КОМБИНАЦИИ ВАЗОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ С ЭСТРОГЕНАМИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕКСУАЛЬНЫХ ДИСФУНКЦИЙ У ЖЕНЩИН Российский патент 2013 года по МПК A61K31/352 A61K36/23 A61K36/53 A61P15/00 

Описание патента на изобретение RU2478382C2

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к комбинации веществ, действующих на периферическое кровообращение, с растительными эстрогенами, которые являются пригодными для лечения сексуальных дисфункций, связанных с ослабленным оргазмом и/или недостаточным выделением вагинальной смазки. Активные ингредиенты выбирают из некоторых кумаринов и дитерпенов или содержащих их экстрактов, так же как флавоноидов, проявляющих специфичную антифосфодиэстеразную активность. Комбинацию настоящих веществ вводят в подходящие лекарственные формы для применения на женских гениталиях, содержащие вспомогательные вещества, способствующие быстрой абсорбции активных ингредиентов и делающие вклад в усиление оргазма и сексуальной способности и вызывающие желание.

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим комбинацию веществ, действующих на периферическое кровообращение, с растительными эстрогенами. Композиции настоящего изобретения являются пригодными для лечения сексуальных дисфункций, связанных с ослабленным оргазмом и/или недостаточным выделением вагинальной смазки.

Уровень техники

Потеря или ослабление эректильной и смазывающей способностей различного происхождения и интенсивности является очень серьезной проблемой для возрастающего числа женщин с неблагоприятным действием на половые отношения. Чувство фрустрации со стремлением прекратить половое сношение возникает у большого числа женщин как в молодом возрасте, так и после менопаузы. В настоящее время данные проблемы, которые игнорировали до последних нескольких десятилетий по культурным, религиозным или другим причинам, обсуждают с семейным доктором, благодаря как наступлению женской эмансипации, так и введению вазоактивных веществ для лечения мужской импотенции.

Интерес эндокринологов, гинекологов и сексологов к сексуальной дисфункции у женщин объясняется большим спросом на лекарственные средства или альтернативные средства лечения. Большие трудности при решении данных проблем при данном подходе заключаются в отсутствии подходящих маркеров, позволяющих дифференцировать дисфункции, или в отсутствии диагностических стандартов, позволяющих отличить часто возникающие психические расстройства от реального заболевания. Ряд пациентов часто подвергается неутвержденным диагностическим методикам и подвергается фармакологическому лечению непатентованными лекарственными средствами, которые являются пригодными для лечения других заболеваний, а не данных дисфункций. До настоящего времени проведено очень мало исследований по изучению биохимических процессов и гормональных зависимостей, связанных с возникновением оргазма. Сексуальная активность связана с различными когнитивными, эмоциональными и, наконец, органическими факторами. Оказалось, что ни один из данных параметров, изучаемый отдельно, не является исчерпывающим, и, следовательно, их комбинацию нужно подвергнуть тщательному изучению для того, чтобы найти подходящие лекарственные средства. После открытия функциональных механизмов у мужчин, связанных с васкулярной компонентой, также начались исследования по выявлению данных механизмов у женщин. Логорегионарную микроциркуляцию выбирали в качестве критерия оценки, принимая во внимание чрезвычайную важность данного параметра для удовлетворительной сексуальной жизни.

Неожиданно было обнаружено, что в отличие от мужчин веществ, влияющих только на сосудодвигательную функцию, так же как ингибиторов фосфодиэстеразы, недостаточно для нормализации полового акта у женщин, поскольку существуют также проблемы секреции, которые не зависят от эректильной функции сексуальных органов.

Описание настоящего изобретения

В настоящее время обнаружено, что улучшения качества полового акта, повышения либидо и выделения физиологической смазки в основном достигают посредством местного применения комбинации веществ, активирующих артериальную циркуляцию и расширение вен посредством специфического ингибирования фосфодиэстеразы, с эстрогенами.

Композиции настоящего изобретения содержат:

- вазокинетические природные кумарины;

- антифосфодиэстеразные агенты, выбранные из 3,7-О-ди-(2- гидроксиэтил)икаритина или 7-О-гидроксиэтиликаризида II и/или форсколина или содержащих их экстрактов;

- фитоэстрогены, выбранные из ферутинина или экстрактов, содержащих ферутинин, из Ferula sp., или п-пивалоилферутинина.

Настоящее изобретение также относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства или медицинского устройства для лечения сексуальной дисфункции у женщин.

Вазокинетическими природными кумаринами предпочтительно являются эскулетин, эскулозид и виснадин, более предпочтительно эскулозид или виснадин. Экстракты, содержащие данные соединения, можно применять в качестве альтернативы чистым соединениям.

Указанные вазокинетические агенты усиливают локорегионарный кровоток в пещеристых телах и способствуют расслаблению гладких мышц; данное действие вызывает расширение синусоидных капилляров пещеристых тел для того, чтобы оставить место для приливающей крови, и, следовательно, вызывает набухание. Данное набухание пещеристых тел влечет за собой сдавливание близлежащих вен, таким образом препятствуя оттоку крови из пещеристых тел.

Виснадин является кумарином, преимущественно найденным в семенах Ammi visnaga - растения, которое традиционно применяют для лечения ангинальных расстройств. Данное соединение широко применяют в фармацевтической области в качестве дилататора коронарных сосудов. При местном введении данное соединение проявляло заметное вазокинетическое действие на артериолы и прекапиллярные артерии увеличением потока крови и тканевой перфузии (EP 0418806). Приток артериальной крови к эректильным тканям вызывает их набухание и поддерживает в таком состоянии в течение времени за счет функции изгнания в артерии и артериолы в течение периодов времени от одного до трех часов. Виснадин также проявляет антифосфодиэстеразное действие, поддерживая количество циклических нуклеотидов.

Эскулозид является кумарином, найденным в ряде растений, таких как Aesculus hippocastanus, Fraxinus communis и т.д., и он обладает вазокинетическим действием, воздействуя на вены, так же как на артерии. Эскулозид и содержащие его экстракты являются имеющимися в продаже.

Форсколин является лабдановым дитерпеном, найденным в индийском растении Coleus forskohlii. Форсколин и/или экстракты, содержащие форсколин, являются агонистами аденилатциклазы. Данный фермент превращает АТФ в циклический AMP (цАМФ), который, в свою очередь, вызывает понижение внутриклеточной концентрации кальция и расслабление гладких мышц. Форсколиновые очищенные экстракты из Coleus forskohlii, содержащие форсколин, являются имеющимися в продаже.

3,7-O-ди-(2-гидроксиэтил)икаритин (1) или 7-O-гидроксиэтиликаризид II (2), полученные согласно примерам 4 и 5 соответственно, являются новыми соединениями и также являются целью настоящего изобретения. Они являются мощными ингибиторами фосфодиэстеразного цГМФ.

В таблице ниже показаны цГМФ фосфодиэстеразная активность 1 и 2 по сравнению с силденафилом.

Соединение cAMP-PDE
мкм (среднее значение+со)
PDE5A1
мкм (среднее значение+со)
1 96,3±12,9 0,074±0,007 2 135,7±14,2 0,36±0,006 Силденафил 27,6±5,3 0,075±0,004

Высокие концентрации цГМФ удерживают эректильные ткани в набухшем состоянии после стимуляции до достижения оргазма.

Ферутинин или экстракт, содержащий ферутинин, или п-пивалоилферутинин обладают эстрогенным действием, сравнимым с действием эстрадиола, но без нежелательных системных эффектов. Пример способа получения ферутинина или экстракта, содержащего ферутинин, или п-пивалоилферутинина описан в WO2004/087179.

Кумарины могут присутствовать в количествах в диапазоне от 0,1 до 10% по весу, предпочтительно от 0,2 до 1%.

Форсколин или содержащие его экстракты могут присутствовать в количествах в диапазоне от 0,01 до 2% по весу, предпочтительно от 0,03 до 0,5%.

3,7-гидроксиэтиликаритин может присутствовать в количествах в диапазоне от 0,01 до 1% по весу, предпочтительно от 0,1 до 0,5%.

Ферутинин или экстракты, содержащие ферутинин, могут присутствовать в количествах в диапазоне от 0,01 до 2% по весу, предпочтительно от 0,05 до 0,5%.

Активные ингредиенты композиции настоящего изобретения действуют синергически, восстанавливая деятельность сексуальных органов. Активность данной смеси соединений осуществляется посредством инкреции или ингибирования медиаторов и рецепторов; например, важную роль в набухании пещеристых тел играет ацетилхолин - хорошо известный парасимпатический нейромедиатор, который вызывает высвобождение оксида азота (NO), VIP и CGRP (Ген-кальцитониновый пептид) вблизи нервных окончаний. Отсутствие высвобождения ответственно за последовательность событий, отвечающих за набухание и оргазм.

Композиции настоящего изобретения испытывали определением микроциркуляции клитора и малой половой губы, также степени смазывания, определенных исходя из интенсивности реакции и продолжительности, после их местного применения.

Лекарственные формы настоящего изобретения усиливают сексуальную деятельность у женщин. Например, комбинация в виде геля, содержащая виснадин 1%, экстракт форсколина из Coleus forskohlii, содержащий 80% форсколина, 0,25%, 3,7-O-ди-(2-дигидроксиэтил)икаритина 0,2% и экстракт из Ferula Communis, содержащий 40% ферутинина 0,25%, вводили группе, состоящей из 18 женщин-добровольцев, способных к деторождению, при испытании на эффективность, в котором помимо субъективных данных измеряли параметры кровотока во внешних гениталиях, применяя неинвазивный способ (лазерную доплеровскую и видеокапилляроскопию с оптическим датчиком); в данном испытании оказалось, что комбинация способна увеличивать кровоток до 260% по сравнению с базовой величиной. Пациенты сообщали о хорошем общем субъективном ощущении и сексуальном возбуждении в пределах получаса после применения. Один компонент, испытуемый отдельно, увеличивал поток крови на приблизительно 20-25%. Лекарственная форма, которая оказалась наиболее одобренной, являлась липофильным гелем, как описано в примере 1; также представляет интерес суспензия, введенная в мягкие желатиновые капсулы со специальной непрочной оболочкой; при сдавливании в области клитора и малой половой губы из капсул высвобождается жидкость. Данные капсулы содержат 10 мг виснадина, 2 мг экстракта из Coleus forskohlii с 80% форсколина, 5 мг 3,7-гидроксиэтиликаритина и 8 мг экстракта из Ferula communis с 40% ферутинина (пример 3). Саше с одной дозой, содержащие те же самые активные ингредиенты или средства, обеспечивающие стандартными дозами, могут также быть подходящими в качестве альтернативы капсулам.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1 - вагинальный гель

Виснадин 1% Экстракт из Coleous forskolii > 80% 0,25% 3,7-O-гидроксиэтиликаритин 0,2% Экстракт из Ferula communis 40% 0,25% Гидроксиэтилцеллюлоза 3% Полисорбат 80 3% п-Гидроксиметилбензоат 0,1% Пропиленгликоль до 100%

Пример 2 - эмульсия типа масло в воде

Виснадин 10,0 мг Экстракт из Coleous forskolii > 80% 2,0 мг 3,7-O-гидроксиэтиликаритин 5,0 мг Экстракт из Ferula communis 8,0 мг Полиэтиленгликольпалмитоилстеарат 80,0 мг Полиоксиэтиленглицериды 60,0 мг Бензойная кислота 5,0 мг Бутилгидроксианизол 0,5 мг Вазелиновое масло 450,0 мг Очищенная вода до 3,0 г

Пример 3 - суспензия для мягких желатиновых капсул

Виснадин 10,0 мг Экстракт из Coleous forskolii > 80% 2,0 мг 3,7-O-гидроксиэтиликаритин 5,0 мг Экстракт из Ferula communis 8,0 мг Полисорбат 100 мг PEG 600 q.b. a 600,0 мг

Пример 4 - получение 3,7-O-ди-(2-гидроксиэтил)икаритина

145 г карбоната калия, 39 мг (68 г) 2-бромэтанола и 5,4 г тетрабутиламмонийбромида добавляли к раствору 27 г икаритина в 1,95 л ацетона. Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 20 часов и затем фильтровали на воронке Бюхнера. Твердый остаток промывали ацетоном (300 мл). Органические фазы объединяли и упаривали при пониженном давлении. Твердый остаток растворяли в 250 мл кипящего ацетонитрила, охлаждали до комнатной температуры и затем охлаждали в течение ночи при 4°C. Выпавший осадок отфильтровывали при пониженном давлении и промывали 30 мл ацетона. Продукт получали в виде белого твердого остатка (10 г).

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ 1,65 (д, 3H); 1,77 (д, 3H); 3,51 (д, 2H); 3,68 (м, 2H); 3,78 (м, 2H); 3,89 (с, 3H), 4,12 (м, 4H); 4,80 (т, 1H); 4,89 (т, 1H); 5,20 (м, 1H); 6,57 (с, 1H); 7,15 (д, 2H); 8,19 (д, 2H), 12,7 (с, 1H).

Пример 5 Получение 7-O-гидроксиэтил-икаризида II

137,5 г безводного карбоната калия, 5 г тетрабутиламмонийбромида и 35 мл 2-бромэтанола добавляли к суспензии 25 г икаризида II в 3,12 л ацетона. Смесь перемешивали при 40°C. Через один день реакцию завершали. Неочищенную смесь фильтровали через целит для того, чтобы удалить неорганические соли; остаток на фильтре промывали ацетоном (100 мл) и раствором метанол/ацетон (1: 10, 200 мл). Органические фазы собирали и упаривали при пониженном давлении. Остаток (55 г) растворяли в 1 л этилацетата. Раствор промывали два раза (1 л и 0,3 л соответственно) водой. Водные слои экстрагировали 0,3 л этилацетата. Органические слои собирали и промывали еще раз 0,2 л воды, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Продукт получали в виде белого твердого остатка (14,3 г).

1H-NMR (ацетон-d6) δ 0,85 (д, 3H); 1,61 (с, 3H); 1,72 (с, 3H); 3,21-3,75 (м, 5H); 3,81-3,90 (м, 2H); 3,92 (с, 3H); 3,94 (т, 2H); 4,21 (т, 2H); 5,15-5,26 (м, 1H); 5,47 (д, 1H); 6,47 (1H'); 7,14 (д, 2H); 7,95 (д, 2H).

MS m/z 581 (M+1). Тпл 194-96 (этанол).

Похожие патенты RU2478382C2

название год авторы номер документа
КОМБИНАЦИИ ВАЗОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ СЕКСУАЛЬНЫХ ДИСФУНКЦИЙ 2004
  • Бомбарделли Эцио
RU2356568C2
КОМБИНАЦИИ ВАЗОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ СЕКСУАЛЬНЫХ ДИСФУНКЦИЙ 2008
  • Бомбарделли Эцио
RU2480229C2
КОМБИНАЦИЯ ВАЗОАКТИВНЫХ АГЕНТОВ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ И КОСМЕТИЧЕСКОЙ ОТРАСЛЯХ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ 2004
  • Бомбарделли Эцио
RU2358726C2
КОМБИНАЦИИ ВАЗОАКТИВНЫХ АГЕНТОВ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ И КОСМЕТИЧЕСКОЙ ОТРАСЛЯХ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ 2004
  • Бомбарделли Эцио
RU2481852C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕРУТИНИНА ИЗ РАСТЕНИЙ РОДА FERULA 2004
  • Бомбарделли Эцио
  • Фонтана Габриеле
  • Кристони Альдо
  • Меркалли Энрико
RU2342153C2
ПРИМЕНЕНИЕ ЭКСТРАКТА FERULA SPP ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ КОСМЕТИЧЕСКИХ И/ИЛИ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ 2008
  • Бомбарделли Эцио
  • Фонтана Габриеле
  • Кристони Альдо
  • Меркалли Энрико
RU2469733C2
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МУЖСКОЙ И ЖЕНСКОЙ ИМПОТЕНЦИИ 2007
  • Бомбарделли Эцио
  • Мораццони Паоло
  • Рива Антонелла
  • Сегицци Роберто
RU2440127C2
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МУЖСКОЙ И ЖЕНСКОЙ ИМПОТЕНЦИИ 2003
  • Бомбарделли Эцио
  • Мораццони Паоло
  • Рива Антонелла
  • Сегицци Роберто
RU2313357C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ И/ИЛИ КОСМЕТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЛОКАЛИЗОВАННЫХ ОЖИРЕНИЙ И ЦЕЛЛЮЛИТА 2002
  • Ди Пьерро Франческо
RU2291683C2
НОВАЯ СОЛЕВАЯ ФОРМА АГОНИСТА ДОФАМИНА 2006
  • Грин Стюарт Питер
  • Ладзари Оливье Ален
  • Миллер Дункан Чарльз
  • Салинг Фабрис Генри
RU2393153C2

Реферат патента 2013 года КОМБИНАЦИИ ВАЗОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ С ЭСТРОГЕНАМИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕКСУАЛЬНЫХ ДИСФУНКЦИЙ У ЖЕНЩИН

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции для лечения сексуальных дисфункций у женщин. Композиция для лечения сексуальных дисфункций у женщин, содержащая вазокинетические природные кумарины или содержащие их экстракты; антифосфодиэстеразные агенты, выбранные из 3,7-O-ди-(2-гидроксиэтил)икаритина или 7-0-гидроксиэтиликаризида II и/или форсколина или содержащих их экстрактов; фитоэстрогены, выбранные из ферутинина или экстрактов, содержащих ферутинин, из Ferula sp., или п-пивалоилферутинина, взятые в определенном в количестве. Применение комбинации вазокинетических природных кумаринов или содержащих их экстрактов; антифосфодиэстеразных агентов, выбранных из 3,7-O-ди-(2-гидроксиэтил)икаритина или 7-0-гидроксиэтиликаризида II и/или форсколина или содержащих их экстрактов; фитоэстрогенов, выбранных из ферутинина или экстрактов, содержащих ферутинин, из Ferula sp., или п-пивалоилферутинина для получения лекарственного средства. Соединение, выбранное из 3,7-O-ди-(2-гидроксиэтил)икаритина или 7-0-гидроксиэтиликаризида II. Вышеописанные средства эффективны для лечения сексуальных дисфункций у женщин. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 пр., 1 табл.

Формула изобретения RU 2 478 382 C2

1. Композиция для лечения сексуальных дисфункций у женщин, содержащая:
- вазокинетические природные кумарины или содержащие их экстракты в количестве 0,1-10 вес.%;
- антифосфодиэстеразные агенты, выбранные из 3,7-O-ди-(2-гидроксиэтил)икаритина или 7-O-гидроксиэтиликаризида II в количестве 0,01-1 вес.% и/или форсколина или содержащих их экстрактов в количестве 0,01-2 вес.%;
- фитоэстрогены, выбранные из ферутинина или экстрактов, содержащих ферутинин, из Ferula sp., или п-пивалоилферутинина в количестве 0,01-2 вес.%.

2. Композиция по п.1, в которой природные кумарины выбраны из виснадина, эскулетина, эскулозида.

3. Композиция по п.1, содержащая 3,7-O-ди-(2-гидроксиэтил)икаритин и форсколин или экстракты из Coleous forskolii.

4. Композиция по п.2, содержащая 3,7-O-ди-(2-гидроксиэтил)икаритин и форсколин или экстракты из Coleous forskolii.

5. Композиция по п.1, в которой фитоэстрогены выбраны из ферутинина или содержащих его экстрактов из растений вида Ferula.

6. Композиция по п.2, в которой фитоэстрогены выбраны из ферутинина или содержащих его экстрактов из растений вида Ferula.

7. Композиция по п.3, в которой фитоэстрогены выбраны из ферутинина или содержащих его экстрактов из растений вида Ferula.

8. Композиция по п.4, в которой фитоэстрогены выбраны из ферутинина или содержащих его экстрактов из растений вида Ferula.

9. Композиция по любому одному из пп.1-8 в форме вагинального геля или мягких желатиновых капсул или суппозиторий.

10. Применение комбинации:
- вазокинетических природных кумаринов или содержащих их экстрактов;
- антифосфодиэстеразных агентов, выбранных из 3,7-O-ди-(2-гидроксиэтил)икаритина или 7-O-гидроксиэтиликаризида II и/или форсколина или содержащих их экстрактов;
- фитоэстрогенов, выбранных из ферутинина или экстрактов, содержащих ферутинин, из Ferula sp., или п-пивалоилферутинина;
для получения лекарственного средства со следующим содержанием компонентов: вазокинетические природные кумарины или содержащие их экстракты - 0,1-10 вес.%; антифосфодиэстеразные агенты, выбранные из 3,7-O-ди-(2-гидроксиэтил)икаритина или 7-O-гидроксиэтиликаризида II - 0,01-1 вес.% и/или форсколина или содержащих их экстрактов - 0,01-2 вес.%; фитоэстрогены, выбранные из ферутинина или экстрактов, содержащих ферутинин, из Ferula sp., или п-пивалоилферутинина в количестве 0,01-2 вес.%, для лечения сексуальных дисфункций у женщин.

11. Соединение, выбранное из 3,7-O-ди-(2-гидроксиэтил)икаритина или 7-O-гидроксиэтиликаризида II.

12. Соединение по п.11 в качестве ингибитора цГМФ фосфодиэстеразы.

13. Соединение по п.11 для лечения сексуальных дисфункций у женщин.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2013 года RU2478382C2

WO 2005004890 A1, 20.01.2005
US 6623768 B1, 23.09.2003
RU 2006100305 А, 10.06.2006
RU 2004133025 A, 20.04.2005.

RU 2 478 382 C2

Авторы

Бомбарделли Эцио

Даты

2013-04-10Публикация

2008-06-26Подача