Сокристаллическая форма 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола Российский патент 2023 года по МПК C07D471/04 C07D213/55 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно, к новому сокристаллу 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола (CD-008-0045) и никотиновой кислоты, пригодному для производства фармацевтических препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний, в том числе и в терапии болезни Альцгеймера, а также ассоциированных с ними депрессивных и тревожных состояний.

Сокристаллы представляют собой супрамолекулярные системы, которые можно рассматривать как в контексте улучшения фармакокинетических свойств основного действующего компонента (CD-008-0045), так и в контексте создания новых двухкомпонентных фармацевтических композиций с синергетическим фармакологическим действием. Кроме того, получение индивидуальных сокристаллических форм дает возможность придания активным фармацевтическим ингредиентам специальных свойств, таких как улучшенная растворимость, термическая стабильность, улучшенные механические свойства и др. При этом, возможность выбора компонентов сокристалла значительно облегчает «точную настройку» физических свойств сокристалла.

В частности, с точки зрения фармацевтической разработки твердых лекарственных форм, высокая гигроскопичность действующего вещества может неблагоприятно сказываться на стабильности при хранении лекарственного препарата на его основе, что создает серьезные, а иногда и неразрешимые, проблемы при выборе эксципиентов в составе готового лекарственного средства. Поэтому снижение гигроскопичности самого активного компонента - важная прикладная задача, которая может быть решена получением новых сокристаллических форм, обладающих меньшей гигроскопичностью, чем ранее известные.

Известен 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола гидрохлорид, соль CD-008-0045 и сильной неорганической кислоты ,формулы (I)

физиологически активное соединение, принадлежащее к классу 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолов, являющееся антогонистом 5-НТ6 серотониновых рецепторов и проявляющее активность в терапии нейродегенеративных заболеваний и расстройств центральной нервной системы [Пат. RU 2334747 C1, РФ, ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ / Иващенко, А.В., Кравченко Д.В. заявл. 05.04.2007; опубл. 27.09.2008 - 87 стр., ил.].

Фармакологический профиль соединения CD-008-0045.

Соединение CD-008-0045 - это новый мультитаргетный клинический кандидат для лечения тревожных состояний, депрессивных эпизодов и когнитивной дисфункции при различных патологиях, включая болезнь Альцгеймера, постковидный синдром и др.

Соединение CD-008-0045 обладает мультитаргетной активностью, в частности способностью ингибировать некоторые группы рецепторов, включая адренергические, дофаминовые, серотониновые и гистаминовые, что позволяет предполагать у CD-008-0045 наличие широкого терапевтического потенциала. CD-008-0045 обладает очень высоким сродством к 5НТ7 рецепторам и меньшим сродством к 5НТ6, 5HT2A и 5HT2C рецепторам. CD-008-0045 ингибирует рецепторы гистамина Н1 и альфа-адренорецепторы (α2A, α2B и α2C). По данным доклинических исследований было продемонстрировано, что соединение положительным образом влияет на когнитивные функции, а также имеет анксиолитический и антипсихотический потенциал, что дало импульс его дальнейшим исследованиям в качестве агента для нивелирования симптомов тревоги при генерализованном тревожном расстройстве, а также для коррекции когнитивного дефицита при болезни Альцгеймера и других заболеваниях.

Представляется целесообразным модификация профиля эффективности и безопасности соединения CD-008-0045, а также улучшение его фармако-технологических свойств при помощи разработки новых бинарных композиций с другими фармакологически активными или вспомогательными компонентами. В качестве такого компонента была выбрана никотиновая кислота.

Никотиновая кислота, превращающаяся в организме в никотинамид, который связывается с коэнзимами кодегидрогеназы I и II (НАД и НАДФ), переносящими водород, участвует в метаболизме жиров, протеинов, аминокислот, пуринов, тканевом дыхании, гликогенолизе и синтетических процессах. В том числе, оказывает вазодилатирующее действие на уровне мелких сосудов (в т.ч. головного мозга), улучшает микроциркуляцию, оказывает слабое антикоагулянтное действие (повышает фибринолитическую активность крови). Показано ([Morris M C.; Evans D A.; Bienias J L.; Scherr P A.; Tangley CC. Dietary niacin and the risk of incident Alzheimer’s disease and of cognitive decline // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2004. - №. 75. - C. 1093-1099]), что регулярное употребление ниацина (никотиновой кислоты, никотинамида и его дериватов) приводит к статистически значимому замедлению прогрессирования болезни Альцгеймера и возрастных когнитивных нарушений в группе из 6158 пациентов в возрасте выше 65 лет.

Ключевым положительным фактором при введении в организм сокристаллов CD-008-0045 и никотиновой кислоты потенциально является синергетическое усиление вазодилатирующего действия. Соединение CD-008-0045 обладает мощным (K_i на уровне 0,4-30 нмоль/л) и высокоселективным ингибирующим действием на альфа-адренорецепторы (α2A, α2B и α2C). Известно, что альфа-подтип является преобладающим подтипом адренорецепторов гладкой мускулатуры артериол и вен, и что ингибирование этих рецепторов приводит к релаксации указанных кровеносных сосудов и снижению кровяного давления [Docherty JR. The pharmacology of alpha(1)-adrenoceptor subtypes. Eur J Pharmacol. 2019 Jul 15;855:305-320.]. Таким образом, можно предположить проявление синергетического эффекта данных компонентов, что позволяет рассматривать сокристалл соединения CD-008-0045 с никотиновой кислотой в качестве потенциального эффективного вазодилатирующего и антигипертензивного препарата в комплексной терапии генерализованных тревожных расстройств, а также в коррекции когнитивного дефицита при болезни Альцгеймера и других заболеваниях.

Никотиновая кислота является слабой органической кислотой, в отличие от соляной. Это дало возможность предположить, что в сокристаллической форме с никотиновой кислотой соединение CD-008-0045 будет существовать в неионизированной форме, а значит обладать меньшей гигроскопичностью по сравнению с ранее известным гидрохлоридом формулы (I).

Патентных документов, содержащих описание сокристальных форм соединений на основе 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, обнаружено не было. Кроме того, литературный и патентный поиск не выявил альтернативных кристаллических форм 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола и фармацевтических композиций, содержащих данное соединение в своем составе. Таким образом, ближайшим аналогом заявленного сокристалла является форма 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола в виде гидрохлорида.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

«Азагетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы.

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей»), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R_k^aR_k+1^aN-, R_k^aR_k+1^aNC(=О)-, R_k^aR_k+1^aNC(=S)-, R_k^aR_k+1^aNSO₂-, где R_k^a и R_k+1^a независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R_k^a и R_k+1^a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R_k^a и R_k+1^a 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R_k^aR_k+1^aN-, R_k^aR_k+1^aNC(=О)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

«Алкокси» означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси и н-бутокси.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.

«Арилоксикарбонил» означает арил-О-С(=О)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2-нафтоксикарбонил.

«Ароматический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической С-Н связи. «Ароматический» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный гетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил.

«Гетероаралкил» означает гетероарил-алкил- группу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. Представителями гетероарилалкилов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п.

«Гетероарил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окисленным до N-оксида. Гетарил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил, и др.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., “Pharmaceutical Salts” J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19.). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.

Целью изобретения является получение сокристалла соединения CD-008-0045 с никотиновой кислотой в качестве потенциального эффективного препарата для комплексной терапии генерализованных тревожных расстройств, а также для коррекции когнитивного дефицита при болезни Альцгеймера и других заболеваниях, обладающего вазодилатирующим и антигипертензивным действием.

Технический результат изобретения состоит в получении сокристаллической формы 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, пригодной для использования в фармацевтической промышленности для производства препаратов для лечения различных нейродегенеративных заболеваний и ассоциированных с ними депрессивных эпизодов, в том числе и в терапии болезни Альцгеймера.

Указанный технический результат достигается следующим образом: Сокристаллическая форма 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола с никотиновой кислотой, формулы II, где молярное соотношение 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола с никотиновой кислотой составляет 1:1, имеющая следующие параметры кристаллической решетки: ячейки орторомбические, C27H29N3O2 при 20°С: а = 26.4708 Å, b = 5.8756 Å, c = 14.7574 Å, α = 90°, β = 90°, γ = 90° V = 2295.26 Å3, Mr = 427.55, Z = 4, пространственная группа Pca21, dвыч = 1.237 г/см3, μ(MoKα) = 0.079 мм-1, F(000) = 913. Параметры элементарной ячейки и интенсивности 19604 отражений измеренные (6.32 ≤ 2Θ ≤ 49.98), 4002 независимых (Rint = 0.1028, Rsigma = 0.0964). Финальные R1 = 0.0625 (I>=2σ(I)) и wR2 = 0.1882 (для всех данных). Измерения были проведены на дифрактометре «Xcalibur-3» (MoKα излучение, CCD-детектор, графитовый монохроматор, ω-сканирование, 2θмакс = 50°).

Сокристаллическая форма (формула II)

Структура расшифрована прямым методом с помощью комплекса программ SHELXTL. Положения атомов водорода определены объективно из разностного синтеза электронной плотности и уточнены по модели “наездника” с U_изо = nU_экв (n=1.5 для метильных групп и n=1.2 для остальных атомов водорода). Структура уточнена по F² полноматричным МНК в анизотропном приближении для неводородных атомов до wR₂ = 0.180 по 3346 отражениям (R₁ = 0.079 по 1569 отражениям с F>4σ(F), S = 1.025).

Новый сокристалл - твердое кристаллическое стабильное вещество, не распадается, не подвержено воздействию влаги (при сравнительном исследовании содержания влаги в образцах гидрохлорида 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (формулы I) и сокристаллической формы 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола с никотиновой кислотой (1:1) (формулы II)) при хранении в условиях ускоренного старения -температура (40±2)°С, относительная влажность (60±5) % показано двукратное снижение показателя влажности образца по Фишеру после 6 месяцев хранения. Таким образом, новый сокристалл с никотиновой кислотой удобен для приготовления стабильных фармацевтических препаратов.

Структура нового сокристалла доказана двумя методами, в совокупности достаточными для утверждения об образовании нового соединения:

• измерением дифракции рентгеновского излучения на порошке,

• монокристальной дифрактометрией.

Таблица 1. Интенсивность и положение пиков для образца сокристаллической формы 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола с никотиновой кислотой (1:1).

Angle(°) d Value(Å) Rel. Intensity 1 6,737 13,11059 22,5% 2 9,012 9,80435 11,8% 3 13,491 6,55821 22,0% 4 13,785 6,41865 12,7% 5 14,753 5,99967 100,0% 6 16,621 5,32947 10,7% 7 17,627 5,02741 22,9% 8 18,113 4,89377 9,9% 9 19,213 4,61576 21,6% 10 20,228 4,38647 57,1% 11 21,107 4,20580 64,7% 12 23,585 3,76921 6,9% 13 24,595 3,61658 5,0% 14 25,748 3,45730 25,0% 15 26,038 3,41937 27,0% 16 27,739 3,21340 5,4% 17 30,713 2,90872 8,2%

Таблица 2. Параметры дифрактограммы, наблюдавшейся в эталонном образце 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола с никотиновой кислотой (1:1) - орторомбическая ячейка.

R-Values

Rexp : 2.06 Rwp : 9.00 Rp : 6.34 GOF : 4.37

Rexp`: 3.03 Rwp`: 13.26 Rp` : 10.73 DW : 0.66

Quantitative Analysis - Rietveld

Phase 1 : hkl_Phase 0.000 %

Background

Chebychev polynomial, Coefficient 0 800(300)

1 300(500)

2 -200(500)

3 0(500)

4 0(400)

5 0(400)

6 0(400)

7 0(300)

8 0(300)

9 0(200)

10 0(200)

11 10(170)

12 10(140)

13 30(120)

14 10(90)

15 9(70)

16 10(60)

17 0(40)

18 1(30)

19 -20(20)

20 -3(11)

Instrument

Primary radius (mm) 300

Secondary radius (mm) 300

Linear PSD 2Th angular range (°) 2.5

FDS angle (°) 3

Beam spill, sample length (mm) 9(3)

Intensity corrected

Full Axial Convolution

Filament length (mm) 16

Sample length (mm) 33.0718

Receiving Slit length (mm) 17

Primary Sollers (°) 2.4

Secondary Sollers (°) 2.5

Tube_Tails

Source Width (mm) 0.09575778

Z1 (mm) -1.407527

Z2 (mm) 1.474325

Fraction 0.001094931

Corrections

Zero error 0

Specimen displacement -0.150(2)

LP Factor 0

hkl Phase - 1 Pawley method

Phase name hkl_Phase

R-Bragg 1.363

Spacegroup Pca21

Cell Mass 0.000

Cell Volume (Å^3) 2289.8(3)

Wt% - Rietveld 0.000

Double-Voigt|Approach

Cry size Lorentzian 350(60)

Cry size Gaussian 183(12)

k: 1 LVol-IB (nm) 112(8)

k: 0.89 LVol-FWHM (nm) 125(8)

Strain

Strain L 0.01(2)

Strain G 0.10(4)

e0 0.00024(8)

Lattice parameters

a (Å) 26.4078(16)

b (Å) 5.8775(4)

c (Å) 14.7526(12)

Ниже приводятся конкретные примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Изобретение поясняется чертежами:

Фиг. 1 представлено пространственное строение сокристаллической формы 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола с никотиновой кислотой (1:1) - 2,8-Диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолия-2 никотината (молекулярная масса: 427,55), полученное методом монокристальной дифрактометрии. Эллипсоиды тепловых колебаний приведены с вероятностью 50 %.

Фиг. 2 представлено сравнение теоретической (красная линия) и экспериментальной (синяя линия) дифрактограмм образца сокристаллической формы 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола с никотиновой кислотой и их разность (серая линия). Синие штрихи обозначают расчетные положения пиков.

Фиг. 3 представлены а) поверхность Хиршфельда связи N2…H2…O2 в кристалле сокристаллической формы 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола с никотиновой кислотой (1:1). б) пространствозаполненная модель фрагмента N2…H2…O2, который обуславливает межмолекулярное взаимодействие компонент сокристалла (использованы Вандер-дер-ваальсовское радиусы атомов).

Общий способ получения сокристалла 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола с никотиновой кислотой (1:1).

Для получения заявленного сокристалла использовали следующие вещества.

- 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола гидрохлорид был синтезирован в ООО ИИХР (Московская область, г. Химки). Чистота соединения 98%. Степень чистоты была подтверждена методами ЯМР, ИК и ВЭЖХ.

- Безводная никотиновая кислота - фирма производитель «Acros organics», lot 128290025, CAS 59-67-6, чистота 99%.

- Гидроксид натрия (0,1 моль/л водный раствор) - фирма производитель «PanReac AppliChem», code 303125, Batch 12610739, чистота Класс А.

- Этилацетат (for UV, IR, HPLC, ASC)- фирма производитель «PanReac AppliChem», code 361318, Batch 0001792752, чистота 99.9%.

Новый сокристалл 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола с никотиновой кислотой (1:1) в существенной степени характеризуется результатами РСА, показанными на Фиг. 1 и в Табл. 1 и данными дифрактограмм, представленными на Фиг. 2.

Получить сокристалл можно следующим образом.

Пример 1

Навеску 100.00 мг (0.293 ммоль) 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола гидрохлорида обрабатывали эквимолярным раствором водной щелочи NaOH 11.70 мг (0.293 ммоль). Выпавший осадок высушивали на воздухе и получали 89.00 мг (0.293 ммоль) свободного основания 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола. Его смешивали с 36.07 мг (0.293 ммоль) никотиновой кислоты помещали в агатовую ячейку для перемола в планетарной микромельнице, к смеси добавляли 0.06 мл этилацетата (согласно соотношению 0.5 мкл растворителя на 1 мг смеси). В ячейку помещали 10 агатовых шариков диаметром 3 мм. Процесс механоактивации (перемола) проводили в течение 1 часа на скорости 500 об/мин. После окончания процесса ячейку оставляли в вытяжном шкафу до полного испарения остатка растворителя. Полученные таким образом порошок представлял собой сокристалл 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол: никотиновая кислота (1:1), что было подтверждено данными РСА и РФА. Полученный профиль РСА конечного продукта в существенной степени соответствовал тому, что показан на Фиг. 1 и в Табл. 1. Полученная дифрактограмма конечного продукта в существенной степени соответствовала тому, что показано на Фиг. 2.

Пример 2

Навеска образца 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол: никотиновая кислота (1 : 1) весом 50 мг растиралась в ступке в течение 1-2 минут, после этого тонким слоем наносилась на специальный кремниевый прободержатель. Для нанесения создавалась суспензия растертого образца в безводном гептане. После высыхания пробы проводились измерения дифракционной картины в течение 2 часов. Полученные дифрактограммы использовались для расчетов без внесения дополнительных поправок. Поиск кристаллических фаз выполнялся по величинам d(hkl) с помощью Кембриджской базы структурных данных и открытых литературных источников. Для учета фона использовались линейные полиномы до 20 порядка. Инструментальный вклад в уширение дифракционных максимумов описан с помощью предварительных измерений стандарта (LaB6). Все исследования методом рентгеновской дифракции выполнены на дифрактометре Bruker D8 Advance, оснащенным переменными щелями, Ni фильтром (λ[CuKα]=1.5418 Å) а также позиционно-чувствительным детектором LynxEye, в угловом диапазоне 4-50° с шагом 0.02° по углу 2θ с использованием геометрии Брэгг-Брентано. Расчеты проведены с помощью программы EVA [Bruker AXS GmbH, DIFFRAC.EVA, Bruker AXS GmbH, Karlsruhe, Germany, 2011.] и TOPAS 4.2 [Coelho, A. TOPAS 4.2, Bruker AXS GmbH, Karlsruhe, Germany; 2009].

Изобретение относится к способу получения сокристаллической формы 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола с никотиновой кислотой формулы II при молярном соотношении 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола и никотиновой кислоты в сокристалле 1:1 и следующих параметрах: ячейки орторомбические, C₂₇H₂₉N₃O₂ при 20°С:

F(000) = 913, параметры элементарной ячейки и интенсивности 19604 отражений измеренные (6.32° ≤ 2Θ ≤ 49.98°), 4002 независимых (R_int = 0.1028, R_sigma = 0.0964), финальные R₁ = 0.0625 (I>=2σ(I)) и wR₂ = 0.1882, который заключается в том, что гидрохлорид 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола обрабатывают эквимолярным раствором водной щелочи NaOH и полученное свободное основание 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола смешивают с эквимолярным количеством никотиновой кислоты, к смеси добавляют этилацетат в качестве растворителя и подвергают механоактивации путем перемола с последующим испарением остатка растворителя. Технический результат – разработан способ получения сокристаллической формы 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола с никотиновой кислотой, которая может найти свое применение в медицине для производства фармацевтических препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний и ассоциированных с ними депрессивных эпизодов, в том числе и в терапии болезни Альцгеймера. 3 ил., 2 табл., 2 пр.

Способ получения сокристаллической формы 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола с никотиновой кислотой формулы II

при молярном соотношении 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола и никотиновой кислоты в сокристалле 1:1, и следующих параметрах: ячейки орторомбические, C₂₇H₂₉N₃O₂ при 20°С:

F(000) = 913, параметры элементарной ячейки и интенсивности 19604 отражений измеренные (6.32° ≤ 2Θ ≤ 49.98°), 4002 независимых (R_int = 0.1028, R_sigma = 0.0964), финальные R₁ = 0.0625 (I>=2σ(I)) и wR₂ = 0.1882, заключающийся в том, что гидрохлорид 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола обрабатывают эквимолярным раствором водной щелочи NaOH и полученное свободное основание 2,8-диметил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола смешивают с эквимолярным количеством никотиновой кислоты, к смеси добавляют этилацетат в качестве растворителя и подвергают механоактивации путем перемола с последующим испарением остатка растворителя.