СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМОРФНОГО ТРИКАЛЬЦИЙФОСФАТА Российский патент 2013 года по МПК C01B25/32 

Описание патента на изобретение RU2478570C2

Изобретение относится к химической и медицинской промышленности и может быть использовано в производстве исходного биосовместимого материала, пригодного для изготовления в стоматологии имплантов, при протезировании, пломбировании зубов и др. Аморфный трикальцийфосфат (АФК), имеющий формулу Ca3(PO4)2, относится к основной области системы CaO-P2O5-H2O и является промежуточным продуктом при образовании кристаллического дефектного гидроксилапатита кальция (КДГАК), состав которого соответствует формуле Ca10-x(PO4)6-x(OH)2-x, где 0<x<2, КДГАК является производным от стехиометрического гидроксилапатита кальция (СГАК), состав которого описывается формулой Ca10(PO4)6(OH)2.

Синтез индивидуальных веществ в системе CaO-P2O5-H2O зависит от условий проведения процесса (среда, температура, концентрация реагентов, соотношение CaO/P2O5 мольное и т.п.) и характеризуется образованием целого ряда соединений (Ca(H2PO4)2, CaHPO4·2H2O, Ca10(OH)2(PO4)6, АФК и т.д.

АФК, как правило, получают путем взаимодействия солей кальция и фосфорной кислоты в водно-аммиачной среде, однако в чистом виде получить его крайне сложно, поскольку он достаточно быстро переходит в КДГАК.

Известен способ получения АФК при смешении растворов диаммонийфосфата и нитрата кальция. Смесь при барботировании аргоном выдерживали при рН 11 в течение 48 часов при комнатной температуре (J.Amer. Ceram. Soc. 1989, 72, №8, 1476-1478). Однако, несмотря на сложность технологии, указанный способ не позволяет получить АФК в чистом виде без примесей других побочно образующихся фосфатов кальция, например КДГАК. Для использования АФК в качестве импланта костной ткани он не должен содержать примеси КДГАК и ДДФ.

Известен способ получения АФК путем растворения оксида кальция в воде с последующим взаимодействием образовавшегося гидроксида кальция с ортофосфорной кислотой, отделением осадка фильтрованием и сушкой продукта. Ортофосфорную кислоту добавляют до конечного рН реакционной смеси, равного 6,5-8,0, а полученный осадок высушивают при температуре 20-30°С. Получают продукт типа дентина (патент RU 2098350).

Известен также способ получения АФК, пригодного для биоактивной керамики.

Способ включает приготовление водной суспензии гидроокиси кальция с фосфорной кислотой, приливаемой по каплям при рН 7,3-8,0 с последующим фильтрованием и высушиванием полученного продукта («Le//Jntereeram", 1989, 38, №2, 22-23). Недостатком указанных способов является образование наряду с АФК примесей других фосфатов (гидроксилапатит Ca10(OH)2(PO4)6 и дигидрат дикальцийфосфата CaHPO4·2H2O). Кроме того, выход АФК недостаточен.

Известен способ приготовления аморфного фосфата кальция, стабилизированного фосфопептидом, включающий получение раствора, содержащего фосфопептид, смешивание растворов, содержащих ионы кальция, ионы фосфора и ионы гидроокиси при поддержании рН ниже 7,0, при постоянном перемешивании (патент RU 2404738). Недостаток указанного способа - получение АФК в смеси с другими фосфатами, в основном КДГАК.

Наиболее близким способом к предлагаемому является способ получения трикальцийфосфата путем взаимодействия солей кальция и динатрийфосфата в присутствии избытка аммиака в течение 2-х часов при температуре 18-19°С с последующей фильтрацией, промывкой от ионов хлора и сушкой полученного осадка (авт. св. СССР 222334 - прототип). К числу недостатков способа-прототипа следует отнести то, что полученный фосфат кальция содержит до 60 мас.% КДГАК, а также до 6 мас.% дигидрата дикальцийфосфата CaHPO4·2H2O, что мешает его использованию в медицине из-за раздражающего воздействия на кожу человека. Кроме того, полученный трикальцийфосфат загрязнен ионами натрия. С целью получения трикальцийфосфата в аморфной форме, не оказывающего раздражающего воздействия на кожу, не содержащего примесей КДГАК и ионов натрия, предложено взаимодействие солей кальция и фосфорной кислоты проводить в водоаммиачной среде в течение 1,0-1,5 часов при температуре 14-16°С с последующей фильтрацией, промывкой полученного осадка дистиллированной водой при температуре 14-16°С и сушкой при температуре 105-120°С.

В качестве исходных реагентов берут водные растворы хлористого кальция и аммиачного раствора триаммонийфосфата, который получают путем смешения раствора диаммонийфосфата (ДАФ) и аммиака непосредственно перед осаждением при мольном соотношении аммиак:диаммонийфосфат, равном от 3,0:1,0 соответственно. Полученный осадок АФК не содержит примесей КДГАК и ДДФ. При увеличении продолжительности осаждения более 1,5 часов появляются примеси КДГАК, а при снижении продолжительности осаждения менее 1,0 часа резко увеличивается продолжительность фильтрации осадка и последующей отмывки от ионов хлора. При увеличении температуры осаждения выше 16°С полученный осадок содержит КДГАК, а при снижении температуры осаждения ниже 14°С осадок трудно отмыть от ионов хлора.

Промышленная применимость предлагаемого способа иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

В качестве исходных реагентов для получения АФК берут 1,78 л содержащего 101,89 г хлористого кальция в 1 л раствора и 9,5 л раствора, содержащего 51,02 г диаммонийфосфата в 1 л раствора.

К раствору диаммонийфосфата непосредственно перед осаждением добавляют раствор аммиака с концентрацией 152,15 г/л исходя из расчета 3,0 моля аммиака на 1 моль диаммонийфосфата (1,23 л). Осаждение фосфата кальция проводят в течение 1 часа при температуре 14°С путем одновременного сливания растворов реагентов в общую емкость, снабженную мешалкой. Подачу обоих растворов при осаждении ведут при практически постоянном соотношении их объемов, обеспечивающем проведение реакции осаждения при молярном соотношении CaO/P2O5 (моль), равном 3,0.

pН суспензии находится в интервале 9,0-9,1. По окончании сливания растворов осадок фильтруют, отмывают от ионов хлора дистиллированной водой до содержания в последней 0,1 г в 1 л и сушат при температуре 120°С до постоянной массы.

Анализ осадка на фазовый состав проводят по методике Е.Инза и А.Познера (J.Phys. Chem. Solids, Supply, 1967, №1, P.373-376).

Пример 2

АФК получают аналогично описанному в примере 1 за исключением того, что продолжительность осаждения составляет 1,5 часа, а температура осаждения 16°С. Результаты опыта приведены в таблице.

Примеры 3-4 (для сравнения)

АФК получают аналогично примеру 1, однако длительность осаждения составляет 2 часа при температуре осаждения 18°С и 0,5 часа при температуре осаждения 12°С. Результаты опытов приведены в таблице.

Полученные образцы АФК прошли биологические испытания на цитотоксичность, сенсибилизирующее и раздражающее действие, общую токсичность, субхроническую токсичность и генотоксичность. Дополнительно были проведены имплантационный тест и тест на гемосовместимость.

Цитотоксичность материалов, содержащих АФК с различным его содержанием, исследовали на культуре фибробластов линии 929. Клетки культивировали в среде RDM-1640 с добавлением гентамицина, глютатиона и эмбриональной телячьей сыворотки. По окончании культивирования жизнеспособность клеток оценивали методом восстановления тетразолиевого нитросинего с последующим исследованием на спектрофотометре. Исследования показали, что АФК, получаемый предлагаемым способом, не обладает цитотоксичностью.

Отсутствие местного раздражающего действия АФК установлено при проведении аппликационных тестов на кроликах. При однократном и многократном воздействии (до 14 суток) видимых изменений кожи лабораторных животных не наблюдалось.

Сенсибилизирующее действие исследовалось на здоровых молодых половозрелых морских свинках-альбиносах одной линии обоего пола. Провокационные пробы через 14 дней после последней аппликации АФК реакции кожи подопытных животных не выявили.

АФК исследовалась в тестах на острую, подострую, субхроническую и хроническую токсичность. Опыты проводились на беспородных белых мышах (самцах) массой 18-25 г, прошедших 7-суточный карантин. В опытной и контрольной группах наблюдалось по 10 животных. Токсических, пирогенных и канцерогенных эффектов не выявлено.

Имплантационный тест выполнялся на кроликах. АФК имплантировался в подкожную и костную ткани. В ходе макроскопического, гистологического и рентгенологического изучения тканей, окружающих имплантированный синтезированный АФК, было установлено, что через шесть месяцев после имплантации признаков деструкции костной ткани в области импланта нет. Имплант устойчив, слизистая оболочка нормальной окраски. Отторжения импланта не произошло. Признаков воспалительной реакции, фиброза и некроза в окружающих трансплантат тканях не выявлено.

В связи с тем, что в известных научно-технических и патентных источниках аналогичного способа получения АФК не обнаружено, можно сделать вывод, что заявляемое техническое решение соответствует критериям «новизна » и «изобретательский уровень».

№ опыта Продолжительность осаждения, час Температура осаждения, °С CaO/P2O5 мол. осадка Количество АФК, мас.% Количество КДГАК, мас.% Содержание Cl-, мас.% 1 1,0 14 3,00 100 0 0,01 2 1,5 16 2,99 100 0 <0,01 3 2,0 18 3,01 54 36 <0,01 4* 0,5 12 2,98 95 5 0,54 * Осадок практически было невозможно ни фильтровать, ни отмыть от ионов Cl-.

Похожие патенты RU2478570C2

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМОРФНОГО ТРИКАЛЬЦИЙФОСФАТА 2019
  • Беляева Ольга Дмитриевна
  • Беркович Ольга Александровна
  • Корельская Наталья Аркадьевна
  • Заславский Денис Владимирович
  • Иванов Андрей Михайлович
  • Дыкман Аркадий Самуилович
  • Федорцова Елена Владимировна
RU2730456C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМОРФНОГО ТРИКАЛЬЦИЙФОСФАТА 2018
  • Беляева Ольга Дмитриевна
  • Безуглая Татьяна Олеговна
  • Беркович Ольга Александровна
  • Корельская Наталья Аркадьевна
  • Заславский Денис Владимирович
  • Иванов Андрей Михайлович
  • Дыкман Аркадий Самуилович
  • Федорцова Елена Владимировна
RU2691051C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОКСИЛАПАТИТА КАЛЬЦИЯ 1992
  • Заплешко Н.Н.
  • Голота А.Ф.
  • Гречишников В.И.
  • Голота А.А.
  • Заплешко Р.И.
RU2100274C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОКСИЛАПАТИТА 1993
RU2088521C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОКСИЛАПАТИТА КАЛЬЦИЯ 1992
  • Арсеньев П.А.
  • Евдокимов А.А.
  • Смирнов С.А.
  • Цеханович В.М.
RU2014846C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУБМИКРОННОЙ БИФАЗНОЙ КЕРАМИКИ НА ОСНОВЕ ТРИКАЛЬЦИЙФОСФАТА И ГИДРОКСИАПАТИТА 2013
  • Сафронова Татьяна Викторовна
  • Путляев Валерий Иванович
  • Евдокимов Павел Владимирович
  • Казакова Гиляна Константиновна
  • Иванов Владимир Константинович
RU2555685C2
СПОСОБ ПОДГОТОВКИ ШИХТЫ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ КЕРАМИЧЕСКОГО БИОДЕГРАДИРУЕМОГО МАТЕРИАЛА 2010
  • Путляев Валерий Иванович
  • Сафронова Татьяна Викторовна
  • Кукуева Елена Вячеславовна
  • Третьяков Юрий Дмитриевич
RU2456253C2
Способ получения комплексных жидких удобрений на основе дистиллерной жидкости 2022
  • Боев Евгений Владимирович
  • Исламутдинова Айгуль Акрамовна
  • Идрисова Вероника Александровна
  • Аминова Эльмира Курбангалиевна
RU2780234C1
Способ получения гидроксилапатита кальция 1977
  • Дыкман Аркадий Самуилович
  • Баталин Олег Ефимович
  • Балханова Галина Федоровна
  • Шатровская Татьяна Михайловна
  • Мещерская Вера Михайловна
  • Ягодина Галина Николаевна
  • Александрова Людмила Михайловна
SU710928A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОРИСТОГО МАТЕРИАЛА НА ОСНОВЕ ФОСФАТА КАЛЬЦИЯ 2008
  • Сафронова Татьяна Викторовна
  • Корнейчук Светлана Александровна
  • Путляев Валерий Иванович
  • Третьяков Юрий Дмитриевич
RU2392007C2

Реферат патента 2013 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМОРФНОГО ТРИКАЛЬЦИЙФОСФАТА

Изобретение может быть использовано в химической и медицинской промышленности. Трикальцийфосфат получают взаимодействием водного раствора хлористого кальция и аммиачного раствора триаммонийфосфата в избытке аммиака в течение 1,0-1,5 часов при температуре 14-16°С. Полученный осадок фильтруют и промывают дистиллированной водой при температуре 14-16°С, после чего сушат при температуре 105-120°С. Предлагаемый способ позволяет получить аморфный трикальцийфосфат, не содержащий примесей кристаллического дефектного гидроксилапатита кальция и дигидрата дикальцийфосфата, не оказывающий раздражающего воздействия на кожу человека. 1 табл.

Формула изобретения RU 2 478 570 C2

Способ получения трикальцийфосфата путем осаждения средних фосфатов кальция, образующихся при сливании и постоянном перемешивании водного раствора хлористого кальция и диаммонийфосфата в избытке аммиака, с последующей фильтрацией полученного осадка, промывкой его водой от ионов хлора и сушкой, отличающийся тем, что осаждение проводят при температуре 14-16°С в течение 1,0-1,5 ч.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2013 года RU2478570C2

JP 2000169121 A, 20.06.2000
Способ приготовления катализатора для разложения 4,4-диметилдиоксана-1,3 в изопрен 1966
  • Качалова Р.В.
  • Немцов М.С.
  • Балханова Г.Ф.
SU222334A1
RU 94022264 A1, 27.05.1996
US 20100055018 A1, 04.03.2010.

RU 2 478 570 C2

Авторы

Беляева Ольга Дмитриевна

Безуглая Татьяна Олеговна

Беркович Ольга Александровна

Дыкман Наталия Аркадиевна

Заславский Денис Владимирович

Иванов Андрей Михайлович

Николайчук Екатерина Ивановна

Дыкман Аркадий Самуилович

Федорцова Елена Владимировна

Даты

2013-04-10Публикация

2011-06-17Подача