ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ ИНГИБИТОРА RAF-КИНАЗЫ Российский патент 2013 года по МПК C07D401/14 A61K31/4439 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к ингибитору Raf-киназы - твердой форме А гидрата 1-метил-5-(2-(5-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси)-N-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина, фармацевтической композиции, содержащей твердую форму А, и ее применению для лечения рака. 8 н. и 13 з.п. ф-лы, 48 ил., 16 табл., 19 пр.

1. Твердая форма (форма А) гидрата 1-метил-5-(2-(5-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси)-N-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амина, имеющая порошковую рентгенограмму, содержащую характеристические пики в значениях 2θ при 9,0°±0,2°, 17,1°±0,2°, 18,4°±0,2°, 18,7°±0,2°, 20,8°±0,2°, 21,0°±0,2°, 22,7°±0,2°, 25,0°±0,2°, 25,3°±0,2°, 27,0°±0,2° и 28,0°±0,2°, где указанная рентгенограмма содержит несущественный пик при значениях 2θ ниже указанного пика при 9,0°±0,2° и где существенный пик представляет собой пик, имеющий интенсивность более чем на 2% превосходящий пик при 17,1°±0,2°.

2. Твердая форма по п.1, где указанная рентгенограмма дополнительно содержит несущественный пик в значениях 2θ от 14,5°±0,2° до 16,0°±0,2°.

3. Твердая форма по п.1, где указанная рентгенограмма дополнительно содержит по меньшей мере один характеристический пик в значениях 2θ при 12,1°±0,2° или 14,1°±0,2°.

4. Твердая форма по п.1, где указанная рентгенограмма дополнительно содержит характеристические пики в значениях 2θ при 9,0°±0,2°, 12,1°±0,2°, 14,1°±0,2°, 17,1°±0,2°, 18,4°±0,2°, 18,7°±0,2°, 19,5°±0,2°, 20,8°±0,2°, 21,0°±0,2°, 22,7°±0,2°, 25,0°±0,2°, 25,3°±0,2°, 26,5°±0,2°, 27,0°±0,2°, 28,0°±0,2° и 30,5°±0,2°.

5. Твердая форма по п.1, имеющая порошковую рентгенограмму, по существу, как показано на фиг.1.

6. Твердая форма по п.1, имеющая термограмму ДСК, содержащую эпдотермы при 130±4°С и 170±4°С.

7. Твердая форма по п.1, имеющая термограмму ДСК, по существу, как показано на фиг.17.

8. Твердая форма по п.1, которая представляет собой моногидрат.

9. Способ получения твердой формы по п.1, включающий осаждение указанной твердой формы из раствора, содержащего растворитель, выбранный из ацетонитрила, этилацетата, смеси уксусной кислоты и воды, и смеси этилацетата и метиленхлорида, и 1-метил-5-(2-(5-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси)-N-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амин.

10. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая твердую форму по одному из пп.1-8 в эффективном количестве и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

11. Способ лечения рака у человека или животного, включающий введение человеку или животному твердой формы по одному из пп.1-8 или фармацевтической композиции, содержащей ее.

12. Способ по п.11, дополнительно включающий введение человеку или животному по меньшей мере одного дополнительного средства для лечения рака.

13. Способ по п.12, в котором по меньшей мере одно дополнительное средство для лечения рака выбрано из иринотекана, топотекана, гемцитабина, 5-фторурацила, лейковорина, карбоплатины, цисплатины, таксанов, тезацитабина, циклофосфамида, винка-алкалоидов, иматиниба, антрациклинов, ритуксимаба и трастузумаба.

14. Способ по п.11, в котором рак представляет собой меланому.

15. Способ по п.11, в котором рак представляет собой рак молочной железы или рак простаты.

16. Применение твердой формы по одному из пп.1-8 для лечения рака.

17. Применение твердой формы по одному из пп.1-8 для получения лекарственного средства для лечения рака.

18. Способ ингибирования по меньшей мере одной серин/треониновой киназы МАПК-сигнального пути у субъекта или лечения биологического состояния, опосредованного серин/треониновой киназой МАПК-сигнального пути у субъекта, включающий введение субъекту твердой формы по одному из пп.1-8.

19. Способ по п.18, в котором биологическое состояние выбрано из меланомы, папиллярного рака щитовидной железы, рака яичников, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака легких и лейкемии.

20. Способ ингибирования рецепторной тирозинкиназы у субъекта или лечения биологического состояния, опосредованного рецепторной тирозинкиназой, у субъекта, включающего введение субъекту твердой формы по одному из пп.1-8, где рецепторная тирозинкиназа выбрана из группы, включающей VEGFR-2, FGFR-3, c-Kit, PDGFR-β и CSF-1R.

21. Способ по п.20, в котором биологическое состояние выбрано из тучноклеточной лейкемии, эритролейкемии, герминомы, мелкоклеточной карциномы легких, гастроинтестинальных стромальных опухолей, острой миелобластной лейкемии, нейробластомы, меланомы, множественной меланомы, карциномы яичников и карциномы молочной железы.