1 1 1 7,3903 150 3 2 3 2,9813 90 6 1 -4 2,2002 26

h k l D I H k l D I h k l d I 2 0 -1 7,1610 9 2 2 4 2,9656 15 5 2 4 2,1973 23 2 0 1 6,9102 40 3 0 -5 2,9608 18 7 0 0 2,1933 17 0 1 2 6,5285 611 5 0 -2 2,9429 47 0 0 8 2,1920 20 1 1 -2 6,0876 23 5 1 0 2,9296 14 0 3 6 2,1762 14 2 1 0 6,0385 115 1 0 -6 2,8971 58 6 2 2 2,1725 8 1 1 2 5,9313 185 4 2 -2 2,8889 32 5 0 -6 2,1702 22 0 0 3 5,8454 18 5 1 1 2,8681 18 2 2 -7 2,1663 17 2 1 -1 5,7777 187 2 3 -2 2,8556 17 1 0 8 2,1555 8 2 1 1 5,6436 129 5 0 2 2,8551 9 3 4 -2 2,1501 17 2 0 2 5,6417 170 0 2 5 2,8500 11 5 3 2 2,1479 19 1 0 -3 5,5532 81 0 3 3 2,8472 12 4 2 -6 2,1412 36 1 0 3 5,3769 54 3 1 -5 2,8338 13 7 1 0 2,1401 22 2 1 -2 5,0643 122 4 1 -4 2,8330 9 0 1 8 2,1390 19 0 1 3 5,0175 9 2 3 2 2,8226 72 4 3 4 2,1331 21 3 0 -1 4,9781 30 1 2 -5 2,8222 15 1 1 -8 2,1323 18 0 2 0 4,8900 62 4 2 2 2,8218 24 2 2 7 2,1168 10 2 1 2 4,8869 111 5 1 -2 2,8181 14 1 4 4 2,1082 24 3 0 1 4,8499 57 3 2 -4 2,7983 32 7 0 2 2,1038 13

h k l D I H k l D I h k l d I 1 1 -3 4,8290 206 1 3 3 2,7876 10 7 1 -2 2,1021 14 2 0 -3 4,7633 17 1 1 -6 2,7778 19 2 3 6 2,0741 10 1 1 3 4,7117 191 5 0 -3 2,7743 10 2 4 -4 2,0699 15 0 2 1 4,7103 25 3 3 0 2,7495 9 6 1 -5 2,0687 12 1 2 0 4,6594 278 5 1 2 2,7407 12 4 4 0 2,0621 15 2 0 3 4,5456 24 1 1 6 2,7326 41 6 2 -4 2,0501 17 3 1 0 4,5344 196 3 3 -1 2,7272 20 5 2 5 2,0490 14 1 2 -1 4,5197 25 4 2 -3 2,7253 9 2 4 4 2,0448 12 3 0 -2 4,5163 186 3 1 5 2,7183 15 5 1 6 2,0228 15 1 2 1 4,4868 30 4 1 4 2,7104 10 0 4 5 2,0057 11 3 1 -1 4,4364 102 3 2 4 2,7081 16 7 2 0 2,0012 17 3 1 1 4,3450 70 2 2 -5 2,7068 8 4 3 5 1,9981 13 3 0 2 4,3294 260 3 3 1 2,7056 13 1 4 -5 1,9960 24 2 1 -3 4,2824 111 2 1 -6 2,6710 23 4 4 2 1,9958 15 1 0 -4 4,2706 216 3 3 -2 2,6433 69 5 0 -7 1,9889 25 1 0 4 4,1626 14 4 2 3 2,6418 12 0 3 7 1,9864 10 1 2 -2 4,1398 148 0 3 4 2,6160 25 6 2 4 1,9794 18 2 2 0 4,1243 116 3 3 2 2,6043 21 6 1 5 1,9792 8

h k l D I H k l D I h k l d I 3 1 -2 4,1002 30 5 2 0 2,6004 12 6 3 -2 1,9783 11 1 2 2 4,0896 224 2 1 6 2,5923 20 1 2 8 1,9723 9 0 1 4 4,0005 84 1 3 -4 2,5913 43 4 2 -7 1,9651 8 2 2 1 3,9916 229 5 0 -4 2,5744 16 5 3 4 1,9635 16 3 1 2 3,9588 895 5 1 3 2,5718 39 4 4 -3 1,9608 16 3 0 -3 3,9465 35 1 3 4 2,5666 23 7 1 -4 1,9601 14 1 1 -4 3,9138 327 3 2 -5 2,5327 49 3 4 4 1,9544 52 2 0 -4 3,8891 16 4 2 -4 2,5321 28 4 0 -8 1,9445 9 4 0 0 3,8382 44 5 2 -2 2,5215 16 6 2 -5 1,9424 9 1 1 4 3,8301 110 2 3 -4 2,4984 8 4 4 3 1,9290 13 4 0 -1 3,7880 286 1 0 -7 2,4918 19 2 4 5 1,9275 8 2 2 -2 3,7701 195 6 0 -2 2,4890 8 4 3 -6 1,9231 23 0 2 3 3,7507 17 6 1 0 2,4755 11 8 0 0 1,9191 9 2 2 2 3,6951 65 6 1 -1 2,4673 11 5 4 0 1,9127 10 1 2 -3 3,6699 30 5 2 2 2,4656 39 0 1 9 1,9109 14 3 1 -3 3,6598 118 3 3 3 2,4634 9 0 5 2 1,9091 11 1 2 3 3,6177 151 2 3 4 2,4546 10 1 5 -2 1,8969 18 2 1 -4 3,6138 98 1 0 7 2,4536 11 3 2 -8 1,8916 11

h k l D I H k l D I h k l d I 4 0 -2 3,5805 1000 4 1 5 2,4483 8 8 1 0 1,8832 11 4 1 0 3,5729 172 4 2 4 2,4434 9 5 4 -2 1,8806 12 3 2 0 3,5355 249 6 1 1 2,4354 16 7 1 -5 1,8666 13 4 1 -1 3,5323 172 6 0 2 2,4249 14 5 1 7 1,8619 10 3 1 3 3,5105 22 0 4 1 2,4216 16 8 1 -2 1,8595 15 0 0 5 3,5073 27 1 4 0 2,4146 13 8 0 2 1,8560 11 3 2 -1 3,4885 12 2 2 -6 2,4145 11 5 3 5 1,8555 9 2 1 4 3,4850 26 6 1 -2 2,4121 9 0 5 3 1,8549 17 4 1 1 3,4705 43 4 3 -2 2,4105 12 8 0 -3 1,8501 14 1 0 -5 3,4558 10 3 1 6 2,4099 28 2 5 2 1,8481 9 4 0 2 3,4551 193 1 4 -1 2,3945 34 6 1 6 1,8467 20 3 2 1 3,4435 65 1 4 1 2,3895 8 4 1 8 1,8319 15 3 0 -4 3,4122 57 0 3 5 2,3878 24 8 1 2 1,8235 10 2 2 -3 3,4121 12 5 1 4 2,3853 26 0 3 8 1,8191 15 4 1 -2 3,3622 134 4 0 -6 2,3816 12 8 1 -3 1,8179 13 2 2 3 3,3293 66 2 2 6 2,3559 20 7 3 -1 1,8176 16 3 2 -2 3,3177 58 2 0 7 2,3482 36 3 5 -2 1,7949 12 0 1 5 3,3014 36 1 3 5 2,3477 17 4 3 -7 1,7925 10

h k l D I H k l D I h k l d I 0 2 4 3,2643 191 2 4 0 2,3297 23 8 1 3 1,7681 11 1 1 -5 3,2583 13 1 4 2 2,3234 29 6 4 0 1,7677 9 4 1 2 3,2578 97 6 1 -3 2,3189 24 8 1 -4 1,7610 15 3 0 4 3,2524 9 2 4 -1 2,3138 8 4 5 0 1,7427 12 3 2 2 3,2415 30 6 0 3 2,3034 13 2 5 4 1,7323 11 3 1 -4 3,2217 9 3 3 4 2,3025 12 6 3 5 1,7177 10 0 3 1 3,2051 26 5 1 -5 2,3014 23 4 5 2 1,7022 9 1 1 5 3,1978 53 3 0 -7 2,2944 32 6 4 3 1,6766 11 1 3 0 3,1889 67 3 2 -6 2,2907 13 2 5 -5 1,6759 13 1 2 4 3,1697 72 4 0 6 2,2728 18 1 3 -9 1,6702 12 1 3 -1 3,1430 27 6 2 0 2,2672 12 9 1 1 1,6653 11 4 0 3 3,1393 21 6 2 -1 2,2609 8 3 4 7 1,6388 9 2 0 5 3,1332 79 2 4 -2 2,2598 18 9 0 -4 1,6165 12 1 3 1 3,1319 44 2 3 5 2,2590 18 9 2 0 1,6107 8 4 1 -3 3,1117 31 6 0 -4 2,2581 12 2 5 -6 1,5991 9 3 1 4 3,0862 18 0 4 3 2,2556 8 9 1 4 1,5447 9 2 1 -5 3,0844 58 2 4 2 2,2434 9 5 4 -7 1,5429 11 3 2 -3 3,0711 75 1 4 -3 2,2377 9          

Сушка продукта при температуре ≤80°C приводит к полиморфной модификации I, тогда как при температуре >80°C также получается полиморфная модификация II, его доля зависит от времени сушки.

Пример 3. Полиморфная модификация II мононитрата арасертаконазола (III)

Полиморфная модификация II была получена нагреванием сольватированной формы с ½ моль ацетона (IV) при 81,2°C. Это значение соответствует температуре начала дифференциального термического анализа (ДТА) и термогравиметрии (ТГ). Полиморфная модификация II была также получена нагреванием полиморфной модификации I при 100°C в течение от 2 до 24 часов. ДТА, ТГ или дифракция рентгеновских лучей на порошке (ДРЛ) показали указанное превращение. Точно так же полиморфная модификация II в чистой форме была получена кристаллизацией полиморфной модификации I или сольватированной формы (IV) в воде (Таблицы 5 и 6).

Таблица 5 Кристаллические данные и особенности структуры для полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III) Молекулярная формула C₂₀H₁₆Cl₃N₃O₄S Молекулярная масса 500,77 Длина волны (Å) 0,71069 Кристаллическая система, пространственная группа Призматическая, Р2₁2₁2₁ Постоянные кристаллической решетки A (Å) 9,3550(10) B (Å) 9,5010(10) C (Å) 25,3810(10) Объем (E₃) 2255,9(3) Z, плотность (рассчитанная) 4, 1,474 мг/м³ µ (мм^-1) 0,531 F(000) 1024 Размер кристалла (мм) 0,1×0,2×0,2 θ диапазон 1,60-25,00 градусов Диапазоны индекса 0≤h≤11, 0≤k≤10, 0≤l≤30 Отражения, собранные / Независимые отражения 5610/1976 [R(инт)=0,10] Целостность при 2θ 85,5% Данные/параметры 1976/283 Критерий соответствия F² 0,912 Конечные R индексы [I>2sigma(I)] R1=0,048, wR2=0,104 R индексы (все данные) R1=0,141, wR2=0,136 Абсолютный параметр структуры -0,11(16) Наибольшее различие пика и ямы 0,241 и -0,136 е.A^-3

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Только эндотермический пик был зарегистрирован при 171.5°С, то есть характерный пик плавления в пределах диапазона 170-172°С, Фиг.2.

Таблица 6 Интенсивности пика дифракции рентгеновских лучей на порошке и пространственное распределение для полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III) h k l d I H k l d I h k l d I 0 1 1 8,8980 74 0 1 8 3,0093 27 1 1 11 2,1804 22 1 0 1 8,7777 40 1 3 0 2,9998 30 1 3 8 2,1797 20 0 1 2 7,6057 280 2 1 6 2,9792 45 1 2 10 2,1772 11 1 1 0 6,6660 14 1 3 1 2,9790 9 2 2 9 2,1529 10 1 1 1 6,4473 183 0 3 3 2,9660 26 0 4 5 2,1514 15 0 0 4 6,3453 85 2 2 4 2,9507 31 3 3 3 2,1491 9 0 1 3 6,3184 40 3 1 1 2,9428 141 3 2 7 2,1166 24 1 0 3 6,2749 10 1 3 2 2,9193 106 0 3 9 2,1061 18 1 1 2 5,9014 58 3 1 2 2,8852 41 1 4 5 2,0966 18 0 1 4 5,2767 100 0 2 7 2,8822 10 4 2 1 2,0911 26 1 0 4 5,2513 28 1 1 8 2,8647 10 4 2 2 2,0701 42 1 1 3 5,2360 636 0 3 4 2,8337 18 1 0 12 2,0630 8 0 2 0 4,7505 41 2 2 5 2,7861 23 1 3 9 2,0547 13

h k l d I H k l d I h k l d I 0 2 1 4,6694 16 2 1 7 2,7436 8 3 1 9 2,0427 32 2 0 1 4,6000 66 1 3 4 2,7120 37 4 2 3 2,0366 11 1 1 4 4,5960 225 0 3 5 2,6869 10 3 3 5 2,0355 20 0 1 5 4,4772 83 2 2 6 2,6180 10 1 2 11 2,0262 18 1 0 5 4,4617 160 2 3 1 2,6086 19 2 1 11 2,0219 36 0 2 2 4,4490 382 3 2 0 2,6069 10 1 1 12 2,0160 10 1 2 0 4,2357 21 1 1 9 2,5972 14 3 2 8 2,0142 27 0 0 6 4,2302 89 3 1 5 2,5589 11 2 4 4 2,0089 20 0 2 3 4,1422 312 3 2 2 2,5536 23 4 1 6 2,0009 10 2 1 1 4,1403 21 0 0 10 2,5381 9 0 3 10 1,9806 9 2 0 3 4,0935 18 0 3 6 2,5352 9 2 4 5 1,9545 8 1 1 5 4,0385 175 2 1 8 2,5308 9 3 1 10 1,9275 10 2 1 2 3,9843 44 2 3 3 2,5049 9 2 2 11 1,8971 17 0 1 6 3,8644 23 1 3 6 2,4470 10 4 3 1 1,8762 15 1 0 6 3,8544 171 2 3 4 2,4236 8 1 1 13 1,8737 12 0 2 4 3,8028 107 0 4 1 2,3649 12 3 4 2 1,8689 13 1 2 3 3,7875 45 3 0 7 2,3642 9 0 3 11 1,8649 9 2 0 4 3,7651 315 1 2 9 2,3474 12 1 5 2 1,8424 17

h k l d I H k l d I h k l d I 2 1 3 3,7594 176 2 3 5 2,3299 26 2 4 7 1,8287 10 1 1 6 3,5717 47 4 0 1 2,3289 10 5 1 2 1,8168 9 1 2 4 3,5229 31 3 2 5 2,3190 8 0 0 14 1,8129 31 2 1 4 3,5002 128 1 3 7 2,3113 10 5 1 3 1,7940 10 2 0 5 3,4398 34 3 1 7 2,2943 33 2 2 12 1,7858 9 0 1 7 3,3876 1000 1 4 1 2,2928 10 1 4 9 1,7834 16 1 0 7 3,3808 25 4 1 1 2,2619 12 4 3 5 1,7641 14 2 2 1 3,3046 159 0 3 8 2,2414 14 4 2 8 1,7501 9 1 2 5 3,2522 54 0 2 10 2,2386 9 1 1 14 1,7494 17 2 1 5 3,2344 10 2 0 10 2,2308 14 1 3 12 1,7286 20 2 2 2 3,2237 54 2 3 6 2,2289 10 2 5 3 1,7236 9 1 1 7 3,1852 32 3 3 0 2,2220 26 2 2 13 1,6846 10 0 0 8 3,1726 162 3 2 6 2,2193 36 5 1 6 1,6840 13 0 2 6 3,1592 77 3 3 1 2,2135 10 0 1 15 1,6659 12 2 2 3 3,1010 119 4 0 4 2,1944 29 3 5 2 1,6096 8 0 3 2 3,0728 39 3 3 2 2,1887 11 1 6 1 1,5583 9

Стабильность

Полиморфная модификация II была устойчива к влажности и при температуре ниже 150°C. Полиморфная модификация II оставалась устойчивой в ходе 1-месячного теста при температуре окружающей среды или влажности и после 1 дня при 25°C/80% относительной влажности (ОВ). Никакого перехода от полиморфной модификации II до полиморфной модификации I не наблюдалось во время указанного 1-месячного теста. Начало температуры эндотермического пика наблюдалось при 164,6°C, но первая зарегистрированная потеря массы началась при 176°C по данным анализа ДТА. Полиморфная модификация II, помещенная в печь при 150°C, начинала разлагаться через 2 часа.

Пример 4. Определение объемной плотности и плотности прессовки

Определение объемной плотности и плотности прессовки было выполнено с помощью объемометра Stampf STAV 2003, оборудованного стеклянной мерной колбой на 100 мл.

Процедура

Колбу заполняют до объема между 50 и 100 мл тестируемым образцом, регистрируют объем, занятый образцом перед тестом (мл), выполняют 2500 ударов объемометром, регистрируют объем, занятый после теста (мл), и взвешивают количество проанализированного образца (г).

Вычисление

- Объемная плотность (г/мл)=вес/начальный объем

- Плотность прессовки (г/мл)=вес/конечный объем

Результаты

Таблица 7 Объемная плотность и плотность прессовки полиморфной модификации I и полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III)   Полиморфная модификация I Полиморфная модификация II Объемная плотность (г/мл) 0,78 0,39 Плотность прессовки (г/мл) 1,08 0,53

Пример 5. 1%-ная фармацевтическая композиция в форме крема (100 г)

Полиморфная модификация II   мононитрата арасертаконазола (III) 1,00 г Пальмитиновой и стеариновой кислоты моно-   и диглицерид 6,00 г Цетостеариловый спирт с 20 моль этиленоксида 1,00 г Сложный эфир децила олеиновой кислоты 5,00 г Моноэтаноламин ундециленовой кислоты 2,00 г Карбомер 1,00 г Триэтаноламин 0,60 г Метилпарабен 0,15 г Пропилпарабен 0,05 г Дистиллированная вода, необходимая до 100,00 г

Пример 6. 1%-ная фармацевтическая композиция в форме геля (100 г)

Полиморфная модификация II   мононитрата арасертаконазола (III) 1,00 г Пропиленгликоль 10,00 г Карбомер 1,00 г Твин 20 0,10 г Феноксиэтанол 0,35 г ЭДТА, двунатриевый 0,15 г Лимонная кислота 0,25 г 1 н. гидроокись натрия 1,50 г Триэтаноламин 1,55 г Дистиллированная вода, необходимая до 100,00 г

Изобретение относится к кристаллической полиморфной модификации фармацевтически приемлемой соли оптически активного противогрибкового соединения имидазола формулы (III), способам ее получения, фармацевтическим и сельскохозяйственным композициям, содержащим указанную полиморфную модификацию, ее использованию при лечении или профилактике кожных инфекций или инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками или дрожжами у людей или домашних животных, и ее использованию в лечении или профилактике заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных такими возбудителями инфекций. 8 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 ил., 7 табл., 6 пр.

1. Полиморфная модификация II противогрибкового соединения формулы (III):

характеризующаяся диапазоном температуры плавления 170-172°С, следующими кристаллографическими характеристиками:
Длина волны (Ǻ) 0,71069 Кристаллическая система, пространственная группа Призматическая, P2₁2₁2₁ Постоянные кристаллической решетки А (Ǻ) 9,3550(10) В (Ǻ) 9,5010(10) С (Ǻ) 25,3810(10) Объем (Ǻ³) 2255,9(3) Z, Плотность (рассчитанная) 4, 1,474 мг/м³ µ (мм^-1) 0,531 F(000) 1024 Размер кристалла (мм) 0,1×0,2×0,2 θ Диапазон 1,60-25,00 градусов Диапазоны индекса 0≤h≤11,0≤k≤10, 0≤1≤30 Отражения собранные / Независимые отражения 5610/1976 [R(int)=0,10] Целостность при 2θ 85,5% Данные/параметры 1976/283 Критерий соответствия F² 0,912 Финальные R индексы [I>2sigma(I)] R1=0,048, wR2=0,104 Индексы R (все данные) R1=0,141, wR2=0,136 Абсолютный параметр структуры -0,11(16) Наибольшее различие пика и ямы 0,241 и -0,136 e.A^-3

и следующими интенсивностями пика дифракции рентгеновских лучей на порошке и пространственным распределением:
h k l D I h k l d I h k l I I 0 1 1 8,8980 74 0 1 8 3,0093 27 1 1 11 2,1804 22 1 0 1 8,7777 40 1 3 0 2,9998 30 1 3 8 2,1797 20 0 1 2 7,6057 280 2 1 6 2,9792 45 1 2 10 2,1772 11   h k l D I h k l d I h k l d I 1 1 0 6,6660 14 1 3 1 2,9790 9 2 2 9 2,1529 10 1 1 1 6,4473 183 0 3 3 2,9660 26 0 4 5 2,1514 15 0 0 4 6,3453 85 2 2 4 2,9507 31 3 3 3 2,1491 9 0 1 3 6,3184 40 3 1 1 2,9428 141 3 2 7 2,1166 24 1 0 3 6,2749 10 1 3 2 2,9193 106 0 3 9 2,1061 18 1 1 2 5,9014 58 3 1 2 2,8852 41 1 4 5 2,0966 18 0 1 4 5,2767 100 0 2 7 2,8822 10 4 2 1 2,0911 26 1 0 4 5,2513 28 1 1 8 2,8647 10 4 2 2 2,0701 42 1 1 3 5,2360 636 0 3 4 2,8337 18 1 0 12 2,0630 8 0 2 0 4,7505 41 2 2 5 2,7861 23 1 3 9 2,0547 13 0 2 1 4,6694 16 2 1 7 2,7436 8 3 1 9 2,0427 32 2 0 1 4,6000 66 1 3 4 2,7120 37 4 2 3 2,0366 11 1 1 4 4,5960 225 0 3 5 2,6869 10 3 3 5 2,0355 20 0 1 5 4,4772 83 2 2 6 2,6180 10 1 2 11 2,0262 18 1 0 5 4,4617 160 2 3 1 2,6086 19 2 1 11 2,0219 36 0 2 2 4,4490 382 3 2 0 2,6069 10 1 1 12 2,0160 10 1 2 0 4,2357 21 1 1 9 2,5972 14 3 2 8 2,0142 27 0 0 6 4,2302 89 3 1 5 2,5589 11 2 4 4 2,0089 20
h k l D I h k l d I h k l d I 0 2 3 4,1422 312 3 2 2 2,5536 23 4 1 6 2,0009 10 2 1 1 4,1403 21 0 0 10 2,5381 9 0 3 10 1,9806 9 2 0 3 4,0935 18 0 3 6 2,5352 9 2 4 5 1,9545 8 1 1 5 4,0385 175 2 1 8 2,5308 9 3 1 10 1,9275 10 2 1 2 3,9843 44 2 3 3 2,5049 9 2 2 11 1,8971 17 0 1 6 3,8644 23 1 3 6 2,4470 10 4 3 1 1,8762 15 1 0 6 3,8544 171 2 3 4 2,4236 8 1 1 13 1,8737 12 0 2 4 3,8028 107 0 4 1 2,3649 12 3 4 2 1,8689 13 1 2 3 3,7875 45 3 0 7 2,3642 9 0 3 11 1,8649 9 2 0 4 3,7651 315 1 2 9 2,3474 12 1 5 2 1,8424 17 2 1 3 3,7594 176 2 3 5 2,3299 26 2 4 7 1,8287 10 1 1 6 3,5717 47 4 0 1 2,3289 10 5 1 2 1,8168 9 1 2 4 3,5229 31 3 2 5 2,3190 8 0 0 14 1,8129 31 2 1 4 3,5002 128 1 3 7 2,3113 10 5 1 3 1,7940 10 2 0 5 3,4398 34 3 1 7 2,2943 33 2 2 12 1,7858 9 0 1 7 3,3876 1000 1 4 1 2,2928 10 1 4 9 1,7834 16 1 0 7 3,3808 25 4 1 1 2,2619 12 4 3 5 1,7641 14 2 2 1 3,3046 159 0 3 8 2,2414 14 4 2 8 1,7501 9   h k l D I h k l d I h k l d I 1 2 5 3,2522 54 0 2 10 2,2386 9 1 1 14 1,7494 17 2 1 5 3,2344 10 2 0 10 2,2308 14 1 3 12 1,7286 20 2 2 2 3,2237 54 2 3 6 2,2289 10 2 5 3 1,7236 9 1 1 7 3,1852 32 3 3 0 2,2220 26 2 2 13 1,6846 10 0 0 8 3,1726 162 3 2 6 2,2193 36 5 1 6 1,6840 13 0 2 6 3,1592 77 3 3 1 2,2135 10 0 1 15 1,6659 12 2 2 3 3,1010 119 4 0 4 2,1944 29 3 5 2 1,6096 8 0 3 2 3,0728 39 3 3 2 2,1887 11 1 6 1 1,5583 9
где h, k, l - плоскостные индексы; d - межплоскостное расстояние; I - абсолютная интенсивность.

2. Модификация по п.1, характеризующаяся термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), показывающей эндотермический пик при 171,5°С.

3. Модификация по п.1, которая является лечебным или профилактическим средством против кожных инфекций и инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками и/или дрожжами.

4. Способ получения полиморфной модификации по п.1, включающий нагревание сольватированной формы арасертаконазола мононитрата с ¹/₂ моля ацетона, формулы (IV)

при температуре 81,2°С.

5. Способ получения полиморфной модификации по п.1, включающий нагревание полиморфной модификации I указанного соединения при 100°С в течение от 2 до 24 ч.

6. Способ получения полиморфной модификации по п.1, включающий кристаллизацию полиморфной модификации I или сольватированной формы арасертаконазола мононитрата с ¹/₂ моля ацетона (IV) в воде.

7. Применение полиморфной модификации по п.1 при изготовлении фармацевтической композиции для лечения или профилактики кожных инфекций и инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками и/или дрожжами у людей или домашних животных.

8. Применение полиморфной модификации по п.1 для лечения или профилактики заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных грибками и/или дрожжами.

9. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики кожных инфекций и инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками и/или дрожжами у людей или домашних животных, включающая полиморфную модификацию по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

10. Сельскохозяйственная композиция для лечения или профилактики заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных грибками и/или дрожжами, включающая полиморфную модификацию по п.1 и по меньшей мере один приемлемый с точки зрения сельского хозяйства носитель.