ЛЕЧЕНИЕ РОТОГЛОТОЧНОЙ ДИСФАГИИ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/164 A61K31/165 A61K31/357 A61K45/06 A61P1/00 A23L1/30 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение в основном относится к лечению ротоглоточной дисфагии, а конкретно относится к использованию агонистов ваниллоидного рецептора 1 (VR-1) для стимуляции глотания у страдающих от ротоглоточной дисфагии индивидуумов.

Уровень техники

Дисфагия является состоянием, для которого характерно ослабление способности глотания. Нормальное глотание включает три независимые и хорошо скоординированные отдельные фазы: пероральную, фарингеальную и эзофагеальную. В произвольной пероральной фазе прожеванная и смешанная со слюной пища образует болюс (пищевой комок) для доставки осознанными движениями языка в заднюю часть рта, в глотку. Непроизвольная фарингеальная фаза запускается прошедшим через небные дужки в глотку пищевым/жидкостным болюсом. Сокращение трех мышц-констрикторов глотки продвигает болюс по направлению к верхнему сфинктеру пищевода. Одновременно, мягкое небо закрывает носоглотку. Гортань сдвигается вверх для предотвращения попадания пищи или жидкости в дыхательные пути. Гортани помогает наклон надгортанника назад и закрытие голосовых связок. Эзофагеальная фаза также является непроизвольной и начинается с расслабления верхнего сфинктера пищевода, за которым следует процесс перистальтики, проталкивающей болюс вниз, в желудок.

Дисфагия пищевода затрагивает большое число индивидуумов всех возрастов, но, как правило, поддается лечению с помощью лекарственных средств и считается менее серьезной формой дисфагии. Ротоглоточная дисфагия, с другой стороны, является очень серьезным заболеванием, и, как правило, не поддается лечению с помощью лекарственных средств. Ротоглоточная дисфагия также затрагивает индивидуумов всех возрастов, но наиболее часто встречается у пожилых индивидуумов. В мире, ротоглоточной дисфагией страдают примерно 22 миллиона человек старше 50 лет.

Последствия неизлеченной или подвергшейся недостаточному лечению ротоглоточной дисфагии могут быть серьезными, включая обезвоживание, недоедание, обструкцию дыхательных путей твердой пищей (удушье), аспирацию дыхательных путей жидкостями и полутвердой пищей, вызывающую аспирационную пневмонию и/или пневмонит. При тяжелой ротоглоточной дисфагии может быть необходимо питание через трубку. При легкой и умеренной ротоглоточной дисфагии необходима модификация консистенции пищи в целях минимизации вероятности удушья или аспирации. Модификации могут включать сгущение жидкостей и/или превращение в пюре твердой пищи, при этом оба способа являются наиболее эффективными при предотвращении во время потребления пищи удушья и аспирации. Густые (вязкие) жидкости разработаны таким образом, чтобы обладать тремя свойствами: (1) образовывать более вязкий болюс, сохраняющийся в процессе глотания, (2) медленно доставляться в глотку, компенсируя тем самым увеличенный период, необходимый для подготовки рефлексов для глотания густой (вязкой) жидкости; (3) обеспечивать большую плотность для повышения осведомленности о наличии пищевого или жидкостного болюса в полости рта.

Ротоглоточная дисфагия часто является следствием острых заболеваний, таких как инсульт, травма головного мозга, или хирургия рака глотки или ротовой полости. Кроме того, радиотерапия и химиотерапия могут ослаблять мышцы и разрушать нервы, связанные с физиологией и нервной иннервацией глотательного рефлекса. Ротоглоточная дисфагия также широко встречается у индивидуумов с прогрессирующими нервно-мышечными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, испытывающими большие трудности в инициации глотания. К репрезентативным причинам ротоглоточной дисфагии относятся причины, связанные: с неврологическими заболеваниями (опухоли ствола мозга, травма головы, инсульт, церебральный паралич, синдром Гийена-Барре, болезнь Хантингтона, рассеянный склероз, полиомиелит, постполиосиндром, поздняя дискинезия, метаболические энцефалопатии, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, слабоумие); с инфекционными заболеваниями (дифтерия, ботулизм, болезнь Лайма, сифилис, мукозит [герпетический, цитомегаловирусный, кандидозный и др.]); с аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, склеродермия, синдром Шегрена), с заболеваниями обмена веществ (амилоидоз, синдром Иценко-Кушинга, тиреотоксикоз, болезнь Вильсона-Коновалова); с миопатическими заболеваниями (диффузная болезнь соединительной ткани, дерматомиозит, миастения гравис, миотоническая дистрофия, дистрофия, окулофарингеальная дистрофия, полимиозит, саркоидоз, паранеопластические синдромы, воспалительная миопатия); с ятрогенными заболеваниями (побочные эффекты лечения [например, химиотерапией, нейролептиками и т.д.], послеоперационные мышечные или нейрогенные, лучевая терапия, коррозионные [травма таблеткой, преднамеренная травма]); а также связанные со структурными заболеваниями (орофарингеальная дуга, глоточно-пищеводный дивертикул, мембрана цервикальной части пищевода, опухоли ротоглотки, остеофиты и скелетные аномалии, врожденные [расщепление неба, дивертикулы, карманы и т.д.]).

Улучшение у индивидуумов способности к глотанию и увеличение его эффективности повышает безопасность индивидуума из-за уменьшения риска легочной аспирации. Эффективное глотание может дать большую независимость от помощи при питании и/или сокращает период, затрачиваемый на помощь в ходе принятия пищи. Эффективное глотание также снижает вязкость жидкостей, что необходимо для обеспечения безопасности потребления (например, пудинга, меда и продуктов на основе сгущенного нектара) и может также привести к ограничению использования продуктов с модифицированной консистенцией. Все эти ранее описанные факторы направлены на улучшение качества жизни индивидуумов. Ebihara et al. описывают способ улучшения рефлексов верхних дыхательных путей, включая кашель и глотание, при пероральном введении пастилки с капсаицином при каждом приеме пищи. Capsaicin Troche for Swallowing Dysfunction in Older People, J.Am.Geriatrics Society. 53(5):824 - (2005).

Капсаицин (8-метил-N-ваниллил-6-ноненамид) представляет собой обнаруженный в перце чили естественный кристаллический алкалоид, который также можно синтезировать. Капсаицин, являясь ваниллоидом, способен связываться и действовать в качестве агониста на ваниллоидный рецептор 1 (VR-1). Рецептор VR-1 является переносчиком ноцицептивных сигналов, в том числе тепловых и капсаициновых. Как отмечалось выше, было показано, что пероральное введение капсаицина способствует глотательному рефлексу. Однако капсаицин является особо острым и токсичным соединением. Связанные с пероральным введением капсаицина физиологические эффекты включают ощущение теплового жжения от средней части языка до глотки, одышку, обморок, тошноту и спонтанную рвоту. В результате, без причинения чувства дискомфорта индивидууму, могут быть введены лишь небольшие количества капсаицина. Кроме того, способ подобный способу Ebihara et al. требует введения пастилки перед каждым потреблением пищи индивидуумом, что в результате плохих моторных навыков в области рта (плохой способности контролировать язык) может внести дополнительный риск удушения самой пастилкой.

В связи с этим необходимо, чтобы существовал способ лечения ротоглоточной дисфагии, не страдающий недостатками известных способов.

Сущность изобретения

Изобретение обеспечивает способ лечения ротоглоточной дисфагии у индивидуумов, а также способ лечения у индивидуумов с риском развития осложнений дисфагии и сопутствующие продукты. Одно из воплощений изобретения предусматривает введение индивидууму для содействия рефлексу глотания эффективного количества агониста ваниллоидного рецептора 1 (VR-1) или высокоаффинного частичного агониста.

В первом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения ротоглоточной дисфагии у индивидуума, который предусматривает введение индивидууму эффективного количества, по меньшей мере, одного агониста ваниллоидного рецептора 1 (VR-1), где, по меньшей мере, один агонист VR-1 стимулирует глотательный рефлекс у индивидуума.

Во втором аспекте изобретение обеспечивает способ стимуляции глотательного рефлекса у индивидуума, который предусматривает введение индивидууму эффективного количества, по меньшей мере, одного агониста ваниллоидного рецептора 1 (VR-1).

В третьем аспекте изобретение обеспечивает перорально вводимый жидкий питательный продукт, содержащий, по меньшей мере, один стимулирующий глотательный рефлекс у индивидуума агонист ваниллоидного рецептора 1 (VR-1).

В четвертом аспекте изобретение обеспечивает перорально вводимый жидкий гидратированный продукт, содержащий, по меньшей мере, один стимулирующий глотательный рефлекс у индивидуума агонист ваниллоидного рецептора (VR-1).

В пятом аспекте изобретение обеспечивает пищу с модифицированной консистенцией, содержащую, по меньшей мере один стимулирующий глотательный рефлекс у индивидуума агонист ваниллоидного рецептора (VR-1).

Наглядные аспекты настоящего изобретения призваны решить как описанные здесь проблемы, так и другие, оставшиеся без обсуждения, проблемы, которые может обнаружить специалист в данной области.

Раскрытие изобретения

Как отмечалось выше, изобретение обеспечивает способ лечения ротоглоточной дисфагии индивидуумов, а конкретнее, способ стимуляции глотательного рефлекса, предусматривающий введение индивидууму эффективного количества, по меньшей мере, одного агониста ваниллоидного рецептора 1 (VR-1).

Экстракт перца характеризуется как жгучий, что означает ощущение остроты или жжения при описании пищи. Капсаицин и его аналоги классифицированы как ваниллоиды из-за ваниллиноподобной монометилированной ортодифенольной группы на амидном конце этих молекул. Множество молекул с аналогичными физиологическими эффектами разделяют эту структурную характеристику с капсаицином. Обнаруженные в экстракте острого чили капсиноиды включают: капсаицин (69%), дигидрокапсаицин (22%), а также нордигидрокапсаицин (7%), гомокапсаицин (1%), а также гомодигидрокапсаицин (1%), три довольно незначительно представленных соединения. Из перца чили экстрагируются другие аналоги капсаицина, включая капсиат и другие незначительно представленные соединения (например, дигидрокапсиат и т.п.).

Использованный здесь термин "нежгучий" относится к агонистам ваниллоидного рецептора, которые либо не вызывают вообще ощущение остроты, жжения или тепла, либо вызывают лишь слабое ощущение вышеперечисленного. Капсиат был экстрагирован из нежгучего сорта красного перца «СН-19 sweet», и было показано существование аналога капсаицина названного капсиноидом, который имеет эфирную связь вместо амидной между ваниллиновой группой и цепью жирной кислоты.

Биологические эффекты семейства полученных из стручкового перца соединений основываются на их взаимодействии с различными нейрональными рецепторами. Ощущение тепла при поедании чили обусловлено взаимодействием капсаицина с ваниллоидным рецептором 1 (ноцицепторами, окружающими вкусовые сенсоры во рту). Рецепторы определяются как чувствительные к стимулу токсичным веществом. Капсаицин и подобные соединения, являясь агонистами ваниллоидного рецептора, селективно активируют ноцицепторы. Некоторые из этих ноцицепторов являются термическими сенсорами, обеспечивающими ощущение тепла. Аспект нежгучести капсиатов не был полностью прояснен, но, по-видимому, структурные различия между капсиатом и капсаицином достаточны для предотвращения ощущения тепла, несмотря на активацию ваниллоидных рецепторов (TRPV1).

В данном документе использованные термины "лечение" и "лечить" относятся как к профилактическим мероприятиям, так и к превентивному лечению, к радикальному или к лечению, модифицирующему болезнь, включая лечение пациентов, подвергающихся риску заражения заболеваниями или подозреваемых в контакте с заболеваниями, а также пациентов, которые заболели или были диагностированы, как страдающие от заболевания или по медицинским показаниям. Термины "лечение" и "лечить" также относятся к поддержанию здоровья и/или к способствованию здоровью не страдающего от болезни индивидуума, восприимчивого к развитию болезненного состояния, такого как ротоглоточная дисфагия. Следовательно, "эффективное количество" является количеством, с помощью которого можно лечить заболевание или состояния здоровья индивидуума или, в более общем смысле, обеспечивает трофическое, физиологическое или медицинское преимущество индивидууму.

Отличные от капсаицина агонисты VR-1 стимулируют глотательный рефлекс аналогично капсаицину. Кроме капсаицина, к агонистам VR-1 относятся капсиат, дигидрокапсаицин, дигидрокапсиат, нордигидрокапсаицин, нордигидрокапсиат, гомокапсаицин, гомодигидрокапсаицин, ваниллиламид n-нонановой кислоты (VNA), анандамид, ресинифератоксин и олванил. Однако, наряду со стимуляцией глотательного рефлекса подобно капсаицину, эти агонисты VR-1 менее чем капсаицин остры и токсичны. Соответственно, такие соединения могут вводиться в более высоких концентрациях, не вызывая неприятных, ассоциируемых с капсаицином, эффектов. Специалист в данной области признает, что фармацевтически приемлемые производные капсаицина и другие представленные выше агонисты VR-1, могут быть использованы подобным образом в соответствии с изобретением.

Один из способов по изобретению предусматривает введение индивидууму эффективного количества, по меньшей мере, одного агониста VR-1 или его фармацевтически приемлемого производного, в котором, по меньшей мере, один агонист VR-1 стимулирует глотательный рефлекс. Такой способ предпочтительно используется при лечении ротоглоточной дисфагии у индивидуумов.

Ротоглоточная дисфагия может быть следствием, по меньшей мере, одного случая хирургии рака полости рта, хирургии рака глотки, инсульта, черепно-мозговой травмы, а также прогрессирующего нервно-мышечного заболевания, такого как болезнь Паркинсона.

В предпочтительном воплощении, один или несколько агонистов VR-1 вводятся в биологически активную добавку к пище, такую как насыщенный питательными веществами напиток. В другом предпочтительном воплощении, один или несколько агонистов VR-1 вводятся в добавку для восполнения потери жидкости. Такие добавки могут быть в виде густой (вязкой) жидкости. В еще одном предпочтительном воплощении, один или несколько агонистов VR-1 вводят в продукты питания с модифицированной консистенцией.

Большинство агонистов VR-1, включая капсаицин, лишь незначительно растворимы в воде, зато хорошо растворимы в спиртах, жирах и маслах. Соответственно, перорально вводимые питательные продукты или продукты для восполнения потери жидкости по изобретению предпочтительно включают спирт, жир или масло, в которых может быть растворен агонист VR-1. Перорально вводимые питательные продукты по изобретению дополнительно могут содержать любое количество ингредиентов, обеспечивающих трофическое, физиологическое или медицинское преимущество индивидууму. Такие ингредиенты включают, например, белки, растворимые и/или нерастворимые волокна, жирные кислоты, витамины, минеральные вещества, сахара и других углеводы, ароматизаторы, загустители (например, крахмал, камеди и/или целлюлоза), а также медикаменты или другие терапевтические средства.

Вышеизложенное описание различных аспектов изобретения было представлено в качестве иллюстрации и описания. Оно не является исчерпывающим и не ограничивает изобретение раскрытой точной формой и очевидно, что возможны многочисленные модификации и варианты. Подобные модификации и варианты, явные для специалиста в данной области, предполагается включить в сферу изобретения, определенную сопутствующей формулой изобретения.

Изобретение относится к перорально вводимому питательному продукту в виде загущенного напитка, который способен стимулировать глотательный рефлекс у индивидуума, содержащему загуститель и по меньшей мере один агонист ваниллоидного рецептора (VR-1), выбранный из группы, состоящей из: капсиата, дигидрокапсаицина, дигидрокапсиата, нордигидрокапсаицина, нордигидрокапсиата, гомокапсаицина, гомодигидрокапсаицина, ваниллиламила n-нонановой кислоты (VNA), анандомида, ресинифератоксина и олванила. Продукт может быть также жидким или с модифицированной структурой. Изобретение также относится к применению продукта для предотвращения или лечения ротоглоточной дисфагии у индивидуума. Изобретение обеспечивает повышение безопасности глотания, улучшение времени глотательного ответа и уменьшение побочных эффектов, связанных с приемом агонистов ваниллоидного рецептора, таких как ощущение жжения, головокружение, тошнота, рвота, укороченное дыхание. 4 н. и 17 з.п. ф-лы.

1. Перорально вводимый питательный продукт в виде загущенного напитка, способный стимулировать глотательный рефлекс у индивидуума, содержащий загуститель и по меньшей мере один агонист ваниллоидного рецептора (VR-1), выбранный из группы, состоящей из: капсиата, дигидрокапсаицина, дигидрокапсиата нордигидрокапсаицина, нордигидрокапсиата, гомокапсаицина, гомодигидро-капсаицина, ваниллиламила n-нонановой кислоты (VNA), анандомида, ресини- фератоксина и олванила.

2. Перорально вводимый жидкий гидратированный питательный продукт в виде загущенного напитка, способный стимулировать глотательный рефлекс у индивидуума, содержащий загуститель и по меньшей мере один агонист ваниллоидного рецептора (VR-1), выбранный из группы, состоящей из: капсиата, дигидрокапсаицина, дигидрокапсиата нордигидрокапсаицина, нордигидрокапсиата, гомокапсаицина, гомодигидро-капсаицина, ваниллиламила n-нонановой кислоты (VNA), анандомида, ресини-фератоксина и олванила.

3. Питательный продукт с модифицированной структурой в виде загущенного напитка, способный стимулировать глотательный рефлекс у индивидуума, содержащий загуститель и по меньшей мере один агонист ваниллоидного рецептора (VR-1), выбранный из группы, состоящей из: капсиата, дигидрокапсаицина, дигидрокапсиата нордигидрокапсаицина, нордигидрокапсиата, гомокапсаицина, гомодигидро-капсаицина, ваниллиламила n-нонановой кислоты (VNA), анандомида, ресини-фератоксина и олванила.

4. Продукт по любому из пп.1-3, в котором по меньшей мере один агонист VR-1 является не жгучим.

5. Продукт по любому из пп.1-3, дополнительно содержащий по меньшей мере одно из следующего: белок, растворимые волокна, нерастворимые волокна, жирную кислоту, витамин, минеральные вещества, сахар, углевод, вкусовое ароматическое вещество, лекарственное средство и терапевтический агент.

6. Продукт по любому из пп.1-3, где по меньшей мере один агонист VR-1 вводят в негидратированный напиток.

7. Продукт по любому из пп.1-3, где негидратированный напиток является кофеиносодержащим напитком.

8. Продукт по любому из пп.1-3, где напиток является кофе или газированным напитком.

9. Продукт по любому из пп.1-3, где напиток является алкогольным напитком или безалкогольным имитирующим напитком.

10. Продукт по любому из пп.1-3, где напиток может быть супом.

11. Продукт по любому из пп.1-3, где напиток является питьевым йогуртом.

12. Продукт по любому из пп.1-3, где напиток является напитком на основе мороженого (коктейль).

13. Продукт по любому из пп.1-3, где напиток является нутрицевтиком.

14. Продукт по любому из пп.1-3, где напиток является биологически активной добавкой к пище.

15. Продукт по любому из пп.1-3, в котором напиток приготовлен на основе лекарственных растений.

16. Продукт по любому из пп.1-3, в котором напиток является витаминной, минеральной или витаминно-минеральной добавкой.

17. Продукт по любому из пп.1-3, в котором загустителем является крахмал, камедь и/или целлюлоза.

18. Применение продукта по любому из пп.1-17 для предотвращения или лечения ротоглоточной дисфагии у индивидуума путем введения эффективного количества продукта индивидууму.

19. Применение по п.18, где по меньшей мере один агонист VR-1 является не жгучим.

20. Применение по п.18, где индивидуум страдает от ротоглоточной дисфагии, которая является следствием по меньшей мере одного из следующего: химиотерапии злокачественных опухолей, радиотерапии злокачественных опухолей, хирургии злокачественных опухолей полости рта, хирургии злокачественных опухолей глотки, инсульта, травмы головного мозга и прогрессирующего нервно-мышечного заболевания.

21. Применение по п.20, где прогрессирующим нервно-мышечным заболеванием является болезнь Паркинсона.