ПРИМЕНЕНИЕ ВЕЩЕСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПОТЕРИ ЗРЕНИЯ У ЛЮДЕЙ С ГЛАУКОМОЙ И ДРУГИМИ ДЕГЕНЕРАТИВНЫМИ ГЛАЗНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ Российский патент 2013 года по МПК A61K38/08 A61P27/06 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Данное изобретение относится к способам предупреждения и лечения глазных нарушений, в частности глаукомы, посредством блокирования токсических действий производных β-амилоида (Аβ) и фармацевтическим композициям для осуществления такого предупреждения и лечения глазных нарушений.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Исследования показали, что глаукома является второй главной причиной слепоты в Соединенных Штатах [Leske MC. The epidemiology of open-angle glaucoma: a review. Am J Epidemiology 1983; 118: 166-191]. Патологическим коррелятом глаукомы является прогрессирующая дегенерация клеток ретинального ганглия и их аксонов, которые образуют зрительный нерв.

Классификация глаукомы включает в себя следующие различные типы: первичная закрытоугольная глаукома, вторичная открытоугольная глаукома, индуцированная стероидами глаукома, травматическая глаукома, пигментарный дисперсионный синдром, синдром псевдоэксфолиации, вторичная закрытоугольная глаукома, неоваскулярная глаукома, увеит и глаукома и другие неспецифицированные дополнительно глазные патологии. Кроме того, связанная с возрастом дегенерация желтого пятна является состоянием, которое отражает признаки глаукомы и приводит к прогрессирующей потере зрения, приводящей в конечном счете к слепоте.

В прошлом, определение глаукомы включало в себя повышение внутриглазного давления (IOP) выше нормального диапазона. Однако многие индивидуумы с явно повышенным IOP не развивают глаукомы и до 50% пациентов с глаукомой не имеют увеличенного IOP.

Существующие в настоящее время доступные лекарственные средства для лечения глаукомы относятся к нескольким фармакологическим классам, включающим в себя β-адренергические блокаторы, холинергические агонисты, ингибиторы карбоангидразы, альфа-агонисты. Все они действуют по механизму, посредством которого IOP понижается. Эти существующие терапевтические средства обычно вводят в виде глазных капель. Гиперосмотики могут вводиться внутривенно для неотложной терапии. Кроме того, в особых случаях используют лазерную терапию и хирургические подходы.

Независимо от терапии, после 20 лет мониторинга пациентов с глаукомой, связанная с глаукомой слепота будет достигать 27% по меньшей мере в одном глазе и 9% в обоих глазах [Hattenhauer MG, Johnson DH, Ing HH, et al. The probability of blindness from open-angle glaucoma. Ophthalmology 1998; 105: 2099-2104]. Таким образом, существует значительная неудовлетворенная медицинская потребность в альтернативных стратегиях лечения. В частности, для пациентов с прогрессирующим глаукоматозным повреждением при нормализованном IOP необходима терапия, сфокусированная на спасении дегенерирующих клеток ретинального ганглия.

Имеются различные теории в отношении причины дегенерации клеток ретинального ганглия, включающие в себя механические, сосудистые и усиливающие токсичность (эксайтотоксичные) механизмы. Только недавно было обнаружено, что β-амилоид (Aβ) ко-локализован с умирающими клетками ретинального ганглия [McKinnon SJ. Glaucoma: Ocular Alzheimer's disease? Front Biosci. 2003; 8: 1140-1156; Yoneda S, Hara H₁ Hirata A, Fukushima M, lnomata Y, Tanihara H. Vitreous fluid levels of beta-amyloid((1-42)) and tau in patients with retinal diseases. Jpn J Ophthalmol. 2005; 49(2): 106-108]. Исследования на животных демонстрируют, что, в частности, растворимые олигомеры Aβ_1-42 являются очень сильными токсинами клеток ретинального ганглия [Dahlgren KN, Manelli AM, Stine WB Jr, Baker LK, Krafft GA, LaDu MJ. Oligomeric and fibrillar species of amyloid-beta peptides differentially affect neuronal viability. J Biol Chem. 2002; 277(35): 32046-32053; Guo L, Salt TE, Luong V, Wood N, Cheung W, Maass A, Ferrari G, Russo-Marie F, Sillito AM, Cheetham ME, Moss SE, Fitzke FW, Cordeiro F. Targeting amyloid-β in glaucoma treatment. PNAS 2007; 104 (33): 13444-13449].

Недавно опубликованное исследование Guo et al. (2007) показало, что ингибирование агрегации Аβ уменьшает глаукоматозную дегенерацию клеток ретинального ганглия. Используемыми в этих экспериментах на животных ингибиторами были Конго красный и Аβ-антитела. Эти агенты являются лишь инструментами фармакологических исследований и не пригодны для лечения людей в силу различных причин.

Конго красный (натриевая соль бензидиндиазо-бис-1-нафтиламин-4-сульфоновой кислоты) является диазокрасителем. Его первоначальное использование в текстильной промышленности было давно прекращено вследствие его токсичности. Конго красный связывается с умеренной специфичностью с амилоидными волокнами и используется для гистопатологического окрашивания. Для экспериментов с животными этот краситель инъецировали непосредственно в глаза. Интенсивный цвет этого раствора, наряду с обременяющей процедурой, является препятствующим внутриглазному способу введения для людей. Вследствие этого препараты Конго красного не могут быть обеспечены в качестве лекарственного средства для лечения глаукомы у людей.

Известно, что Aβ-антитела блокируют относительно специфическим образом агрегацию Aβ [Bard F, Cannon C, Barbour R, Burke RL, Games D, Grajeda H, Guido T, Hu K, Huang J, Johnson-Wood K, Khan K, Kholodenko D, Lee M, Lieberburg I, Motter R, Nguyen M, Soriano F₁ Vasquez N₁ Weiss K, Welch B, Seubert P, Schenk D, Yednock T. Вводимые периферически антитела против амилоидного бета-пептида входят в центральную нервную систему и уменьшают патологию в мышиной модели болезни Альцгеймера. Nat Med. 2000; 6(8): 916-919]. Однако применимость анти-Aβ-антител для лечения глаукомы у людей ограничивается известным побочным действием этих биологических веществ, которые индуцируют нейтрализующие антитела, что приводит к потере эффективности после повторяемых введений. Дополнительными вредными побочными действиями являются провоцирование иммуногенных воспалительных реакций и встречаемость индуцированных антителами микрокровоизлияний в органе-мишени [Vasilevko V, Cribbs DH. Novel approaches for immunotherapeutic intervention in Alzheimer's disease. Neurochem Int. 2006; 49(2): 113-126]. Кроме того, антитела не могут вводиться перорально, что требует (повторяемых) инъекций (часто приводящих к раздражениям кожи). Наконец, получение антител на промышленном уровне является довольно сложным и дорогостоящим.

Теоретически, ингибиторы β-секретазы могли бы иметь полезные действия на Aβ-связанную нейротоксичность. Однако наблюдаемые эффекты в клетках ретинального ганглия крыс были незначимыми, и этот подход не представляется многообещающим для дальнейшего развития для лечения глаукомы [Guo et al. 2007].

Предпочтительным было бы обеспечение новых способов для предупреждения и лечения глазных нарушений, в частности глаукомы, и фармацевтических композиций для осуществления такого предупреждения и лечения глазных нарушений. Дополнительные потребности в этой области, которые решаются этим изобретением, станут очевидными в данном описании и дополнительные необходимые возможности будут очевидными квалифицированному в данной области специалисту.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, авторы этого изобретения считают, что содержание этого изобретения может быть суммировано inter alia следующим образом.

Способ лечения жизнеспособного животного, в том числе человека, для предупреждения и лечения глазного состояния, ассоциированного с токсичностью β-амилоида (Aβ), предусматривающий стадию введения этому животному терапевтически эффективного количества пептида, содержащего аминокислотную последовательность X-Y или Y-X, где X обозначает ароматическую аминокислоту, а Y обозначает одну или несколько дополнительных аминокислот, других чем глицин, причем этот пептид имеет по меньшей мере 2 аминокислотных остатка и менее чем 15 аминокислотных остатков, с ингибированием посредством этого образования Aβ и/или появления указанного Aβ, что является эффективным для облегчения этого состояния.

Такой способ, в котором это состояние выбрано из группы, состоящей из первичной закрытоугольной глаукомы, вторичной открытоугольной глаукомы, открытоугольной глаукомы, индуцированной стероидами глаукомы, травматической глаукомы, пигментарного дисперсионного синдрома, синдрома псевдоэксфолиации, вторичной закрытоугольной глаукомы, неоваскулярной глаукомы, увеита и глаукомы, связанной с возрастом дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, дегенеративной невропатии зрительного нерва и глазных патологий, характеризующихся прогрессирующей потерей зрения, приводящей в конце концов к слепоте.

Такой способ предусматривает стадию совместного введения жизнеспособному животному терапевтически эффективного количества пептида, описанного выше, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтическим агентом, который является эффективным в лечении глазного состояния, причем эта комбинация пептида и по меньшей мере одного дополнительного фармацевтического агента является эффективной в лечении этого состояния.

Такой способ, в котором этот по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент выбран из лекарственных средств, вводимых для лечения глазных заболеваний, включающих в себя лекарственные средства против глаукомы, антибиотики, противовоспалительные лекарственные средства, стероиды, противоаллергические лекарственные средства и искусственную слезную жидкость.

Такой способ, в котором этот по меньшей мере один дополнительный агент выбран из ацетазоламида, диклофенамида, картеолола, тимолола, метипранолола, бетаксолола, пиндолола, левобонолола, бримонидина, клонидина, пилокарпина, карбахола, дипивефрина, апраклонидина, бринзоламида, дорзоламинда, биматопроста, травапроста, латанопроста, хлортетрациклина, ципрофлоксацина, офлоксацина, фузидиновой кислоты, гентамицина, канамицина, левофлоксацина, ломефлоксацина, окситетрациклина, натамицина, азидамфеникола, хлорамфеникола, тобрамицина, эритромицина, полимксина-B, ацакловира, трифлуридина, бетаметазона, дексаметазона, флуорометолона, гидрокортизона, преднизолона, римексолона, кромогликата, азеластина, лодоксамида, эмедастина, недокромила, левокабастина, олопатадинеа, кетотифена, гипромеллозы, карбомера, гиалуроната, кармеллозы, гипромеллозы, повидона, гиетеллозы, поливинилового спирта, декспантенола, тетризолина, троксерутина, трамазолина, нафазолина, ксилометазолина, фенилэфрина и антазолина.

Такой способ, в котором этот пептид вводят один раз в день, два раза в день или три раза в день.

Такой способ, в котором этот пептид вводят в течение продолжительного времени.

Такой способ, в котором этот пептид вводят в форме глазных капель, глазных кремов и внутриглазных депо-препаратов.

Такой способ, в котором этот пептид вводят в форме немедленного или модифицированного высвобождения.

Такой способ, в котором этот пептид и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент вводят совместно.

Такой способ, в котором этот пептид и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент вводят в единой композиции.

Следующий аспект этого изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей пептид, описанный выше, или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль, отдельно или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителем и/или эксципиентом.

Такая фармацевтическая композиция, дополнительно содержащая по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент, который является эффективным в лечении глазного состояния, в которой эта комбинация пептида и по меньшей мере одного дополнительного фармацевтического агента является эффективной в лечении этого состояния, или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль, отдельно или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителем и/или эксципиентом.

Следующий аспект этого изобретения относится к применению пептида, содержащего аминокислотную последовательность X-Y или Y-X, где X обозначает ароматическую аминокислоту, а Y обозначает одну или несколько дополнительных аминокислот, других чем глицин, причем этот пептид имеет по меньшей мере 2 аминокислотных остатка и менее чем 15 аминокислотных остатков, для приготовления лекарственного средства для предупреждения и лечения глазного состояния, ассоциированного с токсичностью β-амилоида (Aβ).

Такое применение, отличающееся тем, что это состояние выбрано из группы, состоящей из первичной закрытоугольной глаукомы, вторичной открытоугольной глаукомы, открытоугольной глаукомы, индуцированной стероидами глаукомы, травматической глаукомы, пигментарного дисперсионного синдрома, синдрома псевдоэксфолиации, вторичной закрытоугольной глаукомы, неоваскулярной глаукомы, увеита и глаукомы, связанной с возрастом дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, дегенеративной невропатии зрительного нерва и глазных патологий, характеризующихся прогрессирующей потерей зрения, приводящей в конце концов к слепоте.

Такое применение, отличающееся тем, что это лекарственное средство содержит идентифицированный выше пептид в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтическим агентом, который является эффективным в лечении таких глазных состояний, дополнительно отличающееся тем, что этот дополнительный фармацевтический агент выбран из лекарственных средств против глаукомы, антибиотиков, противовоспалительных лекарственных средств, противоаллергических лекарственных средств и искусственной слезной жидкости.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение нацелено на недостатки общепринятой терапии для глазных нарушений и обеспечивает фармацевтически приемлемую терапию для эффективного лечения потери зрения у людей с глаукомой и другими дегенеративными глазными нарушениями. Лежащим в основе механизмом является предупреждение или обратное развитие потери клеток ретинального ганглия посредством блокирования токсичных эффектов молекулярных типов Aβ.

Репрезентативные вещества, описанные для данной терапии, были первоначально созданы для лечения заболеваний, характеризующихся образованием амилоидных волокон, таких как диабет типа II и вызываемые прионами заболевания [Porat Y, Mazor Y, Efrat S, Gazit E. Inhibition of islet amyloid polypeptide fibril formation: A potential role for heteroaromatic interactions. Biochemistry 2004; 43:14454-14462], и дегенеративные заболевания головного мозга, включающие в себя деменцию Альцгеймера [GAZIT, E., US Published Application No. US2006/0234947 A1]. Более конкретно, Gazit описывает, что пептиды с короткой цепью, возможно, содержащие модифицированные аминокислоты, такие как аминоизомасляная кислота, имеют применение в разрушении образования токсичных разновидностей Аβ посредством взаимодействия с процессами молекулярного узнавания и самосборкой амилоидных волокон [Gazit, 2006]. В данном изобретении авторы определили, что эти вещества обнаруживают терапевтические действия в другой системе органов, отличающейся от головного мозга, т.е. в глазах. Эти вещества, описанные для применения в соответствии с этим изобретением, демонстрируют терапевтическое действие в предупреждении и лечении потери клеток ретинального ганглия в животных моделях глаукомы. В сравнении с известными агентами, Конго красным и Aβ-антителами, вещества данного изобретения имеют следующие преимущества:

- они являются малыми молекулами, которые могут быть получены с выгодными (низкими) затратами в крупном масштабе;

- они могут легко вводиться пациентам, либо перорально (например, в виде таблеток или капсул), либо локально (например, в виде глазных капель, глазного крема, внутриглазного депо-препарата);

- инъекции не являются обязательными;

- они хорошо переносятся даже при непрерывном долгосрочном введении;

- они имеют простые фармакокинетические свойства, позволяющие схему приема 1-3 раза в день;

- они обнаруживают высокую аффинность и специфичность в отношении разновидностей Aβ в сетчатке (ретине);

- они могут иметь двойной механизм действия, т.е. они могут действовать как разрывающие β-складку агенты и как ингибиторы олигомеризации, приводя к значительной терапевтической эффективности. Они могут быть объединены с другими средствами лечения, такими как любое из IOP-понижающих лекарственных средств для глаукомы, используемых до сих пор, а также с другими потенциально нацеленными на Aβ и защитными способами лечения.

Способы, предусматривающие введение этих веществ, находят применение в лечении пациентов со всеми типами глазных нарушений, включающих в себя все вышеупомянутые формы глаукомы, и синдром псевдоэксфолиации, вторичную закрытоугольную глаукому, неоваскулярную глаукому, увеит, связанную с возрастом дегенерацию желтого пятна, диабетическую ретинопатию, дегенеративную невропатию зрительного нерва и другие глазные патологии, характеризующиеся прогрессирующей потерей зрения, приводящей в конечном счете к слепоте, известные квалифицированным в этой области специалистам. Такие состояния имеют обычно прогрессирующее снижение зрения, связанное с дегенеративным процессом нерва сетчатки или зрительного нерва. Лечение возможно на всех стадиях прогрессирования заболевания, в том числе на очень ранних стадиях в виде профилактического лечения. Клинические эффекты могут быть двойными, во-первых, резким улучшением в зрении в пациентах, уже страдающих от глаукоматозной дегенерации, и во-вторых, замедлением или прекращением прогрессирующего ухудшения зрения. Даже пациенты, которые достигли слепоты в одном или обоих глазах, связанной с глаукомой, могут до некоторой степени восстановить зрение.

Данные способы необязательно предусматривают введение препаратов, содержащих эти вещества, на непрерывной основе для обеспечения наилучших результатов лечения. В зависимости от типа и стадии лежащего в основе лечения заболевания возможны циклы от нескольких дней до нескольких месяцев. При определенных условиях возможно также непрерывное долгосрочное лечение.

Данные способы необязательно предусматривают введение по меньшей мере одного фармацевтического агента, о котором известно, что он является эффективным в лечении глазных нарушений. Эти дополнительные агенты могут быть выбраны из общего класса лекарственных средств против глаукомы, включающих в себя, как было упомянуто выше, антибиотики, подавляющие репликацию вирусов агенты (виростатики), стероиды, противоаллергические агенты, искусственные слезы и другие лекарственные средства, применимые для локального и системного лечения глаз. Репрезентативные лекарственные средства против глаукомы включают в себя ацетазоламид, диклофенамид, картеолол, тимолол, метипранолол, бетаксолол, пиндолол, левобонолол, бримонидин, клонидин, пилокарпин, карбахол, дипивефрин, апраклонидин, бринзоламид, дорзоламинд, биматопрост, травапрост и латанопрост. Репрезентативными антибиотиками, используемыми для глазных инфекций, являются хлортетрациклин, ципрофлоксацин, офлоксацин, фузидиновая кислота, гентамицин, канамицин, левофлоксацин, ломефлоксацин, окситетрациклин, натамицин, азидамфеникол, хлорамфеникол, тобрамицин, эритромицин и полимиксин-B. Репрезентативные подавляющие репликацию вирусов агенты (виростатики) включают в себя ацакловир и трифлуридин. Репрезентативные стероиды включают в себя бетаметазон, дексаметазон, флуорометолон, гидрокортизон, преднизолон и римексолон. Репрезентативные противоаллергические лекарственные средства включают в себя кромогликат, азеластин, лодоксамид, эмедастин, недокромил, левокабастин, олопатадинеа и кетотифен. Репрезентативные искусственные слезы включают в себя гипромеллозу, карбомер, гиалуронат, кармеллозу, гипромеллозу, повидон, гиетеллозу, поливиниловый спирт и декспантенол. Другими репрезентативными обычно используемыми терапевтическими средствами для глаз являются тетризолин, троксерутин, трамазолин, нафазолин, ксилометазолин, фенилэфрин и антазолин.

Следующие пептиды, описанные в опубликованной заявке на патент США № US2006/0234947 A1, являются репрезентативными примерами веществ, которые активны в способах данного изобретения. D-Phe-D-Phe-D-Pro (SEQ ID NO. 1), Aib-D-Phe-D-Asn-Aib (SEQ ID NO. 2), D-Phe-D-Asn-D-Pro (SEQ ID NO. 3), Aib-Asn-Phe-Aib (SEQ ID NO. 4), Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe (SEQ ID NO. 5), Tyr-Tyr (SEQ ID NO. 6), D-Phe-D-Phe-D-Pro (SEQ ID NO. 7), Aib-D-Phe-D-Asn-Aib (SEQ ID NO. 8), Aib-Asn-Phe-Aib (SEQ ID NO. 9), Tyr-Tyr (SEQ ID NO. 10), Tyr-Tyr-NH₂ (SEQ ID NO. 11), Aib-Phe-Phe (SEQ ID NO. 12), Asn-Tyr-Aib (SEQ ID NO. 13), Asn-Tyr-Pro (SEQ ID NO. 14), β-аминоизомасляная кислота (Aib)-D-Pro-D-Tyr-D-Asn (SEQ ID NO. 15), D-Tyr- Aib (SEQ ID NO. 16), D-Pro-D-Tyr (SEQ ID NO. 17), D-Tyr-D-Pro (SEQ ID NO. 18), Asn-Tyr-Tyr-Pro (SEQ ID NO. 19), Tyr-Tyr-Aib,(SEQ ID NO. 20), Aib-Tyr-Tyr (SEQ ID NO. 21), Aib-Tyr-Tyr-Aib (SEQ ID NO. 22), D-Asn-Tyr-Tyr-D-Pro (SEQ ID NO. 23), Pro-Tyr-Tyr (SEQ ID NO. 24), Tyr-Tyr-Pro (SEQ ID NO. 25), Pro-Tyr-Tyr-Pro (SEQ ID NO. 26), D-Tyr-D-Tyr (SEQ ID NO. 27), D-Pro-Aib (SEQ ID NO. 28), D-Phe-D-Pro (SEQ ID NO. 29), D-Trp-Aib (SEQ ID NO. 30), D-Trp-D-Pro (SEQ ID NO. 31), D-Phe-Pro (SEQ ID NO. 32) и Pro-D-Phe (SEQ ID NO. 33). Если нет других указаний, остаток Aib обозначает α-аминоизомасляную кислоту.

Квалифицированным в данной области специалистам будет понятно, что описанные последовательности являются лишь репрезентативными примерами по природе и что альтернативные вещества известны специалисту с обычной квалификацией в области фармакологии.

Термин "аналог" или "производное" используется в данном контексте в его обычном фармацевтическом смысле для описания молекулы, которая является структурно сходной с активным веществом данного способа (таким как D-Trp-Aib), но была модифицирована целенаправленным и контролируемым способом для замены одного или нескольких специфических заместителей ссылочной молекулы альтернативным заместителем с получением посредством этого молекулы, которая является структурно сходной с этой ссылочной молекулой. Синтез и скрининг аналогов (например, с использованием структурного и/или биохимического анализа) для идентификации слегка измененных версий известной последовательности, которые могут иметь улучшенные или смещенные признаки (такие как более высокая эффективность и/или селективность при специфически нацеленном типе рецептора, более высокую способность проникновения через гематоэнцефалические барьеры млекопитающих, меньшие побочные действия и т.д.), является подходом к созданию лекарственных средств, который хорошо известен в фармацевтической химии.

Кроме того, с использованием способов, известных квалифицированным в данной области специалистам, могут быть созданы аналоги и производные веществ этого изобретения, которые имеют улучшенную терапевтическую эффективность в контроле токсичности β-амилоида (Аβ), т.е. более высокую эффективность и/или селективность при специфически нацеленном типе рецептора, более высокую или более низкую способность проникновения через гематоэнцефалические барьеры млекопитающих (например, либо более высокую, либо более низкую скорость проникновения через гематоэнцефалический барьер), меньшие побочные действия и т.д.

Вследствие их высокой степени активности и их низкой токсичности, вместе представляющих наиболее благоприятный терапевтический индекс, вещества этого изобретения могут быть введены субъекту, например, в организм жизнеспособного животного (в том числе человека), нуждающегося в этом, для лечения, облегчения или улучшения показания или состояния, которое является чувствительным к ним, или, в качестве типичного примера показания или состояния, представленного в другом месте в этой заявке, предпочтительно параллельно, одновременно или вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, носителями или разбавителями, особенно и предпочтительно в форме их фармацевтической композиции, либо перорально, ректально, либо парентерально (в том числе внутривенно, внутриглазным способом и подкожно), или в некоторых случаях даже местным путем (в том числе с использованием глазных капель, глазных кремов и внутриглазных депо-препаратов), в эффективном количестве. Подходящие диапазоны доз включают в себя 1-1000 миллиграммов в день, альтернативно 10-500 миллиграммов в день и необязательно 50-500 миллиграммов в день, в зависимости от точного способа введения, формы, в которой их вводят, показания, в отношении которого проводится введение, субъекта, подлежащего лечению и массы тела этого субъекта и предпочтения и опыта лечащего врача или ветеринара.

Термин "терапевтически эффективные", используемый для дозы или количества, относится к количеству вещества или фармацевтической композиции, которое является достаточным для получения желаемой активности после введения в организм животного (в том числе в организм человека), нуждающегося в этом. Термин "лечить” обозначает здесь уменьшение или облегчение по меньшей мере одного симптома заболевания в субъекте. В понимании данного изобретения термин "лечить" обозначает также остановку, задержку появления (т.е. периода перед клинической манифестацией заболевания) и/или уменьшение риска развития или ухудшения заболевания.

Фраза "фармацевтически приемлемые", в данном контексте в связи с композициями этого изобретения, обозначает молекулярные частицы и другие ингредиенты таких композиций, которые являются физиологически переносимыми и обычно не производят побочных реакций при введении млекопитающему (например, человеку). Термин "фармацевтически приемлемое" может также означать средство, одобренное регулирующим ведомством Федерального правительства или правительства штата или находящееся в списке Фармакопеи США или другой общепризнанной фармакопеи для использования в млекопитающих и, более конкретно, в людях.

Вещества данного изобретения могут находиться в форме фармацевтически приемлемых солей. "Фармацевтически приемлемыми солями" называют соли, которые обладают биологической эффективностью и свойствами исходного соединения и которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Природа этой соли или изомера не является критической, при условии, что она является нетоксичной и по существу не мешает желаемой фармакологической активности.

Термин "носитель", применяемый к фармацевтическим композициям этого изобретения, обозначает разбавитель, эксципиент или наполнитель, с которым вводят активное вещество (такое как D-Trp-Aib). Такие фармацевтические носители могут быть стерильными жидкостями, такими как вода, солевые растворы, водные растворы декстрозы, водные растворы глицерина и масла, включающие в себя масла, полученные из нефти, масла животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. Подходящие фармацевтические носители описаны в "Remington's Pharmaceutical Sciences" by A. R. Gennaro, 20^th Edition.

Термин "приблизительно" или "приближенно" обычно обозначает в пределах 20%, альтернативно в пределах 10%, в том числе в пределах 5% приведенной величины или диапазона. Альтернативно, особенно в биологических системах, термин "приблизительно" означает log (т.е. порядок величины), в том числе в пределах фактора два приведенной величины.

Вместе со способами данного изобретения обеспечены также фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество активного вещества. Эти композиции данного изобретения могут дополнительно содержать носитель или эксципиент (все фармацевтически приемлемые). Эти композиции могут быть приготовлены для введения один раз в день, введения два раза в день или введения три раза в день. Кроме того, возможны депо-формы для имплантации в глаз, позволяющие делать интервалы 3-12 месяцев между введениями.

Согласно данному изобретению лекарственная форма активного вещества может быть твердой, полутвердой или жидкой готовой формой в соответствии со следующим описанием.

Активное вещество данного изобретения может вводиться перорально, местно, парентерально или через слизистую оболочку (например, буккально, ингаляцией или ректально) в унифицированных дозированных формах, содержащих общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители. В другом варианте осуществления для введения педиатрическим пациентам активное вещество может быть приготовлено в виде жидкости с улучшенным вкусом (например, мятным вкусом). Активное вещество может вводиться перорально в форме капсулы, таблетки или т.п., или в виде полутвердой или жидкой готовой формы (см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 20^th Edition, by A.R. Gennaro).

Для переорального введения в форме таблетки или капсулы активное вещество может быть объединено с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связывающие агенты (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, сорбит и другие редуцирующие или нередуцирующие сахара, микрокристаллическая целлюлоза, сульфат кальция или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния, стеариновая кислота, натрий-стеарилфумарат, глицерилбегенат, стеарат кальция и т.п.); дезинтегрирующие агенты (например, картофельный крахмал или гликолат натрий-крахмала); или увлажняющие агенты (например, лаурилсульфат натрия), красящие или улучшающие вкус и запах агенты, желатин, подслащивающие вещества, природные и синтетические камеди (такие как аравийская камедь, трагакант или альгинаты), буферные соли, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п.

Эти таблетки могут быть покрыты концентрированным раствором сахара, который может содержать, например, аравийскую камедь, желатин, тальк, диоксид титана и т.п. Альтернативно, эти таблетки могут быть покрыты полимером, который растворяется в легкоиспаряемом органическом растворителе или смеси органических растворителей. В конкретных вариантах осуществления это активное вещество готовят в виде таблеток немедленного высвобождения (IR) или модифицированного высвобождения (MR). Твердые лекарственные формы немедленного высвобождения позволяют высвобождать наибольшую часть активного ингредиента или весь активный ингредиент на протяжении короткого периода времени, например, 60 минут или менее, и делать возможной быструю абсорбцию лекарственного средства. Твердые лекарственные формы для перорального введения с модифицированным высвобождением делают возможным задержанное высвобождение активного вещества на протяжении пролонгированного периода времени в попытке поддержания терапевтически эффективных уровней в плазме на протяжении также пролонгированных временных интервалов и/или модификации других фармакокинетических свойств активного вещества.

Для приготовления мягких желатиновых капсул активные вещества могут быть смешаны, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активных веществ с использованием либо вышеупомянутых эксципиентов для таблеток, например, лактозы, сахарозы, сорбита, маннита, крахмалов (например, картофельного крахмала, кукурузного крахмала или амилопектина), производных целлюлозы или желатина. В твердые желатиновые капсулы могут быть помещены также жидкости или полутвердые вещества.

Композиции этого изобретения могут быть также введены в микросферах или микрокапсулах, например, изготовленных из полигликолевой кислоты/молочной кислоты (PGLA) (см., например, Патенты США с номерами 5,814,344; 5,100,669 и 4,849,222; PCT Публикации № WO 95/11010 и WO 93/07861). Биосовместимые полимеры могут быть использованы в достижении регулируемого высвобождения активного вещества, в том числе, например, полимолочная кислота, полигликолевая кислота, сополимер полимолочной и полигликолевой кислоты, полиэпсилон-капролактон, полигидроксимасляная кислота, полиортоэфиры, полиацетали, полигидропираны, полицианоакрилаты и сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей.

Может быть также использована готовая форма активного вещества в полутвердой или жидкой форме. Это вещество может составлять 0,1%-99% в расчете на массу готовой формы, более конкретно, 0,5%-20% в расчете на массу для готовых форм, предназначенных для инъекции, и 0,2%-50% в расчете на массу для готовых форм, подходящих для перорального введения.

В одном варианте осуществления активное вещество вводят в готовой форме для модифицированного высвобождения. Лекарственные формы модифицированного высвобождения обеспечивают средства для улучшения соблюдения пациентом схемы и режима введения и для гарантии эффективной и безопасной терапии посредством уменьшения встречаемости вредных реакций лекарственного средства. В сравнении с лекарственными формами немедленного высвобождения лекарственные формы модифицированного высвобождения могут быть использованы для пролонгирования фармакологического действия после введения и для уменьшения вариабельности концентрации в плазме лекарственного средства на протяжении интервала введения дозы с устранением или уменьшением посредством этого острых пиков.

Лекарственная форма модифицированного высвобождения может содержать сердцевинную часть (кор), покрытую активным веществом или содержащую активное вещество. Затем эту сердцевинную часть покрывают модифицирующим высвобождение полимером, внутри которого диспергировано активное вещество. Модифицирующий высвобождение полимер постепенно деградируется, высвобождая активное вещество на протяжении некоторого времени. Таким образом, самый дальний от центра слой этой композиции эффективно замедляет и тем самым регулирует диффузию активного вещества через слой покрытия при подвергании этой композиции действию водной среды, т.е. в желудочно-кишечном тракте. Общая скорость диффузии активного вещества в основном зависит от способности жидкости желудка проникать через слой покрытия или матрикс и от растворимости самого активного вещества.

В другом варианте осуществления этого изобретения активное вещество готовят в виде пероральной, жидкой готовой формы. Жидкие препараты для перорального введения могут иметь, например, форму растворов, сиропов, эмульсий или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для воссоздания водой или другим подходящим носителем перед использованием. Препараты для перорального введения могут быть предпочтительно приготовлены для осуществления контролируемого или задержанного высвобождения активного соединения.

Для перорального введения в жидкой форме активное вещество может быть объединено с нетоксичными, фармацевтически приемлемыми инертными носителями (например, этанолом, глицерином, водой), суспендирующими агентами (например, сиропом сорбита, производными целлюлозы или гидрогенизированными годными в пищу маслами), эмульгирующими агентами (например, лецитином или аравийской камедью), неводными носителями (например, миндальным маслом, сложными эфирами масел, этиловым спиртом или фракционированными растительными маслами) и т.п. Могут быть также добавлены стабилизирующие агенты, такие как антиоксиданты (BHA, BHT, пропилгаллат, аскорбат натрия, лимонная кислота) для стабилизации этих лекарственных форм. Например, растворы могут содержать приблизительно 0,2-приблизительно 20 масс.% активного вещества с добавлением сахара и смеси этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля в качестве баланса. Необязательно, такие жидкие готовые формы могут содержать красящие агенты, улучшающий вкус и запах агенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загущающего агента или другие эксципиенты.

В другом варианте осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества вводят в раствор для перорального введения, содержащий консервант, подслащивающее вещество, солюбилизирующий агент и растворитель. Этот пероральный раствор может включать в себя один или несколько буферов, ароматизаторов или дополнительных эксципиентов. В дополнительном варианте осуществления к пероральной жидкой форме активного вещества добавляют мяту или другой ароматизатор.

Для введения ингаляцией активное вещество может быть удобным образом доставлено в форме презентации в виде аэрозольного спрея из находящихся под давлением упаковок или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае находящегося под давлением аэрозоля единица дозы может быть определена обеспечением клапана для доставки отмеренного количества. Для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть приготовлены капсулы и картриджи, например, из желатина, содержащие порошкообразную смесь рассматриваемого соединения и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал.

Растворы для парентеральных применений при помощи инъекции могут быть приготовлены в водном растворе водорастворимой фармацевтически приемлемой соли активных веществ, предпочтительно в концентрации от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 масс.%. Эти растворы могут также содержать стабилизирующие агенты и/или буферящие агенты и могут быть обеспечены удобным образом в ампулах с различными стандартными дозами.

Эти готовые формы данного изобретения могут доставляться парентерально, т.е. внутриглазным, внутривенным (i.v.), интрацеребровентрикулярным (i.c.v.), подкожным (c.s.), внутрибрюшинным (i.p.), внутримышечным (i.m.), субдермальным (s.d.) или интрадермальным (i.d.) введением, прямой инъекцией, например, посредством болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Готовые формы для инъекции могут быть представлены в унифицированной (стандартной) форме, например, в ампулах или многодозовых контейнерах, с добавленным консервантом. Альтернативно, этот активный ингредиент может быть в порошкообразной форме для воссоздания подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой, перед использованием.

Это изобретение обеспечивает также фармацевтическую упаковку или набор, содержащие один или несколько контейнеров, содержащих активное вещество и, необязательно, другие ингредиенты этой готовой формы. В конкретном варианте осуществления активное вещество обеспечено в виде перорального раствора (например, 2 мг/мл) для введения с использованием шприца емкостью 2 чайные ложки (доза KORC®). Каждый шприц для перорального введения имеет насечки для измерения, причем на правой стороне этого шприца (кончиком вниз) находятся линии, представляющие единицы tsp (чайные ложки), а линии на левой стороне шприца представляют миллилитры в качестве единиц.

Оптимальное терапевтически эффективное количество может быть определено экспериментально с учетом точного способа введения, посредством которого вводят это лекарственное средство, показания, на которое направлено это введение, субъекта (например, массы тела, здоровья, возраста, пола и т.д.) и предпочтения и опыта лечащего врача или ветеринара.

Дозированные единицы для ректального применения могут быть растворами или суспензиями или могут быть приготовлены в форме суппозиториев или удерживающих клизм, содержащих вещества этого изобретения в смеси с нейтральной жирной основой, или желатиновых ректальных капсул, содержащих активные вещества в смеси с растительным маслом или парафиновым маслом.

Токсичность и терапевтическая эффективность композиций этого изобретения могут быть определены стандартными фармацевтическими процедурами в экспериментальных животных, например, определением LD50 (дозы, летальной для 50% популяции) и ED50 (дозы, терапевтически эффективной в 50% популяции). Отношение доз между терапевтическим и токсическим эффектами является терапевтическим индексом, и он может быть выражен в виде отношения LD50/ED50. Предпочтительными являются композиции, которые обнаруживают большие терапевтические индексы.

Подходящими суточными дозами активного вещества этого изобретения в терапевтическом лечении людей являются приблизительно 0,01-10 мг/кг массы тела при пероральном введении и 0,001-10 мг/кг массы тела при парентеральном введении.

Продолжительность лечения может быть краткосрочной, например, несколько недель (например, 8-14 недель), или долгосрочной, пока лечащий врач не посчитает, что дальнейшее введение не является больше необходимым.

Активное вещество данного изобретения может вводиться в виде монотерапии или в комбинации с другим веществом, прописанным для лечения глазного состояния, ассоциированного с токсичностью β-амилоида (Aβ), или, более конкретно, глаукомы.

Термин "комбинация" в применении к активным веществам используется в данном контексте для определения единой фармацевтической композиции (готовой формы), содержащей два активных вещества (например, фармацевтической композиции, содержащей одно активное вещество, описанное здесь, и другое вещество, прописанное для лечения глазного состояния, ассоциированного с токсичностью β-амилоида (Aβ), или, более конкретно, глаукомы), или двух отдельных фармацевтических композиций, каждая из которых содержит активное вещество (например, фармацевтической композиции, содержащей одно активное вещество данного изобретения, или другое вещество, прописанное для лечения глазного состояния, ассоциированного с токсичностью β-амилоида (Aβ), или, более конкретно, глаукомы), для объединенного (совместного) введения.

В пределах толкования данного изобретения термин "объединенное введение" используется для обозначения введения одного активного вещества, описанного здесь, и второго активного вещества (например, другого вещества, прописанного для лечения глазного состояния, ассоциированного с токсичностью β-амилоида (Aβ), или, более конкретно, глаукомы) одновременно в одной композиции или одновременно в разных композициях, или последовательно. Однако для последовательного введения в случае объединенного введения активное вещество, описанное здесь, и второе активное вещество должны вводиться с интервалом времени, который все еще делает возможным получение полезного эффекта для лечения глазного состояния, ассоциированного с токсичностью β-амилоида (Aβ) в млекопитающем.

Экспериментальные вещества данного изобретения могут быть применимы для лечения глаукомы, а также связанной с возрастом и/или болезнью Альцгеймера дисфункции RGC, так как роль Aβ предполагалась также для последнего состояния. Кроме того, могут ожидаться вероятные синергические терапевтические эффекты вследствие объединенного лечения снижающими внутриглазное давление агентами, используемыми в настоящее время при глаукоме, а также предложенными будущими терапевтическими веществами, такими как антиоксиданты, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы NO-синтазы, нейротрофины и антиапоптотические агенты.

Данное изобретение обеспечивает новые полезные и неожиданные приложения и применения для веществ в способах данного изобретения, а также их новые фармацевтические композиции, обладающие по меньшей мере одним из описанных здесь свойств и/или преимуществ.

Способ лечения организма животного веществом этого изобретения для ингибирования прогрессирования или облегчения выбранного заболевания в нем выполняется, как было указано ранее, любым обычно приемлемым способом с использованием выбранной дозы, которая является эффективной в облегчении конкретного заболевания, которое должно быть облегчено.

Применение веществ данного изобретения в приготовлении лекарственного средства для лечения животного с целью ингибирования прогрессирования или облегчения выбранных заболеваний или состояний, в частности заболеваний или состояний, таких как глазные состояния, ассоциированные с токсичностью β-амилоида (Aβ), проводят обычным образом, включающим в себя стадию смешивания эффективного количества соединения этого изобретения с фармацевтически приемлемым разбавителем, эксципиентом или носителем, и способ лечения, фармацевтические композиции и применение соединения данного изобретения в приготовлении лекарственного средства.

Репрезентативные фармацевтические композиции, приготовленные смешиванием рассматриваемого активного вещества с подходящим фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем, включают в себя таблетки, капсулы, растворы для инъекции, жидкие пероральные готовые формы, аэрозольные готовые формы, формы TDS и формы, состоящие из наночастиц, для получения, следовательно, лекарственных средств для перорального, инъекционного или местного применения, в соответствии с предыдущим описанием.

ФАРМАКОЛОГИЯ-РЕФЕРАТ

Способ использования активного вещества данного изобретения и его фармацевтических композиций отличается уникальными выгодными и непредсказуемыми свойствами, делающими "объект изобретения в целом", неочевидным. Таким образом, способы и фармацевтические композиции продемонстрировали в стандартных общепринятых надежных тест-процедурах следующие ценные свойства и характеристики:

СПОСОБЫ

В экспериментальной модели глаукомы имеется увеличенная экспрессия белка-предшественника амилоида (АРР) и, вероятно, связанный с ним апоптоз в клетках ретинального ганглия (RGC) [McKinnon, S. J.; Lehman, D. M.; Kerrigan-Baumrind, L. A.; Merges, C. A.; Pease, M. E.; Kerrigan, D. F.; Ransom, N. L.; Tahzib, N. G.; Reitsamer, H. A.; Levkovitch-Verbin, H.; Quigley, H. A., and Zack, D. J. Caspase activation and amyloid precursor protein cleavage in rat ocular hypertension. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002 Apr; 43(4): 1077-87]. Кроме того, инъекция Aβ_1-42 индуцирует апоптоз в RGC. Интерференция с путем APP-Aβ, такая как глазное введение антитела, ингибирование активности β-секретазы или ингибирование олигомеризации, предотвращает, по меньшей мере временно, апоптоз RGC в глаукоме, происходящий от увеличенного внутриглазного давления (Guo, et al., 2007). Таким образом, вероятным является то, что вещества данного изобретения, которые проявляют двойной механизм действия, т.е. разрывающую β-складку активность и ингибирование олигомеризации, должны были быть даже более эффективными, в частности, при предоставлении не только в момент индукции увеличенного глазного давления, но также и после этого.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ПРОЦЕДУРА

Таким образом, в самцах модели крыс Dark Aguti глаукому получают инъекцией гипертонического солевого раствора в эписклеральные вены одного глаза для индукции увеличенного глазного давления (хронической глазной гипертензии -OHT), в то время как противоположный глаз служит в качестве контроля [Morrison J. C₁ Moore C. G., Deppmeier L. M., Gold B. G., Meshul C. K., Johnson E. C. A rat model of chronic pressure-induced optic nerve damage. Exp Eye Res. 1997; 64(1): 85-96]. В группах обработки (N=4-8 на группу) различные дозы веществ данного изобретения инъецируют интравитреально (в объеме 5 мкл) в момент индукции глаукомы и в некоторых группах введение продолжается в течение следующих 7 дней для наблюдения, приводит ли такая обработка к увеличенной эффективности. Степень апоптоза RGC при 3 неделях и 6 неделях после индукции хронической глазной гипертензии (OHT) оценивают в каждом животном с использованием динамической конфокальной сканирующей лазерной офтальмоскопии и флуоресцентно-меченого Аннексина V. Животных умерщвляют после 3 недель и 6 недель и их глаза энуклеируют и фиксируют в 4% параформальдегиде в течение ночи. После этого, сетчатки отделяют для оценивания связанных с апоптозом изменений, например, визуализацией с использованием набора FITC Annexin V (BD Biosciences, Franklin Lakes, USA) [Cordeiro, M. F., Guo, L., Luong, V., Harding, G., Wang, W., Jones, H. E., Moss, S. E., Sillito, A. M., и Fitzke, F. W. 2004 Real-time imaging of single nerve cell apoptosis in retinal neurodegeneration. Proc Natl Acad Sci U S A, 101, 13352-6; Kietselaer, B. L., Hofstra, L., Dumont, E. A., Reutelingsperger, C. P., и Heidendal, G. A. 2003 The role of labeled Annexin A5 in imaging of programmed cell death. From animal to clinical imaging. Q J Nucl Med, 47, 349-61], or TUNEL (dUTP nick end labeling) [Roche, In situ cell death detection kit, fluorescein labelled] [Szydlowska K., Kaminska B., Baude A., Parsons C. G., Danysz W. 2007 Neuroprotective activity of selective mGlui and mGluδ antagonists in vitro and in vivo. Eur. J. Pharmacol. 554, 18-29]. У животных, обработанных экспериментальными веществами данного изобретения, имеется уменьшение апоптоза RGC по меньшей мере в одной из оцениваемых временных точек.

В следующем эксперименте крыс обрабатывают системно (p.o. или i.p.) и этот эксперимент повторяют, как описано выше. Целью этого исследования является проверка, производит ли системное введение достаточно высокие концентрации в глазе. Таким образом, дополнительно, концентрации веществ данного изобретения анализируют в пространстве стекловидного тела (витреальном пространстве) глаза. У животных, обработанных системно экспериментальными веществами, имеется уменьшение апоптоза RGC по меньшей мере в одной из оцениваемых временных точек и значительные концентрации экспериментальных веществ детектируются в витреальном пространстве глаза.

Дополнительно, действия экспериментальных веществ на токсичность клеток RGC проверяют in vitro. β-амилоид_1-42 предварительно агрегируют в течение 7 дней экспериментальным веществом (300, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3 мкМ) или контролем и часть этого раствора добавляют к первичной культуре RGC и выдерживают в течение 48 часов с получением конечной концентрации 15 мкМ. Во время этой инкубации клетки остаются в термостате при 37°С, 95% влажности и 5% CO₂. После этого, апоптоз/некроз подтверждают с использованием набора FITC Annexin V (BD Biosciences, Franklin Lakes, USA) [Vermes, I., Haanen, C, Steffens-Nakken, H., and Reutelingsperger, C. (1995) A novel assay for apoptosis. Flow cytometric detection of phosphatidylserine expression on early apoptotic cells using fluorescein labelled Annexin V. J Immunol Methods, 184, 39-51] и необязательно с использованием иодида пропидия [Szydlowska et al., 2007].

Статистический анализ выполняют с использованием однофакторного ANOVA с последующим критерием post-hoc (SigmaStat, Systat Software, Point Richmond, USA).

Эти данные в сильной степени предполагают, что экспериментальные вещества данного изобретения могут быть применимы для лечения глаукомы, а также связанной со старением и/или болезнью Альцгеймера дисфункции RGC, так как роль Aβ предполагалась также для последнего состояния [Guo, et al., 2007; Parisi, V., Restuccia, R., Fattapposta, F., Mina, C, Bucci, M. G., and Pierelli, F. (2001) Morphological and functional retinal impairment in Alzheimer's disease patients. Clin Neurophysiol, 112, 1860-7; Iseri, P. K., Altinas, O., Tokay, T., and Yuksel, N. (2006) Relationship between cognitive impairment and retinal morphological and visual functional abnormalities in Alzheimer's disease. J Neuroophthalmol, 26, 18-24]. Кроме того, могут ожидаться вероятные синергические терапевтические эффекты вследствие объединенного лечения снижающими внутриглазное давление агентами, используемыми в настоящее время при глаукоме, а также предложенными будущими терапевтическими веществами, такими как антиоксиданты, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы NO-синтазы, нейротрофины и антиапоптотические агенты. [Hartwick A. T. 2001. Beyond intraocular pressure: neuroprotective strategies for future glaucoma therapy. Optom Vis Sci 78, 85-94.].

ВЫВОДЫ

Из предыдущего описания авторы делают вывод об очевидности того, что данное изобретение обеспечивает новые ценные и неожиданные приложения и применения для веществ в способах данного изобретения, а также их новые фармацевтические композиции, все из которых обладают вышеописанными более конкретно перечисленными свойствами и преимуществами.

Более высокий порядок активности описанных способов для использования активных веществ данного изобретения и их композиций, как доказано сообщенными тестами, свидетельствует об их применимости. Однако клиническое оценивание на людях не было завершено. Должно быть вполне понятно, что распространение и сбыт любого вещества или любой композиции в объеме данного изобретения для применения в людях должны быть, конечно, основаны на предварительном одобрении правительственными учреждениями, такими как Департамент по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (U.S. Federal Food and Drug Administration), которые ответственны за вынесение решения по таким вопросам.

Способ лечения жизнеспособного животного веществом этого изобретения для ингибирования прогрессирования или облегчения выбранного заболевания в нем осуществляется, как было установлено ранее, любым обычно приемлемым фармацевтическим способом с использованием дозы, которая является эффективной в ослаблении конкретного заболевания, которое подлежит ослаблению.

Применение веществ данного изобретения в приготовлении лекарственного средства для лечения жизнеспособного животного для ингибирования прогрессирования или облегчения выбранных заболеваний или состояний, в частности таких заболеваний и состояний, как глазные состояния, ассоциированные с токсичностью бета-амилоида (Аβ), проводят обычным образом, включающим в себя стадию смешивания эффективного количества соединения этого изобретения с фармацевтически приемлемым разбавителем, эксципиентом или носителем, и способ лечения, фармацевтические композиции и применение соединения данного изобретения в приготовлении лекарственного средства.

Репрезентативные фармацевтические композиции, приготовленные смешиванием рассматриваемого активного вещества с подходящим фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем, включают в себя таблетки, капсулы, растворы для инъекции, жидкие пероральные готовые формы, аэрозольные готовые формы, формы TDS и формы, состоящие из наночастиц, для получения, таким образом, лекарственных средств для перорального, инъекционного или местного применения, также в соответствии с предыдущим описанием.

Данное изобретение не ограничивается описанными здесь конкретными вариантами. Действительно, различные модификации этого изобретения, наряду с описанными здесь, будут очевидными для квалифицированных в данной области специалистов из предыдущего описания.

Все патенты, заявки, публикации, тест-способы, литература и другие материалы, цитируемые здесь, включены тем самым в качестве ссылок.

Группа изобретений относится к медицине и касается применения пептида D-Trp-Aib для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения глазного состояния, ассоциированного с токсичностью β-амилоида (Аβ); также касается фармацевтической композиции для предупреждения или лечения глазного состояния, ассоциированного с токсичностью β-амилоида (Аβ), содержащей пептид D-Trp-Aib. Группа изобретений обеспечивает улучшение в зрении в пациентах, уже страдающих от глаукоматозной дегенерации, или замедление или прекращение прогрессирующего ухудшения зрения. 5 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Применение пептида D-Trp-Aib (SEQ ID NO. 30) для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения глазного состояния, ассоциированного с токсичностью β-амилоида (Aβ), причем образование Аβ и/или появление указанного Аβ ингибируется.

2. Применение по п.1, где это состояние выбрано из группы, состоящей из первичной закрытоугольной глаукомы, вторичной открытоугольной глаукомы, открытоугольной глаукомы, индуцированной стероидами глаукомы, травматической глаукомы, пигментарного дисперсионного синдрома, синдрома псевдоэксфолиации, вторичной закрытоугольной глаукомы, неоваскулярной глаукомы, увеита и глаукомы, связанной с возрастом дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, дегенеративной невропатии зрительного нерва и глазных патологий, характеризующихся прогрессирующей потерей зрения, приводящей в конце концов к слепоте.

3. Применение пептида по п.1 в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтическим агентом, который является эффективным в лечении этого глазного состояния, где эта комбинация пептида по п.1 и по меньшей мере одного дополнительного фармацевтического агента является эффективной в лечении этого состояния.

4. Применение по п.3, в котором этот по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент является лекарственным средством, вводимым для лечения глазных заболеваний, и содержит по меньшей мере один агент, выбранный из лекарственных средств против глаукомы, антибиотиков, противовоспалительных лекарственных средств, стероидов, противоаллергических лекарственных средств и искусственной слезной жидкости.

5. Применение по п.3, в котором этот по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент выбран из ацетазоламида, диклофенамида, картеолола, тимолола, метипранолола, бетаксолола, пиндолола, левобонолола, бримонидина, клонидина, пилокарпина, карбахола, дипивефрина, апраклонидина, бринзоламида, дорзоламинда, биматопроста, травапроста, латанопроста, хлортетрациклина, ципрофлоксацина, офлоксацина, фузидиновой кислоты, гентамицина, канамицина, левофлоксацина, ломефлоксацина, окситетрациклина, натамицина, азидамфеникола, хлорамфеникола, тобрамицина, эритромицина, полимксина-В, ацакловира, трифлуридина, бетаметазона, дексаметазона, флуорометолона, гидрокортизона, преднизолона, римексолона, кромогликата, азеластина, лодоксамида, эмедастина, недокромила, левокабастина, олопатадинеа, кетотифена, гипромеллозы, карбомера, гиалуроната, кармеллозы, гипромеллозы, повидона, гиетеллозы, поливинилового спирта, декспантенола, тетризолина, троксерутина, трамазолина, нафазолина, ксилометазолина, фенилэфрина и антазолина.

6. Применение по п.1, в котором этот пептид упакован для введения один раз в день, два раза в день или три раза в день.

7. Применение по п.1, в котором этот пептид упакован для введения в течение продолжительного времени.

8. Применение по п.1, в котором это лекарственное средство приготовлено для обеспечения этого пептида в форме глазных капель, глазных кремов и внутриглазных депопрепаратов.

9. Применение по п.1, в котором это лекарственное средство приготовлено для обеспечения этого пептида в форме немедленного или модифицированного высвобождения.

10. Применение по п.3, в котором этот пептид и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент упакованы для совместного введения.

11. Применение по п.10, в котором этот пептид и по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент находятся в единой готовой форме.

12. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения глазного состояния, ассоциированного с токсичностью β-амилоида (Аβ), причем образование Аβ и/или появление указанного Аβ ингибируется, содержащая пептид по п.1 или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль, отдельно или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителем и/или эксципиентом.

13. Фармацевтическая композиция для предупреждения и лечения глазного состояния, ассоциированного с токсичностью β-амилоида (Аβ), причем образование Аβ и/или появление указанного Аβ ингибируется, содержащая пептид по п.3 или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль, отдельно или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителем и/или эксципиентом.

14. Способ лечения животного, в том числе человека, для предупреждения и/или лечения глазного состояния, ассоциированного с токсичностью β-амилоида (Аβ), предусматривающий стадию введения этому жизнеспособному животному терапевтически эффективного количества пептида D-Trp-Aib (SEQ ID NO. 30) с ингибированием посредством этого образования Аβ и/или появления указанного Aβ, что является эффективным для облегчения этого состояния.

15. Способ по п.14, в котором это состояние выбрано из группы, состоящей из первичной закрытоугольной глаукомы, вторичной открытоугольной глаукомы, открытоугольной глаукомы, индуцированной стероидами глаукомы, травматической глаукомы, пигментарного дисперсионного синдрома, синдрома псевдоэксфолиации, вторичной закрытоугольной глаукомы, неоваскулярной глаукомы, увеита и глаукомы, связанной с возрастом дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, дегенеративной невропатии зрительного нерва и глазных патологий, характеризующихся прогрессирующей потерей зрения, приводящей в конце концов к слепоте.

16. Способ лечения животного, в том числе человека, для предупреждения и/или лечения глазного состояния, ассоциированного с токсичностью β-амилоида (Аβ), предусматривающий стадию совместного введения этому жизнеспособному животному терапевтически эффективного количества пептида D-Trp-Aib (SEQ ID NO. 30) в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтическим агентом, который является эффективным в лечении этого глазного состояния, причем эта комбинация пептида D-Trp-Aib (SEQ ID NO. 30) и по меньшей мере одного дополнительного фармацевтического агента является эффективной в лечении или предупреждении этого состояния.

17. Способ по п.16, где этот по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент является лекарственным средством, вводимым для лечения глазных заболеваний, и содержит по меньшей мере один агент, выбранный из лекарственных средств против глаукомы, антибиотиков, противовоспалительных лекарственных средств, стероидов, противоаллергических лекарственных средств и искусственной слезной жидкости.

18. Способ по п.16, в котором этот по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент выбран из ацетазоламида, диклофенамида, картеолола, тимолола, метипранолола, бетаксолола, пиндолола, левобонолола, бримонидина, клонидина, пилокарпина, карбахола, дипивефрина, апраклонидина, бринзоламида, дорзоламинда, биматопроста, травапроста, латанопроста, хлортетрациклина, ципрофлоксацина, офлоксацина, фузидиновой кислоты, гентамицина, канамицина, левофлоксацина, ломефлоксацина, окситетрациклина, натамицина, азидамфеникола, хлорамфеникола, тобрамицина, эритромицина, полимксина-В, ацакловира, трифлуридина, бетаметазона, дексаметазона, флуорометолона, гидрокортизона, преднизолона, римексолона, кромогликата, азеластина, лодоксамида, эмедастина, недокромила, левокабастина, олопатадинеа, кетотифена, гипромеллозы, карбомера, гиалуроната, кармеллозы, гипромеллозы, повидона, гиетеллозы, поливинилового спирта, декспантенола, тетризолина, троксерутина, трамазолина, нафазолина, ксилометазолина, фенилэфрина и антазолина.