Область техники
Настоящее изобретение относится к группе замещенных N-фенил-бипирролидинмочевин. Соединения данного изобретения являются модуляторами рецепторов H3 и, следовательно, пригодны для использования в качестве фармацевтических средств, в особенности, для лечения и/или профилактики различных заболеваний, модулируемых рецепторами H3, включая заболевания, связанные с центральной нервной системой. Кроме того, настоящее изобретение также относится к способам получения замещенных N-фенил-бипирролидинмочевин и промежуточным соединениям.
Уровень техники
Гистамин является распространенной молекулой-мессенджером, выделяемой мастоцитами, энтерохромаффинподобными клетками и нейронами. Физиологическое действие гистамина опосредовано четырьмя фармакологически определяемыми рецепторами (H1, H2, H3 и H4). Все гистаминовые рецепторы имеют семь трансмембранных доменов и относятся к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белком (GPCR).
Рецептор Н1 был первым членом семейства гистаминовых рецепторов, которые удалось определить фармакологически в процессе разработки классических антигистаминовых препаратов (антагонистов), например, дифенгидрамина и фексофенадина. Несмотря на то что антагонизм рецептора Н1 в иммунной системе обычно используется для лечения аллергических реакций, рецептор Н1 также экспрессируется в различных периферических тканях и центральной нервной системе (ЦНС). В головном мозге Н1 участвует в контроле бодрствования, настроения, аппетита и секреции гормонов.
Рецептор Н2 также экспрессируется в ЦНС, где он может модулировать несколько процессов, в том числе когнитивную функцию. Вместе с тем антагонисты рецепторов Н2, в основном, разрабатывались для улучшения состояния при язвах желудка за счет ингибирования опосредованной гистаминами секреции желудочной кислоты париетальными клетками. К классическим Н2 антагонистам относятся циметидин, ранитидин и фамотидин.
Следует также отметить, что функция рецепторов Н4 еще точно не установлена, но она может затрагивать иммунное регулирование и воспалительные процессы.
Рецепторы Н3 также были фармакологически идентифицированы в ЦНС, сердце, легких и желудке. Рецептор Н3 существенно отличается от других гистаминовых рецепторов, демонстрируя низкую гомологию последовательности (Н1: 22%, H2: 21%, H4: 35%). Н3 является пресинаптическим ауторецептором на гистаминовых нейронах в головном мозге, а также пресинаптическим гетерорецептором в не содержащих гистамина нейронах в центральной и периферической нервной системах. Кроме гистамина, Н3 также модулирует высвобождение и/или синтез других нейтротрансмиттеров, в том числе ацетилхолина, дофамина, норэпинефрина и серотонина. Особенно важно отметить, что опосредованная Н3 пресинаптическая модуляция высвобождения гистамина обеспечивает активное регулирование рецепторов Н1 и Н2 в головном мозге. Модулируя множество каналов передачи сигналов нейротрансмиттера, Н3 может участвовать в самых различных физиологических процессах. В самом деле, результаты обширных доклинических исследований показывают, что Н3 играет определенную роль в когнитивной функции, цикле сон - бодрствование и энергетическом гомеостазе.
Модуляторы функции Н3 могут использоваться для лечения ожирения и расстройств центральной нервной системы (шизофрении, болезни Альцгеймера, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, болезни Паркинсона, депрессии и эпилепсии), расстройств сна (нарколепсии и бессонницы), сердечно-сосудистых заболеваний (острого инфаркта миокарда), заболеваний органов дыхания (астма), а также желудочно-кишечных расстройств. См., в общем случае, Hancock, Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14;71(8):1103-13 и Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Apr;6(2):77-88, 59.
Недавно было установлено, что соединения, которые имеют некоторое структурное сходство с соединениями настоящего изобретения, являются антагонистами рецептора меланинконцентрирующего гормона (МСН), см., в особенности, патент США № 7223788. При этом следует отметить, что не раскрывается информация об активности соединений, представленных в настоящем документе, в отношении сайта рецептора Н3.
Все приведенные здесь источники включаются в настоящий документ полностью путем ссылки.
Таким образом, целью настоящего изобретения является предоставление группы замещенных N-фенил-бипирролидинмочевин как селективных рецепторов Н3 для лечения регулируемых рецептором Н3 нарушений ЦНС.
Также целью настоящего изобретения является предоставление способов получения замещенных N-фенил-бипирролидинмочевин, как указано в настоящем документе.
Иные цели и другие области применения настоящего изобретения станут очевидны из детального описания, следующего ниже.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Неожиданно был обнаружено, что соединения формулы (I) можно использовать в качестве антагонистов и/или обратных агонистов рецепторов Н3. Как отмечалось выше в настоящем документе, в патенте США 7223788 не приводится конкретной информации, раскрывающей соединения формулы I, нет ни примеров их применения, ни предположений об их активности в качестве антагонистов/обратных агонистов рецепторов Н3. Более того, неожиданно, в настоящее время было установлено, что соединения формулы (I) проявляют селективную активность только в отношении рецепторов Н3 и проявляют низкую активность в отношении сайта рецептора МСН-1, причем этот аспект изобретения становится еще более очевидным из приведенного ниже подробного изложения.
Итак, в соответствии с настоящим изобретением предлагается соединение формулы (I):
где
R, R1, R2 и R3 являются одинаковыми или различными и, независимо друг от друга, выбираются из водорода, (C1-C4)-алкила или CF3;
R4 и R5 являются одинаковыми или различными и, независимо друг от друга, выбираются из группы, содержащей водород, н-гексил, фенил, бензил, циклогексил, циклогексилметил и тиофен-2-илметил; где указанные R4 и R5 необязательно один или более раз замещены заместителем, выбираемым из группы, содержащей галоген или CN, при условии, что R4 и R5 не являются одновременно водородом; или
R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо, выбираемое из группы, содержащей пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, 1,3-дигидроизоиндолил, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно один или более раз замещено заместителем, выбираемым из группы, содержащей метил, этил, фенил, N-ацетил и N-ацетилметиламино.
Настоящее изобретение также включает различные соли соединений формулы (I), в том числе различные энантиомеры или диастереомеры соединений формулы (I).
В других аспектах настоящего изобретения также предлагаются различные фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений формулы (I), а также их применение в лечебных целях для ослабления различных заболеваний, частично и/или полностью опосредованных рецепторами H3.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Используемые в настоящем документе термины имеют следующие значения:
Используемое в настоящем документе выражение «(C1-C6)-алкил» включает метильную и этильную группы, а также линейные или разветвленные пропильную, бутильную, пентильную и гексильную группы. Конкретными алкильными группами являются метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная и трет-бутильная. Производные выражения, такие как «(C1-4)-алкокси», «(C1-4)-тиоалкил», «(C1-4)-алкокси(C1-4)-алкил», «гидрокси(C1-4)-алкил», «(C1-4)-алкилкарбонил», «(C1-4)-алкоксикарбонил(C1-4)-алкил», «(C1-4)-алкоксикарбонил», «амино(C1-4)-алкил», «(C1-4)-алкиламино», «(C1-4)-алкилкарбамоил(C1-6)-алкил», «(C1-4)-диалкилкарбамоил(C1-4)-алкил», «моно- или ди-(C1-4)-алкиламино(C1-4)-алкил», «амино(C1-4)-алкилкарбонил», «дифенил(C1-4)-алкил», «фенил(C1-4)-алкил», «фенилкарбоил(C1-4)-алкил» и «фенокси(C1-4)-алкил», следует толковать соответствующим образом.
Используемое в настоящем документе выражение «циклоалкил» включает все известные циклические радикалы. Характерные примеры «циклоалкила» включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и им подобные. Производные обозначения, такие как «циклоалкокси», «циклоалкилалкил», «циклоалкиларил», «циклоалкилкарбонил», следует толковать соответствующим образом.
Используемое в настоящем документе выражение «(C2-6)-алкенил» включает этенильную, а также линейные и разветвленные пропенильную, бутенильную, пентенильную и гексенильную группы. Аналогичным образом, выражение «(C2-6)-алкинил» включает этинильную и пропинильную группы, а также линейные и разветвленные бутинильную, пентинильную и гексинильную группы.
Используемое в настоящем документе выражение «(C1-4)-ацил» имеет такое же значение, что и «(C1-6)-алканоил», которое может быть также структурно представлено как «R-CO-», где R представляет собой (C1-3)-алкил, в соответствии с приведенным в настоящем документе определением. Кроме того, «(C1-3)-алкилкарбонил» имеет то же значение, что и (C1-4)-ацил. В частности, «(C1-4)-ацил» означает формильную, ацетильную или этаноильную, пропаноильную, н-бутаноильную и пр. группы. Производные выражения, такие как «(C1-C4)-ацилокси» и «(C1-C4)-ацилоксиалкил», следует толковать соответствующим образом.
Используемое здесь выражение «(C1-C6)-перфторалкил» означает, что все атомы водорода в указанной алкильной группе заменены атомами фтора. Конкретными примерами являются трифторметильная и пентафторэтильная и линейные или разветвленные гептафторпропильная, нонафторбутильная, ундекафторпентильная и тридекафторгексильная группы. Производное выражение «(C1-C6)-перфторалкокси» следует толковать соответствующим образом.
Используемое в настоящем документе выражение «(C6-C10)-арил» означает замещенный или незамещенный фенил или нафтил. Конкретные примеры замещенного фенила или нафтила включают o-, п-, м-толил, 1,2-, 1,3-, 1,4-ксилил, 1-метилнафтил, 2-метилнафтил и т.д. «Замещенный фенил» или «замещенный нафтил» также включает любые возможные заместители, далее определяемые в настоящем документе или хорошо известные специалистам. Производное выражение «(C6-C10)-арилсульфонил» следует толковать соответствующим образом.
Используемое в настоящем документе выражение «(C6-C10)-арил-(C1-C4)-алкил» означает, что (C6-C10)-арил, определяемый в настоящем документе, присоединен к (C1-C4)-алкилу в соответствии с приведенным в настоящем документе определением. Характерными примерами являются бензил, фенилэтил, 2-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил и им подобные.
Используемое в настоящем документе выражение «гетероарил» включает все известные ароматические радикалы, содержащие гетероатом. К характерным 5-членным гетероарильным радикалам относятся фуранил, тиенил или тиофенил, пирролил, изопирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил и им подобные. К характерным 6-членным гетероарильным радикалам относятся пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и им подобные радикалы. К характерным примерам бициклических гетероарильных радикалов относятся бензофуранил, бензотиофенил, индолил, хинолинил, изохинолинил, циннолил, бензимидазолил, индазолил, пиридофуранил, пиридотиенил и им подобные радикалы.
Используемое в настоящем документе выражение «гетероцикл» включает все известные циклические радикалы, содержащие восстановленный гетероатом. К характерным 5-членным гетероциклическим радикалам относятся тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, 2-тиазолинил, тетрагидротиазолил, тетрагидрооксазолил и им подобные радикалы. К показательным 6-членным гетероциклическим радикалам относятся пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил и им подобные радикалы. Различные другие гетероциклические радикалы включают, без ограничений, азиридинил, азепанил, диазепанил, диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил и триазоканил и им подобные.
«Галоген» или «гало» означает хлор, фтор, бром или иод.
Используемый здесь термин «пациент» означает теплокровных животных, например, крыс, мышей, собак, кошек, морских свинок и приматов, таких как люди.
Используемое в настоящем документе выражение «фармацевтически приемлемый носитель» обозначает нетоксичный растворитель, диспергатор, наполнитель, вспомогательное или другое вещество, которое смешивают с соединением, составляющим объект настоящего изобретения, чтобы образовать фармацевтическую композицию, то есть лекарственную форму, которую можно вводить пациенту. Одним из примеров такого носителя является фармацевтически приемлемое масло, обычно используемое для парентерального введения.
Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые соли» означает, что соли соединений настоящего изобретения могут использоваться в лекарственных средствах. Вместе с тем и другие соли могут быть полезны в приготовлении соединений в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемых солей. К подходящим фармацевтически приемлемым солям соединений настоящего изобретения относятся соли, образованные при добавлении кислот, которые могут получаться, например, при смешении раствора соединения в соответствии с настоящим изобретением с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, например, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, сульфаминовой кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, гидроксималеиновой кислоты, яблочной кислоты, аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, салициловой кислоты, коричной кислоты, 2-феноксибензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, бензойной кислоты, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, угольной кислоты или фосфорной кислоты. Могут также получаться кислые соли металлов, например, моногидроортофосфат натрия и гидросульфат калия. Кроме того, получаемые таким образом соли могут представлять собой моно- или дизамещенные кислые соли и могут быть по существу безводными или существовать в форме гидратов. Более того, если соединения настоящего изобретения несут кислотную функцию, то к подходящим фармацевтически приемлемым их солям могут быть отнесены соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния, и соли, образованные подходящими органическими лигандами, например, четвертичные аммониевые соли.
Используемый в настоящем документе термин «пролекарство» имеет общепринятое значение в данной области. Одно такое определение включает фармакологически неактивное химическое вещество, которое в результате метаболизма или химического преобразования под воздействием биологической системы, такой как организм млекопитающих, превращается в фармакологически активное вещество.
Выражение «стереоизомеры» является общим термином, используемым для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только пространственной ориентацией своих атомов. К ним, как правило, относятся зеркальные изомеры, которые обычно существуют при наличии, по крайней мере, одного центра асимметрии (энантиомеры). Если соединения, составляющие объект настоящего изобретения, обладают двумя или более центрами асимметрии, они могут также существовать в форме диастереоизомеров, кроме того, некоторые индивидуальные молекулы могут существовать в форме геометрических изомеров (цис/транс). Аналогичным образом, соединения настоящего изобретения могут существовать в смеси двух или более структурно различающихся форм, которые находятся в состоянии быстрого равновесия, общеизвестных как таутомеры. К характерным примерам таутомеров относятся кетоенольные таутомеры, фенолкетонные таутомеры, нитрозооксимные таутомеры, иминоенаминовые таутомеры и пр. Следует понимать, что все подобные изомеры и их смеси в любой пропорции попадают в объем настоящего изобретения.
Используемые в настоящем документе обозначения «R» и «S» применяются как повсеместно употребляемые в органической химии для указания специфической конфигурации хирального центра. Обозначение «R» (rectus, правый) относится к конфигурации хирального центра с расположением старших по рангу групп по часовой стрелке (от группы с наибольшим рангом к группе со вторым наименьшим), если смотреть вдоль связи в направлении группы, наименьшей по старшинству. Обозначение «S» (sinister, левый) относится к конфигурации хирального центра с расположением старших по рангу групп против часовой стрелки (от группы с наибольшим рангом к группе со вторым наименьшим), если смотреть вдоль связи в направлении группы, наименьшей по старшинству. Старшинство групп определяется правилами последовательности, причем приоритет, в первую очередь, основан на атомном номере (в порядке убывания атомных номеров). Перечень и обсуждение старшинства групп приводится в работе Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994.
Кроме системы (R)-(S), в настоящем документе может также применяться более старая система D-L для обозначения абсолютной конфигурации, особенно в отношении аминокислот. В данной системе формула проекции Фишера ориентируется таким образом, чтобы первый атом углерода основной цепи находился в верхней части. Префикс «D» используется для описания абсолютной конфигурации изомера, в котором функциональная (определяющая) группа находится справа от углерода хирального центра, а «L» - для изомера, в котором она расположена слева.
Используемый в настоящем документе термин «сольват» означает агрегат, состоящий из иона или молекулы растворенного вещества с одной или несколькими молекулами растворителя. Аналогичным образом, «гидрат» означает агрегат, состоящий из иона или молекулы растворенного вещества с одной или несколькими молекулами воды.
В широком смысле предполагается, что термин «замещенный» включает все допустимые заместители органических соединений. В приведенном в настоящем документе ряде конкретных осуществлений термин «замещенный» означает замещенный одним или несколькими заместителями, которые независимым образом выбираются из группы, включающей (C1-C6)-алкил, (C2-C6)-алкенил, (C1-C6)-перфторалкил, фенил, гидрокси, -CO2H, эфир, амид, (C1-C6)-алкокси, (C1-C6)-тиоалкил, (C1-C6)-перфторалкокси, -NH2, Cl, Br, I, F, -NH-низший алкил и -N(низший алкил)2. Вместе с тем, в указанных осуществлениях может также использоваться любой другой из подходящих заместителей, известных специалистам.
«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, эффективное для лечения названного заболевания, расстройства или состояния.
Термин «нейродегенеративные заболевания» включает болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона.
Термин «нервное повреждение» обозначает любое повреждение нервной ткани и связанную с ним инвалидность или смерть. Нервное повреждение может иметь метаболические, токсические, нейротоксические, ятрогенные, температурные или химические причины, которыми могут быть, без какого-либо ограничения, ишемия, гипоксия, инсульт, травма, хирургическое вмешательство, давление, масс-эффект, кровоизлияние, радиация, спазм сосудов, нейродегенеративное заболевание, инфекция, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (БАС), процесс миелинизации/демиелинизации, эпилепсия, когнитивное расстройство, глутаматное нарушение или их последствия.
Термин «нейропротективный» обозначает эффект снижения, блокирования или улучшения нервного повреждения и защиты, реанимирования или оживления нервной ткани, пострадавшей от нервного повреждения.
Термин «предотвращение нейродегенерации» включает в себя способность предотвращать нейродегенерацию у пациентов, у которых диагностировано нервное дегенеративное заболевание или у которых есть риск развития нервного дегенеративного заболевания. Данный термин также распространяется на предотвращение дальнейшей нейродегенерации у пациентов, уже страдающих нервным дегенеративным заболеванием или имеющих его симптомы.
Термин «лечение» означает:
(i) профилактику заболевания, расстройства или состояния у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, расстройству и/или состоянию, однако его наличие еще не было диагностировано;
(ii) подавление заболевания, расстройства или состояния, то есть замедление его развития; и
(iii) устранение заболевания, расстройства или состояния, то есть регрессия заболевания, расстройства и/или состояния.
Итак, в соответствии с настоящим изобретением предлагается соединение формулы I:
где
R, R1, R2 и R3 являются одинаковыми или различными и, независимо друг от друга, выбираются из водорода, (C1-C4)-алкила или CF3;
R4 и R5 являются одинаковыми или различными и, независимо друг от друга, выбираются из группы, содержащей водород, н-гексил, фенил, бензил, циклогексил, циклогексилметил и тиофен-2-илметил; где указанные R4 и R5 необязательно один или более раз замещены заместителем, выбираемым из группы, содержащей галоген или CN, при условии, что R4 и R5 не являются одновременно водородом; или
R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо, выбираемое из группы, содержащей пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, 1,3-дигидроизоиндолил, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно один или более раз замещено заместителем, выбираемым из группы, содержащей метил, этил, фенил, N-ацетил и N-ацетилметиламино.
Настоящее изобретение также включает различные соли соединений формулы (I), в том числе различные энантиомеры или диастереомеры соединений формулы (I). Как отмечено выше и в конкретных примерах, приводимых ниже, все соли, которые могут быть образованы, включая фармацевтически приемлемые соли, являются частью настоящего изобретения. Как также было отмечено выше и в продолжении настоящего документа, все возможные энантиомерные и диастереомерные формы соединений формулы (I) являются частью настоящего изобретения.
В одном осуществлении раскрывается соединение формулы (I) настоящего изобретения, где R и R2 представляют собой метил, R1 представляет собой метил или водород и R3 представляет собой водород.
Еще в одном осуществлении настоящего изобретения раскрывается соединение формулы (I), где R4 представляет собой водород и R5 представляет собой фенил или бензил, где фенил или бензил могут иметь в качестве заместителя одну или более групп, выбираемых из хлора или CN.
В другом осуществлении настоящего изобретения раскрывается соединение формулы (I), где R4 представляет собой водород и R5 выбирается из группы, содержащей н-гексил, циклогексил, циклогексилметил или тиофен-2-илметил.
В другом осуществлении настоящего изобретения раскрываются соединения формулы (I), где R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидин, который необязательно один раз замещен N-ацетилметиламино.
В другом осуществлении настоящего изобретения раскрывается соединение формулы (I), где R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин, пиперазин или морфолин, которые необязательно один или более раз замещены метилом, этилом, фенилом или ацетилом.
В другом осуществлении настоящего изобретения раскрывается соединение формулы (I), где R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 1,3-дигидроизоиндолил.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения можно перечислить следующие соединения, входящие без ограничения в сферу применения настоящего изобретения:
1-(3-цианофенил)-3-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-(3-цианофенил)-3-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-(3,5-дихлорфенил)-3-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-(3,5-дихлорфенил)-3-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-(3,5-дихлорфенил)-3-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-(3,5-дихлорбензил)-3-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-(3,5-дихлорбензил)-3-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-мочевина;
1-гексил-3-[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-циклогексил-3-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-циклогексил-3-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-циклогексил-3-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-циклогексилметил-3-[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-циклогексилметил-3-[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-тиофен-2-илметилмочевина;
1-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-тиофен-2-илметилмочевина;
[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 3-(ацетилметиламино)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 3-(ацетилметиламино)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид пиперидин-1-карбоновой кислоты;
[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид пиперидин-1-карбоновой кислоты;
[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-фенилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-ацетилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-ацетилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-этилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид морфолин-4-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид морфолин-4-карбоновой кислоты;
[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты; и
[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты.
Все вышеперечисленные соединения могут также включать, где это возможно, соответствующие соли, в том числе их фармацевтически приемлемые соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения можно перечислить следующие соединения, входящие без ограничения в сферу применения соединения формулы (I) настоящего изобретения:
1-(3-цианофенил)-3-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-(3-цианофенил)-3-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-(3,5-дихлорфенил)-3-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-(3,5-дихлорфенил)-3-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-(3,5-дихлорфенил)-3-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-(3,5-дихлорбензил)-3-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-(3,5-дихлорбензил)-3-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-мочевина;
1-гексил-3-[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-циклогексил-3-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-циклогексил-3-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-циклогексил-3-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-циклогексилметил-3-[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-циклогексилметил-3-[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-тиофен-2-илметилмочевина; и
1-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-тиофен-2-илметилмочевина.
Все возможные соли вышеперечисленных соединений, в том числе фармацевтически приемлемые соли, также являются частью настоящего изобретения.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения можно перечислить следующие соединения, входящие в сферу применения настоящего изобретения:
[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 3-(ацетилметиламино)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 3-(ацетилметиламино)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид пиперидин-1-карбоновой кислоты;
[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид пиперидин-1-карбоновой кислоты;
[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-фенилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-ацетилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-ацетилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-этилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид морфолин-4-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид морфолин-4-карбоновой кислоты;
[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты; и
[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты.
Все возможные соли вышеперечисленных соединений, в том числе фармацевтически приемлемые соли, также являются частью настоящего изобретения.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения соединение настоящего изобретения может быть представлено специальной стереоизомерной формой формулы (II):
где R, R1, R2, R3, R4 и R5 представлены в соответствии с определениями выше.
Соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы любым из известных специалистам методов. В частности, некоторые исходные вещества, используемые при получении соединений настоящего изобретения, являются известными или коммерчески доступными. Соединения настоящего изобретения и некоторые исходные соединения также могут быть получены методами, используемыми для получения аналогичных соединений, как сообщается в литературе, а также как описано далее в настоящем документе. Например, как указано выше, некоторые из соединений с аналогичной структурой раскрыты в патенте США № 7223788. См. также R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations,” VCH publishers, 1989.
Также хорошо известно, что в различных органических реакциях может возникать необходимость защитить реакционные функциональные группы, например, аминогруппы, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Обычные защитные группы могут использоваться в соответствии со стандартными методами, которые известны специалистам в области, например, см. T.W. Greene and P. G. M. Wuts в "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, Inc., 1991. Например, подходящие аминозащитные группы включают, без ограничения, сульфонил (напр., тозил), ацил (например, бензилоксикарбонил или т-бутоксикарбонил) и арилалкил (например, бензил), которые могут быть впоследствии удалены гидролизом или гидрированием, в зависимости от случая. Другие подходящие аминозащитные группы включают трифторацетил [-C(=O)CF3], который может быть удален катализируемым основаниями гидролизом, или твердофазная полимерно-связанная бензильная группа, такая как связанная с полимером Меррифилда 2,6-диметоксибензильная группа (линкер Элмана) или 2,6-диметокси-4-[2-(полистирилметокси)этокси]бензил, который может быть удален кислотно-катализируемым гидролизом, например, с ТФК.
Более конкретно, описанные в настоящем документе соединения и различные предшественники, использованные для них, могут быть синтезированы при помощи следующих методов, указанных в схемах 1-4, где R, R1, R2, R3 и R4 соответствуют определениям, приведенным для формулы I, если не указано иное.
Например, на схеме 1 приведен пример получения промежуточного [1, 3']-пирролидинилпирролидина формулы (4), в котором R соответствует определению в настоящем документе. Сначала на стадии 1 схемы 1 подходящим образом защищенный (например, трет-бутоксикарбонилом (Boc)) пирролидинон формулы (1) конденсируют с требуемым замещенным пирролидином формулы (2) любыми известными способами восстановительного аминирования с образованием промежуточного соединения формулы (3). Так, подобные реакции конденсации обычно протекают в присутствии восстанавливающих агентов, таких как триацетоксиборгидрид, в инертной атмосфере, например, в атмосфере азота. Реакция может протекать при значениях температуры и давления ниже комнатных, при комнатных значениях или при значениях выше комнатных. Обычно такие реакции протекают при комнатной температуре и атмосферном давлении азота. Реакционную смесь затем обрабатывают при помощи методик, известных специалистам в данной области, для выделения промежуточного соединения формулы (3).
На стадии 2 схемы 1 у промежуточного соединения (3) затем удаляют защитные группы с образованием требуемого [1, 3']-пирролидинилпирролидина формулы (4). Такие реакции удаления защитных групп обычно протекают в кислой среде, например, в присутствии соляной кислоты, при температуре ниже комнатной до комнатной температуры, например, в диапазоне температур от примерно -10°C до комнатной температуры. Однако также могут использоваться другие подходящие температуры реакции, в зависимости от характера промежуточного соединения формулы (3).
Схема 1
На схеме 2 приведен пример получения энантиомерно чистых изомеров [1,3']-пирролидинилпирролидина формулы (9), в котором R соответствует определению в настоящем документе. На стадии 1 схемы 2 подходящим образом защищенный (например, Boc) пирролидиновый спирт формулы (5) обрабатывают п-толуолсульфонилхлоридом с образованием промежуточного соединения формулы (6). Данная реакция может проводиться с использованием любого метода, известного специалистам в области, например, проведение реакции в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина и DMAP в подходящем органическом растворителе, предпочтительно, апротонном растворителе, например, дихлорметане, при температурах ниже температуры окружающей среды или равных ей.
На стадии 2 схемы 2 промежуточное соединение формулы (6) конденсируют с требуемым пирролидином формулы (7). Такие реакции конденсации также могут быть проведены с использованием любого известного метода для получения промежуточного соединения формулы (8). Как правило, такие реакции конденсации проводят в присутствии основания, например, карбоната калия, в присутствии растворителей, таких как ацетонитрил, при температуре окружающей среды или повышенной температуре.
На стадии 3 схемы 2 промежуточное соединение формулы (8) затем реагирует с кислотой, например, соляной кислотой, в подходящем растворителе, например, диоксане, с образованием требуемого стереоспецифического изомера промежуточного соединения [1,3']-пирролидинилпирролидина формулы (9). В настоящее время установлено, что промежуточные соединения формулы (9) могут легко получаться в соответствии с процессом настоящего изобретения с высокой энантиомерной чистотой, причем конкретные детали настоящего процесса приводятся ниже в настоящем документе в различных примерах. В общем случае, энантиомерную чистоту можно определить посредством хиральной ВЭЖХ.
Схема 2
На схеме 3 приведен пример получения промежуточного аминофенилпирролидинилпирролидина формулы (12), в котором R, R1 и R2 соответствуют определению в настоящем документе. На стадии 1 схемы 3 надлежащим образом замещенный нитробензол формулы (10), в котором X обозначает приемлемую уходящую группу, например, Cl, F, Br или трифлат (OTf), конденсируют с [1,3']-пирролидинилпирролидином формулы (4) с получением промежуточного соединения формулы (11). Такие реакции конденсации также могут проводиться с использованием любого из известного в данной области метода. Например, такая реакция конденсации может проводиться в полярном растворителе, таком как ДМСО, в присутствии такого основания, как карбонат калия, при комнатной температуре или при температуре, превышающей комнатную.
На стадии 2 схемы 3 промежуточное соединение формулы (11) восстанавливают путем гидрирования или другими известными химическими способами, например, путем использования двухлористого олова в соляной кислоте, с образованием основного промежуточного соединения (12).
Схема 3
На схеме 4 приводится пример получения соединений формулы (I) настоящего изобретения. В методе А промежуточное соединение формулы (12) вступает в реакцию с амином формулы (13) в присутствии подходящего карбонилсодержащего конденсирующего агента, такого как, например, карбонилдиимидазол, в присутствии подходящего растворителя. Такие реакции также могут проводиться с использованием любого известного в данной области метода. Например, такая реакция сочетания может проводиться в полярном растворителе, таком как ДМФ, при комнатной температуре или при температуре, превышающей комнатную. Как правило, такие реакции протекают в диапазоне температур от примерно 60°C до 120°C.
Схема 4
В альтернативном варианте соединение формулы (I) может быть получено в соответствии с методом В схемы 4. При данном подходе промежуточное соединение формулы (12) вступает в реакцию с амином формулы (13) в присутствии п-(хлоркарбонилокси)-нитробензола. Данная реакция также может проводиться с использованием любого из известных в данной области методов. Как правило, такие реакции проводят в подходящем растворителе при температуре ниже комнатной или при комнатной температуре. Однако в определенных условиях, в зависимости от характера используемых промежуточных соединений формулы (12) и (13), также могут использоваться температуры, превышающие комнатную.
Как уже отмечалось выше в настоящем документе, соединения настоящего изобретения можно без труда превращать в соли. В частности, соединения настоящего изобретения являются основными, и такие соединения полезны в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли такого соединения. Кислотно-аддитивные соли могут явиться более удобной формой при использовании, и на практике использование соли, по существу, сводится к использованию формы свободного основания. Кислоты, которые могут быть использованы для приготовления кислотно-аддитивных солей, включают предпочтительно те, которые при реакции со свободным основанием образуют фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, анионы которых не токсичны для пациента в фармацевтических дозах солей, так чтобы положительный ингибирующий эффект, присущий свободным основаниям, не разрушался побочными эффектами, приписываемыми анионам. Несмотря на то что фармацевтически приемлемые соли указанного основного соединения являются предпочтительными, все кислотно-аддитивные соли полезны в качестве источников форм свободного основания, даже если конкретная соль как таковая необходима только в качестве промежуточного продукта, как, например, в случае, когда соль образуется только в целях очистки и идентификации или когда она используется в качестве промежуточного соединения в приготовлении фармацевтически приемлемой соли путем ионообменных процессов.
В другом аспекте осуществления настоящего изобретения при помощи соединения настоящего изобретения можно лечить конкретные заболевания, расстройства или состояния, включая, без ограничения, расстройства сна (конкретные примеры включают, среди прочего, нарколепсию, нарушение циркадного ритма сна, обструктивное апноэ во сне, синдром периодических движений конечностей и синдром беспокойных ног, чрезмерную сонливость и дремоту, являющиеся побочным эффектом лекарственного средства, и т.д.), неврологические расстройства (среди конкретных примеров можно назвать, без ограничения, деменцию, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, эпилепсию и нейропатическую боль), нейропсихологические и когнитивные расстройства (конкретные примеры включают, без ограничения, шизофрению, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, болезнь Альцгеймера, депрессию, сезонные аффективные расстройства и когнитивные нарушения).
Как показано ниже в конкретных примерах настоящего документа, соединения формулы (I) связываются с рецепторами Н3 и проявляют обратный агонизм по отношению к функциональной активности Н3. Поэтому соединения настоящего изобретения могут применяться для терапии заболеваний или состояний, которые облегчаются лигандами рецептора Н3. Более конкретно, соединения настоящего изобретения являются лигандами рецептора Н3, которые модулируют функцию рецептора Н3, выступая в качестве антагонистов активности рецептора. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут выступать в качестве обратных агонистов, которые ингибируют базальную активность рецептора, или же могут выступать антагонистами, которые полностью блокируют действие агонистов, активирующих рецептор. Более того, соединения настоящего изобретения могут также быть частичными агонистами, которые частично блокируют или частично активируют рецептор Н3, или могут быть агонистами, которые активируют рецептор. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут действовать как антагонисты, обратные агонисты и/или частичные агонисты в зависимости от функционального результата, гистаминового тонуса и/или состояния тканей. Соответственно, дифференциальная активность этих соединений может допускать их использование для облегчения множества патологических состояний, которые были конкретно перечислены выше.
Так, одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания у пациента, причем указанное заболевание выбирается из группы, включающей расстройство сна, деменцию, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, когнитивное расстройство, синдром гиперактивности с дефицитом внимания и депрессию, путем введения данному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Для специалиста в данной области очевидно, что патологии и патологические состояния, явно указанные в настоящем документе, призваны не ограничивать, но скорее иллюстрировать эффективность соединений, составляющих объект настоящего изобретения. Так, необходимо понимать, что соединения настоящего изобретения могут быть использованы для облегчения любого заболевания, вызванного эффектами рецепторов H3. Иными словами, как было отмечено выше, соединения настоящего изобретения являются модуляторами рецепторов H3 и могут быть эффективно введены для облегчения болезненного состояния, которое полностью или частично опосредовано рецепторами H3.
Все различные осуществления соединений настоящего изобретения, как указано в настоящем документе, могут быть использованы в способе лечения различных патологических состояний, как описано в настоящем документе. Как сформулировано в настоящем документе, соединения, используемые в способе настоящего изобретения, способны противодействовать эффектам рецептора H3 и, таким образом, смягчать действие и/или состояния, вызванные активностью рецептора H3.
В еще одном осуществлении способа настоящего изобретения соединения настоящего изобретения могут быть введены любыми известными способами. В особенности, соединения настоящего изобретения могут вводиться перорально, внутримышечно, подкожно, ректально, интратрахеально, интраназально, интраперитонально или местно.
В заключение, еще в одном осуществлении настоящего изобретения также предлагается фармацевтическая композиция, состоящая из фармацевтически приемлемого носителя и соединения формулы (I), включая энантиомеры, стереоизомеры и таутомеры указанного соединения и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или производные, причем указанное соединение имеет общую структуру, показанную в формуле I, как описано в настоящем документе.
Как описано в настоящем документе, фармацевтические композиции настоящего изобретения отличаются ингибирующим действием H3 и, таким образом, применимы при лечении любого заболевания, состояния или расстройства, вызванного у пациента эффектами H3. Вновь, как описано выше, все предпочтительные осуществления соединений настоящего изобретения, как раскрыто в настоящем документе, могут быть использованы при получении фармацевтических композиций, как описано в настоящем документе.
Предпочтительно, фармацевтические композиции настоящего изобретения представлены в лекарственных формах, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, дозируемые аэрозоли или жидкие распыляемые растворы, капли, ампулы, автоинжекторные устройства или суппозитории, предназначенные для перорального, парентерального, интраназального, сублингвального или ректального введения или введения посредством ингаляции или инсуффляции. В качестве альтернативы эти композиции могут иметь форму, оптимальную для еженедельного или ежемесячного применения; например, нерастворимая соль активного соединения, такая как соль деканоата, может быть приспособлена для приготовления депо для внутримышечных инъекций. Возможно использование разрушающегося полимера, содержащего активный ингредиент. Для приготовления твердых форм, таких как таблетки, основное действующее вещество смешивают с фармацевтическим носителем, например, обычными для таблеток ингредиентами, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальция фосфат или смолы, а также другими фармацевтическими разбавителями, такими как вода, чтобы образовать твердый предварительный состав, содержащий гомогенную смесь соединения, составляющего объект данного изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль. Когда такие предварительные составы называют гомогенными, подразумевается, что активный ингредиент перемешан равномерным образом во всем составе, и состав можно разделить на обладающие равной эффективностью стандартные лекарственные формы, например, таблетки, пилюли и капсулы. Затем этот твердый предварительный состав делят на стандартные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие от 0,1 до примерно 500 мг активного ингредиента, составляющего объект настоящего изобретения. Ароматизированные стандартные лекарственные формы содержат от 1 до 100 мг, например, 1, 2, 5, 10, 25, 50 или 100 мг активного ингредиента. Таблетки и пилюли нового препарата могут быть покрыты оболочкой или сформированы иным образом, чтобы обеспечить пролонгированное действие лекарственной формы. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний и внешний дозированные компоненты, когда последний образует оболочку, заключающую в себе первый компонент. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который предотвращает разрушение в желудке и позволяет внутреннему компоненту в неразрушенном состоянии попасть в двенадцатиперстную кишку, или чтобы его введение произошло с задержкой. В качестве таких энтеросолюбильных слоев или покрытий могут использоваться разнообразные вещества, в том числе ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетилцеллюлоза.
Жидкие формы, в которых новые соединения, составляющие объект настоящего изобретения, могут вводиться перорально или при помощи инъекции, включают водные растворы, сиропы с подходящим ароматизатором, водные и масляные суспензии и ароматизированные эмульсии со съедобным маслом, например, хлопковым, кунжутным, кокосовым или арахисовым маслом, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические носители. К подходящим диспергирующим или суспендирующим веществам для водных суспензий относятся синтетические и натуральные смолы, например, трагакант, аравийская камедь, альгинат, декстран, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться любыми известными специалистам способами. В целом фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться перорально, внутримышечно, подкожно, ректально, интратрахеально, интраназально, интраперитонально или местно. Предпочтительными способами введения фармацевтических композиций настоящего изобретения являются пероральный и интраназальный пути. Любой из известных способов введения лекарственных средств пероральным или интраназальным путем может использоваться для введения композиций настоящего изобретения.
При лечении различных патологических состояний, описанных в настоящем документе, подходящие дозы составляют примерно от 0,01 до 250 мг/кг в день, предпочтительно примерно от 0,05 до 100 мг/кг в день, а в особенности, примерно от 0,05 до 20 мг/кг в день. Соединения могут вводиться в соответствии со схемой 1-4 раза в день.
Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, которые приводятся для целей пояснения и никоим образом не ограничивают сферу охвата настоящего изобретения.
Примеры (общая часть)
Используемые в примерах и последующих препаратах термины имеют следующие указанные значения: «кг» означает килограмм, «г» - грамм, «мг» - миллиграмм, «мкг» - микрограмм, «пг» - пикограмм, «ф» - фунт, «у» - унцию, «моль» - моль, «ммоль» - миллимоль, «мкмоль» - микромоль, «нмоль» - наномоль, «л» - литр, «мл» - миллилитр, «мкл» - микролитр, «гал» - галлон, «°С» - градусы Цельсия, «Rf» - коэффициент удержания, «тп» или «т.п.» - точку плавления, «разл.» - разложение, «тк» или «т.к.» - точку кипения, «мм Hg» - давление в миллиметрах ртутного столба, «см» - сантиметр, «нм» - нанометр, «абс.» - абсолютный, «конц.» - концентрированный, «с» -концентрацию в г/мл, «ДМСО» - диметилсульфоксид, «ДМФ» - N,N-диметилформамид, CDI - 1,1'-карбонилдиимидазол, «ДХМ» или «CH2Cl2» - дихлорметан, «ДХЭ» - 1,2-дихлорэтан, «HCl» - соляная кислота, «EtOAc» - этилацетат, «PBS» - фосфатный буферный физиологический раствор, «IBMX» - 3-изобутил-1-метилксантин, «PEG» - полиэтиленгликоль, «MeOH» - метанол, «MeNH2» - метиламин, «N2» - газообразный азот, «iPrOH» - изопропиловый спирт, «Et2O» - этиловый эфир, «LAH» - алюмогидрид лития, «гептан» - н-гептан, «HMBA-AM» - аминометильная смола 4-гидроксиметилбензойной кислоты, «PdCl2(dppf)2» - комплекс с дихлорметаном дихлорида 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II), «HBTU» - 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфата, «DIEA» - диизопропилэтиламин, «CsF» - фторид цезия, «MeI» - йодистый метил, «AcN», «MeCN» или «CH3CN» - ацетонитрил, «ТФУ» - трифторуксусную кислоту, «ТГФ» - тетрагидрофуран, «НМП» - 1-метил-2-пирролидинон, «H2O» - воду, «BOC» - т-бутилоксикарбонил, «солевой раствор» - насыщенный водный раствор хлорида натрия, «М» - молярность, «мМ» - миллимолярность, «мкМ» - микромолярность, «нМ» - наномолярность, «Н» - нормальность, «ТСХ» - тонкослойную хроматографию, «ВЭЖХ» - высокоэффективную жидкостную хроматографию, «МСВР» - масс-спектр с высоким разрешением, «П.П.В.» - потери при высушивании, «мкКи» - микрокюри, «в/б» - внутрибрюшинно, «в.в.» -внутривенно, безв. - безводный, вод. - водный, мин. - минута, ч. - час, д. - день, нас. - насыщенный, с - синглет, д - дублет, т - триплет, к - квартет, м - мультиплет, дд - дублет дублетов, ш. - широкий, ЖХ - жидкостный хроматограф, МС - масс-спектрограф, ЭСИ/МС - ионизация электрораспылением/масс-спектрограф, ВУ - время удерживания, М - молекулярный ион, «~» - приблизительно.
Реакции, как правило, проводят в атмосфере азота. Растворители высушивают над сульфатом магния и выпаривают под вакуумом на роторном испарителе. Анализы ТСХ выполняют на планшетках с силикагелем EM Science 60 F254 с визуализацией УФ-излучением. Флэш-хроматографию выполняют на колонках Alltech, предварительно заполненных силикагелем. Спектры 1H ЯМР получают на частоте 300 МГц на спектрометре Gemini 300 или Varian Mercury 300 с 5 мм датчиком ASW и обычно записывают при комнатной температуре в дейтерированном растворителе, таком как D2O, DMSO-D6 или CDCl3, если не указано иное. Величины химического сдвига (δ) указаны в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта.
Эксперименты по жидкостной хроматографии высокого давления и масс-спектрометрии (ЖХМС) для определения времени удерживания (RT) и соответствующих масс ионов проводят с использованием одного из следующих методов:
Масс-спектры (МС) записывают на масс-спектрометре Micromass. Как правило, использовали ионизацию положительным электрораспылением со сканированием массы m/z от 100 до 1000. Жидкостную хроматографию осуществляли при помощи бинарного насоса и дегазатора Hewlett Packard серии 1100; в качестве вспомогательных детекторов использовали: УФ-детектор Hewlett Packard серии 1100, длина волны = 220 нм, и испарительный детектор светорассеяния (ELS) Sedere SEDEX 75, температура детектора = 46°C, давление N2=4 бар.
LCT: градиент (AcN+0,05% TFA):(H2O+0,05% TFA)=5:95 (0 мин) до 95:5 (2,5 мин) до 95:5 (3 мин). Колонка: YMC Jsphere 33×2 4 мкМ, 1 мл/мин.
MUX: Колонка: YMC Jsphere 33×2, 1 мл/мин
градиент (AcN+0,05% TFA):(H2O+0,05% TFA)=5:95 (0 мин) до 95:5 (3,4 мин) до 95:5 (4,4 мин)
LCT2: YMC Jsphere 33×2 4 мкМ, (AcN+0,05% TFA):(H2O+0,05% TFA)=5:95 (0 мин) до 95:5 (3,4 м мин) до 95:5 (4,4 мин)
QU: YMC Jsphere 33×2 1 мл/мин, (AcN+0,08% муравьиная кислота):(H2O+0,1% муравьиная кислота)=5:95 (0 мин) до 95:5 (2,5 мин) до 95:5 (3,0 мин)
Следующие примеры описывают методики, использующиеся для получения различных исходных веществ, используемых для приготовления соединений настоящего изобретения.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Промежуточное соединение (i)
Трет-бутиловый эфир 2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-карбоновой кислоты
К раствору N-BOC-3-пирролидинона (4,22 г, 22,9 ммоль) и 2-метилпирролина (1,95 г, 22,9 ммоль) (соль HCl получена добавлением 22,9 мл 1 М HCl в эфире в раствор 2-метилпирролина в ДХМ с последующим выпариванием) в ДХЭ (60 мл) медленно добавляли порошкообразный триацетоксиборгидрид натрия в токе N2 при комнатной температуре. Непрозрачный раствор желтоватого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ/МС - m/z 255 и 199 (основной пик и пик M-tBu).
Реакционную смесь гасили водным раствором NaHCO3. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Объединенные экстракты ДХМ промывали бикарбонатом натрия (10 мл) и солевым раствором (5 мл × 2), сушили (безводный карбонат калия), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя ДХМ и 7,5% MeOH в ДХМ, до получения названного соединения в виде жидкости, 5,50 г (выход: 94%). МС: 255 (M+H+); ТСХ: 0,5 (10% MeOH в ДХМ).
Промежуточное соединение (ii)
Гидрохлорид 2-метил-[1,3']бипирролидинила
Трет-бутиловый эфир 2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-карбоновой кислоты (промежуточное соединение (i), полученное выше, 5,50 г, 21,62 ммоль) обрабатывали 20 мл 4 M HCl в диоксане при температуре 0°C. Раствор перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Анализ ТСХ (10% MeOH в ДХМ) не показал присутствия исходного вещества. N2 пропускали через раствор в процессе перемешивания. Выходящий поток пропускали через раствор КОН в течение 30 мин, чтобы поглотить HCl. Растворитель удаляли выпариванием до сухого состояния для получения названного соединения в виде гигроскопического смолистого вещества, 5,3 г (~100%). Данное вещество использовали без дополнительной очистки в следующих стадиях, как показано ниже. ЖХ/МС: RT=0,35 мин, МС: 155 (M+H).
1Н ЯМР (D2O, 300 МГц): 4,30 (м), 3,85 (м), 3,76 (с), 3,5 (м), 3,46 (м), 3,32 (м), 2,66 (м) 2,28 (м), 2,10 (м), 1,46 (шс).
Промежуточное соединение (iii)
2-метил-1'-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3']бипирролидинил
Гидрохлорид 2-метил-[1,3']бипирролидинила (промежуточное соединение (ii), полученное выше, 5,3 г, 21,6 ммоль, 1,12 эквив.) растворяли в безводном ДМСО (30 мл). К данному раствору добавляли 5-фтор-2-нитротолуол (3,00 г, 18,78 ммоль, 1 эквив.) с последующим добавлением порошкообразного карбоната калия (8,9 г, 65 ммоль). Суспензию нагревали на масляной бане до 85°C в течение 4 ч, когда исходное вещество было израсходовано, как показал анализ ТСХ (5% MeOH в ДХМ) и ЖХ/МС. К суспензии добавляли 20 мл воды и 50 мл ДХМ. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ДХМ (20 мл × 2). Объединенные экстракты ДХМ промывали бикарбонатом натрия (20 мл) и солевым раствором (15 мл × 2), сушили (безводный карбонат калия), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя 5% MeOH в ДХМ, до получения названного соединения в виде твердого вещества желтого цвета после сушки, 5,47 г (100%). МС: 290 (M+H+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8,10 (д, 9 Гц, 1H), 6,36 (шд, 9 Гц, 1H), 6,28 (шс, 1H), 3,4-3,2 (м, 5H), 3,00-2,78 (м, 2H), 2,64 (с, 3H), 1,7-2,2 (м, 6H), 1,5 (м, 1H), 1,06 (м, 3H).
Промежуточное соединение (iv)
4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламин
Раствор 2-метил-1'-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3']бипирролидинила (промежуточное соединение (iii), полученное выше, 2,23 г, 7,7 ммоль) в MeOH деаэрировали и наддували азотом. В данный раствор добавляли Pd-C (10%). Данную смесь перемешивали под давлением H2 при комнатной температуре в течение 8 ч. Анализ ТСХ (10% MeOH в ДХМ) и ЖХ/МС показал, что реакция завершилась. Смесь пропускали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали до сухого состояния с дальнейшей сушкой под высоким вакуумом до образования жидкости красновато-коричневого цвета после сушки под высоким вакуумом для получения названного соединения в виде смолистой жидкости черного цвета, 1,73 г (86%). Данное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки и хранения. МС: 260 (M+H+).
Промежуточное соединение (v)
Трет-бутиловый эфир 3-(3R)-(толуол-4-сульфонилокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты
В круглодонную колбу помещают п-толуолсульфонилхлорид (16,01 г, 83,98 ммоль, 1,5 эквив.) и 150 мл безводного ДХМ. Раствор охлаждали на ледяной бане, вакуумировали и продували азотом. К данному раствору добавляли раствор (3R)-(-)-N-BOC-3-гидроксипирролидина (поставщик Aldrich, 10,47 г, 55,99 ммоль) в 50 мл ДХМ с последующим добавлением ДМАП (0,66 г) и триэтиламина (16,2 мл). Раствор перемешивали в атмосфере азота в течение ночи при температуре от примерно 0°C до комнатной температуры. Анализ ТСХ (5% MeOH в ДХМ для ИМ и ДХМ для продукта) показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь гасили добавлением амина на полимерном носителе (8 г), перемешивали в течение 30 мин и добавляли 100 мл ДХМ. Органическую фракцию промывали H3PO4 (1M, 2 × 50 мл), затем NaHCO3 (50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали (K2CO3), отфильтровали через слой силикагеля и концентрировали для получения названного соединения в виде жидкости, 15,82 г (82,8%).
МС: 363 (M+Na+); ТСХ (ДХМ) Rf=0,3.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ (м.д.): 7,80 (д, 9 Гц, 2H), 7,35 (д, 7,8 Гц, 2H), 5,04 (шс, 1H), 3,45 (м, 4H), 2,46 (шс, 3H), 2,05 (м, 2H), 1,43 (с, 9H).
Промежуточное соединение (vi)
Трет-бутиловый эфир 2-(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-карбоновой кислоты
Трет-бутиловый эфир 3-(3R)-(толуол-4-сульфонилокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение (v), полученное выше, 15,82 г, 46,4 ммоль, 1 эквив.) и S-(+)-2-метилпипериндин (полученный от Advanced Asymmetrics), (7,88 г, 92,79 ммоль, 2 эквив.) растворяли в безводном CH3CN (150 мл). К данному бесцветному раствору добавляли порошкообразный K2CO3 (325 меш, 98+%, 14,11 г, 102,08 ммоль, 2,2 эквив.) при комнатной температуре. Суспензию нагревали на масляной бане при температуре 80°C в течение 24 ч. Анализ ТСХ (3% MeOH в ДХМ для ИМ, 7,5% MeOH в ДХМ для продукта) показал, что ИМ был израсходован почти полностью. ЖХ/МС показал незначительное количество ИМ при m/z 363 и продукта при 255.
Суспензию концентрировали до сухого состояния. Остаток размешивали в воде (25 мл) и ДХМ (80 мл), две фазы фракционировали и водную фазу экстрагировали ДХМ (20 мл × 2). Объединенные экстракты ДХМ последовательно промывали бикарбонатом натрия (25 мл) и солевым раствором (25 мл), сушили над безводным карбонатом калия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя MeOH в ДХМ (от 0 до 7,5%), до получения названного соединения в виде смолистого вещества, 7,91 г (67%). ЖХ/МС: RT=1,27 мин., МС: 255 (M+H).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 3,15 (м, 2H), 3,3 (м, 3H), 2,97 (м, 1H), 2,71 (м, 1H), 2,47 (м, 1H), 1,98 (м, 2H), 1,96-1,67 (м, 4H), 1,46 (с, 9H), 1,06 (д, 6,2 Гц, 3H).
Промежуточное соединение (vii)
Трет-бутиловый эфир 2-(2R)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-карбоновой кислоты
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным получению промежуточного соединения (vi), путем конденсации трет-бутилового эфира 3-(3R)-(толуол-4-сульфонилокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение (v), полученное выше) и R-(-)-2-метилпипериндина (получен от Advanced Asymmetrics). ЖХ/МС: RT=1,05 мин, МС: 255 (M+H).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 3,30 (м, 1H), 3,14 (шс, 2H), 2,91 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,51 (м, 1H), 2,07-1,69 (м, 6H), 1,46 (с, 9H), 1,10 (д, 6,0 Гц, 3H).
Промежуточное соединение (viii)
Трет-бутиловый эфир 3-(3S)-(толуол-4-сульфонилокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты
В круглодонную колбу поместили 80 мл безводного ДХМ. Растворитель вакуумировали и продували азотом. К данному растворителю добавляли (3S)-1-BOC-3-пирролидинол (полученный от Astatech, 16,32 г, 33,8 ммоль) и ДМАП (0,4 г). Раствор охлаждали на ледяной бане. В данный охлажденный раствор перенесли раствор п-толуолсульфонилхлорида (9,67 г, 50,87 ммоль, 1,5 эквив.) в 20 мл ДХМ. После удаления ледяной бани раствор перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. Анализ ТСХ (5% MeOH в ДХМ для ИМ, визуализация I2; ДХМ для продукта, УФ) показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь гасили добавлением амина на полимерном носителе (4,5 г), перемешивали в течение 30 мин, добавляли 50 мл ДХМ и фильтровали. Фильтр промывали DCM. Органическую фракцию промывали H3PO4 (1M, 2 × 50 мл), затем NaHCO3 (50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали (K2CO3), отфильтровывали и концентрировали до получения жидкости. Полученный продукт очищали на колонке с силикагелем (110 г) на Analogix, используя 0-2% MeOH в ДХМ, для получения очищенного продукта, 8,82 г (выход: 77%).
ТСХ (ДХМ) Rf=0,3. ЖХ: Rt=3,55 мин., 100% чистота по молекулярному иону, МС: 363 (M+Na); 342, 327, 286 (основной пик).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 7,81 (д, 8,7 Гц, 2H), 7,37 (д, 8,7 Гц, 2H), 5,04 (шс, 1H), 3,45 (м, 4H), 2,46 (с, 3H), 1,44 (с, 9H).
Промежуточное соединение (ix)
Трет-бутиловый эфир 2-(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-карбоновой кислоты
Трет-бутиловый эфир 3-(3S)-(толуол-4-сульфонилокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение (viii), полученное выше) (6,82 г, 19,97 ммоль, 1 эквив.) и S-(+)-2-метилпипериндин (полученный от Advanced Asymmetrics, 3,40 г, 40 ммоль, 2 эквив.) растворяли в безводном CH3CN (65 мл). К данному бесцветному раствору добавляли порошкообразный K2CO3 (325 меш, 98+%, 6,10 г, 44,2 ммоль, 2,2 эквив.) при комнатной температуре. Суспензию нагревали в процессе перемешивания в атмосфере азота над масляной баней при температуре 80°C в течение 24 ч. Анализ ТСХ (3% MeOH в ДХМ для ИМ, 7,5% MeOH в ДХМ для продукта) показал, что ИМ был израсходован почти полностью. ЖХ/МС показал незначительное количество ИМ при m/z 363. Суспензию концентрировали до сухого состояния. Остаток разводили в воде (25 мл) и ДХМ (80 мл), две фазы фракционировали и водную фазу экстрагировали ДХМ (20 мл × 2). Объединенные экстракты ДХМ последовательно промывали бикарбонатом натрия (25 мл) и солевым раствором (25 мл), сушили (безводный карбонат калия), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (70 г) на Analogix, элюируя MeOH в ДХМ (от 0 до 7,5%) до получения 4,08 г (80,3%) названного соединения в виде смолистого вещества. ЖХ/МС: RT=1,14 мин, МС: 255 (M+H).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 3,30 (м, 1H), 3,14 (шс, 2H), 2,91 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,51 (м, 1H), 2,07-1,69 (м, 6H), 1,46 (с, 9H), 1,10 (д, 6,0 Гц, 3H).
Промежуточное соединение (x)
Трет-бутиловый эфир 2-(2R)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-карбоновой кислоты
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным получению промежуточного соединения (ix), путем конденсации трет-бутилового эфира 3-(3S)-(толуол-4-сульфонилокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение (viii), полученное выше) и R-(-)-2-метилпипериндина (получен от Advanced Asymmetrics). ЖХ/МС: RT=1,09 мин, МС: 255 (M+H).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 3,15 (м, 2H), 3,3 (м, 3H), 2,97 (м, 1H), 2,71 (м, 1H), 2,47 (м, 1H), 1,98 (м, 2H), 1,96-1,67 (м, 4H), 1,46 (с, 9H), 1,06 (д, 6,2 Гц, 3H).
Промежуточное соединение (xi)
2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил
Трет-бутиловый эфир 2-(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-карбоновой кислоты (7,91 г, 31,14 ммоль) обрабатывали 28,8 мл HCl в диоксане при температуре 0°C. Раствор перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Анализ ТСХ (10% MeOH в ДХМ) и ЖХ/МС не показал присутствия исходного вещества. Азот пропускали через раствор в процессе перемешивания. Выходящий поток пропускали через раствор КОН в течение 1 ч, чтобы поглотить HCl. Растворитель удаляли выпариванием до сухого состояния для получения названного соединения в виде гигроскопического густого смолистого вещества (соль 2HCl, в гидратированной форме, точный состав неизвестен), 8,07 г (~100 %). МС: 155 (M+H).
1H ЯМР (D2O, 300 МГц), δ (м.д.): 11,6 (шс, 1H), 9,1 (шс, 1H), 4,12 (м, 1H) 3,5 (м, 2H), 3,3-3,1 (м, 3H), 2,4-2,1 (м, 4H), 2,4 (м, 2H), 1,6 (м, 1H), 1,4 (д, 6,0 Гц, 3H).
Промежуточное соединение (xii)
2(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным получению промежуточного соединения (xi), путем кислотного гидролиза трет-бутилового эфира 2-(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-карбоновой кислоты (промежуточное соединение (vi), полученное выше).
ЖХ/МС: RT=0,37 мин, МС: 155 (M+H).
1H ЯМР (D2O, 300 МГц), δ (м.д.): 11,6 (шс, 1H), 9,1 (шс, 1H), 4,12 (м, 1H) 3,5 (м, 2H), 3,3-3,1 (м, 3H), 2,4-2,1 (м, 4H), 2,4 (м, 2H), 1,6 (м, 1H), 1,4 (д, 6,0 Гц, 3H).
Промежуточное соединение (xiii)
2(2R)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным получению промежуточного соединения (xi), путем кислотного гидролиза трет-бутилового эфира 2-(2R)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-карбоновой кислоты (промежуточное соединение (vii), полученное выше).
Промежуточное соединение (xiv)
2(2R)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным получению промежуточного соединения (xi), путем кислотного гидролиза трет-бутилового эфира 2-(2R)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-карбоновой кислоты (промежуточное соединение (x), полученное выше). МС: 155.
1H ЯМР (D2O, 300 МГц), δ (м.д.): 11,6 (шс, 1H), 9,1 (шс, 1H), 4,12 (м, 1H) 3,5 (м, 2H), 3,3-3,1 (м, 3H), 2,4-2,1 (м, 4H), 2,4 (м, 2H), 1,6 (м, 1H), 1,4 (д, 6,0 Гц, 3H).
Промежуточное соединение (xv)
2-(2S)-метил-1'-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3'(3'R)]бипирролидинил
2-(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил (0,23 г, 1,2 ммоль) растворяли в безводном ДМСО (5 мл) в колбе. К данному раствору добавляли 5-фтор-2-нитротолуол (223 мг, 1,44 ммоль) с последующим добавлением порошкообразного карбоната калия (662 мг, 4,8 ммоль). Суспензию нагревали на масляной бане до 85°C (температура бани) в течение 4 ч, когда исходное вещество было израсходовано, что было подтверждено анализом ТСХ (5% MeOH/ДХМ) и ЖХ/МС. МС показал 290 (основной пик).
К суспензии добавляли 2 мл воды и 5 мл ДХМ. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 2). Объединенные экстракты ДХМ промывали бикарбонатом натрия (5 мл) и солевым раствором (5 мл × 2), сушили (безводный карбонат калия), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя 5% MeOH в ДХМ, до получения названного соединения в виде твердого вещества желтого цвета после сушки. ЖХ/МС: RT=1,38 мин, МС: 290 (M+H).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 8,10 (д, 9,1 Гц, 1H), 6,36 (дд, 9,2, 2,5 Гц, 1H), 6,28 (д, 2,4 Гц, 1H), 3,654 (м, 2H), 3,37 (м, 3H), 2,99 (дт, 3,7 Гц, 8,8 Гц, 1H), 2,84 (секстет, 6,6 Гц, 1H), 2,65 (с, 3H), 2,56 (к, 8,1 Гц, 1H), 2,31 (м, 2H), 2,11 (м, 2H) 1,87 (м, 1H), 1,08 (д, 6,2 Гц, 3H).
Аналитическая хиральная ВЭЖХ протекала в следующих условиях: изократический 100% изопропанол с 0,5% IP-амином 5 мл/мин, выходное давление 150 бар, 200 нМ. Были получены следующие результаты: RT=10,92 мин; э.и. 100%.
Промежуточное соединение (xvi)
2-(2S)-метил-1'-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3'(3'S)]бипирролидинил
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным получению промежуточного соединения (xv), путем конденсации 2-(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинила и 5-фтор-2-нитротолуола. ЖХ/МС: RT=1,43 мин, МС: 290 (M+H).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 8,10 (д, 9,2 Гц, 1H), 6,36 (дд, 9,2, 2,8 Гц, 1H), 6,28 (д, 2,2 Гц, 1H), 3,6 (м, 2H), 3,3 (м, 3H), 3,00-2,78 (дт, 3,5 Гц, 8,8 Гц, 2H), 2,79 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 2,56 (м, 1H), 2,03 (м, 2H) 1,98 (м, 2H), 1,45 (м, 1H), 1,08 (д, 6,2 Гц, 3H).
Аналитическая хиральная ВЭЖХ протекала в следующих условиях: изократический 100% изопропанол с 0,5% IP-амином 5 мл/мин, выходное давление 150 бар, 200 нМ. Были получены следующие результаты: RT=8,16 мин; э.и. 100%.
Промежуточное соединение (xvii)
2-(2R)-метил-1'-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3'(3'S)]бипирролидинил
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным получению промежуточного соединения (xv), путем конденсации 2-(2R)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинила и 5-фтор-2-нитротолуола. ЖХ/МС: RT=1,41 мин, МС: 290 (M+H).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 8,10 (д, 9,1 Гц, 1H), 6,36 (дд, 9,2, 2,5 Гц, 1H), 6,28 (д, 2,4 Гц, 1H), 3,654 (м, 2H), 3,37 (м, 3H), 2,99 (дт, 3,7 Гц, 8,8 Гц, 1H), 2,84 (секстет, 6,6 Гц, 1H), 2,65 (с, 3H), 2,56 (к, 8,1 Гц, 1H), 2,31 (м, 2H), 2,11 (м, 2H) 1,87 (м, 1H), 1,08 (д, 6,2 Гц, 3H).
Аналитическая хиральная ВЭЖХ протекала в следующих условиях: изократический 100% изопропанол с 0,5% IP-амином 5 мл/мин, выходное давление 150 бар, 200 нМ. Были получены следующие результаты: RT=11,93 мин; э.и. 100%.
Промежуточное соединение (xviii)
2-(2R)-метил-1'-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3'(3'R)]бипирролидинил
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным получению промежуточного соединения (xv), путем конденсации 2-(2R)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинила и 5-фтор-2-нитротолуола. ЖХ/МС: RT=1,43 мин, МС: 290 (M+H).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 8,10 (д, 9,2 Гц, 1H), 6,36 (дд, 9,2, 2,8 Гц, 1H), 6,28 (д, 2,2 Гц, 1H), 3,6 (м, 2H), 3,3 (м, 3H), 3,00-2,78 (дт, 3,5 Гц, 8,8 Гц, 2H), 2,79 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 2,56 (м, 1H), 2,03 (м, 2H) 1,98 (м, 2H), 1,45 (м, 1H), 1,08 (д, 6,2 Гц, 3H).
Аналитическая хиральная ВЭЖХ протекала в следующих условиях: изократический 100% изопропанол с 0,5% IP-амином 5 мл/мин, выходное давление 150 бар, 200 нМ. Были получены следующие результаты: RT=8,95 мин; э.и. 100%.
Промежуточное соединение (xix)
2-метил-4-(2-(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламин
Раствор 2-(2S)-метил-1'-(3-метил-4-нитро-фенил)-[1,3'(3'R)]бипирролидинила (2,02 г, 6,98 ммоль) в MeOH (40 мл) деаэрировали и наддували азотом. В данный раствор добавляли Pd-C (10%, 0,2 г). Данную смесь перемешивали под давлением H2 при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего анализ ТСХ (10% MeOH в ДХМ) и ЖХ/МС показал, что реакция завершилась, и продукт детектировали МС на 261. Смесь пропускали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали до сухого состояния с дальнейшей сушкой до получения названного соединения в виде жидкости красновато-коричневого цвета после сушки под высоким вакуумом, 1,81 г (выход 100%). ЖХ/МС: 260, ТСХ (10% MeOH/ДХМ): 0,3 Rf.
Данное вещество использовали непосредственно без хранения и дополнительной очистки.
Промежуточное соединение (xx)
2-метил-4-(2-(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламин
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным получению промежуточного соединения (xx), путем гидрирования 2-(2S)-метил-1'-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3'(3'S)]бипирролидинила. ЖХ/МС: 260, ТСХ (10% MeOH/ДХМ): 0,3 Rf.
Промежуточное соединение (xxi)
2-метил-4-(2-(2R)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламин
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным получению промежуточного соединения (xx), путем гидрирования 2-(2R)-метил-1'-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3'(3'S)]бипирролидинила. ЖХ/МС: 260, ТСХ (10% MeOH/ДХМ): 0,3 Rf.
Промежуточное соединение (xxii)
2-метил-4-(2-(2R)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламин
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным получению промежуточного соединения (xx), путем гидрирования 2-(2R)-метил-1'-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3'(3'R)]бипирролидинила. ЖХ/МС: 260, ТСХ (10% MeOH/ДХМ): 0,3 Rf.
Пример 1
Трифторацетат [4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида пиперидин-1-карбоновой кислоты
Смесь 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина (34 мг, 0,13 ммоль, диастереоизомерная смесь), пиперидина (12 мг, 0,14 ммоль) и карбонилдиимидазола (26 мг, 0,16 ммоль) в 3 мл ДМФ нагревали при температуре 80° в течение 14 ч, фильтровали и выпаривали. В результате ВЭЖХ-ОФ получали 10 мг (16%) названного соединения.
ЖХ/МС: RT=1,05 мин., МС: 357,3 (M+H).
Пример 2
Трифторацетат [3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида 3-(ацетилметиламино)-пирролидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3-(ацетилметиламино)-пирролидином и карбонилдиимидазолом. МС: 428,3 (M+H).
Пример 3
Трифторацетат 1-циклогексил-3-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевины
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с циклогексиламином и карбонилдиимидазолом. МС: 371,3 (M+H).
Пример 4
Трифторацетат [4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида 4-фенилпиперазин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-фенилпиперазином и карбонилдиимидазолом. МС: 434,3 (M+H).
Пример 5
Трифторацетат [4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 4-метилпиперазином и карбонилдиимидазолом. МС: 372,3 (M+H).
Пример 6
Трифторацетат [4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида 1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 1,3-дигидроизоиндолом и карбонилдиимидазолом. МС: 391,3 (M+H).
Пример 7
Трифторацетат 1-(3-цианофенил)-3-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевины
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3-цианоанилином и карбонилдиимидазолом. МС: 390,2 (M+H).
Пример 8
Трифторацетат 1-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-тиофен-2-илметилмочевины
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с тиофен-2-илметиламином и карбонилдиимидазолом. МС: 385,2 (M+H).
Пример 9
Трифторацетат 1-(3,5-дихлорбензил)-3-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевины
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3,5-дихлорбензиламином и карбонилдиимидазолом. МС: 461,2 (M+H).
Пример 10
Трифторацетат 1-циклогексил-3-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевины
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с циклогексиламином и карбонилдиимидазолом. МС: 385,3 (M+H).
Пример 11
Трифторацетат 1-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-тиофен-2-илметилмочевины
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с тиофен-2-илметиламином и карбонилдиимидазолом. МС: 399,2 (M+H).
Пример 12
Трифторацетат 1-(3,5-дихлорфенил)-3-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевины
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3,5-дихлорфениламином и карбонилдиимидазолом. МС: 433,2 (M+H).
Пример 13
Трифторацетат [4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида 4-ацетилпиперазин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 1-пиперазин-1-илэтаноном и карбонилдиимидазолом. МС: 400,3 (M+H).
Пример 14
Трифторацетат [4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида 3-(ацетилметиламино)-пирролидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3-(ацетилметиламино)-пирролидином и карбонилдиимидазолом. МС: 414,3 (M+H).
Пример 15
Трифторацетат 1-(3,5-дихлорфенил)-3-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевины
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3,5-дихлофениламином и карбонилдиимидазолом. МС: 447,2 (M+H).
Пример 16
Трифторацетат 1-циклогексил-3-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевины
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с циклогексиламином и карбонилдиимидазолом. МС: 385,3 (M+H).
Пример 17
Трифторацетат [2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с N-метилпиперазином и карбонилдиимидазолом. МС: 386,3 (M+H).
Пример 18
Трифторацетат [2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида 1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты
Названное соединение получено способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 1,3-дигидроизоиндолом и карбонилдиимидазолом. МС: 405,3 (M+H).
Пример 19
Трифторацетат 1-(3,5-дихлорфенил)-3-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевины
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3,5-дихлорфениламином и карбонилдиимидазолом. МС: 447,2 (M+H).
Пример 20
Трифторацетат [3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с N-метилпиперазином и карбонилдиимидазолом. МС: 386,3 (M+H).
Пример 21
Трифторацетат [3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида 1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 1,3-дигидроизоиндолом и карбонилдиимидазолом. МС: 405,3 (M+H).
Пример 22
Трифторацетат [3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида 4-ацетилпиперазин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 1-пиперазин-1-илэтаноном и карбонилдиимидазолом. МС: 414,3 (M+H).
Пример 23
Трифторацетат 1-(3-цианофенил)-3-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевины
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с 3-цианофениламином и карбонилдиимидазолом. МС: 404,3 (M+H).
Пример 24
Трифторацетат [3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амида пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания 3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с пиперидином и карбонилдиимидазолом. МС: 371,3 (M+H).
Пример 25
Трифторацетат 1-(3,5-дихлорбензил)-3-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-мочевины
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 1, путем сочетания (2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфениламина с 3,5-дихлорбензиламином и карбонилдиимидазолом. МС: 371,3 (M+H).
Пример 26
[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид морфолин-4-карбоновой кислоты
Стадия 1: 2-метил-4-(2-(2S)-метил-[1,3']-(3'S)бипирролидинил-1'-ил)-фениламин (50 мг, 0,2 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл). Раствор охлаждали в ледяной бане. К данному охлажденному раствору добавляли раствор нитрофенилхлорформиата (68 мг, 0,34 ммоль, 1,8 эквив.) в 1 мл ДХМ и затем 0,5 мл пиридина. Раствор перемешивали в атмосфере азота при температуре 0°C в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Промежуточное соединение показало Rf 0,75 в ТСХ (10% метанола в ДХМ); ЖХ/МС: время удерживания: 3,172 мин, МС: 425,2. Данное промежуточное соединение в растворе использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: К полученной выше реакционной смеси добавляли 200 мг морфолина при комнатной температуре. Полученный прозрачный раствор коричневатого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Анализ ТСХ (10% метанола в ДХМ) показал исчезновение промежуточного карбамата и продукта при Rf 0,55. МС: 373,3. Реакционную смесь гасили добавлением 3 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 3 мл ДХМ. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2 мл × 2). Объединенные экстракты ДХМ последовательно промывали бикарбонатом натрия (2 мл) и солевым раствором (2 мл × 2), сушили (безводный карбонат калия), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-10% MeOH в ДХМ, до получения названного соединения, 29,6 мг (32% выход) в виде твердого вещества после сушки. ЖХ/МС: время удерживания: TR=1,32 мин, МС: 373,3.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ (м.д.): 7,19 (д, 9,3 Гц, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,36 (с, 1H), 5,84 (с, 1H), 3,73 (м, 4H), 3,49 (м, 2H), 3,44 (м, 4H), 3,25 (м, 2H), 3,19 (м, 1H), 2,77 (м, 1H), 2,54 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,02-1,75 (м, 3H), 1,56-1,40 (м, 4H), 1,14 (д, 5,8 Гц, 3H).
Пример 27
1-циклогексилметил-3-[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 26, путем сочетания 2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с циклогексилметиламином при выходе 52%. ЖХМС: RT=2,93 мин, МС: 399,31 (M+H).
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ (м.д.): 7,06 (д, 8,2 Гц, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,65 (с, 1H), 3,73 (м, 4H), 4,46 (м, 1H), 3,54 (м, 1H), 3,40-3,25 (м, 4H), 3,02 (м, 3H), 2,81 (м, 1H), 2,57 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,06-1,96 (м, 4H), 1,85-1,60 (м, 10H), 1,49 (м, 1H), 1,21 (м, 1H), 1,15 (д, 6,2 Гц, 3H), 0,85 (м, 1H).
Пример 28
[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид морфолин-4-карбоновой кислоты
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 26, путем сочетания 2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с морфолином при выходе 81%. ЖХ/МС: время удерживания: TR=1,27 мин, МС: 373,3.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ (м.д.): 7,19 (д, 9,7 Гц, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 3,73 (м, 4H), 3,45 (м, 4H), 3,40-3,26 (м, 4H), 3,19 (м, 1H), 2,99 (м, 1H), 2,80 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,06-1,73 (м, 4H), 1,56-1,40 (м, 2H), 1,15 (д, 6,2 Гц, 3H).
Пример 29
1-циклогексилметил-3-[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 26, путем сочетания 2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с циклогексилметиламином при выходе 71%. ЖХМС: RT=3,04 мин, МС: 399,31 (M+H).
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ (м.д.): 7,06 (д, 8,3 Гц, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,63 (с, 1H), 3,73 (м, 4H), 4,45 (м, 1H), 3,43-3,25 (м, 5H), 3,02 (м, 3H), 2,89 (м, 1H), 2,58 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,06-1,96 (м, 4H), 1,85-1,60 (м, 10H), 1,49 (м, 1H), 1,21 (м, 1H), 1,16 (д, 6,3 Гц, 3H), 0,85 (м, 1H).
Пример 30
[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-этилпиперазин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 26, путем сочетания 2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с N-1-этилпиперазином при выходе 76%. ЖХМС: RT=2,15 мин, МС: 400,30 (M+H).
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ (м.д.): 7,06 (д, 8,3 Гц, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,83 (с, 1H), 3,58 (м, 4H), 3,43-3,25 (м, 5H), 3,02 (м, 1H), 2,89 (м, 1H), 2,58 (м, 1H), 2,58 (м, 6H), 2,24 (с, 3H), 2,06-1,40 (м, 6H), 1,85-1,60 (м, 5H).
Пример 31
1-гексил-3-[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина
Названное соединение получали способом, по существу аналогичным примеру 26, путем сочетания 2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фениламина с гексиламином при выходе 79%. ЖХМС: RT=3,09 мин, МС: 387,32 (M+H).
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ (м.д.): 7,05 (д, 8,3 Гц, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,37 (м, 1H), 5,66 (м, 1H), 4,40 (с, 1H), 3,43-3,14 (м, 8H), 3,01 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 2,58 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,09-1,75 (м, 4H), 1,48 (м, 3H), 1,24 (м, 6H), 1,16 (д, 6,2 Гц, 3H), 0,86 (м, 3H).
Биологические примеры
Пример 32
В настоящем примере продемонстрирована эффективность соединений настоящего изобретения как лигандов рецепторов Н3. Известно, что соединения настоящего изобретения вытесняют радиолиганд [3H]-метилгистамин, который связан с мембранами клеток млекопитающих, экспрессирующих рецепторы Н3 макак-резусов (Macacca Mulatta). Эти соединения обладают константами аффинности (Ki) к резусам Н3 в интервале от 1 мкМ до <1 нМ. Кроме того, посредством анализа связывания радиолиганда GTPγS было показано, что соединения настоящего изобретения ингибируют конститутивную функциональную активность резуса Н3 в клеточных мембранах. Такое ингибирование связывания радиоактивного лиганда GTPγS, опосредованное базальными резусами Н3, показывает, что соединения настоящего изобретения могут применяться в качестве обратных агонистов. Эти соединения снижают уровень связывания радиоактивного лиганда GTPγS рецепторов резусов Н3 на 0-40% ниже базальных уровней.
Мембраны резусов Н3 получали из клеточной линии Flp-In T-REx 293 (Invitrogen), которая стабильно трансфектировалась с pcDNA5/FRT/TO (Invitrogen), содержащей рецептор Н3 макаки-резуса (Macacca Mulatta) из 445 аминокислот. (Genbank #AY231164). Стабильно трансфектированные культуры амплифицировали в матрасах для культивирования тканей с помощью стандартных методов культивирования тканей и индуцировали для экспрессии резуса Н3 посредством воздействия 500 нг/мл тетрациклина (Cellgro) в течение 24 часов. После индукции клетки отделяли от матрасов с помощью Cell Stripper (Cellgro). Клетки центрифугировали (1000 × g, 5 мин) и осадок замораживали в бане этанол-сухой лед, с тем чтобы разрушить клеточные мембраны. Замороженный осадок клеток ресуспендировали в 5 мМ HEPES (pH 7,4, Invitrogen) при концентрации собранных клеток 10 мл/1000 см2. Суспензию клеток отсасывали иглой 18 размера (2-3×), а потом иглой 23 размера (2-3×), чтобы в еще большей степени разрушить клеточные мембраны. Суспензию клеток центрифугировали (40000 × g, 30 мин). Осадок клеточных мембран ресуспендировали в 5 мМ HEPES (pH 7,4, Invitrogen) при конечной концентрации белка 10 мг/мл. Мембраны Н3 резуса хранили под жидким азотом, прежде чем использовать их для анализа связывания [3H]-метилгистамина и радиоактивного лиганда GTPγS.
Анализ связывания радиоактивного лиганда резуса Н3 проводили с использованием мембран рецептора Н3 резуса (приготовленных, как описано выше), [3H]-метилгистамина (Perkin Elmer) и гранул WGA SPA (сцинтилляционный анализ сближения с использованием агглютинина из проростков пшеницы) (Amersham). Анализ проводили в 96-ячеечном планшете Opti-Plates (Packard). В каждой реакции использовали 50 мкл мембран резуса Н3 (20-30 мкг суммарного белка), 50 мкл гранул WGA SPA (0,1 мкг) и 50 мкл 83 Ки/ммоль [3H]-метилгистамина (конечная концентрация 2 нМ) и 50 мкл исследуемого соединения. Соединения настоящего изобретения и/или носитель разбавляли буфером связывания из исходных растворов 10 мМ в DMSO. Планшеты для анализа запечатывали TopSeal (Perkin Elmer) и перемешивали на шейкере (25°C, 1 час). Планшеты для анализа считывали на сцинтилляционном счетчике TopCount (Packard). Анализ результатов проводили посредством трансформации Хилла, и значения Ki определяли по уравнению Ченга-Прусоффа. Результаты приведены в таблице 1.
Пример 33
Данный пример иллюстрирует селективную аффинность соединений настоящего изобретения в отношении рецепторов Н3 и демонстрирует низкую активность в отношении сайта МСН-1 рецептора.
Аффинность Н3 соединений настоящего изобретения измеряли в соответствии с методами, приведенными в примере 32.
Активность соединений настоящего изобретения в сайте рецептора MCH-1, при ее наличии, измеряли в соответствии с методами, описанными ниже.
Испытываемые соединения: Соединения настоящего изобретения хранили в 96-ячеечных планшетах для микротитрования (1 мкл, 10 мМ, 100% DMSO). Каждый из испытываемых образцов разбавляли 249 мкл 100% DMSO (разбавление 1:250). Испытываемые соединения дополнительно разбавляли 1:4 (0,1% DMSO) во время анализа, в результате конечная концентрация испытываемого соединения составляла 10 мкМ.
Отрицательный контроль: 40 мкМ MCH-1 в аналитическом буфере с 0,4% DMSO переносили в планшеты микротитрования для разбавления с целью контроля, что обеспечило конечную концентрацию 10 мкМ.
Холостой контроль: Аналитический буфер, содержащий 0,4% DMSO, переносили в планшеты микротитрования для разбавления, с тем чтобы провести холостой опыт.
Порядок проведения анализа: Фильтровальные планшеты с 250 мл 0,5% раствора PEI в ячейке инкубировали 2 часа при комнатной температуре. PEI удаляли вакуумным фильтрованием перед отбором пипеткой (Univac Polyfiltronic/Whatman). Раствор соединения, приготовленный выше (50 мкл), или MCH-1 (отрицательный контроль) или буфер/DMSO (положительный контроль) добавляли в 96-ячеечный круглодонный планшет для микротитрования. Затем добавляли 50 мкл раствора лиганда с [125J], после чего приливали 100 мкл мембранной суспензии. Ячейки закрывали крышками и инкубировали 60 мин при 25°C. Образцы переносили в фильтровальную планшету GF/B. Реакционную смесь удаляли вакуумным фильтрованием, промывали 4 × 300 мкл промывным буфером, охлажденным до температуры замерзания, и раствор после промывки удаляли вакуумным фильтрованием. Резиноподобный слой на дне планшета затем удаляли и фильтры осушали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли 25 мкл сцинтилляционной смеси, и планшеты запечатывали, после чего добавляли рамки для планшетов и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем измеряли уровень радиоактивности, стандартные параметры для 125J, 30 сек на ячейку. На основе этого определяли процент ингибирования связывания лиганда.
Результаты: Как правило, соединения настоящего изобретения демонстрировали значение ki для связывания с рецептором Н3 резуса в интервале от примерно 90 нМ до менее 10 нМ, тогда как процент ингибирования связывания лиганда рецептором MCH-1 был менее 50% при концентрации 10 мкМ. Данный сравнительный пример показывает, что соединения настоящего изобретения могут быть более чем в тысячу раз более селективными на сайте рецептора Н3, чем на сайте рецептора МСН-1.
Пример 34
Настоящий пример иллюстрирует исследование эффективности соединений настоящего изобретения при увеличении бодрствования в моделях животных.
Самцы крыс Спраг-Доули (Charles River, France) весом 250±10 г получали анестезию ZoletilR 50 (60 мг/кг в/б) и фиксировались в стереотаксическом устройстве. Кортикальные электроды (небольшие винтовые электроды из нержавеющей стали диаметром 0,9 мм) ввинчивали в кость над сенсомоторной частью коры головного мозга (1,5 мм латерально по отношению к медиальному шву и 1,5 мм за фронтально-теменным швом), зрительной частью коры (1,5 мм латерально к медиальному шву и 1,5 мм перед затылочно-теменным швом), а также над мозжечком (электрод сравнения). Кортикальные электроды подключали к разъему (Winchester, 7-проводников) и фиксировали зубным цементом к черепу.
Через три недели послеоперационного восстановления животных помещали в плексигласовые цилиндры (60 см диаметром) со свободным доступом к пище и воде. Температуру в помещении поддерживали на постоянном уровне (21±1°C), и освещение поддерживали с 07.00 ч до 19.00 ч. Регистрацию показаний у крыс проводили с 10.00 ч до 16.00 ч в течение трех последовательных дней: контрольный день (D1), день приема лекарства (D2) и день после приема лекарства (D3). Носитель (D1 и D3) или лекарство (D2) вводили за 15 мин до регистрации.
Активность сенсомоторной и зрительной части коры регистрировали посредством сравнения со стандартным электродом, помещенным над корой мозжечка. Выделяли три стадии:
- бодрствование (Б), которое характеризовалось быстрой электрической кортикальной активностью с низким напряжением (ECoG);
- сон НБДГ (небыстрое движение глаз или медленноволновой сон: МВС), который характеризовался ростом электрической кортикальной активности; формирование медленных волн высокой амплитуды со всплесками сонного веретена;
- сон БДГ (быстрое движение глаз или парадоксальный сон: ПС), который характеризовался гиперсинхронизацией тета-ритма в зрительной области.
Анализ сигнала ECoG проводил автоматически посредством компьютерной системы, распознающей различные фазы сна с помощью последовательного спектрального анализа десятисекундных периодов (программное обеспечение Deltamed “Coherence”).
Соединения настоящего изобретения растворяли в 0,6% MTC твина и вводили перорально (п/о). Объем инъекции составлял 0,5 мл/100 г веса тела.
Два вида анализа использовали для количественного определения эффектов воздействия соединений настоящего изобретения на переменные сна-бодрствования: анализ часового периода и анализ шестичасового периода.
Результаты выражены в минутах (часовой период анализа) или в процентах от контрольных значений (100%). Статистический анализ данных проводили с использованием t-критерия Стьюдента для парных значений, с тем чтобы определить значительные отклонения от контрольных значений.
Пример 35
Тест стресс-индуцированных ультразвуковых вокализаций у взрослых крыс
Настоящий пример иллюстрирует исследование эффективности соединений настоящего изобретения в качестве антидепрессантов в моделях животных.
Использованная процедура была адаптирована на основе методики, описанной в работе Van Der Poel A.M, Noach E.J.K, Miczek K.A (1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and benzodiazepines. Psychopharmacology 97:147-8. Крыс во время сеанса обучения помещали в клетку с решетчатым полом из нержавеющей стали (MED Associates, Inc., St. Albans, VT). Четыре удара электрическим током (0,8 мА, 3 сек) производили каждые 7 сек, а затем регистрировали ультразвуковые сигналы (UV, 22 кГц) с помощью системы Ultravox (Noldus, Wageningen, The Netherlands) в течение 2 мин. Модифицированный ультразвуковой детектор (модель Mini-3 bat), связанный с микрофоном, использовали для преобразования ультразвукового сигнала в слышимый звук. Затем сигнал фильтровали и передавали на компьютер, где программное обеспечение Ultravox регистрировало каждый всплеск UV, который продолжался более 10 мсек. Крыс отбирали по продолжительности их UV (>40 сек) и проводили тест в течение 4 ч после обучения. Для проведения теста крыс помещали в ту же клетку, где проводили обучение. Производили один удар электрическим током (0,8 мА, 3 сек), после чего регистрировали UV (продолжительность и частоту) в течение 2 мин с использованием системы Ultravox. Соединения настоящего изобретения вводили п/о за 60 мин до тестирования.
Пример 36
Тест принудительного плавания у крыс
Настоящий пример дополнительно иллюстрирует исследование эффективности соединений настоящего изобретения в качестве антидепрессантов в моделях животных.
Процедура представляет собой модификацию подхода, описанного в работе Porsolt et al. (1977) Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature 266:730-2. Крыс помещали в отдельный стеклянный цилиндр (40 см высотой, 17 см в диаметре), содержащий воду (21°C), налитую до высоты 30 см. Проводили два сеанса плавания (15-минутный сеанс обучения с последующим через 24 часа 6-минутным тестом). После каждого сеанса плавания крыс помещали под нагревательную лампу во избежание гипотермии. Продолжительность состояния неподвижности измеряли в ходе 6-минутного теста. Соединения настоящего изобретения вводили п/о дважды (через 15 мин после сеанса обучения и за 60 мин до теста).
Несмотря на то что настоящее изобретение проиллюстрировано некоторыми из приведенных выше примеров, их не следует толковать как ограничивающие сферу его охвата, а напротив, как отмечалось выше в настоящем документе, данное изобретение распространяется и на родственные области. Возможны различные модификации и осуществления, не отклоняющиеся от основной идеи и охвата настоящего изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ЗАМЕЩЕННЫЕ N-ФЕНИЛБИПИРРОЛИДИНКАРБОКСАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕБНЫХ ЦЕЛЯХ | 2008 |
|
RU2477720C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ N-ФЕНИЛБИПИРРОЛИДИНКАРБОКСАМИДЫ И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ | 2008 |
|
RU2477719C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ТЕТРАГИДРОПИРАНСПИРОПИРРОЛИДИНОН И ТЕТРАГИДРОПИРАНСПИРОПИПЕРИДИНОН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕБНЫХ ЦЕЛЯХ | 2009 |
|
RU2519778C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ N-ФЕНИЛПИРРОЛИДИНИЛМЕТИЛПИРРОЛИДИНАМИДЫ И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА Н3 ГИСТАМИНА | 2008 |
|
RU2477721C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОПРОПИЛАМИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ H-ГИСТАМИНОВОГО РЕЦЕПТОРА | 2007 |
|
RU2449989C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА ДЛЯ ТОРМОЖЕНИЯ РОСТА РАКОВЫХ КЛЕТОК И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2005 |
|
RU2362773C2 |
| 4-ЗАМЕЩЕННЫЕ-2-ФЕНОКСИФЕНИЛАМИНОВЫЕ МОДУЛЯТОРЫ ДЕЛЬТА-ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ | 2010 |
|
RU2553453C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛА КАК ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА | 2005 |
|
RU2470916C2 |
| ИНГИБИТОРЫ АКТИВНОСТИ ПРОТЕИНТИРОЗИНКИНАЗЫ | 2009 |
|
RU2533827C2 |
| ПИРИМИДИНАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ PGDS | 2006 |
|
RU2420519C2 |
Изобретение относится к замещенным N-фенил-бипирролидинмочевины формулы (I):
где значения R, R1 R2, R3, R4 и R5 приведены в пункте 1 формулы. Соединения обладают способностью связываться с рецептором Н3, что позволяет использовать их для получения фармацевтической композиции и для лечения заболеваний, связанных с центральной нервной системой. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 36 пр.,1 табл.
1. Соединение формулы (I)
где R, R1, R2 и R3 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбираются из водорода, (С1-С4)-алкила или CF3;
R4 и R5 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбираются из группы, содержащей водород, н-гексил, фенил, бензил, циклогексил, циклогексилметил и тиофен-2-илметил; где указанные R4 и R5 необязательно один или более раз замещены заместителем, выбираемым из группы, содержащей галоген или CN, при условии, что R4 и R5 не являются одновременно водородом; или
R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо, выбираемое из группы, содержащей пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, 1,3-дигидроизоиндолил, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно один или более раз замещено заместителем, выбираемым из группы, содержащей метил, этил, фенил, N-ацетил и N-ацетилметиламино; или
его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
2. Соединение по п.1, где
R и R2 представляют собой метил;
R1 представляет собой метил или водород;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой водород; и
R5 представляет собой фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещены одной или более группами, выбираемыми из хлора или CN; или
R5 выбирается из группы, содержащей н-гексил, циклогексил, циклогексилметил или тиофен-2-илметил; или
R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидин, который необязательно один раз замещен N-ацетилметиламино; или
R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин, пиперазин или морфолин, которые необязательно один или более раз замещены метилом, этилом, фенилом или N-ацетилом; или
R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 1,3-дигидроизоиндолил.
3. Соединение по п.1, выбираемое из группы, в которую входят:
1-(3-цианофенил)-3-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-(3-цианофенил)-3-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-(3,5-дихлорфенил)-3-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-(3,5-дихлорфенил)-3-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-(3,5-дихлорфенил)-3-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-(3,5-дихлорбензил)-3-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-(3,5-дихлорбензил)-3-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-мочевина;
1-гексил-3-[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-циклогексил-3-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-циклогексил-3-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-циклогексил-3-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-циклогексилметил-3-[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-циклогексилметил-3-[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;
1-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-тиофен-2-илметилмочевина;
1-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-тиофен-2-илметилмочевина;
[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 3-(ацетилметиламино)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 3-(ацетилметиламино)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид пиперидин-1-карбоновой кислоты;
[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид пиперидин-1-карбоновой кислоты;
[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-фенилпиперазии-1-карбоновой кислоты;
[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-ацетилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-ацетилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-этилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид морфолин-4-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид морфолин-4-карбоновой кислоты;
[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты; и
[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1, которое соответствует формуле (II)
где R, R1, R2, R3, R4 и R5 такие, как определено по п.1.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью связываться с рецепторами НЗ, содержащая соединение формулы (I) или формулы (II) по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль или его энантиомер или диастереомер, в сочетании с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым наполнителем, растворителем или носителем.
6. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, выбираемого из группы, включающей расстройство сна, деменцию, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, когнитивное расстройство, синдром гиперактивности с дефицитом внимания и депрессию.
7. Применение по п.6, где расстройство сна выбирается из группы, включающей нарколепсию, нарушение циркадного ритма сна, обструктивное апноэ во сне, синдром периодических движений конечностей и синдром беспокойных ног, чрезмерную сонливость и дремоту, являющиеся побочным эффектом лекарственного препарата.
8. Применение по п.6, при котором заболеванием является когнитивное расстройство.
9. Применение по п.6, при котором заболеванием является болезнь Альцгеймера.
10. Применение по п.6, при котором заболеванием является депрессия или деменция.
| US 7223788 В2, 29.05.2007 | |||
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
| Способ приготовления мыла | 1923 |
|
SU2004A1 |
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
| Пломбировальные щипцы | 1923 |
|
SU2006A1 |
| ПОЛИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СВОЙСТВАМИ АНТАГОНИСТА РЕЦЕПТОРА H, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ С ЕГО ПРИМЕНЕНИЕМ | 2001 |
|
RU2301231C2 |
