АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/00 A61K33/38 A61K31/14 A61K31/19 A61P31/04 

Изобретение относится к медицине, а именно к антибактериальным композициям широкого спектра действия.

Катионные поверхностно-активные вещества (ПАВ) на основе четвертичных аммониевых оснований находят применение в медицине в качестве антисептических и дезинфицирующих средств (например, патенты РФ №2161961, №2164135, №2234313). Недостатком этих препаратов является необходимость использования достаточно концентрированных растворов для достижения приемлемого дезинфицирующего эффекта, например, до 0,1 мас.% для мирамистина (патент РФ №2164135).

Также известно, что высокую антибактериальную активность проявляют препараты коллоидного серебра. Недостатком этих препаратов является необходимость использования достаточно концентрированных коллоидных растворов серебра для достижения приемлемого дезинфицирующего эффекта, например, от 0,1 мас.% до 0,4 мас.% для препарата «арговит» (патент РФ №2342120) в пересчете на содержание серебра в разведенном препарате.

Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что катионные ПАВ и препараты коллоидного серебра при совместном применении усиливают антибактериальную активность друг друга, при этом достижение заданного уровня антибактериальной активности возможно с использованием препарата, содержащего меньшие концентрации коллоидного серебра и ПАВ, чем в случае индивидуальных препаратов серебра и ПАВ. С другой стороны, препарат, содержащий одновременно коллоидное серебро и ПАВ, обладает существенно большей антибактериальной активностью, чем индивидуальные препараты серебра и ПАВ с такими же концентрациями действующих веществ.

В то же время авторами было показано, что сорбция ПАВ на поверхности частиц коллоидного серебра, приводящая к уменьшению действующей концентрации ПАВ, снижает эффективность антибактериального препарата. Таким образом, возникает задача создания такой антибактериальной композиции, которая сохраняет достоинства препарата, содержащего одновременно коллоидное серебро и ПАВ, и лишена недостатков, связанных с сорбцией ПАВ на поверхности частиц коллоидного серебра.

В связи с вышеизложенным, целью изобретения является разработка более эффективной антибактериальной композиции широкого спектра действия.

Заявленная цель достигается за счет создания композиции, содержащей коллоидное серебро и ПАВ, в которой сорбционная емкость частиц серебра по отношению к ПАВ снижена за счет того, что в качестве агента, стабилизирующего диспергированные частицы серебра, используют не ПАВ, а другие вещества, например, поликарбоновые кислоты, лимонную кислоту или ее соли (цитраты). В этом случае поверхность частиц серебра в готовой антибактериальной композиции покрыта цитрат-ионами и слаборастворимым в воде цитратом серебра. Такая композиция обладает большей антибактериальной активностью, чем аналогичная композиция с такой же концентрацией действующих веществ (серебра и ПАВ), но изготовленная без использования поликарбоновых кислот, лимонной кислоты или ее солей.

Антибактериальная композиция согласно изобретению представляет собой суспензию коллоидного серебра, стабилизированного лимонной кислотой или ее солями, в воде, дополнительно содержащую катионное поверхностно-активное вещество или смесь таких веществ.

В качестве катионного поверхностно-активного вещества могут быть использованы: хлорид бензилдиметил-[3-(миристоиламино)пропил]-аммония, соли цетилтриметиламмония, соли алкилдиметилбензиламмония, например, хлорид и бромид алкилдиметилбензиламмония, хлорид дидецилдиметил-аммония, октенидиндигидрохлорид, хлорид диметилбензиламмония, гидрохлорид полигексаметиленгуанидина и другие катионные поверхностно-активные вещества.

Содержание серебра в антибактериальной композиции согласно изобретению может составлять от 10^-4 мас.% до 0,1 мас.%. Содержание катионного поверхностно-активного вещества или суммарное содержание нескольких катионных поверхностно-активных веществ в антибактериальной композиции согласно изобретению составляет от 0,01 мас.% до 20 мас.%.

Антибактериальную композицию на основе коллоидного серебра согласно изобретению получают следующим образом: смешивают водный раствор соли серебра, раствор, по крайней мере, одного стабилизирующего агента, и раствор восстановителя, при этом смесь интенсивно перемешивают, затем к полученной смеси добавляют раствор, по крайней мере, одного катионного поверхностно-активного вещества.

В качестве соли серебра может быть использован нитрат серебра или ацетат серебра. В качестве стабилизирующего агента могут быть использованы: лимонная кислота, соли лимонной кислоты (цитраты), в том числе цитрат натрия и цитрат калия. В качестве восстановителей могут быть использованы: боргидрид натрия, аскорбиновая кислота, восстанавливающие углеводы, в том числе лактоза, альдозы, например, глюкоза.

В альтернативном варианте выполнения изобретения в процессе получения антибактериальной композиции перемешивание осуществляют в течение 0,5-2 часов после добавления раствора восстановителя.

В альтернативном варианте выполнения изобретения в процессе получения антибактериальной композиции температуру раствора поддерживают на определенном уровне.

В альтернативном варианте выполнения изобретения в процессе получения антибактериальной композиции реакционную смесь обрабатывают ультразвуком.

Изобретение иллюстрируется примерами альтернативных вариантов его выполнения со ссылкой на прилагаемую микрофотографию частиц серебра в одной из композиций, полученных согласно изобретению:

Фиг.1. Электронная микрофотография частиц серебра в антибактериальной композиции, полученной по примеру 1.

Пример 1

Антибактериальную композицию (композиция №1) получают следующим способом.

1000 мл водного раствора, содержащего 0,945 г, 5,55·10^-3 моль нитрата серебра, медленно при интенсивном перемешивании добавляют к 1000 мл водного раствора, содержащего 0,31 г, 1,2·10^-3 моль цитрата натрия. Через 30 мин после смешения растворов к реакционной системе медленно при интенсивном перемешивании добавляют 1000 мл раствора, содержащего 0,45 г, 1,2·10^-2 моль боргидрида натрия. К полученной смеси добавляют 1000 мл раствора, содержащего 200 г бромида дидецилдиметиламмония. Массовая доля серебра в полученной дисперсной системе составляет около 0,02%, массовая доля ПАВ (бромида дидецилдиметиламмония) - около 5%.

Полученную композицию можно использовать как непосредственно, так и после разведения дистиллированной водой вплоть до 200 раз. Возможность эффективного использования композиции, разведенной в 200 раз, подтверждается результатами определения антибактериальной активности композиции (таблица 1).

Данные просвечивающей электронной микроскопии подтверждают образование в реакционной смеси коллоидного серебра в форме наночастиц (фиг.1). На этапе введения восстановителя из всех возможных агентов, способных стабилизировать наночастицы, в смеси присутствовал только цитрат натрия. Это позволяет сделать заключение о том, что получаемая по приведенной методике дисперсная система относится к классу препаратов коллоидного серебра, стабилизированного лимонной кислотой или ее солями.

При оценке антибактериальной активности композиции использовался стандартный микрометод серийных разведений в жидкой питательной среде. Изучению подвергались полученная композиция и композиция сравнения - композиция с теми же концентрациями действующих веществ (серебра и ПАВ), но полученная без использования цитрата натрия.

Композиция сравнения была получена следующим способом.

1000 мл водного раствора, содержащего 0,945 г, 5,55·10^-3 моль нитрата серебра, медленно при интенсивном перемешивании добавляли к 1000 мл водного раствора, содержащего 100 г бромида дидецилдиметиламмония. Через 30 мин после смешения растворов к реакционной системе медленно при интенсивном перемешивании добавляли 1000 мл раствора, содержащего 0,45 г, 1,2·10^-2 моль боргидрида натрия. К полученной смеси добавляли 1000 мл раствора, содержащего 100 г бромида дидецилдиметиламмония. Массовая доля серебра в полученной дисперсной системе составляет, так же, как и в композиции №1, около 0,02% (236 мкг/мл), массовая доля ПАВ (бромида дидецилдиметиламмония) - около 5%, так же, как и в композиции №1.

Данные просвечивающей электронной микроскопии подтверждали образование в полученной композиции сравнения коллоидного серебра в форме наночастиц. На этапе введения восстановителя из всех возможных агентов, способных стабилизировать наночастицы, в смеси присутствовал только бромид дидецилдиметиламмония. Это позволяет сделать заключение о том, что получаемая по приведенной методике дисперсная система относится к классу препаратов коллоидного серебра, стабилизированного катионным ПАВ.

Антибактериальную активность композиций изучали в отношении различных штаммов микроорганизмов (таблица 1). Критерием антибактериальной активности служила величина минимальной подавляющей концентрации (МПК) - концентрация активного компонента, при которой наблюдалось подавление роста микроорганизмов.

Таблица 1 Минимальные подавляющие концентрации (МПК) композиции №1 и композиции сравнения в расчете на металлическое серебро Штамм МПК (мкг/мл) Композиция №1 Композиция сравнения Escherichia coli ATCC 25922 0,5 1,0 Staphylococcus aureus FDA 209P 2,0 5,0 Leuconostoc mesenteroides VKPM B-4177 2,0 5,0 Aspergillus niger INA 00760 2,0 5,0 Saccharomyces cerevisiae RIA 259 2,0 5,0

Как видно из таблицы 1, МПК композиции №1 в отношении всех изученных микроорганизмов меньше, чем МПК композиции сравнения, то есть антибактериальная композиция №1 является более эффективной, чем композиция сравнения.

Примеры 2-12

Антибактериальные композиции получают аналогично примеру 1, при этом варьируют количество соли серебра и катионного ПАВ таким образом, чтобы содержание серебра в полученных антибактериальных композициях составляло от 10^-4 мас.% до 0,1 мас.%, содержание катионного ПАВ - от 0,01 мас.% до 20 мас.%.

При получении антибактериальных композиций в качестве соли серебра используют: в примерах 2-10 - нитрат серебра, в примерах 11 и 12 - ацетат серебра.

При получении антибактериальных композиций в качестве стабилизирующего агента используют: в примерах 2-10 - цитрат натрия, в примере 11 - цитрат калия, в примере 12 - лимонную кислоту.

При получении антибактериальных композиций в качестве катионного ПАВ используют: в примере 2 - хлорид бензилдиметил-[3-(миристоил-амино)пропил]-аммония, в примерах 3 и 4 - хлорид и бромид цетилтриметиламмония соответственно, в примерах 5, 11 и 12 - катамин АБ (смесь хлоридов алкилдиметилбензиламмония), в примерах 6 и 7 - хлорид и бромид дидецилдиметиламмония соответственно, в примере 8 - октенидин-дигидрохлорид, в примере 9 - гидрохлорид полигексаметиленгуанидина, в примере 10 - гидрохлорид диметилбензиламмония.

При получении антибактериальных композиций в качестве восстановителя используют: в примерах 2-9 - боргидрид натрия, в примере 10 - глюкозу, в примере 11 - лактозу, в примере 12 - аскорбиновую кислоту.

В примере 2 в процессе получения антибактериальной композиции перемешивание осуществляют в течение 0,5 часа после добавления раствора восстановителя, в примере 3 - в течение 1 часа, в примере 4 - в течение 1,5 часов, в примере 5 - в течение 2 часов.

В примерах 11 и 12 в процессе получения антибактериальной композиции температуру реакционной смеси поддерживают на определенном уровне - равной 40±5°С.

В примерах 6-10 в процессе получения антибактериальной композиции для интенсификации перемешивания и предотвращения процессов агрегации частиц серебра реакционную смесь дополнительно обрабатывают ультразвуком.

Аналогичными способами, но без использования лимонной кислоты или ее солей, получали композиции сравнения с теми же концентрациями действующих веществ (серебра и ПАВ).

Во всех случаях данные просвечивающей электронной микроскопии подтверждали образование в полученных антибактериальных композициях и композициях сравнения коллоидного серебра в форме наночастиц.

Оценку антибактериальной активности полученных антибактериальных композиций и композиций сравнения проводили аналогично примеру 1. Во всех случаях при использовании в качестве стабилизирующего агента лимонной кислоты или ее солей был достигнут заявленный технический результат - увеличение антибактериальной активности композиций по сравнению с соответствующими композициями сравнения.

Группа изобретений относится к области медицины. Антибактериальная композиция на основе коллоидного серебра, стабилизированного лимонной кислотой или ее солями, суспендированного в воде, содержит, по крайней мере, одно катионное поверхностно-активное вещество. Антибактериальную композицию получают способом смешивания: водный раствор соли серебра, раствор, по крайней мере, одного стабилизирующего агента и раствор восстановителя, при этом смесь интенсивно перемешивают, затем к полученной смеси добавляют раствор, по крайней мере, одного катионного поверхностно-активного вещества. Группа изобретений обеспечивает антибактериальную активность с меньшей концентрацией ингредиентов. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 ил., 12 пр.

1. Антибактериальная композиция на основе коллоидного серебра, стабилизированного лимонной кислотой или ее солями, суспендированного в воде, дополнительно содержащая, по крайней мере, одно катионное поверхностно-активное вещество.

2. Антибактериальная композиция по п.1, отличающаяся тем, что, по крайней мере, одно катионное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, включающей хлорид бензилдиметил-[3-(миристоиламино)пропил]-аммония, соли цетилтриметиламмония, соли алкилдиметилбензиламмония, хлорид дидецилдиметиламмония, октенидиндигидрохлорид, хлорид диметилбензиламмония, гидрохлорид полигексаметиленгуанидина.

3. Антибактериальная композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержание серебра в антибактериальной композиции составляет от 10^-4 мас.% до 0,1 мас.%.

4. Антибактериальная композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержание катионного поверхностно-активного вещества или суммарное содержание нескольких катионных поверхностно-активных веществ в антибактериальной композиции составляет от 0,01 мас.% до 20 мас.%.

5. Способ получения антибактериальной композиции на основе коллоидного серебра по п.1, в котором выполняют следующие стадии:
смешивают водный раствор соли серебра, раствор, по крайней мере, одного стабилизирующего агента, и раствор восстановителя, при этом смесь интенсивно перемешивают, затем к полученной смеси добавляют раствор, по крайней мере, одного катионного поверхностно-активного вещества.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что соль серебра выбрана из группы, включающей нитрат серебра и ацетат серебра.

7. Способ по п.5, отличающийся тем, что стабилизирующий агент выбран из группы, включающей лимонную кислоту и соли лимонной кислоты.

8. Способ по п.5, отличающийся тем, что, по крайней мере, одно катионное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, включающей хлорид бензилдиметил-[3-(миристоиламино)пропил]-аммония, соли цетилтриметиламмония, соли алкилдиметилбензиламмония, хлорид дидецилдиметиламмония, октенидиндигидрохлорид, хлорид диметилбензиламмония, гидрохлорид полигексаметиленгуанидина.

9. Способ по п.5, отличающийся тем, что восстановитель выбран из группы, включающей боргидрид натрия, аскорбиновую кислоту, восстанавливающие углеводы.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что восстанавливающий углевод выбран из группы, включающей глюкозу и лактозу.

11. Способ по п.5, отличающийся тем, что в процессе получения антибактериальной композиции перемешивание осуществляют в течение 0,5-2 ч после добавления раствора восстановителя.

12. Способ по п.5, отличающийся тем, что в процессе получения антибактериальной композиции температуру раствора поддерживают равной 40±5°С.

13. Способ по п.5, отличающийся тем, что в процессе получения антибактериальной композиции реакционную смесь обрабатывают ультразвуком.