НАНОЧАСТИЦА, СОДЕРЖАЩАЯ РАПАМИЦИН И АЛЬБУМИН, В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОРАКОВОГО АГЕНТА Российский патент 2013 года по МПК A61K9/51 A61K31/436 A61K47/42 A61P35/00 

Описание патента на изобретение RU2483714C2

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Эта заявка заявляет приоритет относительно предварительной заявки с порядковым номером 60/905,669, поданной 7 марта 2007 года, предварительной заявки с порядковым номером 60/905,662, поданной 7 марта 2007 года, предварительной заявки с порядковым номером 60/905,735, поданной 7 марта 2007 года, предварительной заявки с порядковым номером 60/905,672, поданной 7 марта 2007 года, предварительной заявки с порядковым номером 60/905,787, поданной 7 марта 2007 года, предварительной заявки с порядковым номером 60/905,663, поданной 7 марта 2007 года, предварительной заявки с порядковым номером 60/905,767, поданной 7 марта 207 года, предварительной заявки с порядковым номером 60/905,750, поданной 7 марта 2007 года, предварительной заявки с порядковым номером 60/923,248, поданной 13 апреля 2007 года, и предварительной заявки с порядковым номером 60/923,456, поданной 13 апреля 2007 года, полные описания которых включены здесь в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Эта заявка относится к способам и композициям для лечения, стабилизации, предотвращения и/или задержки рака с использованием наночастиц, которые содержат рапамицин или его производное. Эта заявка дополнительно обеспечивает способы комбинированной терапии лечения рака, предусматривающие введение индивидууму эффективного количества наночастиц, которые содержат рапамицин или его производное, и второй терапии.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Неспособность значительного числа опухолей отвечать на лекарственное средство и/или лучевую терапию является серьезной проблемой в лечении рака. Фактически это является одной из главных причин, почему многие из наиболее преобладающих форм рака человека все еще противостоят эффективному химиотерапевтическому вмешательству, несмотря на определенные успехи в области химиотерапии.

В настоящее время рак лечат прежде всего одной или комбинацией из трех типов терапий: хирургии, лучевой терапии и химиотерапии. Хирургия является традиционным подходом, в котором всю опухоль или часть опухоли удаляют из тела. Обычно хирургия является эффективной только для лечения ранних стадий рака. Хотя хирургия иногда является эффективной в удалении опухолей, локализованных в определенных участках, например в молочной железе, ободочной кишке и коже, она не может быть использована в лечении опухолей, локализованных в других участках, недоступных для хирургов, или в лечении диссеминированных неопластических состояний, таких как лейкоз. Для более чем 50% индивидуумов, имеющих рак, ко времени установления их диагноза они уже не являются кандидатами для эффективного хирургического лечения. Хирургические процедуры могут увеличивать метастазы опухоли через кровоток во время хирургии. Большинство раковых индивидуумов не умирают в момент установления диагноза или хирургии, но чаще умирают от метастазов и рецидива рака.

Другие терапии часто являются также неэффективными. Лучевая терапия является эффективной только для индивидуумов, которые обнаруживают клинически локализованное заболевание на ранней или средней стадиях рака, и она неэффективна для поздних стадий рака с метастазированием. Облучение обычно применяют к определенному участку тела субъекта, который содержит патологическую пролиферативную ткань, для максимизации дозы, абсорбируемой этой патологической тканью, и минимизации дозы, абсорбируемой соседней нормальной тканью. Однако селективное применение терапевтического облучения к патологической ткани является трудным (если не невозможным). Так, нормальная ткань, ближайшая к патологической ткани, также подвергается потенциально повреждающим дозам облучения в ходе обработки. Таким образом, эффективность способов лучевой терапии в разрушении патологических пролиферативных клеток пропорциональна ассоциированным цитотоксическим действиям на близлежащие нормальные клетки. Вследствие этого, способы радиотерапии имеют свойственный им узкий терапевтический индекс, который приводит к неадекватному лечению большинства опухолей. Даже наилучшие радиотерапевтические способы могут приводить к неполному уменьшению опухоли, рецидиву опухоли, увеличенной опухолевой массе и индукции устойчивых к облучению опухолей.

Химиотерапия включает в себя нарушение репликации клеток или метаболизма клеток. Химиотерапия может быть эффективной, но имеются тяжелые побочные эффекты, например рвота, низкое количество лейкоцитов, выпадение волос, потеря массы и другие токсичные эффекты. Вследствие этих чрезвычайно токсичных эффектов, многие имеющие рак индивидуумы не могут успешно завершить полную схему химиотерапии. Индуцируемые химиотерапией побочные эффекты существенным образом влияют на качество жизни индивидуума и могут разительным образом влиять на согласие индивидуума на это лечение. Кроме того, вредные побочные эффекты, ассоциированные с химиотерапевтическими агентами, являются обычно главной ограничивающей дозу токсичностью в введении этих лекарственных средств. Например, воспаление слизистой оболочки является одной из главных ограничивающих дозу токсичностей для некоторых противораковых агентов, включающих в себя 5-ФУ, метотрексат и противоопухолевые антибиотики, такие как доксорубицин. Многие из этих индуцируемых химиотерапией побочных эффектов, если они тяжелые, могут приводить к госпитализации или требовать лечения анальгезирующими средствами для лечения боли. Некоторые раковые индивидуумы умирают от химиотерапии вследствие слабой переносимости химиотерапии. Эти чрезвычайно высокие побочные эффекты противораковых лекарственных средств вызваны плохой специфичностью нацеливания таких лекарственных средств. Эти лекарственные средства циркулируют через большинство здоровых органов индивидуумов, так же как и через предполагаемые опухоли-мишени. Эта плохая специфичность нацеливания, которая вызывает побочные эффекты, уменьшает также эффективность химиотерапии, так как лишь часть этих лекарственных средств точно поражает цель. Эффективность химиотерапии дополнительно уменьшается слабым удерживанием противораковых лекарственных средств в опухолях-мишенях.

Другой проблемой, ассоциированной с химиотерапией, является развитие устойчивости к лекарственным средствам. Устойчивость к лекарственным средствам является термином, относящимся к обстоятельствам, когда заболевание не отвечает на лекарственное средство или лекарственные средства, используемые в лечении. Устойчивость к лекарственным средствам может быть либо неотъемлемой, что означает, что заболевание никогда не отвечало на это лекарственное средство или на эти лекарственные средства, либо она может быть приобретенной, что означает, что заболевание перестало отвечать на лекарственное средство или лекарственные средства, на которые это заболевание ранее отвечало. Комбинированная терапия, в том числе комбинированная химиотерапия, имеет потенциальные преимущества как в отношении избежания возникновения устойчивых клеток, так и в отношении убивания предсуществующих клеток, которые уже являются устойчивыми.

Вследствие этих недостатков существующих терапий для рака, тяжести и распространенности неоплазмы, опухоли и рака, существует по-прежнему значительная заинтересованность в дополнительных или альтернативных терапиях и потребность в них для лечения, стабилизации, предотвращения и/или задержки рака. Предпочтительно, эти терапии должны преодолевать недостатки существующих способов хирургии, химиотерапии и облучения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение обеспечивает способы лечения рака с использованием наночастиц, которые содержат рапамицин или его производное. Таким образом, это изобретение в некоторых вариантах осуществления обеспечивает способ лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, которые содержат рапамицин или его производное и белок-носитель. В некоторых вариантах осуществления этим раком является рак ранней стадии, неметастатический рак, рак в ремиссии, рецидивирующий рак, рак в адъювантном сеттинге, рак в неоадъювантном сеттинге или рак, по существу не поддающийся гормональной терапии. В некоторых вариантах осуществления этот рак является солидной опухолью. В некоторых вариантах осуществления этот рак не является солидной опухолью (т.е. он является другим, чем солидная опухоль). В некоторых вариантах осуществления этот рак является плазмацитомой. В некоторых вариантах осуществления этот рак является множественной миеломой, раком почки (почечно-клеточным раком), раком предстательной железы, раком легкого, меланомой, раком головного мозга (например, глиобластомой), раком яичника или раком молочной железы. В некоторых вариантах осуществления этот рак не является карциномой (т.е. является другим, чем карцинома). В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком ободочной кишки (т.е. является другим, чем рак ободочной кишки). В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком молочной железы (т.е. является другим, чем рак молочной железы). В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком яичника, раком предстательной железы или раком головного мозга. В некоторых вариантах осуществления один или несколько симптомов этого рака являются ослабленными. В некоторых вариантах осуществления этот рак задерживается или предупреждается.

В некоторых вариантах осуществления количество рапамицина или его производного в эффективном количестве этой композиции находится в диапазоне приблизительно 54 мг - приблизительно 540 мг, например, приблизительно 180 мг - приблизительно 270 мг или приблизительно 216 мг. В некоторых вариантах осуществления рапамицин или его производное вводят парентерально (например, внутривенно). В некоторых вариантах осуществления таксан не вводят индивидууму (т.е. вводят отличающееся от таксана лекарственное средство). В некоторых вариантах осуществления вводимый таксан не является композицией, содержащей таксан в наночастицах. В некоторых вариантах осуществления рапамицин или его производное является единственным фармацевтически активным агентом для лечения рака, который вводят этому индивидууму. В некоторых вариантах осуществления вводят рапамицин. В некоторых вариантах осуществления эта композиция содержит более приблизительно 50% рапамицина или его производного в форме наночастиц. В некоторых вариантах осуществления белком-носителем является альбумин, например сывороточный альбумин человека. В некоторых вариантах осуществления средний диаметр наночастиц в этой композиции равен не более чем приблизительно 200 нм (например, не более чем приблизительно 100 нм). В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц являются стерильно фильтруемыми. В некоторых вариантах осуществления отношение массы белка-носителя к массе рапамицина или его производного в этих наночастицах равно менее чем приблизительно 18:1. В некоторых вариантах осуществления отношение массы белка-носителя к массе рапамицина или его производного в этих композициях наночастиц является меньшим, чем приблизительно 18:1.

Это изобретение обеспечивает также фармацевтические композиции, такие как единичные (стандартные) лекарственные формы, которые применимы для лечения рака. Таким образом, это изобретение в некоторых вариантах осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию (например, единичную (стандартную) лекарственную форму фармацевтической композиции), которая включает в себя наночастицы, которые содержат рапамицин или его производное и белок-носитель. В некоторых вариантах осуществления эта композиция включает в себя фармацевтически приемлемый носитель. В различных вариантах осуществления рак является раком ранней стадии, неметастатическим раком, первичным раком, запущенным раком, локально прогрессирующим раком, метастатическим раком, раком в ремиссии, рецидивирующим раком, раком в адъювантном сеттинге, раком в неоадъювантном сеттинге или раком, по существу не поддающимся гормональной терапии. В некоторых вариантах осуществления этот рак является солидной опухолью. В некоторых вариантах осуществления этот рак не является солидной опухолью (т.е. он является другим, чем солидная опухоль). В некоторых вариантах осуществления этот рак является плазмацитомой. В некоторых вариантах осуществления этот рак является множественной миеломой, раком почки (почечно-клеточным раком), раком предстательной железы, раком легкого, меланомой, раком головного мозга (например, глиобластомой), раком яичника или раком молочной железы. В некоторых вариантах осуществления этот рак не является карциномой (т.е. является другим, чем карцинома). В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком ободочной кишки (т.е. является другим, чем рак ободочной кишки). В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком молочной железы (т.е. является другим, чем рак молочной железы). В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком яичника, раком предстательной железы или раком головного мозга. В некоторых вариантах осуществления один или несколько симптомов этого рака являются ослабленными. В некоторых вариантах осуществления этот рак задерживается или предупреждается.

В некоторых вариантах осуществления количество рапамицина или его производных в композиции (например, в дозе или в единичной (стандартной) лекарственной форме) находится в диапазоне приблизительно 54 мг - приблизительно 540 мг, например, приблизительно 180 мг - приблизительно 270 мг или приблизительно 216 мг. В некоторых вариантах осуществления рапамицин или его производное является единственным фармацевтически активным агентом для лечения рака, который содержится в этой композиции. В некоторых вариантах осуществления эта композиция содержит рапамицин. В некоторых вариантах осуществления эта композиция содержит более приблизительно 50% рапамицина или его производного в форме наночастиц. В некоторых вариантах осуществления белок-носитель является альбумином, таким как сывороточный альбумин человека. В некоторых вариантах осуществления средний диаметр наночастиц в этой композиции равен не более чем приблизительно 200 нм (например, не более чем приблизительно 100 нм). В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц являются стерильно фильтруемыми. В некоторых вариантах осуществления отношение массы белка-носителя к массе рапамицина или его производного в этих наночастицах является меньшим, чем приблизительно 18:1. В некоторых вариантах осуществления отношение массы белка-носителя к массе рапамицина или его производного в этих композициях наночастиц равно менее чем приблизительно 18:1.

Еще в одном аспекте, это изобретение включает в себя набор с (i) композицией, содержащей наночастицы, которые содержат рапамицин или его производное и белок-носитель, и (ii) инструкции для применения в лечении рака. В различных вариантах осуществления этот рак является раком ранней стадии, неметастатическим раком, первичным раком, запущенным раком, локально прогрессирующим раком, метастатическим раком, раком в ремиссии, рецидивирующим раком, раком в адъювантном сеттинге, раком в неоадъювантном сеттинге или раком, по существу не поддающимся гормональной терапии. В некоторых вариантах осуществления этот рак является солидной опухолью. В некоторых вариантах осуществления этот рак является плазмацитомой. В некоторых вариантах осуществления этот рак является множественной миеломой, раком почки (почечно-клеточным раком), раком предстательной железы, раком легкого, меланомой, раком головного мозга (например, глиобластомой), раком яичника или раком молочной железы. В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком ободочной кишки. В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком молочной железы. В некоторых вариантах осуществления один или несколько симптомов этого рака являются ослабленными. В некоторых вариантах осуществления этот рак задерживается или предупреждается.

В некоторых вариантах осуществления количество рапамицина или его производного в этом наборе находится в диапазоне приблизительно 54 мг - приблизительно 540 мг, например, приблизительно 180 мг - приблизительно 270 мг или приблизительно 216 мг. В некоторых вариантах осуществления рапамицин или его производное вводят парентерально (например, внутривенно). В некоторых вариантах осуществления этот набор не содержит таксан. В некоторых вариантах осуществления рапамицин или его производное является единственным фармацевтически активным агентом для лечения рака, который содержится в этом наборе. В некоторых вариантах осуществления этот набор содержит другой фармацевтически активный агент для лечения рака. В некоторых вариантах осуществления этим другим фармацевтически активным агентом является химиотерапевтический агент. В некоторых вариантах осуществления этот набор содержит рапамицин. В некоторых вариантах осуществления эта композиция содержит более приблизительно 50% рапамицина или его производного в форме наночастиц. В некоторых вариантах осуществления белок-носитель является альбумином, таким как сывороточный альбумин человека. В некоторых вариантах осуществления средний диаметр наночастиц в этой композиции равен не более чем приблизительно 200 нм (например, не более чем приблизительно 100 нм). В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц являются стерильно фильтруемыми. В некоторых вариантах осуществления отношение массы белка-носителя к массе рапамицина или его производного в этих наночастицах равно менее чем приблизительно 18:1. В некоторых вариантах осуществления отношение массы белка-носителя к массе рапамицина или его производного является меньшим, чем приблизительно 18:1.

Данное изобретение обеспечивает также способы лечения рака с использованием комбинированных терапий. Это изобретение обеспечивает способ лечения рака, предусматривающий: а) первую терапию, предусматривающую введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель, и b) вторую терапию, такую как хирургия, облучение, генотерапия, иммунотерапия, трансплантация костного мозга, трансплантация стволовых клеток, гормональная терапия, прицельная терапия, криотерапия, ультразвуковая терапия, фотодинамическая терапия и/или химиотерапия (например, одно или несколько соединений или их фармацевтически приемлемых солей, применимых для лечения рака).

В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель, и b) эффективного количества по меньшей мере одного другого химиотерапевтического агента. В некоторых вариантах осуществления этот химиотерапевтический агент является любым из (и в некоторых вариантах осуществления выбран из группы, состоящей из) антиметаболитов (в том числе аналогов нуклеозидов), агентов на основе платины, алкилирующих агентов, ингибиторов тирозинкиназ, антрациклиновых антибиотиков, винкаалкалоидов, ингибиторов протеасом, модуляторов HER2/neu, модуляторов EGFR, модуляторов VEGFR и ингибиторов топоизомераз. В некоторых вариантах осуществления этот химиотерапевтический агент является агентом на основе платины, таким как карбоплатин. В некоторых вариантах осуществления этот химиотерапевтический агент является модулятором HER2/neu (таким как ингибитор HER2/neu, например, Herceptin®). В некоторых вариантах осуществления этот химиотерапевтический агент является модулятором EGFR (таким как ингибитор EGFR, например, Erbitux®). В некоторых вариантах осуществления этот химиотерапевтический агент является анти-VEGF-антителом (таким как бевацизумаб, например, Avastin®). В некоторых вариантах осуществления эффективные количества композиции наночастиц и анти-VEGF-антитела синергически ингибируют пролиферацию клеток или метастазирование. В некоторых вариантах осуществления этот химиотерапевтический агент влияет на путь передачи сигнала, включающий в себя рапамицин в качестве мишени. В некоторых вариантах осуществления этот химиотерапевтический агент влияет на путь передачи сигнала, включающий в себя mTOR (такой как путь передачи сигнала PI3K/Akt). В некоторых вариантах осуществления таксан не вводят этому индивидууму. В некоторых вариантах осуществления вводимый таксан не присутствует в композиции наночастиц.

В некоторых вариантах осуществления композицию, содержащую наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель, и химиотерапевтический агент вводят одновременно, либо в одной и той же композиции, либо в отдельных композициях. В некоторых вариантах осуществления композицию наночастиц, содержащую рапамицин или его производное и белок-носитель, и этот химиотерапевтический агент вводят последовательно, например композицию наночастиц вводят либо до, либо после введения химиотерапевтического агента. В некоторых вариантах осуществления введение композиции наночастиц, содержащих рапамицин или его производное и белок-носитель, и химиотерапевтического агента является совпадающим, например период введения композиции наночастиц и период введения химиотерапевтического агента перекрываются друг с другом. В некоторых вариантах осуществления введение композиции наночастиц, содержащих рапамицин или его производное и белок-носитель, и химиотерапевтического агента не является совпадающим. Например, в некоторых вариантах осуществления введение композиции наночастиц, содержащих рапамицин или его производное и белок-носитель, заканчивается до введения химиотерапевтического агента. В некоторых вариантах осуществления введение химиотерапевтического агента заканчивается до введения композиции наночастиц, содержащих рапамицин или его производное и белок-носитель.

В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий а) первую терапию, предусматривающую введение этому индивидууму композиции, содержащей рапамицин или его производное и белок носитель, и b) вторую терапию, предусматривающую хирургию, облучение, генотерапию, иммунотерапию, трансплантацию костного мозга, трансплантацию стволовых клеток, гормональную терапию, прицельную терапию, криотерапию, ультразвуковую терапию, фотодинамическую терапию или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления этой второй терапией является гормональная терапия. В некоторых вариантах осуществления этой второй терапией является лучевая терапия. В некоторых вариантах осуществления этой второй терапией является хирургия. В некоторых вариантах осуществления первую терапию проводят перед второй терапией. В некоторых вариантах осуществления первую терапию проводят после второй терапии.

В некоторых вариантах осуществления раком, который лечат комбинированной терапией, является рак ранней стадии, неметастатический рак, первичный рак, прогрессирующий рак, локально прогрессирующий рак, метастатический рак, рак в ремиссии, рецидивирующий рак, рак в адъювантном сеттинге, рак в неоадъювантном сеттинге или рак, по существу не поддающийся гормональной терапии. В некоторых вариантах осуществления этот рак является солидной опухолью. В некоторых вариантах осуществления этот рак не является солидной опухолью (т.е. является другим, чем солидная опухоль). В некоторых вариантах осуществления этот рак является плазмацитомой. В некоторых вариантах осуществления этот рак является множественной миеломой, раком почки (почечно-клеточным раком), раком предстательной железы, раком легкого, меланомой, раком головного мозга (например, глиобластомой), раком яичника или раком молочной железы. В некоторых вариантах осуществления этот рак не является карциномой (т.е. является другим, чем карцинома). В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком ободочной кишки (т.е. является другим, чем рак ободочной кишки). В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком молочной железы (т.е. является другим, чем рак молочной железы). В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком яичника, раком предстательной железы или раком головного мозга. В некоторых вариантах осуществления один или несколько симптомов этого рака являются ослабленными. В некоторых вариантах осуществления этот рак задерживается или предупреждается.

В некоторых вариантах осуществления количество рапамицина или его производного в эффективном количестве этой композиции, используемом в комбинированной терапии, находится в диапазоне приблизительно 54 мг - приблизительно 540 мг, например, приблизительно 180 мг - приблизительно 270 мг или приблизительно 216 мг. В некоторых вариантах осуществления рапамицин или его производное вводят парентерально (например, внутривенно). В некоторых вариантах осуществления таксан не вводят индивидууму (т.е. вводят отличающееся от таксана лекарственное средство). В некоторых вариантах осуществления вводимый таксан не является композицией, содержащей таксан в наночастицах. В некоторых вариантах осуществления вводят рапамицин. В некоторых вариантах осуществления эта композиция содержит более приблизительно 50% рапамицина или его производного в форме наночастиц. В некоторых вариантах осуществления белком-носителем является альбумин, например сывороточный альбумин человека. В некоторых вариантах осуществления средний диаметр наночастиц в этой композиции равен не более чем приблизительно 200 нм (например, не более чем приблизительно 100 нм). В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц являются стерильно фильтруемыми. В некоторых вариантах осуществления отношение массы белка-носителя к массе рапамицина или его производного в этих наночастицах равно менее чем приблизительно 18:1. В некоторых вариантах осуществления отношение массы белка-носителя к массе рапамицина или его производного в этих композициях наночастиц является меньшим, чем приблизительно 18:1.

Это изобретение обеспечивает также фармацевтические композиции, такие как единичные (стандартные) лекарственные формы, которые применимы в комбинированной терапии для лечения рака. Таким образом, это изобретение в некоторых вариантах осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию (например, единичную (стандартную) лекарственную форму фармацевтической композиции) для применения в комбинированной терапии, которая включает в себя наночастицы, которые содержат рапамицин или его производное и белок-носитель. В некоторых вариантах осуществления эта фармацевтическая композиция включает в себя а) наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель, и b) по меньшей мере один другой терапевтический агент. В некоторых вариантах осуществления этот другой терапевтический агент содержит химиотерапевтический агент. В некоторых вариантах осуществления этот другой терапевтический агент содержит гормональный терапевтический агент. В некоторых вариантах осуществления эта композиция включает в себя также фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления этим раком является рак ранней стадии, неметастатический рак, первичный рак, прогрессирующий рак, локально прогрессирующий рак, метастатический рак, рак в ремиссии, рецидивирующий рак, рак в адъювантном сеттинге, рак в неоадъювантном сеттинге или рак, по существу не поддающийся гормональной терапии. В некоторых вариантах осуществления этот рак является солидной опухолью. В некоторых вариантах осуществления этот рак не является солидной опухолью (т.е. является другим, чем солидная опухоль). В некоторых вариантах осуществления этот рак является плазмацитомой. В некоторых вариантах осуществления этот рак является множественной миеломой, раком почки (почечно-клеточным раком), раком предстательной железы, раком легкого, меланомой, раком головного мозга (например, глиобластомой), раком яичника или раком молочной железы. В некоторых вариантах осуществления этот рак не является карциномой (т.е. является другим, чем карцинома). В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком ободочной кишки (т.е. является другим, чем рак ободочной кишки). В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком молочной железы (т.е. является другим, чем рак молочной железы). В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком яичника, раком предстательной железы или раком головного мозга. В некоторых вариантах осуществления один или несколько симптомов этого рака являются ослабленными. В некоторых вариантах осуществления этот рак задерживается или предупреждается.

В некоторых вариантах осуществления количество рапамицина или его производного в этой композиции (например, в дозе или в единичной (стандартной) лекарственной форме) для применения в комбинированной терапии находится в диапазоне приблизительно 54 мг - приблизительно 540 мг, например, приблизительно 180 мг - приблизительно 270 мг или приблизительно 216 мг. В некоторых вариантах осуществления этот носитель пригоден для парентерального введения (например, внутривенного введения). В некоторых вариантах осуществления таксан не содержится в этой композиции. В некоторых вариантах осуществления рапамицин или его производное является единственным фармацевтически активным агентом для лечения рака, который содержится в этой композиции (например, в виде части набора, который содержит инструкции для применения этой композиции с другой терапией).

В некоторых вариантах осуществления эта композиция содержит рапамицин. В некоторых вариантах осуществления эта композиция содержит более приблизительно 50% рапамицина или его производного в форме наночастиц. В некоторых вариантах осуществления этот белок-носитель является альбумином, например сывороточным альбумином человека. В некоторых вариантах осуществления средний диаметр наночастиц в этой композиции равен не более чем приблизительно 200 нм (например, не более чем приблизительно 100 нм). В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц являются стерильно фильтруемыми. В некоторых вариантах осуществления отношение массы белка-носителя к массе рапамицина или его производного в этих наночастицах равно менее чем приблизительно 18:1. В некоторых вариантах осуществления отношение массы белка-носителя к массе рапамицина или его производного в этих наночастицах является меньшим, чем приблизительно 18:1.

Еще в одном аспекте, это изобретение включает в себя набор с (i) композицией, содержащей наночастицы, которые содержат рапамицин или его производное и белок-носитель, и (ii) инструкции для применения в комбинированной терапии для лечении рака. Это изобретение обеспечивает также наборы для применения композиций рапамицина (или его производных), описанных здесь, в контексте комбинированной терапии. Например, набор может обеспечивать такую композицию в дополнение к другой терапевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления эти инструкции являются инструкциями для обеспечения первой и второй терапии, в которых либо первая, либо вторая терапия предусматривает введение композиции, которая содержит наночастицы рапамицина или его производного и белок-носитель. В некоторых вариантах осуществления этот набор дополнительно содержит по меньшей мере один другой терапевтический агент. В некоторых вариантах осуществления этот другой терапевтический агент включает в себя химиотерапевтический агент. В некоторых вариантах осуществления этот другой терапевтический агент включает в себя гормональный терапевтический агент. В некоторых вариантах осуществления этим раком является рак ранней стадии, неметастатический рак, первичный рак, прогрессирующий рак, локально прогрессирующий рак, метастатический рак, рак в ремиссии, рецидивирующий рак, рак в адъювантном сеттинге, рак в неоадъювантном сеттинге или рак, по существу не поддающийся гормональной терапии. В некоторых вариантах осуществления этот рак является солидной опухолью. В некоторых вариантах осуществления этот рак не является солидной опухолью (т.е. является другим, чем солидная опухоль). В некоторых вариантах осуществления этот рак является плазмацитомой. В некоторых вариантах осуществления этот рак является множественной миеломой, раком почки (почечно-клеточным раком), раком предстательной железы, раком легкого, меланомой, раком головного мозга (например, глиобластомой), раком яичника или раком молочной железы. В некоторых вариантах осуществления этот рак не является карциномой (т.е. является другим, чем карцинома). В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком ободочной кишки (т.е. является другим, чем рак ободочной кишки). В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком молочной железы (т.е. является другим, чем рак молочной железы). В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком яичника, раком предстательной железы или раком головного мозга. В некоторых вариантах осуществления один или несколько симптомов этого рака являются ослабленными. В некоторых вариантах осуществления этот рак задерживается или предупреждается.

В некоторых вариантах осуществления количество рапамицина или его производного в наборе для применения в комбинированной терапии находится в диапазоне приблизительно 54 мг - приблизительно 540 мг, например, приблизительно 180 мг - приблизительно 270 мг или приблизительно 216 мг. В некоторых вариантах осуществления рапамицин или его производное вводят парентерально (например, внутривенно). В некоторых вариантах осуществления этот набор не содержит таксан. В некоторых вариантах осуществления рапамицин или его производное является единственным фармацевтически активным агентом для лечения рака, который содержится в этом наборе. В некоторых вариантах осуществления это набор содержит другой фармацевтически приемлемый агент для лечения рака. В некоторых вариантах осуществления этим другим фармацевтически активным агентом является химиотерапевтический агент. В некоторых вариантах осуществления этот набор содержит рапамицин. В некоторых вариантах осуществления эта композиция содержит более приблизительно 50% рапамицина или его производного в форме наночастиц. В некоторых вариантах осуществления этот белок-носитель является альбумином, например сывороточным альбумином человека. В некоторых вариантах осуществления средний диаметр наночастиц в этой композиции равен не более чем приблизительно 200 нм (например, не более чем приблизительно 100 нм). В некоторых вариантах осуществления композиции наночастиц являются стерильно фильтруемыми. В некоторых вариантах осуществления отношение массы белка-носителя к массе рапамицина или его производного в этих наночастицах равно менее чем приблизительно 18:1. В некоторых вариантах осуществления отношение массы белка-носителя к массе рапамицина или его производного в этих композициях наночастиц является меньшим, чем приблизительно 18:1.

Это изобретение обеспечивает также любую из описанных композиций (например, композицию, содержащую наночастицы, которые содержат рапамицин или его производное и белок-носитель) для любого описанного здесь применения, независимо от того, описывается ли она в контексте применения в качестве лекарственного средства и/или в контексте применения для приготовления лекарственного средства. Обеспечены также единичные лекарственные формы описанных здесь композиций, изделия, содержащие композиции или единичные лекарственные формы в подходящей упаковке (например, флаконах или резервуарах, в том числе герметизированных флаконах или резервуарах и стерильных герметизированных флаконах или резервуарах), и наборы, содержащие эти единичные лекарственные формы. Это изобретение обеспечивает также способы приготовления и применения описанных здесь композиций.

Должно быть понятно, что одно, несколько свойств или все свойства различных описанных здесь вариантов осуществления могут комбинироваться с образованием других вариантов осуществления данного изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фигура 1 является таблицей, перечисляющей внутривенные фармакокинетические параметры для альбуминсодержащей композиции рапамицина (далее называемой здесь Nab-рапамицином).

Фигура 2А является графиком Cmax в зависимости от дозы, показывающим линейность для Nab-рапамицина.

Фигура 2В является графиком AUC в зависимости от дозы, показывающим линейность для Nab-рапамицина.

Фигура 2C является графиком Vss в зависимости от дозы, показывающим возможный насыщаемый объем распределения для Nab-рапамицина.

Фигура 2D является графиком, показывающим log-линейный график концентрации Nab-рапамицина в крови в зависимости от времени после IV-введения крысам при уровнях доз 15 мг/кг, 30 мг/кг и 45 мг/кг.

Фигура 3А является графиком противоопухолевой активности Nab-рапамицина у мышей с ксенотрансплантатами МХ-1 опухоли молочной железы.

Фигура 3В является графиком потери массы у мышей с ксенотрансплантатами МХ-1 опухоли молочной железы после введения Nab-рапамицина или солевого раствора.

Фигура 4 является графиком, показывающим противоопухолевую активность Abraxane™, Nab-рапамицина и Nab-рапамицина в комбинации с Abraxane™ у мышей с ксенотрансплантатами HT29 опухоли ободочной кишки.

Фигура 5А показывает график, показывающий противоопухолевую активность Nab-рапамицина в мышах с ксенотрансплантатами HT29 опухоли ободочной кишки.

Фигура 5В является графиком, показывающим потерю массы у мышей с ксенотрансплантатами HT29 опухоли ободочной кишки после введения Nab-рапамицина или ДМСО.

Фигура 6А является графиком, показывающим противоопухолевую активность Nab-рапамицина у мышей с ксенотрансплантатами HCT-116 опухоли ободочной кишки.

Фигура 6B является графиком, показывающим потерю массы у мышей в ксенотрансплантатах HCT-116 опухоли ободочной кишки после введения Nab-рапамицина или солевого раствора.

Фигура 7 является графиком, показывающим противоопухолевую активность Nab-рапамицина у мышей с ксенотрансплантатами MM1S опухоли множественной миеломы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРАТЕНИЯ

Данное изобретение обеспечивает способы, композиции и наборы для лечения или предотвращения рака с использованием наночастиц, которые содержат рапамицин или его производное и белок-носитель (такой как альбумин). Данное изобретение дополнительно обеспечивает способы, композиции и наборы для применения в комбинированной терапии для лечения или предотвращения рака с использованием наночастиц, которые содержат рапамицин или его производное и белок-носитель (такой как альбумин). Любая из этих композиций может быть использована для лечения, стабилизации, предотвращения и/или задержки рака.

В частности, было показано, что наночастицы, содержащие рапамицин (также называемые "композицией наночастиц") и белок-носитель альбумин, значимо ингибируют рост рака молочной железы человека, имплантированный в модель мыши (пример 3), и ингибируют рост опухоли у мышей с ксенотрансплантатами MM1S опухоли множественной миеломы (пример 12B). Эта альбуминсодержащая композиция наночастиц рапамицина была нетоксичной при тестированных дозах и проявляла линейную фармакокинетику в отношении дозы (пример 2). Эта композиция наночастиц альбумина и рапамицина усиливает проницаемость опухоли через опосредованное рецептором альбумина (gp60) связывание белка SPARC, который отрицательно регулируется в некоторых раковых клетках (например, клетках рака молочной железы). Эта увеличенная специфичность Nab-рапамицина может увеличивать эффективность рапамицина и может позволить использование более низких доз рапамицина, что могло бы минимизировать токсические эффекты, связанные с рапамицином, все еще при ингибировании, стабилизации, предотвращении или задержке роста опухоли. Эта увеличенная специфичность может также уменьшать токсичные побочные эффекты от взаимодействий рапамицина с нераковыми клетками и тканями, такие как кишечная токсичность, которая иногда ограничивает дозу рапамицина, которая может предоставляться пациенту. Препарат рапамицина на основе наночастиц увеличивает также растворимость рапамицина и позволяет использовать более высокие дозы, если желательно.

Определения

В данном контексте, термины «композиция» или «композиции» включают в себя композиции и применимы к композициям этого изобретения. Это изобретение обеспечивает также фармацевтические композиции, содержащие описанные здесь композиции.

Термин "рапамицин" относится здесь к рапамицину или его производным, и, следовательно, это изобретение рассматривает и включает в себя все эти варианты. Рапамицин называют иногда сиролимусом, рапаммуном или рапамуном. Ссылка на "рапамицин" используется для упрощения описания и является примерной. Производные рапамицина включают в себя, но не ограничиваются ими, соединения, которые структурно сходны с рапамицином или являются соединениями того же самого общего химического класса, что и рапамицин, аналогами рапамицина или фармацевтически приемлемыми солями рапамицина или его производными или аналогами. В некоторых вариантах осуществления рапамицин или его производное увеличивает базальную активность АКТ, увеличивает фосфорилирование АКТ, увеличивает активность PI3-киназы, увеличивает продолжительность активации АКТ (например, активации, индуцируемой экзогенным IGF-1), ингибирует фосфорилирование серина IRS-1, ингибирует деградацию IRS-1, ингибирует или изменяет субклеточную локализацию CXCR4, ингибирует секрецию VEGF, уменьшает экспрессию циклина D2, уменьшает экспрессию сурвивина, ингибирует IL-6-индуцированный рост клеток множественной миеломы, ингибирует пролиферацию раковых клеток, увеличивает апоптоз, увеличивает остановку клеточного цикла, увеличивает расщепление поли(АДФ-рибоза)полимеразы, увеличивает расщепление каспазы-8/каспазы-9, изменяет или ингибирует передачу сигнала в путях фосфатидилинозитол-3-киназы/АКТ/mTOR и/или циклин D1/ретинобластомы, ингибирует ангиогенез, и/или ингибирует образование остеокластов. В некоторых вариантах осуществления производное рапамицина сохраняет одно или несколько сходных биологических, фармакологических, химических и/или физических свойств (в том числе, например, функциональность) рапамицина. В некоторых вариантах осуществления это производное рапамицина имеет по меньшей мере приблизительно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100% активности рапамицина. Например, уменьшение размера опухоли, количества раковых клеток или скорости роста опухоли, вызываемое производным рапамицина, составляет предпочтительно по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100% соответствующего уменьшения, вызываемого тем же самым количеством рапамицина. Одно примерное производное рапамицина включает в себя бензоилрапамицин, такой как бензоилрапамицин, описанный в абзаце [0022] WO 2006/089207, включенный здесь в качестве ссылки в его полном объеме. Другие примерные производные рапамицина включают в себя WY-090217, AY-22989, NSC-226080, SiiA-9268A, оксаазациклогентриаконтин, темсиролимус (CCI 779 (Wyeth)), эверолимус (RAD 001 (Novartis)), пимекролимус (ASM981), SDZ-RAD, SAR943, ABT-578, AP23573 и Биолимус A9.

Если нет других указаний, "индивидуум (индивид)" обозначает в этом контексте млекопитающее, включающее в себя, но не ограничивающееся ими, примата, человека, коровьих, лошадей, кошачьих, собачьих или грызунов.

В данном контексте, "обработка" или "лечение" обозначает подход для получения благоприятных или желаемых результатов, в том числе клинических результатов. Для целей этого изобретения, благоприятные или желаемые клинические результаты включают в себя, но не ограничиваются ими, один из следующих результатов: уменьшение одного или нескольких симптомов, происходящих из этого заболевания, уменьшение степени этого заболевания, стабилизацию этого заболевания (например, предотвращение или замедление ухудшения этого заболевания), предотвращение или замедление распространения (например, метастазирования) этого заболевания, предотвращение или замедление возникновения или рецидива этого заболевания, задержку или замедление прогрессирования этого заболевания, ослабление состояния этого заболевания, обеспечение ремиссии (частичной или общей) этого заболевания, уменьшение дозы одного или нескольких других лекарственных средств, необходимых для лечения этого заболевания, замедление прогрессирования этого заболевания, улучшение качества жизни и/или продление выживания. В некоторых вариантах осуществления эта композиция уменьшает один или несколько симптомов, ассоциированных с раком, по меньшей мере на приблизительно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100% в сравнении с соответствующим симптомом в том же самом субъекте до лечения или в сравнении с соответствующим симптомом в других субъектах, не получающих этой композиции. В термин «лечение» включено также уменьшение патологических осложнений рака. Способы этого изобретения рассматривают любые один или несколько из этих аспектов лечения.

В данном контексте, «задержка» развития рака означает отсрочку, препятствование, замедление, торможение, стабилизацию и/или откладывание развития этого заболевания. Эта задержка может иметь варьирующуюся продолжительность времени, в зависимости от истории заболевания и/или получающего лечение индивидуума. Как очевидно квалифицированному в данной области специалисту, достаточная или значимая задержка может, фактически, включать в себя предотвращение, в том смысле, что индивидуум не развивает это заболевание. Способ, который «задерживает» развитие рака, является способом, который уменьшает вероятность развития заболевания в конкретных пределах времени и/или уменьшает степень этого заболевания в конкретных пределах времени, в сравнении с контролем, не использующим этот способ. Такие сравнения обычно основываются на клинических исследованиях, использующих статистически значимое количество субъектов. Развитие рака может быть детектировано с использованием стандартных способов, таких как рутинные физические испытания, маммография, визуализация или биопсия. Развитием может также называться прогрессирование заболевания, которое может быть первоначально недетектируемым, и оно включает в себя появление, рецидив и проявление.

В данном контексте, индивидуум «при риске» является индивидуумом, который находится при риске развития рака. Индивидуум «при риске» может иметь заболевание или может не иметь детектируемого заболевания перед использованием описанных здесь способов лечения. Термин «при риске» означает, что индивидуум имеет один или несколько так называемых факторов риска, которые являются измеряемыми параметрами, коррелирующими с развитием рака, которые описаны здесь. Индивидуум, имеющий один или несколько этих факторов риска, имеет более высокую вероятность развития рака, чем индивидуум без этого фактора риска (без этих факторов риска).

"Адъювантным сеттингом (окружающей обстановкой)” называют клиническую обстановку, в которой индивидуум имел историю рака и обычно отвечал на терапию, которая включает в себя, но не ограничивается ими, хирургию (например, хирургическую резекцию), радиотерапию и химиотерапию. Однако, вследствие их истории болезни, эти индивидуумы считаются находящимися при риске развития этого заболевания. Лечением или введением в «адъювантном сеттинге» называют последующий способ лечения. Степень риска, например, в случае, когда индивидуум в этом адъювантном сеттинге считается пациентом при «высоком риске» или «низком риске», зависит от нескольких факторов, наиболее часто от степени заболевания при первоначальном лечении.

"Неоадъювантным сеттингом" называют клинический сеттинг, в котором этот способ проводят до первичной/дефинитивной терапии.

В данном контексте, «фармацевтически активным соединением» называют химическое соединение, которое индуцирует желаемый эффект, например, лечение, стабилизацию, предотвращение и/или задержку рака.

В данном контексте, под «комбинированной терапией» имеют в виду первую терапию, которая включает в себя наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель, вместе со второй терапией (например, лучевой терапией, хирургией или химиотерапевтическим агентом), применимой для лечения, стаблизации, предотвращения и/или замедления рака. Введение «вместе с» другим соединением включает в себя введение в одной и той же или различных композициях либо последовательно, одновременно, либо непрерывно. В некоторых вариациях, комбинированная терапия необязательно включает в себя один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов, нефармацевтических активных соединений и/или инертных веществ.

Термин "эффективное количество" обозначает такое количество композиции (например, наночастиц, которые содержат рапамицин или его производное и белок-носитель), первой терапии, второй терапии или комбинированной терапии, которое в комбинации с его параметрами эффективности и токсичности должно быть эффективным в конкретной терапевтической форме на основании знания специалиста-практика. В различных вариантах осуществления эффективное количество композиции или терапии может (i) уменьшать количество раковых клеток; (ii) уменьшать размер опухоли; (iii) ингибировать, тормозить, замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; (iv) ингибировать (например, замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать) метастазирование опухоли; (v) ингибировать рост опухоли; (vi) предотвращать или задерживать появление и/или рецидив опухоли; и/или (vii) ослаблять до некоторой степени один или несколько симптомов, ассоциированных с этим раком. В различных вариантах осуществления это количество является достаточным для ослабления, облегчения, уменьшения и/или задержки одного или нескольких симптомов рака.

В некоторых вариантах осуществления количество композиции, первой терапии, второй терапии или комбинированной терапии является достаточным для уменьшения размера опухоли, уменьшения количества раковых клеток или уменьшения скорости роста опухоли по меньшей мере на приблизительно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100% в сравнении с соответствующими размером опухоли, количеством раковых клеток или скоростью роста опухоли в том же самом субъекте перед лечением или в сравнении с соответствующей активностью в других субъектах, не получающих этого лечения. Могут быть использованы стандартные способы для измерения величины (размера) этого эффекта, такие как анализы in vitro с очищенным ферментом, анализы на основе клеток, модели животных или тестирование на человеке.

Как понимается в данной области, "эффективное количество" может быть в виде одной или нескольких доз, т.е. для достижения желаемого результата лечения могут требоваться единственная доза или множественные дозы. Эффективное количество может рассматриваться в контексте введения одного или нескольких терапевтических агентов, а композиция наночастиц может рассматриваться для предоставления в эффективном количестве, если, вместе с одним или несколькими другими агентами, достигается или может быть достигнут желаемый или благоприятный результат. Эти компоненты (например, первая и вторая терапии) в комбинированной терапии этого изобретения могут вводиться последовательно, одновременно или непрерывно с использованием одних и тех же или различных способов введения каждого компонента. Так, эффективное количество комбинированной терапии включает в себя количество первой терапии и количество второй терапии, которые, при введении последовательно, одновременно или непрерывно, дают желаемый результат.

"Терапевтически эффективным количеством" называют количество композиции (например, наночастиц, которые содержат рапамицин или его производное и белок-носитель), первой терапии, второй терапии или комбинированной терапии, достаточное для получения желаемого терапевтического результата (например, уменьшения тяжести или продолжительности, стабилизации тяжести или элиминации одного или нескольких симптомов рака). Для терапевтического применения благоприятные или желаемые результаты включают в себя, например, уменьшение одного или нескольких симптомов, происходящих из этого заболевания (биохимических, гистологических и/или поведенческих (бихевиористических), включающих в себя его осложнения и промежуточные патологические фенотипы, присутствующие во время развития этого заболевания, улучшение качества жизни лиц, страдающих от этого заболевания, уменьшение дозы других лекарственных средств, необходимых для лечения этого заболевания, задержку прогрессирования этого заболевания и/или пролонгирование выживания пациентов.

"Профилактически эффективным количеством" называют количество композиции (например, наночастиц, которые содержат рапамицин или его производное и белок-носитель), первой терапии, второй терапии или комбинированной терапии, достаточное для предотвращения или уменьшения тяжести одного или нескольких будущих симптомов рака при введении индивидууму, который предрасположен к развитию рака и/или может развить рак. Для профилактического применения, благоприятные или желаемые результаты включают в себя, например, такие результаты, как элиминация или уменьшение риска, ослабление тяжести будущего заболевания или задержку появления этого заболевания (например, задержку биохимических, гистологических и/или поведенческих симптомов этого заболевания, его осложнений и промежуточных патологических фенотипов, присутствующих во время будущего развития этого заболевания).

Термин "одновременное введение", в этом контексте, обозначает, что первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство в комбинированной терапии вводят с разделением во времени, не большим чем приблизительно 15 минут, например, не большим чем приблизительно 10, 5 минут или 1 минута. При одновременном введении первой и второй терапий, первое и второе терапевтические средства могут содержаться в одной и той же композиции (например, композиции, содержащей как первое, так и второе терапевтические средства) или в отдельных композициях (например, первое терапевтическое средство содержится в одной композиции и второе терапевтическое средство содержится в другой композиции).

В этом контексте, термин «последовательное введение» означает, что первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство в комбинированной терапии вводят с разделением во времени, большим чем приблизительно 15 минут, например, большим чем приблизительно 20, 30, 40, 50, 60 или более минут. Либо первое терапевтическое средство, либо второе терапевтическое средство может быть введено первым. Первое и второе терапевтические средства содержатся в отдельных контейнерах, которые могут содержаться в одной и той же упаковке или в одном и том же наборе, или в разных упаковках или наборах.

Термин «белки» относится к полипептидам или полимерам аминокислот любой длины (в том числе полной длины или в виде фрагментов), которые могут быть линейными или разветвленными, содержать модифицированные аминокислоты и/или быть прерваны не-аминокислотами. Этот термин включает в себя также полимер аминокислот, который был модифицирован природно или посредством вмешательства, в том числе, например, образованием дисульфидных связей, гликозилированием, липидированием, ацетилированием, фосфорилированием или любой другой манипуляцией или модификацией. В этот термин включены также, например, полипептиды, содержащие один или несколько аналогов аминокислоты (в том числе, например, неприродные аминокислоты и т.д.), а также другие модификации, известные в данной области. Описанные здесь белки могут быть природно-встречающимися, т.е. полученными или произведенными из природного источника (например, крови), или синтезированными (например, химически синтезированными или синтезированными способами рекомбинантных ДНК). Здесь описаны примерные белки-носители.

Термин "антимикробный агент" относится в этом контексте к агенту, который способен ингибировать (т.е. задерживать, уменьшать, замедлять и/или предотвращать) рост одного или нескольких микроорганизмов. Значимый микробный рост может быть измерен или обнаружен рядом способов, известных в данной области, таких как один или несколько из следующих: (i) микробный рост в композиции, который является достаточным для вызывания одного или нескольких вредных эффектов для индивидуума при введении этой композиции этому индивидууму; (ii) более чем приблизительно 10-кратное увеличение микробного роста на протяжении определенного периода времени (например, на протяжении 24-часового периода) после наружной контаминации (например, 10-103 колониеобразующих единиц при температуре в диапазоне 20-25°С). Другие показатели значимого микробного роста описаны в U.S.S.N. 11/514,030, поданном 8/30/2006, который включен здесь в качестве ссылки в его полном объеме.

"Сахар", в этом контексте, включает в себя, но не ограничиваются ими, моносахариды, дисахариды, полисахариды и их производные или модификации. Подходящие сахара для описанных здесь композиций включают в себя, например, маннит, сахарозу, фруктозу, лактозу, мальтозу и трегалозу.

В данном контексте, под "фармацевтически приемлемым" или "фармакологически совместимым" имеют в виду материал, который не является биологически или иным образом нежелательным, например, этот материал может быть включен в фармацевтическую композицию, вводимую пациенту, без вызывания каких-либо значимых нежелательных биологических эффектов или взаимодействия вредным образом с любым из других компонентов композиции, в которой он содержится. Фамацевтически приемлемые носители или эксципиенты предпочтительно удовлетворяют требуемым стандартам токсикологического тестирования и тестирования приготовления и/или включены в Inactive Ingredient Guide, выпускаемый U.S. Food and Drug administration.

В данном контексте, ссылка "не" перед величиной или параметром обычно обозначает «другие, чем» эта величина или этот параметр. Например, если таксан не вводят, это означает, что вводят агент, другой, чем таксан.

Ссылка "приблизительно" перед величиной или параметром включает в себя (и описывает) варианты, которые нацелены на эту величину или параметр per se. Например, описание "приблизительно X" включает в себя описание "X".

В этом контексте и в прилагаемой формуле изобретения, единственные формы включают в себя и множественное число, если контекст не диктует явно другого значения. Понятно, что описанные здесь аспекты и варианты этого изобретения включают в себя аспекты и варианты, "состоящие" и/или "состоящие по существу из”.

Способы лечения рака

Это изобретение обеспечивает способы лечения рака у индивидуума (например, человека), предусматривающие введение этому индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащее рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин). Данное изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума (например, человека), предусматривающие введение этому индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин. Эта терапия может быть монотерапией или находиться в контексте комбинированной терапии. Кроме того, это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму эффективного количества комбинации а) первой терапии, которая содержит композицию, содержащую наночастицы, которые содержат рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) второй терапии, применимой для лечения рака. В некоторых вариантах осуществления эта вторая терапия включает в себя хирургию, лучевую терапию, генотерапию, иммунотерапию, трансплантацию костного мозга, трансплантацию стволовых клеток, гормональную терапию, прицельную терапию, криотерапию, ультразвуковую терапию, фотодинамическую терапию и/или химиотерапию (например, одно или несколько соединений, применимых для лечения рака). Понятно, что ссылка на способы и описание способов лечения рака ниже является иллюстративным и что это описание относится равным образом к способам лечения рака и описывает способы лечения рака с использованием комбинированной терапии.

Примеры типов рака, которые могут лечиться способами этого изобретения, включают в себя, но не ограничиваются ими, аденокортикальную карциному, ангиогенную миелоидную метаплазию, СПИД-ассоциированные типы рака (например, связанную со СПИДом лимфому), анальный рак, рак аппендикса, астроцитому (например, мозжечковую и мозговую), базально-клеточный рак, рак желчных протоков (например, экстрагепатический), рак мочевого пузыря рак кости, (остеосаркому и злокачественную фиброзную гистиоцитому), опухоль мозга (например, глиому, глиому ствола головного мозга, мозжечковую или мозговую астроцитому (например, пилоидную (волосовидную) астроцитому, диффузную астроцитому, анапластическую (злокачественную) астроцитому), злокачественную глиому, эпендимому, олигодендроглиому, менингиому, краниофарингиому, гемангиобластомы, медулобластому, супратенториальные недифференцированные нейроэктодермальные опухоли, глиому зрительного пути и гипоталамуса и глиобластому), рак молочной железы, бронхиальные аденомы/карциноиды, карциноидную опухоль (например, желудочно-кишечную карциноидную опухоль), рак неизвестного происхождения, лимфому центральной нервной системы, рак шейки матки, рак ободочной кишки, колоректальный рак, хронические миелопролиферативные нарушения, рак эндометрия (например, рак матки), эпендимому, рак пищевода, семейство опухолей Юинга, глазной рак (например, внутриглазную меланому и ретинобластому), рак желчного пузыря, рак желудка, желудочно-кишечную карциноидную опухоль, желудочно-кишечную стромальную опухоль (GIST), эмбрионально-клеточную опухоль, (например, экстракраниальную, экстрагонадную, овариальную), гестационную трофобластную опухоль, рак головы и шеи, гепатоцеллюлярный рак (рак печени) (например, гепатический рак и гепатому), гипофарингеальный рак, островково-клеточную карциному (эндокринную поджелудочную железу), рак гортани, лейкоз, рак губ и полости рта, рак полости рта, рак печени, рак легкого (например, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, аденокарциному легкого и плоскоклеточный рак легкого), лимфоидную неоплазму (например, лимфому), медуллобластому, меланому, мезотелиому, метастатический плоскоклеточный рак шеи, рак полости рта, синдром множественной эндокринной неоплазии, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, рак полости носа и околоносовых пазух, назофарингеальный рак, нейробластому, нейроэндокринный рак, орофарингеальный рак, рак яичника (например, эпителиальный рак яичника, эмбрионально-клеточную опухоль яичника, опухоль яичника с потенциальной низкой злокачественностью), рак поджелудочной железы, рак паращитовидной железы, рак полового члена, перитонеальный рак, фарингеальный рак, флеохромоцитому, пинеобластому и супратенториальные недифференцированные нейроэктодермальные опухоли, опухоль гипофиза, плевролегочную бластому, лимфому, недифференцированную лимфому центральной нервной системы (микроглиому), легочный лимфангиомиоматоз, ректальный рак, рак почки, рак почечных лоханок и мочеточника (рак переходных клеток)), рабдомиосаркому, рак слюнных желез, рак кожи (например, не-меланому (например, плоскоклеточную карциному), меланому и карциному клеток Меркеля), рак тонкой кишки, плоскоклеточный рак, рак яичек, рак горла, тимому и карциному вилочковой железы, рак щитовидной железы, туберозный склероз, рак мочеиспускательного канала, рак влагалища, рак вульвы, опухоль Вильмса и пост-трансплантационное лимфопролиферативное нарушение (PTLD), патологическую васкулярную пролиферацию, ассоциированную с факоматозами, отек (например, отек, ассоциированный с опухолями головного мозга) и синдром Мейжа.

В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), где этот рак является лимфоидным новообразованием (неоплазмой) (например, лимфомой). В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, где этот рак является лимфоидной неоплазмой (например, лимфомой).

В некоторых вариантах осуществления лимфоидная неоплазма (например, лимфома) является В-клеточной неоплазмой. Примеры В-клеточных неоплазм включают в себя, но не ограничиваются ими, неоплазмы В-клеток-предшественников (например, лейкоз/лимфома В-клеток-предшественников) и неоплазмы периферических В-клеток (например, В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/пролимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (мелкоклеточную лимфоцитарную (SL) NHL), лимфоплазмацитоидную лимфому/иммуноцитому, лимфому клеток коры большого мозга (pallium), лимфому с фолликулярным центром, фолликулярную лимфому (например, цитологические степени: I (мелкие клетки), II (смешанные мелкие и крупные клетки), III (крупные клетки) и/или подтип: диффузный тип и преимущественно мелкоклеточный тип), лимфому низкой степени/фолликулярную не-ходжкинскую лимфому (NHL), лимфому промежуточной степени/фолликулярную NHL, В-клеточную лимфому маргинальной зоны (например, экстранодулярную (например, MALT-тип +/- моноцитоидные В-клетки) и/или нодулярную (+/- моноцитоидные В-клетки)), лимфому селезеночной маргинальной зоны (например, +/- ворсинчатые лимфоциты), лейкемический ретиноэндотелиоз, плазмацитому/миелому плазматических клеток (например, миелому и множественную миелому), диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (например, недифференцированную медиастинальную (тимусную) В-клеточную лимфому), диффузную NHL промежуточной степени, лимфому Беркитта, В-клеточную лимфому высокой степени, Беркитт-подобную иммунобластную NHL высокой степени, лимфобластную NHL высокой степени, мелкоклеточную с нерасщепленными клетками NHL высокой степени, объемное заболевание NHL, связанную со СПИДом лимфому, и макроглобулинемию Вальденстрема.

В некоторых вариантах осуществления лимфоидная неоплазма (например, лимфома) является Т-клеточной и/или предположительной NK-клеточной неоплазмой. Примеры Т-клеточной и/или предположительной NK-клеточной неоплазм включают в себя, но не ограничиваются ими, неоплазмы Т-клеток-предшественников (лимфома/лейкоз Т-лимфобластов-предшественников) и неоплазмы периферических Т-клеток и NK-клеток (например, Т-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/пролимфоцитарный лейкоз и крупноклеточный гранулярный лимфоцитарный лейкоз (LGL) (например, Т-клеточного типа и/или NK-клеточного типа), кожную Т-клеточную лимфому (например, грибовидный микоз (болезнь Алибера)/синдром (ретикулез) Сезари), неспециализированные недифференцированные Т-клеточные лимфомы (например, цитологические категории (например, клетки среднего размера, смешанные средние и крупные клетки), крупные клетки, лимфоэпителиоидные клетки, печеночно-селезеночную γδ-T-клеточную лимфому и подкожную панникулитную (целлюлитную) Т-клеточную лимфому), ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому (AILD), ангиоцентрическую лимфому, кишечную Т-клеточную лимфому (например, ассоциированную с +/- энтеропатией), Т-клеточную лимфому/лейкоз взрослых (ATL), анапластическую крупноклеточную лимфому (ALCL) (например, CD30+, T- и нуль-клеточных типов), анапластическую крупноклеточную лимфому и лимфому, подобную лимфоме Ходжкина).

В некоторых вариантах осуществления лимфоидная неоплазма (например, лимфома) является болезнью Ходжкина. Например, болезнь Ходжкина может быть преимущественно лимфоцитарным, нодулярным склерозом, со смешанной насыщенностью клетками, с истощением лимфоцитов и/или обогащением лимфоцитами.

В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), где этот рак является лейкозом. В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, где этот рак является лейкозом. В некоторых вариантах осуществления этот лейкоз является хроническим лейкозом. Примеры хронического лейкоза включают в себя, но не ограничиваются ими, хронический миелоцитарный I (гранулоцитарный) лейкоз, хронический миелогенный и хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL). В некоторых вариантах осуществления этот лейкоз является острым лейкозом. Примеры острого лейкоза включают в себя, но не ограничиваются ими, острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (например, миелобластный, промиелоцитарный, миеломоноцитарный, моноцитарный и эритролейкоз).

В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака композициями, содержащими наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), где этот рак является жидкой опухолью или плазмацитомой. В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, где этим раком является жидкая опухоль или плазмацитома. Плазмацитома включает в себя, но не ограничивается ею, миелому. Миелома включает в себя, но не ограничивается ими, плазмацитому, солитарную миелому или множественную миелому. В некоторых вариантах осуществления эта плазмацитома является множественной миеломой.

В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), где этот рак является множественной миеломой. В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, где этот рак является множественной миеломой. Примеры множественной миеломы включают в себя, но не ограничиваются ими, множественную миелому IgG, множественную миелому IgA, множественную миелому IgD, множественную миелому IgE и несекреторную множественную миелому. В некоторых вариантах осуществления множественная миелома является множественной миеломой IgG. В некоторых вариантах осуществления множественная миелома является множественной миеломой IgA. В некоторых вариантах осуществления множественная миелома является «стертой» или инертной миеломой. В некоторых вариантах осуществления множественная миелома является прогрессирующей множественной миеломой. В некоторых вариантах осуществления множественная миелома может быть устойчивой к лекарственному средству, такому как, но не только, бортезомид, дексаметазон (Dex-), доксорубицин (Dox-) и мелфалан (LR).

В некоторых вариантах осуществления этот индивидуум может быть человеком, который имеет ген, генетическую мутацию или полиморфизм, ассоциированные со множественной миеломой (например, ras, PTEN, Rb1, MTS1/pl6INK4A/CDKN2, MTS2/p15INK4B и/или p53) или имеет одну или несколько лишних копий гена, ассоциированного со множественной миеломой. В некоторых вариантах осуществления этот индивидуум имеет мутацию ras или PTEN. В некоторых вариантах осуществления эти раковые клетки зависят от пути mTOR для трансляции одной или нескольких mRNA. В некоторых вариантах осуществления эти раковые клетки не способны синтезировать мРНК с использованием mTOR-независимого пути. В некоторых вариантах осуществления эти раковые клетки имеют уменьшенную активность PTEN или не имеют активности PTEN или имеют уменьшенную экспрессию PTEN в сравнении с нераковыми клетками. В некоторых вариантах осуществления эти раковые клетки имеют увеличенную активность и/или экспрессию АКТ в сравнении с нераковыми клетками.

В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), где этот рак является солидной опухолью. В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, где этот рак является солидной опухолью. В некоторых вариантах осуществления эта солидная опухоль включает в себя, но не ограничивается ими, саркомы и карциномы, такие как фибросаркома, миксосаркома, липосаркома, хондросаркома, остеогенная саркома, хордома, ангиосаркома, эндотелиосаркома, лимфангиосаркома, лимфангиоэндотелиосаркома, саркома Капоши, саркома мягких тканей, маточная сакронома/синовиома, мезотелиома, опухоль Юинга, лейомиосаркома, рабдомиосаркома, карцинома ободочной кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, плоскоклеточная карцинома, базально-клеточная карцинома, аденокарцинома, карцинома потовых желез, карцинома клеток сальных желез, папиллярная карцинома, папиллярные аденокарциномы, цистаденокарцинома, медуллярная карцинома, бронхогенная карцинома, почечно-клеточная карцинома, гепатома, карцинома желчных протоков, хориокарцинома, семинома, эмбриональная карцинома, опухоль Вильмса, рак шейки матки, рак яичек, рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, эпителиальная карцинома, глиома, астроцитома, медуллобластома, краниофарингиома, эпендимома, пинеалома, гемангиобластома, невринома слухового нерва, олигодендроглиома, менангима, меланома, нейробластома и ретинобластома.

Таким образом, в некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), где этот рак является раком молочной железы. В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака молочной железы у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин. В некоторых вариантах осуществления этот рак молочной железы является раком молочной железы ранней стадии, неметастатическим раком молочной железы, запущенным раком молочной железы, раком молочной железы стадии IV, локально прогрессирующим раком молочной железы, метастатическим раком молочной железы, раком молочной железы в ремиссии, раком молочной железы в адъювантном сеттинге или раком молочной железы в неоадъювантном сеттинге. В некоторых конкретных вариантах осуществления рак молочной железы является раком в неоадъювантном сеттинге. В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака в запущенной стадии (запущенных стадиях). В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака молочной железы (который может быть HER2-положительным или HER2-отрицательным), в том числе, например, запущенного рака молочной железы, рака молочной железы стадии IV, локально запущенного рака молочной железы и метастатического рака молочной железы. В некоторых вариантах осуществления этим индивидуумом может быть человек, который имеет ген, генетическую мутацию или полиморфизм, ассоциированные с раком молочной железы (например, BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, RAD51, AR, DIRAS3, ERBB2, TP53, AKT, PTEN и/или PI3K), или имеет одну или несколько лишних копий гена (например, одну или несколько лишних копий гена HER2), ассоциированного с раком молочной железы. В некоторых вариантах осуществления этот способ дополнительно предусматривает идентификацию популяции раковых пациентов (т.е. популяцию рака молочной железы) на основе статуса рецепторов гормонов пациентов, имеющих опухолевую ткань, не экспрессирующую ни ER, ни PgR, и введение этой популяции пациентов эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин).

В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), где этот рак является почечно-клеточным раком (также называемым раком почки, почечной аденокарциномой или гипернефромой). В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, где этот рак является почечно-клеточным раком. В некоторых вариантах осуществления почечно-клеточный рак является аденокарциномой. В некоторых вариантах осуществления клеточно-почечный рак является светлоклеточным почечно-клеточным раком, папиллярным почечно-клеточным раком (также называемым хромофильным почечно-клеточным раком), хромофобным почечно-клеточным раком, почечно-клеточным раком собирательных протоков, гранулярным почечно-клеточным раком, смешанным гранулярным почечно-клеточным раком, почечными ангиомиолипомами или веретеноклеточным почечно-клеточным раком. В некоторых вариантах осуществления этот индивидуум может быть человеком, который имеет ген, генетическую мутацию или полиморфизм, ассоциированные с почечно-клеточным раком (например, VHL, TSC1, TSC2, CUL2, MSH2, MLH1, INK4a/ARF, MET, TGF-α, TGF-β1, IGF-1, IGF-1R, AKT и/или PTEN), или имеет одну или несколько лишних копий гена, ассоциированного с почечно-клеточным раком. В некоторых вариантах осуществления почечно-клеточный рак ассоциирован с (1) синдромом фон Гиппеля-Линдау (VHL), (2) наследственным папиллярным раком почки (HPRC), (3) семейной почечной онкоцитомой (FRO), ассоциированной с синдромом Бирта-Хогга-Дубе (BHDS) или (4) наследственной почечной карциномой (HRC). Обеспечены способы лечения почечно-клеточного рака на любой из четырех стадий, I, II, III или IV, в соответствии с классификацией по стадиям American Joint Committee on Cancer (AJCC). В некоторых вариантах осуществления почечно-клеточный рак является почечно-клеточным раком стадии IV.

В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), где этот рак является раком предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака введением этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, где этот рак является раком предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления рак предстательной железы является аденокарциномой. В некоторых вариантах осуществления рак предстательной железы является саркомой, нейроэндокринной опухолью, мелкоклеточным раком, протоковым раком или лимфомой. Обеспечены способы лечения рака предстательной железы на любой из четырех стадий, A, B, C или D, в соответствии с системой стадийности Jewett. В некоторых вариантах осуществления рак предстательной железы является раком предстательной железы стадии А (этот рак не может быть обнаружен во время ректального исследования). В некоторых вариантах осуществления рак предстательной железы является раком предстательной железы стадии В (эта опухоль включает в себя больше ткани внутри предстательной железы, она может быть обнаружена во время ректального исследования или она может быть обнаружена при помощи биопсии, которую выполняют из-за высокого уровня PSA). В некоторых вариантах осуществления этот рак предстательной железы является раком предстательной железы стадии С (этот рак распространяется снаружи предстательной железы к близлежащим тканям). В некоторых вариантах осуществления рак предстательной железы является раком предстательной железы стадии D. В некоторых вариантах осуществления рак предстательной железы может быть андроген-независимым раком предстательной железы (AIPC). В некоторых вариантах осуществления рак предстательной железы может быть андроген-зависимым раком предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления этот рак предстательной железы может быть не поддающимся гормональной терапии. В некоторых вариантах осуществления этот рак предстательной железы может быть по существу не поддающимся гормональной терапии. В некоторых вариантах осуществления этот индивидуум может быть человеком, который имеет ген, генетическую мутацию или полиморфизм, ассоциированные с раком предстательной железы (например, RNASEL/HPC1, ELAC2/HPC2, SR-A/MSR1, CHEK2, BRCA2, PON1, OGG1, MIC-1, TLR4 и/или PTEN) или имеет одну или несколько лишних копий гена, ассоциированного с раком предстательной железы.

В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), где этот рак является раком легкого. В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака введением этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, где этот рак является раком легкого. В некоторых вариантах осуществления этот рак является раком легкого, таким как немелкоклеточный рак легкого (NSCLC). Примеры NCSLC включают в себя, но не ограничиваются ими, крупноклеточную карциному (например, крупноклеточную нейроэндокринную карциному, объединенную крупноклеточную нейроэндокринную карциному, базалоидную карциному, лимфоэпителиома-подобную карциному, светлоклеточную карциному и крупноклеточную карциному с рабдоидным фенотипом), аденокарциному (например, ацинарную, папиллярную (например, бронхиолоальвеолярную карциному, немуцинозного, муцинозного, смешанного муцинозного и немуцинозного и непределяемого клеточного типа), солидную аденокарциному с муцином, аденокарциному со смешанными подтипами, хорошо дифференцированную фетальную аденокарциному, муцинозную (слизеобразующую) (коллоидную) аденокарциному, муцинозную цистаденокарциному, перстневидно-клеточную аденокарциному и светлоклеточную аденокарциному), нейроэндокринные опухоли легких и плоскоклеточную карциному (папиллярную, светлоклеточную, мелкоклеточную и базалоидную). В некоторых вариантах осуществления NSCLC может быть, в соответствии с классификациями TNM, опухолью стадии Т (первичной опухолью), опухолью стадии N (региональными лимфатическими узлами) или опухолью стадии М (отдаленным метастазом). В некоторых вариантах осуществления рак легкого является карциноидом (типичным или атипичным), аденосквамозной карциномой, цилиндромой или карциномой слюнных желез (например, аденокистозной карциномой или мукоэпидермоидной карциномой). В некоторых вариантах осуществления рак легкого является карциномой с плеоморфными, саркоматоидными или саркоматозными элементами (например, карциномами с веретенообразными и/или гигантскими клетками, веретеноклеточной карциномой, гигантоклеточной карциномой, карциносаркомой или легочной бластомой). В некоторых вариантах осуществления этот рак является мелкоклеточным раком легкого (SCLC; также называемым овсяно-клеточной карциномой). Этот мелкоклеточный рак легкого может быть мелкоклеточным раком ограниченной стадии, обширной стадии или рецидивирующей стадии. В некоторых вариантах осуществления этот индивидуум может быть человеком, который имеет ген, генетическую мутацию или полиморфизм, предположительно ассоциированные или являющиеся ассоциированными с раком легкого (например, SASH1, LATS1, IGF2R, PARK2, KRAS, PTEN, Kras2, Krag, Pas1, ERCC1, XPD, IL8RA, EGFR, α1-AD, EPHX, MMP1, MMP2, MMP3, MMP12, IL1β, RAS и/или AKT), или имеет одну или несколько лишних копий гена, ассоциированного с раком легкого.

В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), где этот рак является раком головного мозга. В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака введением этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, где этот рак является раком головного мозга. В некоторых вариантах осуществления этот рак является глиомой, глиомой стволовых клеток, мозжечковой или мозговой астроцитомой (например, пилоидной астроцитомой, диффузной астроцитомой или анапластической (злокачественной) астроцитомой), злокачественной глиомой, эпендимомой, олигодендроглиомой, менингиомой, краниофарингиомой, гемангиогиобластомами, медуллобластомой, супратенториальными недифференцированными нейроэктодермальными опухолями, глиомой зрительного пути и гипоталамуса или глиобластомой. В некоторых вариантах осуществления рак головного мозга является глиобластомой (также называемой полиформной глиобластомой или астроцитомой стадии 4). В некоторых вариантах осуществления эта глиобластома может быть устойчивой к облучению. В некоторых вариантах осуществления эта глиобластома может быть чувствительной к облучению. В некоторых вариантах осуществления эта глиобластома может быть инфратенториальной. В некоторых вариантах осуществления эта глиобластома является супратенториальной. В некоторых вариантах осуществления этот индивидуум может быть человеком, который имеет ген, генетическую мутацию или полиморфизм, ассоциированные с раком головного мозга (например, глиобластомой) (например, NRP/B, MAGE-E1, MMACI-E1, PTEN, LOH, p53, MDM2, DCC, TP-73, Rb1, EGFR, PDGFR-α, PMS2, MLH1 и/или DMBT1), или имеет одну или несколько лишних копий гена, ассоциированного с раком головного мозга (например, глиобластомой) (например, MDM2, EGFR и PDGR-α).

В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), где этот рак является меланомой. В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака введением этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, где этот рак является меланомой.

В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), где этот рак является раком яичника. В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака введением этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, где этот рак является раком яичника. В некоторых вариантах осуществления этот рак является эпителиальным раком яичника. Примерные гистологические классификации эпителиального рака яичника включают в себя: серозные цистомы (например, серозные доброкачественные цистаденомы, серозные цистаденомы с пролиферирующей активностью эпителиальных клеток и ядерными патологиями, но без инфильтративного разрушительного роста, или серозные цистаденокарциномы), муцинозные (слизеобразующие) цистомы (например, муцинозные доброкачественные цистаденомы, муцинозные цистаденомы с пролиферирующей активностью эпителиальных клеток и ядерными патологиями, но без инфильтративного разрушительного роста, или муцинозные цистаденокарциномы), эндометриоидные опухоли (например, эндометриоидные доброкачественные кисты, эндометриоидные опухоли с пролиферирующей активностью эпителиальных клеток и ядерными патологиями, но без инфильтративного разрушительного роста, или эндометриоидные аденокарциномы), светлоклеточные (мезонефроидные) опухоли (например, доброкачественные светлоклеточные опухоли, светлоклеточные опухоли с пролиферирующей активностью эпителиальных клеток и ядерными патологиями, но без инфильтративного разрушительного роста, или светлоклеточные цистаденокарциномы), неклассифицированные опухоли, которые не могут быть отнесены ни к одной из вышеупомянутых групп, или другие злокачественные опухоли. В различных вариантах осуществления эпителиальный рак яичника является раком стадии I (например, стадии IA, IB или IC), стадии II (например, стадии IIA, IIB или IIC), стадии III (например, стадии IIIA, IIIB или IIIC) или стадии IV. В некоторых вариантах осуществления этот индивидуум может быть человеком, который имеет ген, генетическую мутацию или полиморфизм, ассоциированные с раком яичника (например, BRCA1 или BRCA2), или имеет одну или несколько лишних копий гена, ассоциированного с раком яичника (например, одну или несколько лишних копий гена HER2).

В некоторых вариантах осуществления этот рак является эмбрионально-клеточной опухолью яичника (гоноцитомой, герминомой). Примерные гистологические подтипы включают в себя дисгерминомы или другие эмбрионально-клеточные опухоли (например, опухоли желточного протока, такие как гепатоидные или кишечные опухоли, эмбриональные карциномы, олиэмбриомы, хориокарциномы, тератомы или опухоли смешанных форм). Примерными тератомами являются незрелые тератомы, зрелые тератомы, солидные тератомы и кистозные тератомы (например, дермоидные кисты, такие как зрелые кистозные тератомы, и дермоидные кисты со злокачественным превращением). Некоторые тератомы являются монодермальными и высокоспециализированными, например struma ovarii (аденома яичника), карциноид, struma ovarii (аденома яичника) и карциноид, или другие (например, злокачественные нейроэктодермальные опухоли и эпендимомы). В некоторых вариантах осуществления эмбрионально-клеточная опухоль яичника находится в стадии I (например, в стадии IA, IB или IC), стадии II (например, в стадии IIA, IIB или IIC), стадии III (например, в стадии IIIA, IIIB или IIIC) или в стадии IV.

В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), где этот рак является нейроэндокринным раком. В некоторых вариантах осуществления этот индивидуум может быть человеком, который имеет ген, генетическую мутацию или полиморфизм, ассоциированные с нейроэндокринным раком (например, TSC1, TSC2, IGF-1, IGF-1R и/или VHL), или имеет одну или несколько лишних копий гена, ассоциированного с нейроэндокинным раком.

В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), где этот рак является раком ободочной кишки. В некоторых вариантах осуществления этот индивидуум может быть человеком, который имеет ген, генетическую мутацию или полиморфизм, ассоциированные с раком ободочной кишки (например, RAS, AKT, PTEN, PI3K и/или EGFR), или имеет одну или несколько лишних копий гена, ассоциированного с раком ободочной кишки.

В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), где этот рак характеризуется активацией PI3K или AKT. В некоторых вариантах осуществления этим раком, характеризующимся активацией PI3K и/или AKT, является HER2+ рак молочной железы, хронический миелогенный лейкоз, рак яичника, эндометриальный рак, саркома, плоскоклеточная карцинома головы и шеи или рак щитовидной железы. В некоторых вариациях, этот рак дополнительно характеризуется амплификацией гена AKT.

В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), где этот рак характеризуется сверхэкспрессией циклина D1. В некоторых вариантах осуществления этот рак, характеризующийся сверхэкспрессией циклина D, является лимфомой клеток коры большого мозга (pallium) или раком молочной железы.

В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), где этот рак характеризуется сверхэкспрессией cMYC. В некоторых вариантах осуществления этот рак, характеризующийся сверхэкспрессией cMYC, является лимфомой Беркитта.

В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), где этот рак характеризуется сверхэкспрессией HIF. В некоторых вариантах осуществления этот рак, характеризующийся свехэкспрессией HIF, является почечно-клеточной карциномой фон Гиппеля-Линдау. В некоторых вариантах осуществления этот рак дополнительно содержит мутацию VHL.

В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), где этот рак характеризуется потерей TSC1 и/или TSC2. В некоторых вариантах осуществления этот рак, характеризующийся потерей TSC1 и/или TSC2, является туберозным склерозом или легочным лимфангиомиоматозом.

В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), где этот рак характеризуется мутацией TSC2. В некоторых вариантах осуществления этот рак, характеризующийся мутацией TSC2, является почечными ангиомиолипомами.

В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), где этот рак характеризуется мутацией PTEN. В некоторых вариантах осуществления мутация PTEN является потерей функции PTEN. В некоторых вариантах осуществления рак, характеризующийся мутацией PTEN, является глиобластомой, эндометриальным раком, раком предстательной железы, саркомой или раком молочной железы.

В некоторых вариантах осуществления способы лечения, обеспеченные здесь, могут быть также использованы для лечения рака, который не является солидной опухолью (т.е. является другим, чем солидная опухоль). В некоторых вариантах осуществления способы лечения, обеспеченные здесь, могут быть также использованы для лечения рака, который не является карциномой. В некоторых вариантах осуществления способы лечения, обеспеченные здесь, могут быть также использованы для лечения рака, который не является саркомой. В некоторых вариантах осуществления способы лечения, обеспеченные здесь, могут быть также использованы для лечения рака, который не является лимфомой. В некоторых вариантах осуществления способы лечения, обеспеченные здесь, могут быть также использованы для лечения рака, который не является раком ободочной кишки (т.е. является другим, чем рак ободочной кишки). В некоторых вариантах осуществления способы лечения, обеспеченные здесь, могут быть также использованы для лечения рака, который не является раком молочной железы (т.е. является другим, чем рак молочной железы). В некоторых вариантах осуществления способы лечения, обеспеченные здесь, могут быть также использованы для лечения рака, который не является раком яичника, раком головного мозга и/или раком предстательной железы (т.е. является другим, чем рак яичника, рак головного мозга и/или рак предстательной железы).

Любой из обеспеченных здесь способов лечения может быть использован для лечения первичной опухоли. Любой из обеспеченных здесь способов лечения может быть использован также для лечения метастатического рака (т.е. рака, который метастазировал из этой первичной опухоли). Любой из обеспеченных здесь способов лечения может быть использован для лечения рака в запущенной стадии. Любой из обеспеченных здесь способов лечения может быть использован для лечения рака в локально запущенной стадии. Любой из обеспеченных здесь способов лечения может быть использован для лечения рака ранней стадии. Любой из обеспеченных здесь способов лечения может быть использован для лечения рака в ремиссии. В некоторых из этих вариантов любого из обеспеченных здесь способов лечения, этот рак имел рецидив после ремиссии. В некоторых вариантах любого из обеспеченных здесь способов лечения этот рак является прогрессирующим раком. Любой из обеспеченных здесь способов лечения может быть использован для лечения рака, по существу не поддающегося гормональной терапии. Любой из обеспеченных здесь способов лечения может быть использован для лечения HER-2-положительного рака. Любой из обеспеченных здесь способов лечения может быть использован для лечения HER-2-отрицательного рака.

Любой из обеспеченных здесь способов лечения может быть использован для лечения индивидуума (например, человека), который был диагностирован как имеющий рак или предположительно имеющий рак. В некоторых вариантах осуществления этот индивидуум может быть человеком, который проявляет один или несколько симптомов, ассоциированных с раком. В некоторых вариантах осуществления этот индивидуум может иметь запущенное заболевание или заболевание меньшей степени, такое как заболевание с низкой массой опухоли. В некоторых вариантах осуществления этот индивидуум находится в ранней стадии рака. В некоторых вариантах осуществления этот индивидуум находится в прогрессирующей стадии рака. В некоторых вариантах осуществления любого из обеспеченных здесь способов лечения этот индивидуум может быть человеком, который генетически или иным образом предрасположен (например, имеет фактор риска) к развитию рака, который был диагностирован или не был диагностирован как имеющий рак. В некоторых вариантах осуществления эти факторы риска включают в себя, но не ограничиваются ими, возраст, пол, расу, рацион, историю предыдущего заболевания, присутствие предшествующей болезни, генетические (например, наследственные) факторы и воздействие окружающей среды. В некоторых вариантах осуществления индивидуумы, находящиеся при риске в отношении рака, включают в себя индивидуумов, которые имеют родственников, перенесших это заболевание, и индивидуумов, риск которых определен анализом генетических или биохимических маркеров.

Любой из обеспеченных здесь способов лечения может практиковаться в адъювантном сеттинге. Любой из обеспеченных здесь способов лечения может практиковаться в неоадъювантном сеттинге, т.е. этот способ может проводиться перед первичной/дефинитивной терапией. В некоторых вариантах осуществления любой из обеспеченных здесь способов лечения может быть использован для лечения индивидуума, который лечился ранее. Любой из обеспеченных здесь способов лечения может быть использован для лечения индивидуума, который ранее не лечился. Любой из обеспеченных здесь способов лечения может быть использован для лечения индивидуума, который находится при риске развития рака, но не был диагностирован как имеющий рак. Любой из обеспеченных здесь способов лечения может быть использован в качестве терапии первой очереди. Любой из обеспеченных здесь способов лечения может быть использован в качестве терапии второй очереди.

В некоторых вариантах любого из обеспеченных здесь способов лечения индивидууму не вводят таксан. В некоторых вариантах осуществления вводимый таксан не является композицией наночастиц. В некоторых вариантах осуществления композицию наночастиц, содержащую рапамицин или его производное, не вводят вместе с таксаном. В некоторых вариантах осуществления таксан не вводят индивидууму во время периода времени, в течение которого этот индивидуум получает одну или несколько доз композиции наночастиц, содержащей рапамицин или его производное. В некоторых вариантах осуществления индивидуума лечат таксаном до начала лечения композицией наночастиц, содержащей рапамицин или его производное. Например, этот индивидуум мог получать таксан за один или несколько дней, за одну или несколько недель, за один или несколько месяцев или лет до начала лечения композицией наночастиц, содержащей рапамицин или его производное. В других вариантах осуществления этот индивидуум никогда не получает таксан до начала лечения композицией наночастиц, содержащей рапамицин или его производное. В некоторых вариантах осуществления этого индивидуума лечат таксаном после лечения композицией наночастиц, содержащей рапамицин или его производное. В других вариантах осуществления этот индивидуум никогда не лечился таксаном после окончания лечения композицией наночастиц, содержащей рапамицин или его производное. В некоторых вариантах осуществления эта композиция, первая терапия и/или вторая терапия не включает в себя таксан. В других вариантах осуществления эта композиция, первая терапия и/или вторая терапия включает в себя таксан. В некоторых вариантах осуществления эта первая и/или вторая терапии не включают в себя полипептид SPARC или анти-SPARC-антитело (т.е. включают в себя другой компонент, чем полипептид SPARC или анти-SPARC-антитело).

Любой из обеспеченных здесь способов лечения может быть использован для лечения, стабилизации, предотвращения и/или задержки рака любого типа или любой стадии. В некоторых вариантах осуществления этот индивидуум находится в возрасте по меньшей мере приблизительно 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 или 85 лет. В некоторых вариантах осуществления один или несколько симптомов этого рака ослабляются или элиминируются. В некоторых вариантах осуществления размер опухоли, количество раковых клеток или скорость роста опухоли уменьшается по меньшей мере на приблизительно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100%. В некоторых вариантах осуществления рак задерживается или предотвращается.

Комбинированная терапия

Данное изобретение описывает также способы лечения рака с использованием комбинированных терапий. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления индивидууму назначают также вторую терапию, применимую для лечения рака. В некоторых вариантах осуществления эта вторая терапия включает в себя хирургию, облучение, генотерапию, иммунотерапию, трансплантацию костного мозга, трансплантацию стволовых клеток, гормональную терапию, прицельную терапию, криотерапию, ультразвуковую терапию, фотодинамическую терапию и/или химиотерапию (одно или несколько соединений или их фармацевтически приемлемых солей, применимых для лечения рака). Понятно, что ссылка на способы и описание способов лечения рака, приведенные выше, являются примерными и что это описание применимо в равной мере к способам и включает в себя способы лечения рака с использованием комбинированной терапии.

В одном таком аспекте это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму эффективного количества комбинации а) первой терапии, которая включает в себя композицию, содержащую наночастицы, которые содержат рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) второй терапии, применимой для лечения рака. В некоторых вариантах осуществления эта вторая терапия включает в себя хирургию, облучение, генотерапию, иммунотерапию, трансплантацию костного мозга, трансплантацию стволовых клеток, гормональную терапию, прицельную терапию, криотерапию, ультразвуковую терапию, фотодинамическую терапию и/или химиотерапию (одно или несколько соединений или их фармацевтически приемлемых солей, применимых для лечения рака). В некоторых вариантах осуществления эти первая и/или вторая терапии не включают в себя таксан. В других вариантах осуществления эти первая и/или вторая терапии включают в себя таксан. В некоторых вариантах осуществления эти первая и/или вторая терапии не содержат полипептид SPARC или анти-SPARC-антитела.

В некоторых вариантах осуществления это изобретение описывает способы лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества по меньшей мере одного другого химиотерапевтического агента. В некоторых вариантах осуществления этим химиотерапевтическим агентом является любой из (и в некоторых вариантах выбран из группы, состоящей из) антиметаболитных агентов (включающих в себя аналоги нуклеозидов), агентов на основе платины, алкилирующих агентов, ингибиторов тирозинкиназ, антрациклиновых антибиотиков, винкаалкалоидов, ингибиторов протеасом, таксанов, модуляторов HER2/neu (таких как ингибиторы HER2/neu, например, Herceptin®), модуляторов EGFR (таких как ингибиторы EGFR, например, Erbitux®), модуляторов VEGFR, ингибиторов фарнозилтрансферазы и ингибиторов топоизомеразы. В некоторых вариантах осуществления этот химиотерапевтический агент не является таксаном (т.е. это соединение является химиотерапевтическим агентом, другим, чем таксан). Предпочтительными комбинациями лекарственных средств для последовательного или совместного введения или одновременного введения с наночастицами, содержащими рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), являются комбинации, которые обнаруживают увеличенную противораковую активность в сравнении с отдельно вводимыми компонентами, особенно комбинации, которые приводят к регрессии рака и/или излечению от рака.

Описанными здесь химиотерапевтическими агентами могут быть сами эти агенты, их фармацевтически приемлемые соли и их фармацевтически приемлемые эфиры, а также стереоизомеры, энантиомеры, рацемические смеси и т.п. Описанные химиотерапевтические агент или агенты могут вводиться также в виде фармацевтической композиции, содержащей этот агент (агенты), причем эта фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель, или т.п.

Этот химиотерапевтический агент может присутствовать в композиции наночастиц. Например, в некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие по меньшей мере один другой химиотерапевтический агент и белок-носитель (такой как альбумин). В некоторых вариантах осуществления этот способ предусматривает введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, и b) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие по меньшей мере один другой химиотерапевтический агент и белок-носитель (такой как альбумин). В некоторых вариантах осуществления этим химиотерапевтическим агентом является любой из (и в некоторых вариантах выбран из группы, состоящей из) тиоколхицина или его производных (таких как димерный тиоколхицин, включающий в себя, например, nab-5404, nab-5800 и nab-5801) и гелданамицина или его производных (таких как 17-аллиламиногелданамицин (17-AAG)). В некоторых вариантах осуществления этим химиотерапевтическим агентом является таксан или его производное (например, паклитаксел, доцетаксел и ортатаксел). В некоторых вариантах осуществления этим химиотерапевтическим агентом является 17-AAG. В некоторых вариантах осуществления этим химиотерапевтическим агентом является димерный тиоколхицин.

Здесь обеспечен примерный и неограничивающий перечень рассматриваемых химиотерапевтических агентов. Походящие химиотерапевтические агенты включают в себя, например, винкаалкалоиды (алкалоиды барвинка (Vinca)), агенты, которые разрушают образование микротрубочек (такие как колхицины и их производные), антиангиогенные агенты, терапевтические антитела, нацеленные на EGFR агенты, нацеленный на тирозинкиназу агент (такой как ингибиторы тирозинкиназ), комплексы переходных металлов, ингибиторы протеасом, антиметаболиты (такие как аналоги нуклеозидов), алкилирующие агенты, агенты на основе платины, антрациклиновые антибиотики, ингибиторы топоизомераз, терапевтические антитела, ретиноиды (такие как все-транс-ретиноевые кислоты или их производные); гелданамицин или его производное (такое как 17-AAG) и другие стандартные химиотерапевтические агенты, хорошо известные в данной области.

В некоторых вариантах осуществления этим химиотерапевтическим агентом является любой из (и в некоторых вариантах выбранный из группы, состоящей из) адриамицина, колхицина, циклофосфамида, актиномицина, блеомицина, даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина, митомицина, метотрексата, митоксантрона, фторурацила, карбоплатина, кармустина (BCNU), метил CCNU, цисплатина, этопозида, эпотетина альфа, интерферонов (например, IFN-α), камптотецина и его производных, летрозола, панитумумаба (Vectibix®), фенестерина, топетекана, винбластина, винкристина, тамоксифена, типифарниба (Zarnestra®), пипосульфана, nab-5404, nab-5800, nab-5801, Иринотекана, HKP, Ортатаксела, гемцитабина, Herceptin®, винорелбина, Doxil®, капецитабина, Alimta®, Avastin®, Velcade®, Tarceva®, Neulasta®, Лапатиниба, Сорафениба, их производных, химиотерапевтических агентов, известных в данной области, и т.п. В некоторых вариантах осуществления этот химиотерапевтический агент является таксаном или его производным (например, паклитакселом, доцетакселом и ортатакселом). В некоторых вариантах осуществления этот химиотерапевтический агент не является таксаном.

В некоторых вариантах осуществления этим химиотерапевтическим агентом является противоопухолевый агент, в том числе, но не только, карбоплатин, Navelbine® (винорелбин), антрациклин (Doxil®), лапатиниб (GW57016), Herceptin®, гемцитабин (Gemzar®), капецитабин (Xeloda®), Alimta®, цисплатин, 5-фторурацил, эпирубицин, цикофосфамид, Avastin®, Velcade® и т.п.

В некоторых вариантах осуществления этим химиотерапевтическим агентом является антагонист других факторов, которые участвуют в росте опухоли, таких как EGFR, ErbB2 (также известный как Herb), ErbB3, ErbB4 или TNF. Иногда, может быть также полезным введение этому индивидууму одного или нескольких цитокинов. В некоторых вариантах осуществления этим терапевтическим агентом является ингибирующий рост агент. Подходящими дозами для ингибирующего рост агента являются дозы, используемые в настоящее время, и эти дозы могут понижаться вследствие комбинированного действия (синергизма) ингибирующего рост агента и рапамицина или его производного. В некоторых вариантах осуществления этим химиотерапевтическим агентом является химиотерапевтический агент, другой, чем анти-VEGF-антитело, HER2-антитело, интерферон и антагонист HGFβ.

Ссылка на химиотерапевтический агент в данном контексте относится к химиотерапевтическому агенту или его производным, и, следовательно, это изобретение рассматривает и включает в себя любой из этих вариантов (агент; агент или производное (производные)). "Производные" химиотерапевтического агента или другого химического компонента включают в себя, но не ограничиваются ими, соединения, которые являются структурно сходными с этим химиотерапевтическим агентом или компонентом, соединения, которые находятся в том же самом химическом классе, что и этот химиотерапевтический агент или компонент, аналоги химиотерапевтических агентов или фармацевтически приемлемые соли химиотерапевтических агентов или их производных. В некоторых вариантах осуществления производное химиотерапевтического агента или компонента сохраняет сходные химическое и/или физическое свойство (в том числе функциональность) этого химиотерапевтического агента или компонента.

В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества ингибитора тирозинкиназы. В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, и b) эффективного количества ингибитора тирозинкиназы. Подходящие ингибиторы тирозинкиназы включают в себя, например, иматиниб (Gleevec®), нилотиним, гефитиниб (Iressa®; ZD-1839), эрлотиниб (Tarceva®; OSI-774), сунитиниба малат (Sutent®), сорафениб (Nexavar®) и Лапатиниб (GW562016; Tykerb). В некоторых вариантах осуществления этим ингибитором тирозинкиназ является ингибитор множественных обратимых тирозинкиназ семейства ErbB1 (например, лаптиниб). В некоторых вариантах осуществления этим ингибитором тирозинкиназ является ингибитор единственной обратимой тирозинкиназы EGFR (например, гефитиниб или эрлотиниб). В некоторых вариантах осуществления ингибитором тирозинкиназы является эрлотиниб. В некоторых вариантах осуществления ингибитором тирозинкиназы является гефитиниб. В некоторых вариантах осуществления ингибитором тирозинкиназы является ингибитор единственной необратимой тирозинкиназы EGFR (например, EKB-569 или CL-387,785). В некоторых вариантах осуществления ингибитором тирозинкиназы является ингибитор множественных необратимых тирозинкиназ семейства ErbB (например, канертиниб (CL-1033; PD183805), HKI-272, BIBW 2992 или HKI-357). В некоторых вариантах осуществления ингибитором тирозинкиназы является ингибитор множественных обратимых тирозинкиназ (например, ZD-6474, ZD-6464, AEE 788 или XL647). В некоторых вариантах осуществления этот ингибитор тирозинкиназы ингибирует гетеродимеризацию семейства ErbB (например, BMS-599626). В некоторых вариантах осуществления этот ингибитор тирозинкиназы ингибирует фолдинг (укладку) белка воздействием на HSP90 (например, бензохинон ансамицин, IPI-504 или 17-AAG). В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ ингибирования пролиферации экспрессирующих EGFR опухолей в млекопитающем, предусматривающй введение млекопитающему, инфицированному такими опухолями, эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и гефитиниб, причем гефитиниб вводят импульсным введением доз. В некоторых вариантах осуществления ингибитором тирозинкиназы является ингибитор BCR-Ab1. В некоторых вариантах осуществления ингибитором тирозинкиназы является ингибитор IGF-1R.

В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения немелкоклеточной карциномы легких. В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения рака головного мозга (например, глиобластомы). В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения колоректального рака, желудочно-кишечной стромальной опухоли, рака предстательной железы, рака яичника или рака щитовидной железы. В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения рака предстательной железы (например, запущенного рака предстательной железы). В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения рака молочной железы, в том числе для лечения метастатического рака молочной железы и лечения рака молочной железы в неоадъювантном сеттинге. В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения запущенной солидной опухоли. В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления этот способ предусматривает одновременное и/или последовательное введение по меньшей мере одного блокатора, ингибитора или антагониста EGFR. В некоторых вариантах осуществления этот индивидуум имеет активацию мутации (мутаций) в киназном домене EGFR. В некоторых вариантах осуществления этот индивидуум имеет предков из Азии или Восточной Азии. В некоторых вариантах осуществления этот индивидуум является женщиной.

В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества антиметаболитного агента (такого как аналог нуклеозида, в том числе, например, аналоги пурина и аналоги пиримидина). В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, и b) эффективного количества антиметаболитного агента. Одним антиметаболитным агентом является агент, который структурно сходен с метаболитом, но не может использоваться организмом продуктивным образом. Многие антиметаболитные агенты препятствуют продуцированию нуклеиновых кислот, РНК и ДНК. Например, этот антиметаболит может быть аналогом нуклеозида, который включает в себя, но не ограничивается ими, азацитидин, азатиоприн, капецитабин (Xeloda®), цитарабин, кладрибин, цитозинарабинозид (ara-C, цитосар), доксифлуридин, фторурацил (такой как 5-фторурацил), 9-(2-фосфонилметоксиэтил)аденин, UFT, гидроксимочевину, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, тиогуанин (такой как 6-тиогуанин). Другие антиметаболиты включают в себя, например, L-аспарагиназу (Elspa), декарбазин (DTIC), 2-дезокси-D-глюкозу и прокарбазин (матулан) В некоторых вариантах осуществления аналог нуклеозида является любым из (и некоторых вариантах выбранным из группы, состоящей из) гемцитабина, фторурацила и капецитабина. В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения метастатического рака молочной железы или локально запущенного рака молочной железы. В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения первой очереди метастатического рака молочной железы. В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения рака молочной железы в неоадъювантном сеттинге. В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения любого из NSCLC, метастатического колоректального рака, рака поджелудочной железы или запущенной солидной опухоли.

В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества алкилирующего агента. В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, и b) эффективного количества алкилирующего агента. Подходящие алкилирующие агенты включают в себя, но не ограничиваются ими, циклофосфамид (Цитоксан), мехлоретамин, хлорамбуцил, мелфалан, кармустин (BCNU), тиотепа, бусульфан, алкилсульфонаты, этиленимины, азотные аналоги горчичного газа (иприта), фосфат эстрамустина-натрия, ифосфамид, нитрозомочевины, ломустин и стрептозоцин. В некоторых вариантах осуществления этот алкилирующий агент является циклофосфамидом. В некоторых вариантах осуществления циклофосфамид вводят перед введением композиции наночастиц. В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения рака молочной железы ранней стадии. В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения рака молочной железы в адъювантном или неоадъювантном сеттинге.

В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества агента на основе платины. В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, и b) эффективного количества агента на основе платины. Подходящие агенты на основе платины включают в себя, но не ограничиваются ими, карбоплатин, цисплатин и оксалиплатин. В некоторых вариантах осуществления агентом на основе платины является карбоплатин. В некоторых вариантах осуществления агентом на основе платины является оксалиплатин. Авторы этого изобретения наблюдали, что рапамицин, ингибированный оксалиплатином, индуцировал апоптоз зависимым от дозы образом. Это ингибирование не подавлялось увеличением количества оксалиплатина до отношения 1:1 (масса/масса) этих двух лекарственных средств. То же самое наблюдали для Eloxatin® (инъекционного раствора оксалиплатина).

В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака молочной железы (HER2-положительного или HER2-отрицательного, в том числе метастатического рака молочной железы и запущенного рака молочной железы); рака легкого (в том числе запущенного NSCLC, NSCLC первой очереди, SCLC, и запущенных злокачественностей солидных опухолей в легких); рака яичника; рака головы и шеи и меланомы (в том числе метастатической меланомы).

В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества антрациклинового антибиотика. В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, и b) эффективного количества антрациклинового антибиотика. Подходящие антрациклиновые антибиотики включают в себя, но не ограничиваются ими, Doxil®, актиномицин, дактиномицин, даунорубицин (дауномицин), доксорубицин (адриамицин), эпирубицин, идарубицин, митоксантрон и валрубицин. В некоторых вариантах осуществления этот антрациклин является любым из (и в некоорых вариантах выбранным из группы, состоящей из) Doxil®, эпирубицина и доксорубицина. В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения рака молочной железы ранней стадии. В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения рака молочной железы в адъювантном или неоадъювантном сеттинге.

В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества винкаалкалоида. В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, и b) эффективного количества винкаалкалоида. Подходящие винкаалкалоиды включают в себя, например, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин (Navelbine®) и VP-16. В некоторых вариантах осуществления этим винкаалкалоидом является винрелбин (Navelbine®). В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения рака молочной железы и рака легких стадии IV.

В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества ингибитора топоизомеразы. В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, и b) эффективного количества ингибитора топоизомеразы. В некоторых вариантах осуществления этот химиотерапевтический агент является ингибитором топоизомеразы, включающим в себя ингибитор топоизомеразы I и топоизомеразы II. Примерные ингибиторы топоизомераз включают в себя, но не ограничиваются ими, камптотецин, такой как иринотекан и топотекан. Примерные ингибиторы топоизомеразы II включают в себя, но не ограничиваются ими, амсакрин, этопозид, этопозида фосфат и тенипозид.

В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества антиангиогенного агента. В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, и b) эффективного количества антиангиогенного агента. В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения метастатического рака молочной железы, рака молочной железы в адъювантном сеттинге или неоадъювантном сеттинге, рака легкого (такого как запущенный NSCLC первой очереди и NSCLC), рака яичника и меланомы (в том числе метастатической меланомы).

Многие антиангиогенные агенты были идентифицированы и известны в данной области, в том числе агенты, перечисленные в списке Carmeliet and Jain (2000). Эти антиангиогенные агенты могут быть природно-встречающимися или не встречающимися в природе. В некоторых вариантах осуществления этим химиотерапевтическим агентом является синтетический антиангиогенный пептид. Например, ранее сообщалось, что антиангиогенная активность малых синтетических проаптотических пептидов связана с двумя функциональными доменами, одним, поражающим рецепторы CD13 (аминопептидазу N) на микрососудах опухоли, и другим, разрушающим митохондриальную мембрану после интернализации. Nat. Med. 1999, 5(9):1032-8. Было обнаружено, что димерный пептид второй генерации, CNGRC-GG-d (KLAKLAK)2, названный HKP (Hunter Killer Peptide), улучшал противоопухолевую активность. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления этим антиангиогенным пептидом является HKP. В некоторых вариантах осуществления этот антиангиогенный агент является другим, чем анти-VEGF-антитело (такое как Avastin®). В некоторых вариантах осуществления этот антиангиогенный агент является ингибитором с малой молекулой VEGFR (такого как VEGFR1, VEGFR2 и/или VEGFR3). Подходящие ингибиторы с малой молекулой VEGFR включают в себя, но не ограничиваются ими, ваталаниб, AZD2171, пазопаниб (GW786034), Сунитиниб, AG013736, Сорафениб, ZD6474, XL647 и XL999.

В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества ингибитора протеасом, такого как бортезомиб (Velcade). В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, и b) эффективного количества ингибитора протеасом, такого как бортезомиб (Velcade).

В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества терапевтического антитела. В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, и b) эффективного количества терапевтического антитела. Подходящие терапевтические антитела включают в себя, но не ограничиваются ими, анти-VEGF-антитело (такое как Avastin® (бевацизумаб)), анти-HER2-антитело (такое как Herceptin® (трастузумаб)), Erbitux® (цетуксимаб), Кампат (алемтузумаб), Миелотарг (гемтузумаб), Зевалин (ибритумомаб тиуэкстан, Ритуксан (ритуксимаб) и Bexxar (тозитумомаб)). В некоторых вариантах осуществления этим химиотерапевтическим агентом является Erbitux® (цетуксимаб). В некоторых вариантах осуществления этим химиотерапевтическим агентом является терапевтическое антитело, другое, чем антитело против VEGF или HER2. В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения HER2-положительного рака молочной железы, в том числе лечения запущенного рака молочной железы, лечения метастатического рака, лечения рака молочной железы в адъювантном сеттинге или в неоадъювантном сеттинге, рака легкого (такого как запущенный NSCLC первой очереди и NSCLC), рака яичника, рака головы и шеи и меланомы (в том числе метастатической меланомы). Например, В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения HER2-положительного метастатического рака молочной железы у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму приблизительно 54 мг - 540 мг рапамицина или приблизительно 30 мг/м2 - 300 мг/м2 рапамицина в композиции наночастиц один раз в неделю в течение трех недель с четвертой неделей без введения, совместно с введением Herceptin®.

В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества анти-VEGF-антитела. В некоторых вариантах осуществления эти эффективные количества композиции наночастиц рапамицина или его производного и анти-VEGF-антитела синергически ингибируют пролиферацию клеток (например, рост опухолевых клеток). В некоторых вариантах осуществления ингибируется по меньшей мере приблизительно 10% (в том числе, например, по меньшей мере приблизительно 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%) пролиферации клеток. В некоторых вариантах осуществления этим анти-VEGF-антителом является бевацизумаб (например, Avastin®). В некоторых вариантах осуществления рапамицин или его производное в наночастице в этой композиции вводят внутривенным введением. В некоторых вариантах осуществления анти-VEGF-антитело вводят внутривенным введением. В некоторых вариантах осуществления как рапамицин или его производное в этой композиции наночастиц, так и анти-VEGF-антитело вводят внутривенным введением.

В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения метастазирования опухоли у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества анти-VEGF-антитела. В некоторых вариантах осуществления эти эффективные количества композиции наночастиц рапамицина или его производного и анти-VEGF-антитела синергически ингибируют метастазирование опухоли. В некоторых вариантах осуществления ингибируется по меньшей мере приблизительно 10% (в том числе, например, по меньшей мере приблизительно 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%) метастазирования. В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ ингибирования метастазирования в лимфатический узел. В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ ингибирования метастазирования в легкое. В некоторых вариантах осуществления рапамицином или его производным является рапамицин. В некоторых вариантах осуществления этим анти-VEGF-антителом является бевацизумаб (например, Avastin®). В некоторых вариантах осуществления рапамицин или его производное в наночастице в этой композиции вводят внутривенным введением. В некоторых вариантах осуществления анти-VEGF-антитело вводят внутривенным введением. В некоторых вариантах осуществления как рапамицин или его производное в этой композиции наночастиц, так и анти-VEGF-антитело вводят внутривенным введением.

В некоторых вариантах осуществления два или более химиотерапевтических агентов вводят, наряду с рапамицином или его производным, в композиции наночастиц. Эти два или более химиотерапевтических агентов могут (но необязательно) принадлежать к различным классам химиотерапевтических агентов. Примеры этих комбинаций обеспечены здесь. Рассматриваются также и другие комбинации.

В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества антиметаболита (такого как аналог нуклеозида, например, гемцитабин) и с) антрациклинового антибиотика (такого как эпирубицин). В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, b) эффективного количества антиметаболита (такого как аналог нуклеозида, например, гемцитабин) и с) антрациклинового антибиотика (такого как эпирубицин). В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения рака молочной железы в неоадъювантном сеттинге. Например, в некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения локально запущенного/воспалительного рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму рапамицина (например, приблизительно 30 мг/м2 - приблизительно 300 мг/м2 или, например, приблизительно 50 мг - 540 мг рапамицина) в композиции наночастиц, каждые две недели; 2000 мг/м2 гемцитабина каждые две недели; и 50 мг/м2 эпирубицина, каждые две недели. В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака молочной железы у индивидуума в адъювантном сеттинге, предусматривающий введение этому индивидууму рапамицина (например, приблизительно 30 мг/м2 - приблизительно 300 мг/м2 или, например, приблизительно 50 мг - 540 мг рапамицина) в композиции наночастиц, каждые две недели; 2000 мг/м2 гемцитабина каждые две недели; и 50 мг/м2 эпирубицина, каждые две недели.

В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), b) эффективного количества агента на основе платины (такого как карбоплатин) и с) терапевтического антитела (такого как анти-HER2-антитело (например, Herceptin®) и анти-VEGF-антитело (например, Avastin®)). В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, b) эффективного количества агента на основе платины (такого как карбоплатин) и с) терапевтического антитела (такого как анти-HER2-антитело (например, Herceptin®) и анти-VEGF-антитело (например, Avastin®)). В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения любого из запущенного рака молочной железы, метастатического рака молочной железы, рака молочной железы в адъювантном сеттинге и рака легкого (в том числе NSCLC и запущенного NSCLC). В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения метастатического рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму рапамицина (например, приблизительно 30 мг/м2 - приблизительно 300 мг/м2 или, например, приблизительно 50 мг - 540 мг рапамицина) в композиции наночастиц и карбоплатина, AUC=2, где это введение проводят один раз в неделю в течение трех недель с четвертой неделей без введения. В некоторых вариантах осуществления этот способ дополнительно предусматривает один раз в неделю введение приблизительно 2-4 мг/кг Herceptin®.

В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), b) эффективного количества агента на основе платины (такого как карбоплатин) и с) винкаалкалоида (например, Navelbine®). В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, b) эффективного количества агента на основе платины (такого как карбоплатин) и с) винкаалкалоида (например, Navelbine®). В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения рака легкого.

В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), b) эффективного количества алкилирующего агента (например, циклофосфамида) и с) антрациклинового антибиотика (например, адриамицина). В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, b) эффективного количества алкилирующего агента (например, циклофосфамида) и с) антрациклинового антибиотика (например, адриамицина). В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения рака молочной железы ранней стадии. В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения рака молочной железы в адъювантном или неоадъювантном сеттинге. Например, в некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака молочной железы ранней стадии у индивидуума, предусматривающий введение рапамицина (например, приблизительно 30 мг/м2 - приблизительно 300 мг/м2 или, например, приблизительно 50 мг - 540 мг рапамицина) в композиции наночастиц, 60 мг/м2 адриамицина и 600 мг/м2 циклофосфамида, причем это введение проводят один раз каждые две недели.

В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества р110α-специфического ингибитора (например, PX-866). В некоторых вариантах осуществления этот способ дополнительно предусматривает введение эффективного количества ингибитора тирозинкиназы (например, гефитиниба или эрлотиниба). В некоторых вариантах осуществления этот рак является немелкоклеточной карциномой легкого.

В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества соединения, которое влияет на путь MAPK (например, сорафениба (BAY49-9006). В некоторых вариантах осуществления этот способ дополнительно предусматривает введение эффективного количества ингибитора тирозинкиназы (например, гефитиниба или эрлотиниба). В некоторых вариантах осуществления этот рак является немелкоклеточной карциномой легкого. В некоторых вариантах осуществления этот рак является раком головного мозга (например, глиобластомой).

В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества другого агента, который влияет на путь передачи сигнала, включающего в себя рапамицин в качестве мишени. В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества другого агента, который влияет на путь передачи сигнала, включающий в себя mTOR. В некоторых вариантах осуществления этот другой агент влияет на путь передачи сигнала, включающий в себя TORC1. В некоторых вариантах осуществления этот другой агент влияет на путь передачи сигнала, включающий в себя mTORC2. Эти пути передачи сигнала, включающие в себя mTOR, включают в себя, но не ограничиваются ими, путь PI3K/Akt и путь cAMP/AMPK. Эти пути являются связанными друг с другом. Таким образом, агент, который действует на один путь передачи сигнала, часто действует и на другой путь передачи сигнала (прямо или опосредованно).

В некоторых вариантах осуществления путь передачи сигнала, включающий в себя mTOR, является путем передачи сигнала PI3K/Akt. Например, в некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества другого агента, который ингибирует активацию PI3K/Akt. В некоторых вариантах осуществления этот рак является любым из HER2+ рака молочной железы, хронического миелогенного лейкоза CML, рака яичника, эндометриального рака, саркомы, SCCHN (плоскоклеточного рака головы и шеи) и рака щитовидной железы.

Описанный здесь путь передачи сигнала PI3/Akt включает в себя любые члены или компоненты, которые прямо или опосредованно участвуют в этом каскаде трансдукции сигнала. Они включают в себя, но не ограничиваются ими, киназу PI3, Akt, PDK1, RAPTOR (регуляторный ассоциированный белок в случае mTOR), TSC1 (комплекс 1 туберозного склероза), TSC2, PTEN (фосфатазу и гомолог тенезина) и стоящие далее в каскаде эффекторы, такие как циклин D, HIF1, HIF2, Glut1, LAT1 и c-Myc. Компоненты пути передачи сигнала PI3/Akt могут также включать в себя RHEB, Rictor, S6K, 4EBP1, cAMP, cAMPK, GβL, IRS, PIP2, PIP3, Rho, Ras, Ab1, PKC, eIF4E, PDGFR, VEGFR и VHL. Таким образом, агент, который влияет на (например, ингибирует) путь передачи сигнала PI3K/Akt, может действовать через модуляцию любого одного или нескольких из этих компонентов.

В некоторых вариантах осуществления этот другой агент ингибирует киназу PI3 (PI3K). Подходящие ингибиторы PI3K включают в себя, но не ограничиваются ими, вортманнин и его производные или аналоги; целекоксиб и его аналоги, такие как OSU-03012 и OSU-03013; аналоги 3-дезокси-D-миоинозита, такие как PX-316; аналоги 2'-замещенного 3'-дезоксифосфатидилмиоинозита; конденсированные гетероарилпроизводные; 3-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)производные; Ly294002; производные хиназолин-4-она, такие как IC486068; производные 3-(гетеро)арилокси-замещенного бензо(b)тиофена: виридины, в том числе полусинтетические виридины, такие как PX-866 (1S, 4E, 10R, 11R, 13S,14R)-[4-диаллиламинометилен-6-гидрокси-1-метоксиметил-10,13-диметил-3,7,17-триоксо-1,3,4,7,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-2-окса-циклопента[a]фенантрен-11-иловый эфир) уксусной кислоты; и вортманнин и его производные.

В некоторых вариантах осуществления этот другой агент ингибирует киназу Akt, в том числе Akt1, Akt2 и Akt3. В некоторых вариантах осуществления этот другой агент ингибирует фосфорилирование S473 киназы Akt человека, но не T308. В некоторых вариантах осуществления это второе соединение ингибирует фосфорилирование T308 киназы Akt человека, но не S473. В некоторых вариантах осуществления этот другой агент ингибирует фосфорилирование как S473, так и T308 киназы Akt. В некоторых вариантах осуществления этот другой агент препятствует мембранной локализации киназы Akt. Подходящие ингибиторы киназы Akt включают в себя, но не ограничиваются ими, Akt-1-1 (ингибирует Akt1), Akt-1-1,2 (ингибирует Akt1 и 2), API-59CJ-Ome, 1-H-имидазо[4,5-c]пиридинилсоединения, индол-3-карбинол и его производные, перифозин, липидные аналоги простого эфира фосфатидилинозита, трицирибин (TCN или API-2 или NCI-идентификатор: NSC 154020). В некоторых вариантах осуществления этот другой агент является перифозином.

В некоторых вариантах осуществления этот другой агент является ингибитором PDK1.

В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества другого агента, который ингибирует циклин D1 (например, сверхэкспрессию циклина D1). В некоторых вариантах осуществления этот рак является любым из лимфомы клеток большого мозга (pallium) и рака молочной железы.

В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества другого агента, который ингибирует сверхэкспрессию Myc. В некоторых вариантах осуществления этот рак является лимфомой Беркитта.

В некоторых вариантах осуществления этот другой агент ингибирует HIF. В некоторых вариантах осуществления этот HIF является HIF1. В некоторых вариантах осуществления этот HIF является HIF2. В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества другого агента, который ингибирует HIF (например, сверхэкспрессию HIF). В некоторых вариантах осуществления этот другой агент ингибирует HIF-опосредованный ангиогенез. В некоторых вариантах осуществления этот рак является RCC и болезнью фон Гиппеля-Ландау (VHL).

Другие ингибиторы пути передачи сигнала PI3K/Akt включают в себя, но не ограничиваются ими, например, FTY720 и UCN-01.

Хотя эти описанные здесь агенты называют иногда ингибиторами путей передачи сигнала, описанные здесь способы включают в себя применение этих ингибиторов для лечения рака, независимо от механизма действия или от того, каким образом достигается это действие. Действительно, признается, что такие соединения могут иметь более одной мишени, и исходная активность, известная для соединения, может не быть этой активностью, которую соединение имеет in vivo при введении субъекту или которая определяет его терапевтическую эффективность. Таким образом, описание соединения как ингибитора пути или белка-мишени (например, Akt или mTOR) указывает на то, что соединение имеет такую активность, но ни в коем случае не ограничивает соединение только наличием этой активности при применении в качестве терапевтического или профилактического агента.

Другие агенты, которые могут быть использованы в комбинации с композициями рапамицина (или его производного), описанными здесь, включают в себя, например, флавопиридол, антифолаты, SN38, ингибитор резистентного белка рака молочной железы (такой как КО143 и фумитреморгин С).

В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения запущенного рака молочной железы у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества карбоплатина. В некоторых вариантах осуществления этот способ дополнительно предусматривает введение эффективного количества Herceptin® этому индивидууму. В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения метастатического рака молочной железы у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества гемцитабина. В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения зарущенного немелкоклеточного рака легкого у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества карбоплатина.

В некоторых вариантах осуществления этот способ дополнительно предусматривает идентификацию популяции раковых пациентов (например, популяции с раком молочной железы) на основе статуса рецепторов гормонов пациентов, имеющих опухолевую ткань, не экспрессирующую ни ER, ни PgR, и введение этой популяции пациентов эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин). В некоторых вариантах осуществления этот способ дополнительно предусматривает введение этой популяции пациентов эффективного количества по меньшей мере одного другого химиотерапевтического агента. Этот по меньшей мере один химиотерапевтический агент может вводиться одновременно или последовательно с наночастицами рапамицина или его производного. В некоторых вариантах осуществления этот по меньшей мере один другой химиотерапевтический агент включает в себя 5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид (FEC), вводимые одновременно или последовательно. Эти способы могут иметь более высокую эффективность в ER(-)/PgR(-) популяциях во всех популяциях пациентов, как HER-2-положительных, так и HER-2-отрицательных.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеописанных способов комбинированной терапии с химиотерапевтическим агентом, обеспечена композиция, содержащая наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (такой как альбумин), и по меньшей мере один другой химиотерапевтический агент. Описанные здесь композиции могут содержать эффективные количества рапамицина или его производного и химиотерапевтического агента для лечения рака. В некоторых вариантах осуществления этот химиотерапевтический агент и рапамицин или его производное присутствуют в этой композиции в заранее определенном соотношении, таком как соотношения масс, описанные здесь. В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает синергическую композицию эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное, и эффективное количество по меньшей мере одного другого химиотерапевтического агента.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеописанных способов комбинированной терапии с химиотерапевтическим агентом, это изобретение обеспечивает композицию, содержащую наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (такой как альбумин), для применения в лечении рака, причем указанное применение предусматривает одновременное и/или последовательное введение по меньшей мере одного другого химиотерапевтического агента. В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую химиотерапевтический агент, для применения в лечении рака, причем указанное применение предусматривает одновременное и/или последовательное введение композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (такой как альбумин). В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает содержащие рапамицин или его производное композиции наночастиц, и композиции, содержащие один другой химиотерапевтический агент, для одновременного и/или последовательного применения для лечения рака.

В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака, предусматривающий введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (такой как альбумин), одновременно и/или последовательно с хирургией, облучением, генотерапией, иммунотерапией, трансплантацией костного мозга, трансплантацией стволовых клеток, гормональной терапией, прицельной терапией, криотерапией, ультразвуковой терапией и/или фотодинамической терапией. В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака, предусматривающий первую терапию, предусматривающую введение наночастиц, содержащих рапамицин и альбумин, и вторую терапию, предусматривающую хирургию, облучение, генотерапию, иммунотерапию, трансплантацию костного мозга, трансплантацию стволовых клеток, гормональную терапию, прицельную терапию, криотерапию, ультразвуковую терапию и/или фотодинамическую терапию. В некоторых вариантах осуществления этот рак может быть раком предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления эта вторая терапия может быть гормональной терапией. В некоторых вариантах осуществления эта вторая терапия может быть лучевой терапией. В некоторых вариантах осуществления эта вторая терапия может быть хирургией.

Введение композиции наночастиц рапамицина или его производного может выполняться перед гормональной терапией, лучевой терапией и/или хирургией, после гормональной терапии, лучевой терапии и/или хирургии или одновременно с гормональной терапией, лучевой терапией и/или хирургией. Например, введение композиции наночастиц рапамицина или его производного может предшествовать или следовать после гормональной терапии, лучевой терапии и/или хирургии с интервалами в диапазоне от минут до недель. В некоторых вариантах осуществления период времени между первой и второй терапией является таким, что рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин) и гормональная терапия, лучевая терапия и/или хирургия будут все еще способны проявлять выгодным образом комбинированное действие на клетке. В некоторых вариантах осуществления может быть желательным существенное продление периода времени для лечения, когда между этими двумя терапиями проходят несколько дней-несколько недель.

Описанная здесь хирургия включает в себя резекцию, в которой всю раковую ткань или часть раковой ткани удаляют, вырезают и/или разрушают. Резекцией опухоли называют физическое удаление по меньшей мере части опухоли. Кроме резекции опухоли, лечение при помощи хирургии включает в себя лазерную хирургию, криохирургию, электрохирургию и микроскопически контролируемую хирургию (Mohs хирургию). Обсуждается также удаление с использованием поверхностной хирургии, предраков или нормальных тканей.

Гормональная терапия, лучевая терапия и/или хирургия могут проводиться наряду с введением химиотерапевтических агентов. Например, индивидууму может быть сначала введена содержащая рапамицин или его производное композиция наночастиц и по меньшей мере один другой химиотерапевтический агент, а затем пациент может быть подвернут гормональной терапии, лучевой терапии и/или хирургии. Альтернативно, этот индивидуум может быть сначала подвергнут гормональной терапии, лучевой терапии и/или хирургии, после которой следует введение композиции наночастиц и по меньшей мере одного другого химиотерапевтического агента. Рассматриваются также и другие комбинации.

Введение композиций наночастиц, описанных выше, вместе с введением химиотерапевтического агента применимо равным образом с гормональной терапией, лучевой терапией и/или хирургией.

Термин гормональная терапия в данном контексте включает в себя, но не ограничивается ими, удаляющую андрогены терапию, терапию депривации андрогенов, терапию лишения гормонов, комбинированную гормональную блокаду, прерывистую гормональную терапию, неоадъювантную гормональную терапию, неоадъювантную супрессию андрогенов и неоадъювантную депривацию андрогенов. Андрогены, такие как тестостерон, регулируют рост, дифференцировку и скорость апоптоза в предстательной железе и ее злокачественности. В некоторых вариантах осуществления рак предстательной железы может лечиться с использованием общей зависимости рака предстательной железы от андрогена посредством нескольких терапий, называемых гормональной терапией.

В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества агониста гонадотропинвысвобождающего гормона (GnRH) (также называемого агонистом LHRH, агонистом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона). В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, и b) эффективного количества агониста GnRH. В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения рака предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (такой как альбумин), для применения в лечении рака, причем указанное применение предусматривает одновременное и/или последовательное введение по меньшей мере одного агониста GnRH. Подходящие терапевтические агонисты GnRH включают в себя, но не ограничиваются ими, лейпролид, госерелин, наферелин, метерелин, бусерелин, гисторелин, деслорелин и трипторелин.

В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), b) эффективного количества агониста GnRH и с) антиандрогена. В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, b) эффективного количества агониста GnRH и с) антиандрогена. В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения рака предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления введение начинается перед лечением агонистом GnRH и/или рапамицинсодержащей композицией наночастиц. В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (такой как альбумин), для примененя в лечении рака, причем указанное применение предусматривает одновременное и/или последовательное введение по меньшей мере одного агониста GnRH или антиандрогена. В некоторых вариантах осуществления антиандроген вводят перед агонистом GnRH и/или рапамицинсодержащей композицией наночастиц, и введение антиандрогена продолжают в течение по меньшей мере первого месяца терапии с использованием агониста GnRH. В некоторых вариантах осуществления введение антиандрогена начинается приблизительно за 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 и 24 недели до лечения агонистом GnRH и/или рапамицинсодержащей композицией наночастиц. Подходящие терапевтические агонисты GnRH включают в себя, но не ограничиваются ими, лейпролид, госерелин, наферелин, метерелин, бусерелин, гисторелин, деслорелин и трипторелин. Подходящие терапевтические антиандрогены включают в себя, но не ограничиваются ими бикалутамид (Casodex), флутамид (Eulexin), ципротерон, нилутамид (Nilandron) и другие терапевтические агенты, которые являются эффективными в конечном уменьшении уровней циркулирующего андрогена до кастратного уровня.

В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества антагониста гонадотропинвысвобождающего гормона (GnRH) (также называемого антагонистом LHRH, антагонистом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона). В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, и b) эффективного количества антагониста GnRH. В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения рака предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (такой как альбумин, для применения в лечении рака, причем указанное применение предусматривает одновременное и/или последовательное введение по меньшей мере одного антагониста GnRH. Подходящие терапевтические антагонисты GnRH включают в себя, но не ограничиваются ими, ацетат Cetrorelix (Cetrotide), изготовляемый Serono, ацетат Ganirelix (Antagon), изготовляемый Organon International, Abarelix (Plenaxis), и т.п.

В одном варианте осуществления, этот способ предусматривает введение терапевтически эффективного количества рапамицинсодержащей композиции наночастиц в любой одной или нескольких из следующих временных точек: перед гормональной терапией, вместе с гормональной терапией, во время гормональной терапии или после гормональной терапии, для лечения рака предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления этот способ предусматривает введение терапевтически эффективного количества рапамицинсодержащей композиции наночастиц либо одновременно с гормональным терапевтическим агентом, либо отдельно от гормонального терапевтического агента, для лечения рака предстательной железы. Объединение терапевтически эффективного количества одного или нескольких стандартных лекарственных средств гормональной терапии и терапевтически эффективного количества композиции наночастиц может приводить к синергическому эффекту в ингибировании опухоли предстательной железы (в том числе регрессии существующей опухоли предстательной железы).

В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) эффективного количества блокатора, ингибитора или антагониста рецептора эндотелина-А. В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму а) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин и альбумин, и b) эффективного количества блокатора, ингибитора или антагониста рецептора эндотелина-А. В некоторых вариантах осуществления этот способ предназначен для лечения рака предстательной железы (такого как запущенный рак предстательной железы). В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (такой как альбумин), для применения в лечении рака, причем указанное применение предусматривает одновременное и/или последовательное введение по меньшей мере одного блокатора, ингибитора или антагониста рецептора эндотелина-А. Подходящий терапевтический блокатор, ингибитор или антагонист рецептора эндотелина-А включает в себя, но не ограничивается им, Атрасентан (ABT 627, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL).

Понятно, что любые из способов лечения рака, описанных здесь (например, в приведенном выше разделе «Способы лечения рака»), применимы к комбинированным терапиям и включают в себя описание комбинированных терапий. В некоторых вариантах любого из описанных здесь способов лечения, относящихся к комбинированной терапии, лечение комбинацией первой терапии (например, композицией наночастиц, содержащей рапамицин или его производное и белок-носитель) и второй терапией (например, одним или несколькими соединениями, применимыми для лечения рака) может приводить к аддитивному или даже синергическому (например, большему, чем аддитивному) результату в сравнении с введением любой терапии отдельно. В некоторых вариантах осуществления используют меньшее количество каждого фармацевтически активного соединения в виде части комбинированной терапии в сравнении с количеством, обычно используемым для индивидуальной терапии. Предпочтительно, с использованием комбинированной терапии достигается та же самая или большая польза, чем при использовании любого из индивидуальных соединений по отдельности. В некоторых вариантах осуществления та же самая или большая терапевтическая польза достигается с использованием меньшего количества (например, схемы введения меньшей дозы или менее частого введения доз) фармацевтически активного соединения в комбинированной терапии, чем количество, используемое для индивидуальной терапии. Предпочтительно, применение малого количества фармацевтически активного соединения приводит к уменьшению количества, тяжести, частоты встречаемости или продолжительности одного или нескольких побочных эффектов, ассоциированных с этим соединением.

В некоторых вариантах осуществления любого из способов лечения, связанных с комбинированной терапией, рапамицин или его производное и второе соединение (например, химиотерапевтический агент и/или гормональный терапевтический агент) присутствуют в единственной композиции, содержащей по меньшей мере две разные наночастицы, причем некоторые из этих наночастиц в этой композиции содержат рапамицин или его производное и белок-носитель, а некоторые из других наночастиц в этой композиции содержат второе фармацевтически активное соединение и белок-носитель. В некоторых вариантах осуществления в наночастицах содержится только рапамицин или его производное. В некоторых вариантах осуществления одновременное введение рапамицина или его производного в этой композиции наночастиц может комбинироваться с дополнительными дозами рапамицина и/или этого второго соединения.

В некоторых вариантах осуществления любого из приведенных выше вариантов осуществления, связанных с описанными здесь комбинированными терапиями, первую и вторую терапии вводят одновременно, либо в одной и той же композиции, либо в отдельных композициях. В некоторых вариантах осуществления эти первую и вторую терапии вводят последовательно, т.е., первую терапию вводят либо до, либо после введения первой и второй терапии. В некоторых вариантах осуществления введение первой и второй терапий является совпадающим, т.е., период введения первой терапии и период введения второй терапии частично совпадают друг с другом. В некоторых вариантах осуществления введение первой и второй терапий является несовпадающим. Например, в некоторых вариантах осуществления введение первой терапии заканчивается до введения второй терапии. В некоторых вариантах осуществления введение второй терапии заканчивается до введения первой терапии. В некоторых вариантах осуществления вторая терапия является лучевой терапией. В некоторых вариантах осуществления вторая терапия является хирургией.

В некоторых вариантах любого из приведенных выше вариантов осуществления, связанных с комбинированной терапией, рак является раком ранней стадии, неметастатическим раком, первичным раком, запущенным раком, локально запущенным раком, метастатическим раком, раком в ремиссии, рецидивирующим раком, раком в адъювантном сеттинге, раком в неоадъювантном сеттинге или раком, по существу не поддающимся гормональной терапии. В некоторых вариантах осуществления этот рак является солидной опухолью. В некоторых вариантах осуществления этот рак не является солидной опухолью (т.е. является другим, чем солидная опухоль). В некоторых вариантах осуществления этот рак является плазмацитомой. В некоторых вариантах осуществления этот рак является множественной миеломой, раком почки (почечно-клеточным раком), раком предстательной железы, раком легкого, меланомой, раком головного мозга (например, глиобластомой), раком яичника или раком молочной железы. В некоторых вариантах осуществления этот рак не является карциномой (т.е. является другим, чем карцинома). В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком ободочной кишки (т.е. является другим, чем рак ободочной кишки). В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком молочной железы (т.е. является другим, чем рак молочной железы). В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком яичника, раком предстательной железы или раком головного мозга.

В некоторых вариантах любого из вышеописанных вариантов осуществления, связанных с комбинированной терапией, таксан не вводят индивидууму. В некоторых вариантах осуществления вводимый таксан не является композицией наночастиц. В некоторых вариантах осуществления композицию наночастиц, содержащую рапамицин или его производное, не вводят вместе с таксаном. В некоторых вариантах осуществления таксан вводят индивидууму во время периода времени, когда этот индивидуум получает одну или несколько доз композиции наночастиц, содержащей рапамицин или его производное. В некоторых вариантах осуществления индивидуума лечили таксаном до начала лечения композицией наночастиц, содержащей рапамицин или его производное. Например, индивидуум мог получать таксан один день или несколько дней, недель, месяцев или лет перед началом лечения композицией наночастиц, содержащей рапамицин или его производное. В других вариантах осуществления этот индивидуум никогда не получает таксан до начала лечения композицией наночастиц, содержащей рапамицин или его производное. В некоторых вариантах осуществления индивидуума лечат таксаном после лечения композицией наночастиц, содержащей рапамицин или его производное. В других вариантах осуществления этого индивидуума никогда не лечат таксаном после окончания лечения композицией наночастиц, содержащей рапамицин или его производное. В некоторых вариантах осуществления эта композиция, первая терапия и/или вторая терапия не содержат таксан. В других вариантах осуществления эта композиция, первая терапия и/или вторая терапия содержат таксан.

Введение доз и способ введения

Доза композиции этого изобретения, вводимая индивидууму (такому как человек), может варьироваться в зависимости от конкретной композиции, способа введения и конкретной стадии подлежащего лечению рака. Это количество должно быть достаточным для получения желаемой реакции, такой как терапевтическая или профилактическая реакция против рака. В некоторых вариантах осуществления количество этой композиции является терапевтически эффективным количеством. В некоторых вариантах осуществления количество этой композиции является профилактически эффективным количеством. В некоторых вариантах осуществления количество рапамицина или его производного в этой композиции находится ниже уровня, который индуцирует токсикологический эффект (т.е., эффект выше клинически приемлемого уровня токсичности), или находится при уровне, при котором потенциальный побочный эффект может контролироваться или переноситься при введении этой композиции индивидууму.

В некоторых вариантах осуществления количество рапамицина или его производного является количеством, достаточным для увеличения базальной активности AKT, увеличения фосфорилирования AKT, увеличения активности PI3-киназы, увеличения продолжительности активации AKT (например, активации, индуцированной экзогенным IGF-1), ингибирования секреции VEGF, уменьшения экспрессии циклина D2, уменьшения экспрессии сурвивина, ингибирования IL-6-индуцированного роста клеток множественной миеломы, ингибирования пролиферации раковых клеток, увеличения апоптоза, увеличения остановки клеточного цикла, увеличения расщепления полимеразы поли(АДФ-рибозы), увеличения расщепления каспазы-8/каспазы-9, изменения или ингибирования передачи сигнала в путях фосфатидилинозитол-3-киназы/AKT/mTOR и/или циклина D1/ретинобластомы, ингибирования ангиогенеза и/или ингибирования образования остеокластов.

В некоторых вариантах осуществления это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума за счет введения этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, которые содержат рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин, такой как сывороточный альбумин человека). В некоторых вариантах осуществления количество рапамицина или его производного в этой композиции включено в любой из следующих диапазонов: приблизительно 0,5 - приблизительно 5 мг, приблизительно 5 - приблизительно 10 мг, приблизительно 10 - приблизительно 15 мг, приблизительно 15 - приблизительно 20 мг, приблизительно 20 - приблизительно 25 мг, приблизительно 20 приблизительно 50 мг, приблизительно 25 - приблизительно 50 мг, приблизительно 50 приблизительно - 75 мг, приблизительно 50 - приблизительно 100 мг, приблизительно 75 - приблизительно 100 мг, приблизительно 100 - приблизительно 125 мг, приблизительно 125 - приблизительно 150 мг, приблизительно 150 - приблизительно 175 мг, приблизительно 175 - приблизительно 200 мг, приблизительно 200 - приблизительно 225 мг, приблизительно 225 - приблизительно 250 мг, приблизительно 250 - приблизительно 300 мг, приблизительно 300 - приблизительно 350 мг, приблизительно 350 - приблизительно 400 мг, приблизительно 400 - приблизительно 450 мг или приблизительно 450 - приблизительно 500 мг. В некоторых вариантах осуществления количество рапамицина или его производного в эффективном количестве этой композиции (например, единичной (стандартной) лекарственной форме) находится в диапазоне приблизительно 54 мг - приблизительно 540 мг, например, приблизительно 180 мг - приблизительно 270 мг или приблизительно 216 мг. В некоторых вариантах осуществления концентрация рапамицина в этой композиции является разбавленной (приблизительно 0,1 мг/мл) или концентрированной (приблизительно 100 мг/мл), в том числе, например, любой из приблизительно 0,1 - приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 0,1 - приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 1 - приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 2 мг/мл - приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 4 - приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация рапамицина равна по меньшей мере приблизительно любой концентрации из 0,5 мг/мл, 1,3 мг/мл, 1,5 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл или 50 мг/мл.

Примерные эффективные количества рапамицина или его производного в композиции наночастиц включают в себя, но не ограничиваются ими, любые количества из приблизительно 25 мг/м2, 30 мг/м2, 50 мг/м2, 60 мг/м2, 75 мг/м2, 80 мг/м2, 90 мг/м2, 100 мг/м2, 120 мг/м2, 160 мг/м2, 175 мг/м2, 180 мг/м2, 200 мг/м2, 210 мг/м2, 220 мг/м2, 250 мг/м2, 260 мг/м2, 300 мг/м2, 350 мг/м2, 400 мг/м2, 500 мг/м2, 540 мг/м2, 750 мг/м2, 1000 мг/м2 или 1080 мг/м2 рапамицина. В различных вариантах осуществления эта композиция включает в себя менее чем приблизительно 350 мг/м2, 300 мг/м2, 250 мг/м2, 200 мг/м2, 150 мг/м2, 120 мг/м2, 100 мг/м2, 90 мг/м2, 50 мг/м2 или 30 мг/м2 рапамицина или его производного. В некоторых вариантах осуществления количество рапамицина или его производного на одно введение меньше, чем приблизительно 25 мг/м2, 22 мг/м2, 20 мг/м2, 18 мг/м2, 15 мг/м2, 14 мг/м2, 13 мг/м2, 12 мг/м2, 11 мг/м2, 10 мг/м2, 9 мг/м2, 8 мг/м2, 7 мг/м2, 6 мг/м2, 5 мг/м2, 4 мг/м2, 3 мг/м2, 2 мг/м2 или 1 мг/м2. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество рапамицина или его производного в этой композиции включено в любой из следующих диапазонов: приблизительно 1 - приблизительно 5 мг/м2, приблизительно 5 - приблизительно 10 мг/м2, приблизительно 10 - приблизительно 25 мг/м2, приблизительно 25 - приблизительно 50 мг/м2, приблизительно 50 - приблизительно 75 мг/м2, приблизительно 75 - приблизительно 100 мг/м2, приблизительно 100 - приблизительно 125 мг/м2, приблизительно 125 - приблизительно 150 мг/м2, приблизительно 150 - приблизительно 175 мг/м2, приблизительно 175 - приблизительно 200 мг/м2, приблизительно 200 - приблизительно 225 мг/м2, приблизительно 225 - приблизительно 250 мг/м2, приблизительно 250 - приблизительно 300 мг/м2, приблизительно 300 - приблизительно 350 мг/м2 или приблизительно 350 - приблизительно 400 мг/м2. Предпочтительно, эффективное количество рапамицина или его производного в этой композиции равно приблизительно 30 - приблизительно 300 мг/м2, например, приблизительно 100 - приблизительно 150 мг/м2, приблизительно 120 мг/м2, приблизительно 130 мг/м2 или приблизительно 140 мг/м2.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеописанных аспектов, эффективное количество рапамицина или его производного в этой композиции включает в себя по меньшей мере приблизительно 1 мг/кг, 2,5 мг/кг, 5 мг/кг, 7,5 мг/кг, 10 мг/кг, 15 мг/кг или 20 мг/кг. В различных вариантах осуществления эффективное количество рапамицина или его производного в этой композиции включает в себя менее приблизительно 350 мг/кг, 300 мг/кг, 250 мг/кг, 200 мг/кг, 150 мг/кг, 100 мг/кг, 50 мг/кг, 25 мг/кг, 20 мг/кг, 10 мг/кг, 5 мг/кг или 1 мг/кг рапамицина или его производного.

Примерные частоты введения доз включают в себя, но не ограничиваются ими, один раз в неделю без перерыва; один раз в неделю, три из четырех недель; один раз каждые три недели; один раз каждые две недели, один раз в неделю, две из четырех недель. В некоторых вариантах осуществления эту композицию вводят приблизительно один раз каждые 2 недели, один раз каждые 3 недели, один раз каждые 4 недели, один раз каждые 6 недель или один раз каждые 8 недель. В некоторых вариантах осуществления эту композицию вводят по меньшей мере приблизительно 1×, 2×, 3×, 4×, 5×, 6× или 7× (т.е. ежедневно) в течение недели. В некоторых вариантах осуществления интервалы между каждыми из введений являются меньшими, чем приблизительно 6 месяцев, 3 месяца, 1 месяц, 20 дней, 15 дней, 12 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дня, 3 дня, 2 дня или 1 день. В некоторых вариантах осуществления интервалы между каждыми из введений являются большими, чем приблизительно 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 8 месяцев или 12 месяцев. В некоторых вариантах осуществления схема введения доз не прерывается. В некоторых вариантах осуществления интервал между каждыми из введений равен приблизительно не более недели.

Введение композиции может быть пролонгировано на протяжении продолжительного периода времени, например, от приблизительно одного месяца до приблизительно семи лет. В некоторых вариантах осуществления эту композицию вводят на протяжении периода по меньшей мере приблизительно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 или 84 месяцев. В некоторых вариантах осуществления рапамицин или его производное вводят на протяжении периода по меньшей мере одного месяца, причем интервал между каждыми из введений составляет не более приблизительно недели, причем доза рапамицина или его производного при каждом введении равна приблизительно 0,25 мг/м2 - приблизительно 75 мг/м2, например, приблизительно 0,25 мг/м2 - приблизительно 25 мг/м2 или приблизительно 25 мг/м2 - приблизительно 50 мг/м2.

В некоторых вариантах осуществления доза рапамицина в композиции наночастиц может находиться в диапазоне 100-400 мг/м2 при предоставлении в 3-недельной схеме или 50-250 мг/м2 при предоставлении 1 раз в неделю. Предпочтительно, количество рапамицина равно приблизительно 80- приблизительно 180 мг/м2 (например, приблизительно 100 мг/м2 - приблизительно 150 мг/м2, например, приблизительно 120 мг/м2).

Другие схемы введения доз для введения композиции наночастиц (например, композиции наночастиц рапамицина/альбумина) включают в себя, но не ограничиваются ими, 100 мг/м2, один раз в неделю, без перерыва; 75 мг/м2 один раз в неделю, 3 из четырех недель; 100 мг/м2, один раз в неделю, 3 из 4 недель; 125 мг/м2, один раз в неделю, 3 из 4 недель; 125 мг/м2, один раз в неделю, 2 из 3 недель; 130 мг/м2, один раз в неделю, без перерыва; 175 мг/м2, один раз каждые 2 недели; 260 мг/м2, один раз каждые две недели; 260 мг/м2, один раз каждые 3 недели; 180-300 мг/м2, каждые три недели; 60-175 мг/м2, один раз в неделю, без перерыва; 20-150 мг/м2, два раза в неделю, и 150-250 мг/м2 два раза в неделю. Частота введения доз этой композиции может корректироваться в ходе этого лечения на основе суждения назначающего введение врача.

В некоторых вариантах осуществления эту композицию вводят в дозе приблизительно 20 - приблизительно 40 мг/кг три раза в неделю. В некоторых вариантах осуществления эту композицию вводят при приблизительно 60 - приблизительно 120 мг/м2, три раза в неделю, или приблизительно 90 мг/м2 в день. В некоторых вариантах осуществления эту композицию вводят при приблизительно 30 мг/кг в день. В некоторых вариантах осуществления обеспечены способы лечения множественной миеломы в соответствии с этими схемами введения доз.

Еще в одном аспекте, это изобретение обеспечивает способ лечения рака у индивидуума парентеральным введением этому индивидууму (например, человеку) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, которые содержат рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин, такой как сывороточный альбумин человека). В некоторых вариантах осуществления этот способ является внутривенным, внутриартериальным, внутримышечным или подкожным. В различных вариантах осуществления вводят приблизительно 54 мг - приблизительно 540 мг, например, приблизительно 180 мг - приблизительно 270 мг или приблизительно 216 мг рапамицина или его производного на дозу. В некоторых вариантах осуществления в этой композиции не содержится таксан. В некоторых вариантах осуществления рапамицин или его производное является единственным фармацевтически активным агентом для лечения рака, который содержится в этой композиции.

Описанные здесь композиции могут вводиться индивидууму (такому как человек) различными способами, включающими в себя, например, внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, внутрилегочный, пероральный, ингаляционный, внутрипузырный, внутримышечный, внутритрахеальный, подкожный, внутриглазной, внутриоболочечный, трансмукозный и чрескожный способы. В некоторых вариантах осуществления может быть использована форма пролонгированного непрерывного высвобождения этой композиции. Например, композиция этого изобретения может вводиться ингаляцией для лечения состояний респираторных путей. Эта композиция может быть использована для лечения респираторных состояний, таких как пневмофиброз, облитерирующий бронхеолит, рак легкого, бронхоальвеолярная карцинома и т.д. В одном варианте осуществления этого изобретения, наночастицы (например, наночастицы альбумина) соединений этого изобретения могут вводиться любым приемлемым способом, в том числе, но не только, перорально, внутримышечно, трансдермально, внутривенно, через ингалятор или другие системы аэрогенной доставки, и т.п. В некоторых вариантах осуществления рапамицин или его производное не являются покрытием стента или не вводятся с использованием стента.

Частота введения доз рапамицинсодержащей композиции наночастиц и второго соединения может корректироваться на протяжении хода лечения на основе суждения назначающего введение врача. В некоторых вариантах осуществления первую и вторую терапию вводят одновременно, последовательно или совместно. При раздельном введении, рапамицинсодержащая композиция наночастиц и второе соединение могут вводиться при различной частоте введения или при различных интервалах. Например, рапамицинсодержащая композиция наночастиц может вводиться один раз в неделю, в то время как второе соединение может вводиться более часто или менее часто. В некоторых вариантах осуществления может быть использована форма пролонгированного непрерывного введения рапамицинсодержащей композиции наночастиц и/или второго соединения. Различные формы и устройства для достижения пролонгированного высвобождения известны в данной области. Может быть использована комбинация описанных здесь конфигураций (схем) введения.

Способы введения комбинированных терапий

В некоторых вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает способ лечения рака, включающий в себя первую терапию, предусматривающую введение наночастиц, содержащих рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и вторую терапию, включающую в себя химиотерапию и/или гормональную терапию. В некоторых вариантах осуществления этот способ включает в себя a) первую терапию, предусматривающую введение индивидууму композиции, содержащей наночастицы рапамицина и альбумина; и b) вторую терапию, включающую в себя химиотерапию и/или гормональную терапию.

Доза композиции этого изобретения, вводимая индивидууму (например, человеку) в комбинированной терапии, может варьироваться в зависимости от конкретной композиции, способа введения и конкретной стадии подлежащего лечению рака. Это количество должно быть достаточным для получения желаемой реакции, такой как терапевтическая или профилактическая реакция против рака. В некоторых вариантах осуществления количество этой композиции является терапевтически эффективным количеством. В некоторых вариантах осуществления количество этой композиции является профилактически эффективным количеством. В некоторых вариантах осуществления количество рапамицина или его производного в этой композиции находится ниже уровня, который индуцирует токсикологический эффект (т.е., эффект выше клинически приемлемого уровня токсичности), или находится при уровне, при котором потенциальный побочный эффект может контролироваться или переноситься при введении этой композиции индивидууму.

Композиция, содержащая наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин) (также называемая "композицией наночастиц"), и химиотерапевтический агент и/или гормональный терапевтический агент могут вводиться одновременно (например, с использованием одновременного введения) и/или последовательно (с использованием последовательного введения).

В некоторых вариантах осуществления эта композиция наночастиц и эти химиотерапевтический агент и/или гормональный терапевтический агент (в том числе описанные здесь конкретные химиотерапевтические агенты) вводят одновременно. Термин "одновременное введение", в данном контексте, означает, что эту композицию наночастиц и этот химиотерапевтический агент и/или гормональный терапевтический агент вводят с разделением во времени не более приблизительно 15 минут, например, не более приблизительно 10, 5 минут или 1 минуты. При одновременном введении этих лекарственных средств, рапамицин или его производное в наночастицах и химиотерапевтический агент и/или гормональный терапевтический агент могут быть объединены в одной и той же композиции (например, композиции, содержащей как наночастицы, так и химиотерапевтический агент) или находиться в отдельных композициях (например, наночастицы содержатся в одной композиции, а химиотерапевтический агент содержится в другой композиции), и этот химиотерапевтический агент может присутствовать в единой композиции, содержащей по меньшей мере два различных типа наночастиц, где некоторые из наночастиц в этой композиции содержат рапамицин или его производное и белок-носитель, а некоторые другие наночастицы в этой композиции содержат химиотерапевтический агент и белок-носитель. Это изобретение рассматривает и включает в себя такие композиции. В некоторых вариантах осуществления одновременное введение рапамицина или его производного в композиции наночастиц и химиотерапевтического агента и/или гормонального терапевтического агента может комбинироваться с дополнительными дозами рапамицина или его производного и/или химиотерапевтического агента и/или гормонального терапевтического агента.

В некоторых вариантах осуществления композицию наночастиц рапамицина или его производного и химиотерапевтический агент и/или гормональный терапевтический агент вводят последовательно. Термин "последовательное введение", в данном контексте, означает, что рапамицин или его производное в этой композиции наночастиц и химиотерапевтический агент и/или гормональный терапевтический агент вводят с разделением во времени более приблизительно 15 минут, например, более чем приблизительно 20, 30, 40, 50, 60 или более минут. Первыми могут вводиться либо композиция наночастиц рапамицина или его производного, либо химиотерапевтический агент и/или гормональный терапевтический агент. Композиция наночастиц рапамицина или его производного и химиотерапевтический агент и/или гормональный терапевтический агент содержатся в отдельных композициях, которые могут содержаться в одной и той же упаковке или в разных упаковках.

В некоторых вариантах осуществления введение композиции наночастиц рапамицина или его производного и химиотерапевтического агента и/или гормонального терапевтического агента являются совпадающими, например, период введения композиции наночастиц и период введения химиотерапевтического агента и/или гормонального терапевтического агента перекрываются друг с другом. В некоторых вариантах осуществления введение композиции наночастиц рапамицина или его производного и химиотерапевтического агента и/или гормонального терапевтического агента не является совпадающим. Например, в некоторых вариантах осуществления введение композиции наночастиц рапамицина или его производного заканчивается до введения химиотерапевтического агента и/или гормональной терапии. В некоторых вариантах осуществления введение химиотерапевтического агента и/или гормональной терапии заканчивается до введения композиции наночастиц рапамицина или его производного. Период времени между этими двумя несовпадающими введениями может находиться в диапазоне от приблизительно двух до восьми недель, например приблизительно равняться четырем неделям.

Частота введения доз содержащей рапамицин или его производное композиции наночастиц и химиотерапевтического агента и/или гормональной терапии может корректироваться на протяжении хода лечения на основе суждения назначающего введение врача. При раздельном введении содержащая рапамицин или его производное композиция наночастиц и химиотерапевтический агент и/или гормональная терапия могут вводиться при различной частоте введения доз или интервалов. Например, содержащая рапамицин или его производное композиция наночастиц может вводиться один раз в неделю, тогда как химиотерапевтический агент и/или гормональный терапевтический агент может вводиться более часто или менее часто. В некоторых вариантах осуществления может быть использована форма пролонгированного непрерывного высвобождения содержащих рапамицин или его производное наночастиц и/или химиотерапевтического агента и/или гормонального терапевтического агента. В данной области известны различные формы и устройства для достижения пролонгированного высвобождения.

Композиция наночастиц рапамицина или его производного и химиотерапевтический агент и/или гормональный терапевтический агент могут вводиться с использованием одного и того же способа введения или различных способов введения. В некоторых вариантах осуществления (как для одновременного, так и для последовательного введений), рапамицин или его производное в композиции наночастиц и химиотерапевтический агент и/или гормональный агент вводят в заранее определенном соотношении. Например, в некоторых вариантах осуществления массовое соотношение рапамицина или его производного в композиции наночастиц и химиотерапевтического агента или гормонального терапевтического агента равно приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления это массовое соотношение может находиться в диапазонах приблизительно 0,001 - приблизительно 1 и приблизительно 1000 - приблизительно 1 или приблизительно 0,01 - приблизительно 1 и 100 - приблизительно 1. В некоторых вариантах осуществления это массовое соотношение рапамицина или его производного в композиции наночастиц и химиотерапевтического агента и/или гормонального терапевтического агента является меньшим, чем любое из соотношений приблизительно 100:1, 50:1, 30:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7,5:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 и 1:1. В некоторых вариантах осуществления это соотношение по массе рапамицина или его производного в композиции наночастиц и химиотерапевтического агента или гормонального терапевтического агента является большим, чем любое из соотношений приблизительно 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 7,5:1, 8:1, 9:1, 30:1, 50:1, 100:1. Рассматриваются также и другие соотношения.

Дозы, требуемые для рапамицина или его производного и/или химиотерапевтического агента и/или гормонального терапевтического агента, могут быть (но необязательно) более низкими, чем дозы, которые обычно требуются при отдельном введении каждого агента. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления вводят субтерапевтическое количество рапамицина или его производного в композиции наночастиц и/или химиотерапевтического агента и/или гормонального терапевтического агента. "Субтерапевтическим количеством" или "субтерапевтическим уровнем" называют количество, которое меньше, чем количество, обычно используемое при введении рапамицина или его производного в композиции наночастиц и/или химиотерапевтического агента и/или гормонального терапевтического агента по отдельности. Это уменьшение может отражаться в величинах количества, вводимого в конкретном введении, и/или количества, вводимого на протяжении конкретного периода времени (уменьшенной частоте).

В некоторых вариантах осуществления вводят достаточное количество химиотерапевтического агента и/или гормонального терапевтического агента, так что можно уменьшить нормальную дозу рапамицина или его производного в композиции наночастиц, требуемую для выполнения одной и той же степени лечения, по меньшей мере на приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более. В некоторых вариантах осуществления вводят достаточное количество рапамицина или его производного в композиции наночастиц, так что можно уменьшить нормальную дозу химиотерапевтического агента и/или гормонального терапевтического агента, требуемого для выполнения одной и той же степени лечения, по меньшей мере на приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более.

В некоторых вариантах осуществления доза как рапамицина или его производного в композиции наночастиц, так и химиотерапевтического агента и/или гормонального терапевтического агента является уменьшенной в сравнении с соответствующей обычной дозой каждого из них при отдельном введении. В некоторых вариантах осуществления как рапамицин или его производное в композиции наночастиц, так и химиотерапевтический агент и/или гормональный терапевтический агент вводят при субтерапевтическом, например уменьшенном, уровне. В некоторых вариантах осуществления доза этой композиции наночастиц и/или химиотерапевтического агента является существенно меньшей, чем установленная токсическая доза (MTD). Например, доза композиции наночастиц рапамицина или его производного и/или химиотерапевтического агента и/или гормонального терапевтического агента является меньшей, чем приблизительно 50%, 40%, 30%, 20% или 10% MTD.

Может быть использована комбинация схем (конфигураций) введения, описанных здесь. Описанные здесь способы комбинированной терапии могут выполняться отдельно или в комбинации с другой терапией, такой как хирургия, лучевая терапия, генотерапия, иммунотерапия, трансплантация костного мозга, трансплантация стволовых клеток, гормональная терапия, прицельная терапия, криотерапия, ультразвуковая терапия, фотодинамическая терапия и/или химиотерапия и т.п. Кроме того, субъект, имеющий более высокий риск развития пролиферативного заболевания, может получать лечение для ингибирования и/или задержки развития этого заболевания.

Как будет понятно специалистам с обычной квалификацией в данной области, подходящие дозы химиотерапевтических агентов и/или гормонального терапевтического агента будут приблизительно дозами, используемыми уже в клинических терапиях, в которых этот химиотерапевтический агент и/или гормональный терапевтический агент вводят по отдельности или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. По-видимому, будет иметь место варьирование дозы в зависимости от подлежащего лечению состояния. Как описано выше, в некоторых вариантах осуществления эти химиотерапевтические агенты и/или гормональные терапевтические агенты могут вводиться при уменьшенном уровне.

Доза рапамицина или его производного в композиции наночастиц будет варьироваться в зависимости от характера комбинированной терапии и конкретного подлежащего лечению заболевания. В некоторых вариантах осуществления количество рапамицина или его производного в композиции наночастиц в комбинированной терапии включено в любой из следующих диапазонов: приблизительно 0,5 - приблизительно 5 мг, приблизительно 5 - приблизительно 10 мг, приблизительно 10 - приблизительно 15 мг, приблизительно 15 - приблизительно 20 мг, приблизительно 20 - приблизительно 25 мг, приблизительно 20 приблизительно 50 мг, приблизительно 25 - приблизительно 50 мг, приблизительно 50 - приблизительно 75 мг, приблизительно 50 - приблизительно 100 мг, приблизительно 75 - приблизительно 100 мг, приблизительно 100 - приблизительно 125 мг, приблизительно 125 - приблизительно 150 мг, приблизительно 150 - приблизительно 175 мг, приблизительно 175 - приблизительно 200 мг, приблизительно 200 - приблизительно 225 мг, приблизительно 225 - приблизительно 250 мг, приблизительно 250 - приблизительно 300 мг, приблизительно 300 - приблизительно 350 мг, приблизительно 350 - приблизительно 400 мг, приблизительно 400 - приблизительно 450 мг или приблизительно 450 - приблизительно 500 мг. В некоторых вариантах осуществления количество рапамицина или его производного в эффективном количестве этой композиции наночастиц (например, единичной (стандартной) лекарственной форме) для комбинированной терапии находится в диапазоне приблизительно 54 мг - приблизительно 540 мг, например, приблизительно 180 мг - приблизительно 270 мг или приблизительно 216 мг. В некоторых вариантах осуществления концентрация рапамицина в этой композиции наночастиц для комбинированной терапии является разбавленной (приблизительно 0,1 мг/мл) или концентрированной (приблизительно 100 мг/мл), в том числе, например, любой из приблизительно 0,1 - приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 0,1 - приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 1 - приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 2 мг/мл - приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 4 - приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация рапамицина или его производного в композиции наночастиц в комбинированной терапии равна по меньшей мере приблизительно любой концентрации из 0,5 мг/мл, 1,3 мг/мл, 1,5 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл или 50 мг/мл.

Примерные эффективные количества рапамицина или его производного в композиции наночастиц для применения в комбинированной терапии включают в себя, но не ограничиваются ими, любые количества из приблизительно 25 мг/м2, 30 мг/м2, 50 мг/м2, 60 мг/м2, 75 мг/м2, 80 мг/м2, 90 мг/м2, 100 мг/м2, 120 мг/м2, 160 мг/м2, 175 мг/м2, 180 мг/м2, 200 мг/м2, 210 мг/м2, 220 мг/м2, 250 мг/м2, 260 мг/м2, 300 мг/м2, 350 мг/м2, 400 мг/м2, 500 мг/м2, 540 мг/м2, 750 мг/м2, 1000 мг/м2 или 1080 мг/м2 рапамицина. В различных вариантах осуществления эта композиция наночастиц рапамицина или его производного включает в себя менее чем приблизительно 350 мг/м2, 300 мг/м2, 250 мг/м2, 200 мг/м2, 150 мг/м2, 120 мг/м2, 100 мг/м2, 90 мг/м2, 50 мг/м2 или 30 мг/м2 рапамицина или его производного. В некоторых вариантах осуществления количество рапамицина или его производного на одно введение в комбинированной терапии меньше, чем приблизительно 25 мг/м2, 22 мг/м2, 20 мг/м2, 18 мг/м2, 15 мг/м2, 14 мг/м2, 13 мг/м2, 12 мг/м2, 11 мг/м2, 10 мг/м2, 9 мг/м2, 8 мг/м2, 7 мг/м2, 6 мг/м2, 5 мг/м2, 4 мг/м2, 3 мг/м2, 2 мг/м2 или 1 мг/м2. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество рапамицина или его производного в этой композиции для применения в комбинированной терапии включено в любой из следующих диапазонов: приблизительно 1 - приблизительно 5 мг/м2, приблизительно 5 - приблизительно 10 мг/м2, приблизительно 10 - приблизительно 25 мг/м2, приблизительно 25 - приблизительно 50 мг/м2, приблизительно 50 - приблизительно 75 мг/м2, приблизительно 75 - приблизительно 100 мг/м2, приблизительно 100 - приблизительно 125 мг/м2, приблизительно 125 - приблизительно 150 мг/м2, приблизительно 150 - приблизительно 175 мг/м2, приблизительно 175 - приблизительно 200 мг/м2, приблизительно 200 - приблизительно 225 мг/м2, приблизительно 225 - приблизительно 250 мг/м2, приблизительно 250 - приблизительно 300 мг/м2, приблизительно 300 - приблизительно 350 мг/м2 или приблизительно 350 - приблизительно 400 мг/м2. Предпочтительно, эффективное количество рапамицина или его производного в этой композиции равно приблизительно 30 - приблизительно 300 мг/м2, например, приблизительно 100 - приблизительно 150 мг/м2, приблизительно 120 мг/м2, приблизительно 130 мг/м2 или приблизительно 140 мг/м2.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеописанных аспектов, эффективное количество рапамицина или его производного в этой композиции наночастиц для применения в комбинированной терапии включает в себя по меньшей мере приблизительно 1 мг/кг, 2,5 мг/кг, 5 мг/кг, 7,5 мг/кг, 10 мг/кг, 15 мг/кг или 20 мг/кг. В различных вариантах осуществления эффективное количество рапамицина или его производного в этой композиции наночастиц для применения в комбинированной терапии включает в себя менее приблизительно 350 мг/кг, 300 мг/кг, 250 мг/кг, 200 мг/кг, 150 мг/кг, 100 мг/кг, 50 мг/кг, 25 мг/кг, 20 мг/кг, 10 мг/кг, 5 мг/кг или 1 мг/кг рапамицина или его производного.

Примерные частоты введения доз рапамицина или его производного в этой композиции наночастиц для применения в комбинированной терапии включают в себя, но не ограничиваются ими, один раз в неделю без перерыва; один раз в неделю, три из четырех недель; один раз каждые три недели; один раз каждые две недели; один раз в неделю, две из трех недель. В некоторых вариантах осуществления эту композицию рапамицина или его производного в этой композиции наночастиц вводят в комбинированной терапии приблизительно один раз каждые 2 недели, один раз каждые 3 недели, один раз каждые 4 недели, один раз каждые 6 недель или один раз каждые 8 недель. В некоторых вариантах осуществления рапамицин или его производное в этой композиции наночастиц вводят в комбинированной терапии по меньшей мере приблизительно 1×, 2×, 3×, 4×, 5×, 6× или 7× (т.е. ежедневно) в течение одной недели. В некоторых вариантах осуществления интервалы между каждыми из введений в комбинированной терапии являются большими, чем приблизительно 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 8 месяцев или 12 месяцев. В некоторых вариантах осуществления схема введения доз не прерывается. В некоторых вариантах осуществления интервал между каждыми из введений равен приблизительно не более недели.

Введение рапамицина или его производного в этой композиции наночастиц в комбинированной терапии может быть пролонгировано на протяжении продолжительного периода времени, например, от приблизительно одного месяца до приблизительно семи лет. В некоторых вариантах осуществления рапамицин или его производное в этой композиции наночастиц вводят на протяжении периода по меньшей мере приблизительно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 или 84 месяцев. В некоторых вариантах осуществления эту композицию рапамицина или его производного вводят на протяжении периода по меньшей мере приблизительно одного месяца, причем интервал между каждыми из введений составляет не более приблизительно недели, причем доза рапамицина или его производного в композиции наночастиц при каждом введении равна приблизительно 0,25 мг/м2 - приблизительно 75 мг/м2, например, приблизительно 0,25 мг/м2 - приблизительно 25 мг/м2 или приблизительно 25 мг/м2 - приблизительно 50 мг/м2.

В некоторых вариантах осуществления доза рапамицина в композиции наночастиц в комбинированной терапии может находиться в диапазоне 100-400 мг/м2 при предоставлении в 3-недельной схеме или 50-250 мг/м2 при предоставлении в схеме один раз в неделю. Предпочтительно, количество рапамицина равно приблизительно 80 - приблизительно 180 мг/м2 (например, приблизительно 100 мг/м2 - приблизительно 150 мг/м2, например, приблизительно 120 мг/м2).

Другие схемы введения доз для введения композиции наночастиц (например, композиции наночастиц рапамицина/альбумина) в комбинированной терапии включают в себя, но не ограничиваются ими, 100 мг/м2, один раз в неделю, без перерыва; 75 мг/м2 один раз в неделю, 3 из четырех недель; 100 мг/м2, один раз в неделю, 3 из 4 недель; 125 мг/м2, один раз в неделю, 3 из 4 недель; 125 мг/м2, один раз в неделю, 2 из 3 недель; 130 мг/м2, один раз в неделю, без перерыва; 175 мг/м2, один раз каждые 2 недели; 260 мг/м2, один раз каждые две недели; 260 мг/м2, один раз каждые 3 недели; 180-300 мг/м2, каждые три недели; 60-175 мг/м2, один раз в неделю, без перерыва; 20-150 мг/м2, два раза в неделю, и 150-250 мг/м2 два раза в неделю. Частота введения доз этой композиции может корректироваться в ходе этого лечения на основе суждения назначающего введение врача.

Композиции наночастиц рапамицина или его производного, описанные здесь, могут вводиться индивидууму (такому как человек) во время комбинированной терапии различными способами: включающими в себя, например, внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, внутрилегочный, пероральный, ингаляционный, внутрипузырный, внутримышечный, внутритрахеальный, подкожный, внутриглазной, внутриоболочечный или чрескожный. Например, эта композиция наночастиц может вводиться ингаляцией для лечения состояний респираторных путей. Эти композиции наночастиц рапамицина или его производного могут быть использованы для лечения респираторных состояний, таких как пневмофиброз, облитерирующий бронхеолит, рак легкого, бронхоальвеолярная карцинома и т.д. В некоторых вариантах осуществления эти композиции наночастиц вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления эти композиции наночастиц вводят перорально.

В некоторых вариантах осуществления эту композицию наночастиц рапамицина или его производного и химиотерапевтический агент вводят в соответствии с любой из схем введения доз, описанных в таблице 1.

В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий введение этому индивидууму: а) эффективного количества композиции наночастиц, содержащей рапамицин или его производное и альбумин, и b) эффективного количества по меньшей мере одного химиотерапевтического агента, обеспеченного в Рядах 1-53 в таблице 1. В некоторых вариантах осуществления этот рак является раком ранней стадии, неметастатическим раком, первичным раком, запущенным раком, локально прогрессирующим раком, метастатическим раком, раком в ремиссии, рецидивирующим раком, раком в адъювантном сеттинге, раком в неоадъювантном сеттинге или раком, по существу не поддающимся гормональной терапии. В некоторых вариантах осуществления этот рак является солидной опухолью. В некоторых вариантах осуществления этот рак не является солидной опухолью (т.е., он является другим, чем солидная опухоль). В некоторых вариантах осуществления этот рак является плазмацитомой. В некоторых вариантах осуществления этот рак является множественной миеломой, раком почки (почечно-клеточным раком), раком предстательной железы, раком легкого, меланомой, раком головного мозга (например, глиобластомой), раком яичника или раком молочной железы. В некоторых вариантах осуществления этот рак не является карциномой (т.е. является другим, чем карцинома). В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком ободочной кишки (т.е. является другим, чем рак ободочной кишки). В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком молочной железы (т.е. является другим, чем рак молочной железы). В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком яичника, раком предстательной железы или раком головного мозга. В некоторых вариантах осуществления один или несколько симптомов этого рака являются ослабленными. В некоторых вариантах осуществления этот рак задерживается или предупреждается.

ТАБЛИЦА 1 № ряда Комбинация Схема введения/доза 1. RAPA
+ Карбоплатин
+ Герцептин®
RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Карбо: AUC=2 D1, 8, 15 g4wk×6
Герцептин: 4 мг/кг в неделю 1, 2 мг/кг все последующие недели
2. Только RAPA
(+Герцептин®)
RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
3. RAPA+Навелбин®
(±G-CSF)
L1: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Nav: 15 мг/м2
L2: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Nav: 20 мг/м2
L3: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Nav: 22,5 мг/м2
L4: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Nav: 25 мг/м2
L5: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Nav: 25 мг/м2
qwk все уровни

4. RAPA+Xeloda® RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Xeloda®: 825 мг/м2 D1-14 q3wk
5. RAPA
+Антрациклин
6. RAPA+Гемцитабин RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Gem: 1000 мг/м2 qwk×2/3
7. RAPA+Лапатиниб Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Лапатиниб: начало при 1000 мг/д×2 дня
8. RAPA+FEC
(+Герцептин®)
RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
FEC: 4 цикла (+Герцептин® для Her2+ pts)
9. RAPA
+Карбоплатин
+Авастин®
RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Карбо: AUC=2 qwk D1, 8, 15
Авастин®: 10 мг/м2 q2wk
10. RAPA+Авастин® RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
+ Авастин®
11. RAPA+Xeloda®+
Лапатиниб
RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии

12. RAPA+Гемцитабин RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Gem: 1259 мг/м2 D1, 8 q3wk
13. RAPA+Сутент® 14. RAPA+АС+G-CSF
(+Герцептин®)
АС+G-CSF q2wk×4
затем
RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
(+Герцептин® для HER2+pts)
15. RAPA+АС+G-CSF
(+Герцептин®)
Массивная доза АС+G-CSF
затем RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
(+Герцептин® для HER2+pts)
16. RAPA+АС АС с последующим RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии 17. RAPA+АС
(+ G-CSF)
АС q2wk затем
RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Rx продолжительность 16 недель
18. RAPA+АС
(+Авастин®)
Массивная доза АС с последующим
RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии (+Авастин® в HER2+pts)

19. RAPA+АС АС (например, приблизительно 60 мг/м2 адриамицина и 600 мг/м2 циклофосфамида один раз каждые две недели) с последующим RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии 20. RAPA+С
+Neulasta®
АС с последующим RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
21. RAPA+FEC
(+Герцептин®)
RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии, затем
5-ФУ: 500 мг/м2 q3wk
Эпирубицин: 100 мг/м2
(без Герцептина®) или
Эпирубицин: 75 мг/м2
(с Герцептином® для HER2+ pts)
Циклофосфамид: 500 мг/м2 q3wk
22. RAPA+
Гемцитабин+
Эпирубицин
Ответвление 1: Неоадъювант: Гем: 2000 мг/м2, RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии, Эпи 50 мг/м2 q2wk х 6
Ответвление 2: Адъювант: Гем: 2000 мг/м2, RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии

23. RAPA
+Герцептин®
+Навелбин
RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии+Герцептин®, затем Навелбин®+Герцептин®
24. RAPA+Кабоплатин
(+Герцептин®)
+АС
ТАС
vs
АС, затем RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии +
карбо
vs
АС, затем RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии+карбо+Герцептин®
25. RAPA
+Капецитабин
RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Xeloda® 850 мг/м2 D1-14 q3wk×4
26. RAPA
+Карбоплатин
(+Авастин®)
RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Карбо qwk+Авастин® в HER2+pts
27. RAPA
+Карбоплатин
+Герцептин®
+Авастин®
RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Карбо: AUC=5
+Герцептин®
+Авастин®
4-недельный цикл ×6

28. RAPA+Лапатиниб RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Лапатиниб: 1000 мг/день
29. RAPA
+Капецитабин
RAPA:Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Xeloda®: 1000 мг/м2 D1-14 q3wk×4
30. RAPA±Авастин®+АС (+G-CSF) RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии±Авастин®, затем А qwk+С ежедневно 31. RAPA+АС RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии, затем АС 32. RAPA
+Карбоплатин
+Авастин®
RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Карбо: AUC=6 q3wk
Авастин®: 15 мг/кг
4 цикла
33. RAPA
+Карбоплатин
RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Карбо, фиксированный при AUC=6 q3wk
34. RAPA
+Карбоплатин
+Авастин®
35. RAPA+Гемцитабин или
RAPA+Авастин®

36. RAPA
+Карбоплатин
+Авастин®
RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Карбо: AUC=6 q3wk+Авастин®
37. RAPA+Алимта® RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
пеметрексед: 500 мг q3wk
38. RAPA+Цисплатин 39. RAPA+Навелбин®+
Цисплатин
40. RAPA
+Карбоплатин
RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Карбо: AUC=6 q3wk
41. RAPA
+Капбоплатин
RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Карбо: AUC=6
42. RAPA+Авастин® RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Авастин®: 10 мг/м2 q2wk
43. RAPA+5-ФУ
+Цисплатин
RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
5-ФУ: 750 мг/м2 CIV×5
цисплатин: 75 мг/м2 D1
с последующей XRT/хирургией
44. RAPA+Цетуксимаб 45. RAPA
+Сатраплатин

46. RAPA+Гемцитабин RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Гемцитабин: 1000 мг/м2 D1 и D8
47. RAPA+Гефитиниб RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Гефитиниб, начинающийся при 1000 мг/д×2
48. RAPA+Сорафениб+
Карбоплатин
RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Сорафениб: D2-19
Карбо: AUC=6 D1
49. RAPA
+Капецитабин
RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии+Xeloda ® в диапазоне около 500-2500 мг/м2 (например, любой дозе из приблизительно 550 мг/м2, 650 мг/м2, 85 мг/м2, 850 мг/м2, 100 мг/м2, 1250 мг/м2)
50. RAPA+Гемцитабин один раз в неделю 51. RAPA
+антиангиогенный агент (агенты)
52. RAPA+ингибитор (ингибиторы) протеасом 53. RAPA+ингибитор (ингибиторы) тирозинкиназы

54. RAPA+ингибитор (ингибиторы) EGFR

Как использовано здесь (например, в таблице 1), RAPA обозначает композицию, содержащую наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин); GW572016 относится к лапатинибу; Xel относится к капецитабину или Xeloda®; бевацизумаб известен также как Авастин; трастузумаб известен также как Герцептин; пеметрексед известен также как Алимта®; цетуксимаб известен также как Эрбитукс®; гефитиниб известен также как Iressa®; FEC обозначает комбинацию 5-фторурацила, Эпирубицина и Циклофосфамида; AC обозначает комбинацию Адриамицин плюс Циклофосфамид.

Как использовано здесь (например, в таблице 1), AUC обозначает площадь под кривой; q4wk обозначает одну дозу каждые 4 недели; q3wk обозначает одну дозу каждые 3 недели; q2wk обозначает одну дозу каждые 2 недели; qwk обозначает одну дозу каждую неделю; qwk×3/4 обозначает еженедельную дозу в течение 3 недель с 4-ой неделей без введения;; qwk×2/3 обозначает еженедельную дозу в течение 2 недель с 3-ей неделей без введения.

В некоторых вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает способ лечения рака, включающий в себя первую терапию, предусматривающую введение наночастиц, содержащих рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и вторую терапию, включающую в себя хирургию, лучевую терапию, генотерапию, иммунотерапию, трансплантацию костного мозга, трансплантацию стволовых клеток, гормональную терапию, прицельную терапию, криотерапию, ультразвуковую терапию и/или фотодинамическую терапию. В некоторых вариантах осуществления этот способ включает в себя a) первую терапию, предусматривающую введение этому индивидууму композиции, содержащей наночастицы рапамицина и альбумина; и b) вторую терапию, предусматривающую хирургию, лучевую терапию, генотерапию, иммунотерапию, трансплантацию костного мозга, трансплантацию стволовых клеток, гормональную терапию, прицельную терапию, криотерапию, ультразвуковую терапию и/или фотодинамическую терапию. В некоторых вариантах осуществления этот рак может быть раком предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления эта вторая терапия является лучевой терапией. В некоторых вариантах осуществления эта вторая терапии является хирургией.

Введение композиции наночастиц рапамицина или его производного может выполняться до лучевой терапии и/или хирургии, после лучевой терапии и/или хирургии или может совпадать с лучевой терапией и/или хирургией. Например, введение композиции наночастиц может предшествовать или следовать после лучевой терапии и/или хирургии с интервалами в диапазоне от минут до недель. В некоторых вариантах осуществления период времени между первой и второй терапией является таким, что наночастицы рапамицина или его производного и лучевая терапия/хирургия будут все еще способны проявлять выгодным образом комбинированное действие на этой клетке. Например, рапамицин или его производное в композиции наночастиц могут вводиться менее чем за 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120 часов перед лучевой терапией и/или хирургией. В некоторых вариантах осуществления композицию наночастиц вводят за менее чем 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дней до лучевой терапии/хирургии. В некоторых вариантах осуществления рапамицин или его производное в композиции наночастиц вводят после менее чем 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 48, 60, 72, 84, 96, 108 или 120 часов после лучевой терапии и/или хирургии. В некоторых вариантах осуществления может быть желательным существенное продление периода времени для лечения, когда между этими двумя терапиями проходят несколько дней - несколько недель.

Обсуждаемая здесь лучевая терапия включает в себя, например, γ-излучение, рентгеновское излучение (наружный пучок) и нацеленную доставку радиоактивных изотопов в опухолевые клетки. Обсуждаются также другие формы ДНК-повреждающих факторов, такие как микроволны и УФ-облучение. Лучевая терапия может предоставляться в виде единственной дозы или в виде серии малых доз в схеме введения частичных доз. Рассматриваемая здесь величина облучения находится в диапазоне приблизительно 1 - приблизительно 100 Гй (Грэй), в том числе, приблизительно 5 - приблизительно 80, приблизительно 10 - приблизительно 50 Гй или приблизительно 10 Гй. Общая доза может применяться в схеме введения частичных доз. Например, эта схема введения может включать в себя частичные индивидуальные дозы 2 Гй. Диапазоны доз для радиоактивных изотопов широко варьируются и зависят от периода полураспада конкретного изотопа и силы и типа испускаемого излучения.

Когда лучевая терапия включает в себя применение радиоактивных изотопов, этот изотоп может быть конъюгирован с нацеливающим агентом, таким как терапевтическое антитело, которое несет этот радионуклид к ткани-мишени. Подходящие радиоактивные изотопы включают в себя, но не ограничиваются ими, астатин211, углерод14, хром51, хлор36, железо57, кобальт58, медь67, Eu152, галлий67, водород3, иод123, иод131, индий111, железо59, фосфор32, рений186, селен75, серу35, технеций99m и/или иттрий90.

В некоторых вариантах осуществления индивидуум подвергают достаточному действию лучевой терапии для уменьшения обычной дозы рапамицина или его производного в композиции наночастиц, требуемой для выполнения той же самой степени лечения, по меньшей мере приблизительно на 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более. В некоторых вариантах осуществления вводят достаточно рапамицина или его производного в композиции наночастиц для уменьшения обычной дозы излучения, требуемой для выполнения той же самой степени лечения, по меньшей мере приблизительно на 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более. В некоторых вариантах осуществления эта доза как рапамицина или его производного в композиции наночастиц, так и излучения уменьшаются в сравнении с соответствующей обычной дозой каждого из этих компонентов при применении по отдельности.

В некоторых вариантах осуществления эта комбинированное введение композиции наночастиц рапамицина или его производного и лучевой терапии производит супра-аддитивный эффект. В некоторых вариантах осуществления рапамицин или его производное в композиции наночастиц вводят один раз в дозе приблизительно 50 мг - 540 мг или приблизительно 30 мг/м2 - 300 мг/м2, а лучевую терапию выполняют пять раз при 80 Гй в день.

Введение композиций наночастиц рапамицина или его производного, описанных выше, вместе с введением химиотерапевтического агента и/или гормонального терапевтического агента равным образом применимо к введению вместе с лучевой терапией и/или хирургией.

В некоторых вариантах осуществления композицию наночастиц рапамицина или его производного и/или химиотерапевтический агент вводят вместе с лучевой терапией в соответствии с любой из схем введения доз, описанных в таблице 2.

В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ лечения рака у индивидуума, который включает в себя а) первую терапию, предусматривающую введение этому индивидууму композиции, содержащей наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и альбумин; и b) вторую терапию, предусматривающую облучение, как описано в рядах 1-11 в таблице 2. В некоторых вариантах осуществления это введение композиции наночастиц и химиотерапевтического агента может быть любой из схем введения доз, указанных в рядах 1-11 в таблице 2. В некоторых вариантах осуществления этот рак является раком ранней стадии, неметастатическим раком, первичным раком, запущенным раком, локально прогрессирующим раком, метастатическим раком, раком в ремиссии, рецидивирующим раком, раком в адъювантном сеттинге, раком в неоадъювантном сеттинге или раком, по существу не поддающимся гормональной терапии. В некоторых вариантах осуществления этот рак является солидной опухолью. В некоторых вариантах осуществления этот рак не является солидной опухолью (т.е. он является другим, чем солидная опухоль). В некоторых вариантах осуществления этот рак является плазмацитомой. В некоторых вариантах осуществления этот рак является множественной миеломой, раком почки (почечно-клеточным раком), раком предстательной железы, раком легкого, меланомой, раком головного мозга (например, глиобластомой), раком яичника или раком молочной железы. В некоторых вариантах осуществления этот рак не является карциномой (т.е. является другим, чем карцинома). В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком ободочной кишки (т.е. является другим, чем рак ободочной кишки). В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком молочной железы (т.е. является другим, чем рак молочной железы). В некоторых вариантах осуществления этот рак не является раком яичника, раком предстательной железы или раком головного мозга.

ТАБЛИЦА 2 № ряда Комбинация Схема/доза 1 RAPA+облучение 2 RAPA+карбоплатин+облучение 3 RAPA+карбоплатин+облучение 1 цикл индукции RAPA/Карбо, затем 2 или 3 раза в неделю импульс RAPA+облучение 4 RAPA+карбоплатин+облучение

5 RAPA+карбоплатин+облучение RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии+карбо
+облучение, затем RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии +
карбо
6 RAPA+облучение 7 RAPA+Цетуксимаб
+облучение
8 RAPA+Карбоплатин
+5-ФУ
+гидроксимочевина
+облучение
Индукция: RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии+карбо: AUC=2,
затем совпадающая химиорадиотерапия: RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии; 5-ФУ; 600 мг/м2; гидроксимочевина; 5000 мг BID

9 RAPA+Карбоплатин
+Эрбитукс®
+облучение
RAPA: Рапамицин или его производное: любые дозы или схемы, описанные выше для комбинированной терапии
Эрбитукс®: 400 мг/м2 день 7, 250 мг/м2 qwk×7
Карбо: AUC=1,5 qwk×7
IMRT
10 RAPA+Гемцитабин
+облучение
qwk
11 RAPA+Цисплатин
+облучение

Метрономические схемы терапии

Данное изобретение обеспечивает также метрономические схемы терапии для любого из описанных здесь способов лечения и способов введения. Примерные метрономические схемы и варианты для применения метрономических схем терапии обсуждаются ниже и описаны в U.S.S.N. 11/359,286, поданном 2/21/2006, опубликованном в виде U.S. Pub. No. 2006/0263434 (например, такие, как описанные в абзацах [0138]-[0157]), который включен в качестве ссылки в его полном виде. В некоторых вариантах осуществления эту композицию наночастиц вводят на протяжении по меньшей мере одного месяца, где интервал между каждыми из введений составляет не более приблизительно одной недели и где доза рапамицина или его производного при каждом введении равна приблизительно 0,25% - приблизительно 25% его максимальной переносимой дозы при традиционной схеме введения доз. В некоторых вариантах осуществления эту композицию наночастиц вводят на протяжении периода по меньшей мере двух месяцев, где интервал между каждыми из введений составляет не более приблизительно одной недели и где доза рапамицина или его производного при каждом введении равна приблизительно 1% - приблизительно 20% его максимальной переносимой дозы при традиционной схеме введения доз. В некоторых вариантах осуществления доза рапамицина или его производного на одно введение составляет менее чем 25%, 24%, 23%, 22%, 20%, 18%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% или 1% максимальной переносимой дозы. В некоторых вариантах осуществления эту композицию наночастиц вводят по меньшей мере приблизительно 1×, 2×, 3×, 4×, 5×, 6× или 7× (т.е. ежедневно) в течение одной недели. В некоторых вариантах осуществления интервалы между каждыми из введений составляют менее приблизительно 6 месяцев, 3 месяцев, 1 месяца, 20 дней, 15 дней, 12 дней, 10 днй, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня. В некоторых вариантах осуществления интервалы между каждыми из введений составляют менее приблизительно 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев, 8 месяцев или 12 месяцев. В некоторых вариантах осуществления эту композицию вводят на протяжении периода по меньшей мере приблизительно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 или 84 месяцев.

Фармацевтические агенты

Здесь обеспечены композиции, содержащие наночастицы, которые содержат рапамицин, для применения в способах лечения рака, способах введения и схемах введения доз, описанных здесь. В некоторых вариантах осуществления рапамицин может быть рапамицином или его производными или фармацевтически приемлемыми солями, и, следовательно, это изобретение рассматривает и включает в себя все эти варианты. Рапамицин иногда называют в других местах сиролимусом, рапаммуном или рапамуном. Производные рапамицина включают в себя, но не ограничиваются ими, соединения, которые являются структурно сходными с рапамицином или относятся к тому же общему химическому классу, что и рапамицин.

В некоторых вариантах осуществления это производное рапамицина сохраняет одно или несколько сходных биологических, фармакологических, химических и/или физических свойств (в том числе, например, функциональность) рапамицина. В некоторых вариантах осуществления это производное рапамицина имеет приблизительно по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100% активности рапамицина. Например, уменьшение размера опухоли, количества раковых клеток или скорости роста опухоли, вызываемое производным рапамицина, составляет предпочтительно приблизительно по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100% соответствующего уменьшения, вызываемого тем же самым количеством рапамицина. Одно примерное производное рапамицина включает в себя бензоилрапамицин, такой как бензоилрапамицин, описанный в абзаце [0022] WO 2006/089207, включенный здесь в качестве ссылки в его полном объеме. Другие примерные производные рапамицина включают в себя WY-090217, AY-22989, NSC-226080, SiiA-9268A, оксаазациклогентриаконтин, темсиролимус (CCI 779 (Wyeth)), эверолимус (RAD 001 (Novartis)), пимекролимус (ASM981), SDZ-RAD, SAR943, ABT-578, AP23573 и Биолимус A9.

Белки-носители

Здесь обеспечены композиции, содержащие наночастицы, которые содержат рапамицин и белок-носитель, для применения в способах лечения рака, способах введения и схемах введения доз, описанных здесь. В некоторых вариантах осуществления рапамицин может быть рапамицином или его производными или фармацевтически приемлемыми солями, и, следовательно, это изобретение рассматривает и включает в себя все эти варианты. В некоторых вариантах осуществления этот белок-носитель является альбумином. В некоторых вариантах осуществления этот белок-носитель является сывороточным альбумином человека.

Примеры подходящих белков-носителей включают в себя белки, обычно обнаруживаемые в крови или плазме, которые включают в себя, но не ограничиваются ими, альбумин, иммуноглобулин, в том числе IgA, липопротеины, аполипопротеин B, α-кислота-гликопротеин, β-2-макроглобулин, тироглобулин, трансферин, фибронектин, фактор VII, фактор VIII, фактор IX, фактор X и т.п. В некоторых вариантах осуществления этот белок-носитель не является белком крови, а является таким, как казеин, α-лактальбумин или β-лактоглобулин. Эти белки-носители либо могут быть природного происхождения, либо могут быть получены синтетически. В некоторых вариантах осуществления этот фармацевтически приемлемый носитель включает в себя альбумин, такой как сывороточный альбумин человека (HSA). HSA является высокорастворимым глобулярным белком с Mr 65K и состоит из 585 аминокислот. HSA является наиболее обильным белком в плазме и ответственен за 70-80% коллоидального осмотического давления плазмы человека. Аминокислотная последовательность HSA содержит в целом 17 дисульфидных мостиков, один свободный тиол (Cys 34) и единственный триптофан (Trp 214). Рассматриваются и другие альбумины, такие как бычий сывороточный альбумин. Применение таких альбуминов млекопитающих, не являющихся человеком, может быть подходящим, например, в контексте применения этих композиций у млекопитающих, не являющихся человеком, таких как ветеринарные животные (в том числе домашние любимцы и сельскохозяйственные животные).

Сывороточный альбумин человека (HSA) имеет множественные гидрофобные сайты связывания (в целом восемь для жирных кислот, эндогенного лиганда HSA) и связывает разнообразный набор лекарственных средств, особенно нейтральных и отрицательно заряженных гидрофобных соединений (Goodman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed, McGraw-Hill New York (1996)). Два высокоаффинных сайта предполагались в субдоменах IIA и IIIA HSA, которые являются в высокой степени элонгированными гидрофобными карманами с заряженными остатками лизина и аргинина вблизи поверхности, которые функционируют в качестве точек присоединения для свойств полярных лигандов (см., например, Fehske et al., Biochem. Pharmcol, 30, 687-92 (1981), Vorum, Dan. Med Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull, 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat. Struct. Biol, 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein. Eng., 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, 209-15 (1992), и Carter et al., Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994)).

Белок-носитель (например, альбумин) в этой композиции служит обычно в качестве носителя для рапамицина или его производного, т.е. этот белок-носитель в этой композиции делает рапамицин или его производное более легко суспендируемым в водной среде или способствует поддержанию суспензии в сравнении с композициями, не содержащими белка-носителя. Это может способствовать избеганию применения токсичных растворителей для солюбилизации рапамицина или его производного и посредством этого может уменьшать один или несколько побочных эффектов введения рапамицина или его производного в индивидуума (например, человека). В некоторых вариантах осуществления эта композиция является по существу не содержащей (например, не содержащей) органических растворителей или поверхностно-активных веществ. Композиция является «по существу не содержащей органического растворителя» или «по существу не содержащей поверхностно-активного вещества», если количество органического растворителя или поверхностно-активного вещества в этой композиции является недостаточным для вызывания одного или нескольких побочных эффектов у индивидуума при введении этой композиции этому индивидууму.

Рапамицин является «стабилизированным» в водной суспензии, если он остается суспендированным в водной среде (например, без видимой преципитации или седиментации) в течение пролонгированного периода времени, например, в течение по меньшей мере приблизительно любого периода из 0,1, 0,2, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60 или 72 часов. Эта суспензия обычно (но необязательно) является подходящей для введения индивидууму (например, человеку). Стабильность этой суспензии обычно (но необязательно) оценивают при температуре хранения, такой как комнатная температура (например, 20-25°С) или в условиях холодильника (например, 4оС). Например, суспензия является стабильной при температуре хранения, если она не обнаруживает флокуляции или агломерации, видимой невооруженным глазом, или при наблюдении под оптическим микроскопом при увеличении 1000×, при приблизительно пятнадцати минутах после приготовления этой суспензии. Стабильность может также оцениваться при условиях ускоренного тестирования, например, при температуре, которая выше приблизительно 40°С.

В некоторых вариантах осуществления эта композиция содержит наночастицы, содержащие рапамицин и белок-носитель (в различных вариантах осуществления состоящие по существу из рапамицина и белка-носителя). Когда рапамицин находится в жидкой форме, эти частицы или наночастицы называют также капельками или нанокапельками. В некоторых вариантах осуществления рапамицин покрыт белком-носителем. Частицы (например, наночастицы) слабо растворимых в воде фармацевтических агентов были описаны, например, в патентах США с номерами 5916596; 6506405 и 6537579, а также в Публикации заявки на патент США № 2005/0004002A1.

Количество белка-носителя в описанной здесь композиции будет варьироваться в зависимости от рапамицина или его производного и других компонентов в этой композиции. В некоторых вариантах осуществления эта композиция содержит белок-носитель в количестве, которое является достаточным для стабилизации рапамицина в водном растворе, например, в форме стабильной коллоидной суспензии (например, стабильной суспензии наночастиц). В некоторых вариантах осуществления белок-носитель находится в количестве, которое уменьшает скорость седиментации рапамицина в водной среде. Для содержащих частицы композиций количество белка-носителя зависит также от размера и плотности частиц рапамицина.

В некоторых вариантах любого из аспектов этого изобретения рапамицин или его производное покрывают белком-носителем, таким как альбумин (например, сывороточный альбумин человека). В разных вариантах осуществления эта композиция содержит приблизительно более 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99% рапамицина или его производного в форме наночастиц. В некоторых вариантах осуществления рапамицин или его производное составляет приблизительно более 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99% наночастиц по массе. В некоторых вариантах осуществления эта наночастица является неполимерным матриксом. В некоторых вариантах осуществления рапамицин или его производное является аморфным. В некоторых вариантах осуществления эти наночастицы содержат центральную часть рапамицина или его производного, которая по существу не содержит полимерных материалов (таких как полимерный матрикс).

В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение альбумина к рапамицину в этих наночастицах или в композициях наночастиц равно приблизительно 18:1 или менее, 15:1 или менее, 14:1 или менее, 13:1 или менее, 12:1 или менее, 11:1 или менее, 10:1 или менее, 9:1 или менее, 8:1 или менее, 7,5:1 или менее, 7:1 или менее, 6:1 или менее, 5:1 или менее, 4:1 или менее или 3:1 или менее. В некоторых вариантах осуществления эта композиция содержит стабильную водную суспензию частиц (например, наночастиц), содержащих рапамицин или его производное и альбумин (например, частиц рапамицина или его производного, покрытых альбумином).

В некоторых вариантах осуществления эта композиция содержит наночастицы любой формы (например, сферической или несферической формы) с усредненным или средним диаметром, не большим, чем приблизительно 1000 нанометров (нм), например, не больших, чем приблизительно 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм, 200 нм или 100 нм. В некоторых вариантах осуществления этот усредненный или средний диаметр этих частиц является не большим, чем приблизительно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления этот усредненный или средний диаметр этих частиц находится между приблизительно 40 и приблизительно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления эти частицы являются стерильно фильтруемыми.

В некоторых вариантах осуществления эти наночастицы содержат рапамицин или его производное с покрытием, содержащим белок-носитель (такой как альбумин). В некоторых вариантах осуществления это покрытие состоит в основном из белка-носителя или состоит из белка-носителя. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере часть этого белка-носителя в части наночастиц композиции рапамицина или его производного является сшитой (например, сшитой дисульфидными связями).

Описанные здесь наночастицы могут присутствовать в сухой композиции (например, лиофилизированной композиции) или могут быть суспендированы в биосовместимой среде. Подходящие биосовместимые среды включают в себя, но не ограничиваются ими, воду, забуференные водные среды, солевой раствор, забуференный солевой раствор, необязательно забуференные растворы аминокислот, необязательно забуференные растворы белков, необязательно забуференные растворы сахаров, необязательно забуференные растворы витаминов, необязательно забуференные растворы синтетических полимеров, липидсодержащих эмульсий и т.п.

В некоторых вариантах осуществления эти наночастицы не содержат нерастворимого в крови газа или не содержат заполненных газом микропузырьков.

Количество белка-носителя в описанной здесь композиции будет варьироваться в зависимости от рапамицина или его производного и других компонентов в этой композиции. В некоторых вариантах осуществления эта композиция содержит белок-носитель в количестве, которое является достаточным для стабилизации рапамицина в водной суспензии, например, в форме стабильной коллоидной суспензии (например, в виде стабильной суспензии наночастиц). В некоторых вариантах осуществления этот белок-носитель находится в количестве, которое уменьшает скорость седиментации рапамицина в водной форме. Количество белка-носителя зависит также от размера и плотности частиц рапамицина.

Здесь также обеспечены способы уменьшения побочных эффектов, ассоциированных с введением человеку слабо растворимого в воде фармацевтического агента, предусматривающие введение человеку фармацевтической композиции, содержащей слабо растворимый в воде фармацевтический агент и биосовместимый полимер (такой как белок-носитель). Например, это изобретение обеспечивает способы уменьшения различных побочных эффектов, ассоциированных с введением слабо растворимого в воде фармацевтического агента, включающих в себя, но не ограничивающихся ими, миелосупрессию, нейротоксичность, гиперчувствительность (аллергию), воспаление, раздражение вен, флебит, боль, кожное раздражение, нейтропеническую лихорадку, анафилактическую реакцию, гематологическую токсичность и мозговую или неврологическую токсичность и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления обеспечен способ уменьшения реакций гиперчувствительности (аллергии), ассоциированный с введением рапамицина или его производного, включающих в себя, например, тяжелые кожные высыпания, крапивницу, приливы крови, одышку, тахикардию, рак (например, лимфому); боль в груди; черный дегтеобразный стул; общее чувство заболевания, одышку; распухшие гланды; потерю массы; желтую кожу и желтые глаза, абдоминальную боль; необъяснимую тревожность; мочу с кровью или мутную мочу; боль в костях; озноб; спутанность сознания; конвульсии (судороги); кашель; уменьшенные позывы на мочеиспускание; быстрое, медленное или нерегулярное сердцебиение; лихорадку; частые позывы на мочеиспускание; увеличенную жажду, потерю аппетита; боль в задне-нижней и средней части спины; смены настроения; мышечную боль или судороги; тошноту или рвоту; онемение или покалывание губ или в полости рта; опухание рук, лодыжек, стоп или нижних конечностей; опухшие гланды; затрудненное дыхание; необычное возникновение кровотечений и гематом; необычные усталость и слабость; слабость или тяжесть в ногах, кожные язвы или пролежни, увеличение массы, угри; констипацию; диарею; затруднения в движении; головную боль; потерю энергии или слабость; мышечную боль или тугоподвижность; боль; трясение или дрожь; тревожный сон; кровотечение из носа и опухание лица. Однако эти побочные эффекты являются только примерными, и другие побочные эффекты или комбинации побочных эффектов, ассоциированных с рапамицином, могут быть уменьшены. Эти побочные эффекты могут быть немедленными или задержанными (например, не наблюдающимися в течение нескольких дней, недель, месяцев или лет после начала лечения).

Антимикробные агенты в композициях

В некоторых вариантах осуществления композиции этого изобретения включают в себя также антимикробный агент (например, агент в дополнение к рапамицину или его производному в количестве, достаточном для существенного ингибирования (например, задержки, уменьшения, замедления и/или предотвращения) микробного роста в этой композиции для применения в способах лечения, способах введения и схемах введения доз, описанных здесь. Примерные микробные агенты и варианты для применения микробных агентов описаны в U.S.S.N. 11/514,030, поданном 8/30/2006 (например, таких, какие описаны в абзацах [0036]-[0058]). В некоторых вариантах осуществления этим антимикробным агентом является хелатообразующий агент, такой как ЭДТА, эдетат, цитрат, пентетат, трометамин, сорбат, аскорбат, их производные или их смеси. В некоторых вариантах осуществления этим антимикробным агентом является хелатообразующий агент полидентат. В некоторых вариантах осуществления этим антимикробным агентом является не образующий хелаты агент, такой как любой из сульфитов, бензойной кислоты, бензилового спирта, хлорбутанола, парабена или их производных. В некоторых вариантах осуществления антимикробный агент, другой, чем рапамицин или его производные, обсуждаемые выше, не содержится или не используется в описанных здесь способах лечения, способах введения и схемах введения доз.

Содержащая сахар композиция

В некоторых вариантах осуществления композиции этого изобретения включают в себя сахар для применения в описанных здесь способах лечения. В некоторых вариантах осуществления композиции этого изобретения включают в себя как сахар, так и антимикробный агент для применения в описанных здесь способах лечения. Примерные сахара и варианты для применения сахаров описаны в U.S.S.N. 11/514,030, поданном 8/30/2006 (например, такие, какие описаны в абзацах [0084]-[0090]). В некоторых вариантах осуществления этот сахар служит в качестве усилителя воссоздания, который способствует более быстрому растворению и суспендированию лиофилизированной композиции в воде и/или водном растворе, в сравнении с тем, как эта лиофилизированная композиция могла бы растворяться без сахара. В некоторых вариантах осуществления эта композиция является жидкой (например, водной композицией), получаемой воссозданием или ресуспендированием сухой композиции. В некоторых вариантах осуществления концентрация сахара в этой композиции является большей, чем приблизительно 50 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления этот сахар находится в количестве, которое является эффективным для увеличения стабильности рапамицина или его производного в этой композиции в сравнении с композицией без сахара. В некоторых вариантах осуществления этот сахар находится в количестве, которое является эффективным для улучшения фильтруемости этой композиции в сравнении с композицией без сахара.

Описанные здесь сахарсодержащие композиции могут дополнительно содержать один или несколько антимикробных агентов, таких как антимикробные агенты, описанные здесь или в U.S.S.N. 11/514,030, поданном 8/30/2006. Кроме одного или нескольких сахаров, к этим композициям могут быть также добавлены другие усилители воссоздания (например, такие, какие описаны в Публикации заявки на патент США № No. 2005/0152979, которая включена здесь в качестве ссылки в ее полном виде). В некоторых вариантах осуществления сахар не содержится или не используется в описанных здесь способах лечения, способах введения и в схемах введения доз.

Стабилизирующие агенты в композиции

В некоторых вариантах осуществления композиции этого изобретения включают в себя также стабилизирующий агент для применения в описанных здесь способах лечения, способах введения и схемах введения доз. В некоторых вариантах осуществления композиции этого изобретения включают в себя антимикробный агент и/или сахар и/или стабилизирующий агент для применения в описанных здесь способах лечения, способах введения и схемах введения доз. Примерные стабилизирующие агенты и варианты для применения стабилизирующих агентов описаны в U.S.S.N. 11/513,756, поданном 8/30/2006 (например, такие, какие описаны в абзацах [0038]-[0083] и [0107]-[0114]). Данное изобретение в одном из его вариантов осуществления обеспечивает композиции и способы приготовления рапамицина, который сохраняет желаемые терапевтические действия и остается физически и/или химически стабильным после подвергания действию определенных условий, таких как пролонгированное хранение, повышенная температура или разведение для парентерального введения. Этот стабилизирующий агент включает в себя, например, хелатообразующие агенты (например, цитрат, яблочную кислоту, эдетат или пентетат), пирофосфат натрия и глюконат натрия. В одном варианте осуществления это изобретение обеспечивает фармацевтические готовые формы рапамицина или его производного, содержащие цитрат, пирофосфат натрия, ЭДТА, глюконат натрия, цитрат и хлорид натрия и/или их производное. В другом варианте осуществления это изобретение обеспечивает композицию рапамицина, содержащую поверхностно-активное вещество, где рапамицин, используемый для приготовления этой готовой формы, находится в аморфной форме перед включением в эту композицию.

В некоторых вариантах осуществления стабилизирующий агент не содержится или не используется в описанных здесь способах лечения, способах введения и схемах введения доз.

Фармацевтические композиции и готовые формы

Описанные здесь композиции могут быть использованы в приготовлении готовой формы, такой как фармацевтическая готовая форма, объединением описанной композиции (описанных композиций) наночастиц с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентами, стабилизирующими агентами или другими агентами, которые известны в данной области, для применения в описанных здесь способах лечения, способах введения и схемах введения доз. В некоторых вариантах осуществления эта фармацевтическая композиция включает в себя наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин). В некоторых вариантах осуществления эта фармацевтическая композиция включает в себя а) наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) по меньшей мере один другой терапевтический агент. В некоторых вариантах осуществления этот другой терапевтический агент содержит химиотерапевтический агент (такой как описанные здесь химиотерапевтические агенты). В некоторых вариантах осуществления этот другой терапевтический агент содержит гормональный терапевтический агент.

Для увеличения стабильности увеличением отрицательного дзета-потенциала наночастиц могут быть добавлены некоторые отрицательно заряженные компоненты. Такие отрицательно заряженные компоненты включают в себя, но не ограничиваются ими, соли желчных кислот, желчные кислоты, гликохолевую кислоту, холевую кислоту, хенодезоксихолевую кислоту, таурохолевую кислоту, гликохенодезоксихолевую кислоту, литохолевую кислоту, урсодезоксихолевую кислоту, дегидрохолевую кислоту и другие; фосфолипиды включают в себя фосфолипиды на основе лецитина (яичного желтка), которые включают в себя следующие фосфатидилхолины: пальмитоилолеоилфосфатидилхолин, пальмитоиллиноолеоилфосфатидилхолин, стеароиллинолеоилфосфатидилхолин, стеароилолеоилфосфатидилхолин, стеароиларахидоилфосфатидилхолин и дипальмитоилфосфатидилхолин. Другие фосфолипиды включают в себя L-α-димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), диолеоилфосфатидилхолин (DOPC), дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), гидрогенизированный фосфатидилхолин сои (HSPC) и другие родственные соединения. Отрицательно заряженные поверхностно-активные вещества или эмульгаторы также пригодны в качестве добавок, например холестерилсульфат натрия и т.п.

В некоторых вариантах осуществления эта композиция пригодна для введения человеку. В некоторых вариантах осуществления эта композиция пригодна для введения млекопитающему, например, в ветеринарном контексте, домашним любимцам и сельскохозяйственным животным. Имеется большое разнообразие подходящих готовых форм композиции этого изобретения (см., например, патенты США с номерами 5916596 и 6096331, которые включены здесь в качестве ссылки в полном объеме). Следующие готовые формы и способы являются только примерными и никоим образом не ограничивающими изобретение. Готовые формы, подходящие для перорального введения, могут включать в себя (а) жидкие растворы, например эффективное количество этого соединения, растворенное в разбавителях, таких как вода, солевой раствор или апельсиновый сок, (b) капсулы, пакетики или таблетки, каждые из которых содержат заранее определенное количество активного ингредиента, в виде твердых веществ или гранул, (c) суспензии в подходящей жидкости, (d) подходящие эмульсии и (е) порошки. Формы таблеток могут включать в себя один или несколько компонентов, таких как лактоза, маннит, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, аравийскую камедь, желатин, коллоидный диоксид кремния, натрий-кроскармеллозу, тальк, стеарат магния, стеариновую кислоту и другие эксципиенты, красители, разбавители, буферящие агенты, увлажняющие агенты, консерванты, ароматизирующие агенты и фармацевтически совместимые эксципиенты. Формы пастилок могут содержать активный ингредиент в корригенте, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте, а также быть в виде пастилок, содержащих активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахарозе и аравийской камеди, гелях и т.п., содержащих, наряду с активным ингредиентом, эксципиенты, известные в данной области.

Готовые формы, подходящие для парентерального введения, включают в себя водные и неводные, изотонические стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические факторы и растворенные вещества, которые делают эту готовую форму совместимой с кровью предполагаемого реципиента, и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие агенты, солюбилизаторы, загущающие агенты, стабилизирующие агенты и консерванты. Эти готовые формы могут быть представлены в однодозовых или многодозовых герметичных контейнерах, таких как ампулы и флаконы, и могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого эксципиента, в описанных здесь способах лечения, способах введения и схемах введения доз, (т.е. воды для инъекций), непосредственно перед использованием. Незапланированные инъекционные растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного ранее типа. Предпочтительными являются инъецируемые готовые формы.

Готовые формы, подходящие для аэрозольного введения, содержащие композицию этого изобретения, включают в себя водные и неводные, изотонические стерильные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические факторы и растворенные вещества, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие агенты, солюбилизаторы, загущающие агенты, стабилизирующие агенты и консерванты, отдельно или в комбинации с другими подходящими компонентами, которые могут быть приготовлены в виде аэрозольных готовых форм для введения посредством ингаляции. Эти аэрозольные готовые формы могут быть помещены в находящиеся под давлением приемлемые пропелленты, такие как дихлордифторметан, пропан, азот и т.п. Они могут быть также приготовлены в виде фармацевтических веществ для не находящихся под давлением препаратов, например в аэрозольном ингаляторе или распылителе.

В некоторых вариантах осуществления эту композицию готовят таким образом, что она имеет рН в диапазоне приблизительно 4,5 - приблизительно 9,0, в том числе, например, в любом из диапазонов рН приблизительно 5,0 - приблизительно 8,0, приблизительно 6,5 - приблизительно 7,5 и приблизительно 6,5 - приблизительно 7,0. В некоторых вариантах осуществления рН этой композиции должен быть приблизительно не менее 6, в том числе, например, приблизительно не менее любого из 6, 5, 7 или 8 (например, приблизительно 8). Эта композиция может быть также приготовлена изотоничной с кровью добавлением подходящего модификатора тоничности, такого как глицерин.

Наночастицы этого изобретения могут быть заключены в твердую или мягкую капсулу, могут быть спрессованы в таблетки или могут быть включены в напитки или пищевой продукт или иным образом включены в рацион. Капсулы могут быть приготовлены смешиванием наночастиц с инертным фармацевтическим разбавителем и помещением этой смеси в твердую желатиновую капсулу подходящего размера. Если желательны мягкие капсулы, суспензия наночастиц с приемлемым растительным маслом, петролейным эфиром или другим инертным маслом может быть инкапсулирована при помощи прибора в желатиновую капсулу.

Обеспечены также единичные лекарственные формы, содержащие описанные здесь композиции и готовые формы. Эти единичные лекарственные формы могут храниться в подходящей упаковке в виде дозы для одного приема или в виде доз для множественных приемов и могут быть также стерилизованы и герметизированы. Например, фармацевтическая композиция (например, лекарственная или единичная лекарственная форма фармацевтической композиции) может включать в себя (i) наночастицы, которые содержат рапамицин или его производное и белок-носитель, и (ii) фармацевтически приемлемый носитель. В других примерах эта фармацевтическая композиция (например, лекарственная или единичная лекарственная форма фармацевтической композиции) включает в себя a) наночастицы, содержащие рапамицин или его производное и белок-носитель (например, альбумин), и b) по меньшей мере один другой терапевтический агент. В некоторых вариантах осуществления этот другой терапевтический агент содержит химиотерапевтический агент (такой как любой из химиотерапевтических агентов, описанных здесь). В некоторых вариантах осуществления этот другой терапевтический агент содержит гормональный терапевтический агент. В некоторых вариантах осуществления эта фармацевтическая композиция включает в себя также один или несколько других соединений (или их фармацевтически приемлемых солей), которые применимы для лечения рака. В некоторых вариантах осуществления количество рапамицина или его производного в этой композиции включено в любом из следующих диапазонов: приблизительно 20 - приблизительно 50 мг, приблизительно 50 - приблизительно 100 мг, приблизительно 100 - приблизительно 125 мг, приблизительно 125 - приблизительно 150 мг, приблизительно 150 - приблизительно 175 мг, приблизительно 175 - приблизительно 200 мг, приблизительно 200 - приблизительно 225 мг, приблизительно 225 - приблизительно 250 мг, приблизительно 250 - приблизительно 300 мг или приблизительно 300 - приблизительно 350 мг. В некоторых вариантах осуществления количество рапамицина или его производного в этой композиции (например, лекарственной или единичной лекарственной форме) находится в диапазоне приблизительно 54 мг - приблизительно 540 мг, например, приблизительно 180 мг - приблизительно 270 мг или приблизительно 216 мг рапамицина или его производного. В некоторых вариантах осуществления этот носитель является подходящим для парентерального введения (например, внутривенного введения). В некоторых вариантах осуществления таксан не содержится в этой композиции. В некоторых вариантах осуществления рапамицин или его производное является единственным фармацевтически активным агентом для лечения рака, который содержится в этой композиции.

В некоторых вариантах осуществления это изобретение описывает лекарственную форму (например, единичную лекарственную форму) для лечения рака, содержащую (i) наночастицы, которые содержат белок-носитель и рапамицин или его производное, где количество рапамицина или его производного в этой единичной лекарственной форме находится в диапазоне приблизительно 180 мг - приблизительно 270 мг, и (ii) фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления количество рапамицина или его производного в этой единичной лекарственной форме включает в себя приблизительно 216 мг.

Обеспечены также изделия, содержащие эти композиции, готовые формы и единичные лекарственные формы, описанные здесь, в подходящей упаковке для применения в описанных здесь способах лечения, способах введения и схемах введения доз. Подходящие упаковки для описанных здесь композиций известны в данной области и включают в себя, например, флаконы (такие как герметизированные флаконы), сосуды (такие как герметизированные сосуды), ампулы, склянки, бутылочки, гибкую упаковку (например, герметизированный пакет Милара или пластиковые мешки) и т.п. Эти изделия могут быть дополнительно стерилизованы и/или герметизированы.

Наборы

Это изобретение обеспечивает также наборы, содержащие эти композиции, готовые формы, единичные дозы и изделия, описанные здесь, для применения в описанных здесь способах лечения, способах введения и схемах введения доз. Наборы этого изобретения включают в себя один или несколько контейнеров, содержащих композиции наночастиц, содержащие рапамицин или его производное (готовые формы, единичные лекарственные формы и/или изделия), и в некоторых вариантах осуществления дополнительно содержат инструкции для применения в соответствии с любым из описанных здесь способов лечения. В некоторых вариантах осуществления этот набор дополнительно содержит по меньшей мере один другой терапевтический агент. В некоторых вариантах осуществления этот другой терапевтический агент содержит химиотерапевтический агент (такой как любой из описанных здесь химиотерапевтических агентов). В некоторых вариантах осуществления этот другой терапевтический агент содержит гормональный терапевтический агент. В некоторых вариантах осуществления этот набор содержит i) композицию, содержащую наночастицы, содержащие рапамицин и белок-носитель (такой как альбумин), и ii) инструкции для введения этих наночастиц и этих химиотерапевтических агентов одновременно и/или последовательно, для лечения рака. В разных вариантах осуществления этот рак является раком ранней стадии, неметастатическим раком, первичным раком, запущенным раком, раком стадии IV, локально прогрессирующим раком, метастатическим раком, раком в ремиссии, рецидивирующим раком, раком в адъювантном сеттинге, раком в неоадъювантном сеттинге или раком, по существу не поддающимся гормональной терапии. В разных вариантах осуществления количество рапамицина или его производного в этом наборе включено в любом из следующих диапазонов: приблизительно 20 - приблизительно 50 мг, приблизительно 50 - приблизительно 100 мг, приблизительно 100 - приблизительно 125 мг, приблизительно 125 - приблизительно 150 мг, приблизительно 150 - приблизительно 175 мг, приблизительно 175 - приблизительно 200 мг, приблизительно 200 - приблизительно 225 мг, приблизительно 225 - приблизительно 250 мг, приблизительно 250 - приблизительно 300 мг или приблизительно 300 - приблизительно 350 мг. В некоторых вариантах осуществления количество рапамицина или его производного в этом наборе находится в диапазоне приблизительно 54 мг - приблизительно 540 мг, например, приблизительно 180 мг - приблизительно 270 мг или приблизительно 216 мг. В некоторых вариантах осуществления этот набор включает в себя одно или несколько других соединений (т.е. одно или несколько соединений, других, чем таксан), которые применимы для лечения рака. В некоторых вариантах осуществления этим другим соединением является химиотерапевтический агент. В некоторых вариантах осуществления этим другим соединением является гормональный терапевтический агент.

Инструкции, поставляемые в наборах этого изобретения, являются обычно письменными инструкциями на ярлыке или на вкладыше упаковки (например, листе бумаги, включенном в набор), но приемлемы также считываемые компьютером инструкции (например, инструкции, записанные на магнитном или оптическом диске для хранения данных). Инструкции, касающиеся применения композиций наночастиц, обычно включают в себя информацию в отношении дозы, схемы введения доз и способа введения для предполагаемого лечения. В некоторых вариантах осуществления эти инструкции содержат инструкции для обеспечения первой и второй терапии, где либо первая, либо вторая терапия предусматривает введение композиции, которая содержит наночастицы рапамицина или его производного и белок-носитель. Этот набор дополнительно содержит описание выбора подходящего индивидуума или лечения.

Данное изобретение обеспечивает также наборы, содержащие композиции (или единичные лекарственные формы и/или изделия), описанные здесь, и могут дополнительно содержать инструкцию (инструкции) в отношении способов применения этой композиции, такого как описанные здесь применения. В некоторых вариантах осуществления набор этого изобретения содержит упаковку, описанную выше. В других вариантах осуществления набор этого изобретения содержит упаковку, описанную выше и вторую упаковку, содержащую буфер. Он может дополнительно включать в себя другие материалы, желаемые с коммерческой точки зрения и с точки зрения пользователя, в том числе другие буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы и вкладыши упаковок с инструкциями в отношении выполнения любых описанных здесь способов.

Для комбинированных терапий этого изобретения этот набор может содержать инструкции в отношении введения первой и второй терапий одновременно и/или последовательно для эффективного лечения рака. Первая и вторая терапии могут присутствовать в отдельных контейнерах или в едином контейнере. Понятно, что этот набор может содержать одну отдельную композицию или две или более композиций, где одна композиция содержит первую терапию и одна композиция содержит вторую терапию.

Могут быть также обеспечены наборы, которые содержат достаточные дозы рапамицина или его производного, описанные здесь, для обеспечения эффективного лечения для индивидуума в течение некоторого продленного периода, такого как любой из периодов одной недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель, 6 недель, 8 недель, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев или более. Наборы могут также включать в себя описанные здесь множественные единичные дозы композиций рапамицина или его производного, фармацевтические композиции и готовые формы с инструкциями для применения, упакованные в количествах, достаточных для хранения и применения в аптеках, например больничных аптеках и в изготовляющих смеси аптеках. В некоторых вариантах осуществления этот набор содержит сухую (например, лиофилизированную) композицию, которая может быть воссоздана, ресуспендирована или регидратирована с получением обычно стабильной водной суспензии наночастиц, содержащих рапамицин или его производное и альбумин (например, рапамицин или его производное, покрытые альбумином).

Наборы этого изобретения находятся в подходящей упаковке. Подходящие упаковки включают в себя, но не ограничиваются ими, флаконы, склянки, бутылочки, гибкие упаковки (например, герметизированные пакеты Милара или пластиковые мешки) и т.п. Наборы могут необязательно обеспечивать дополнительные компоненты, такие как буферы, и интерпретируемую информацию.

Способы приготовления композиций

Способы приготовления композиций, содержащих белок-носитель и слабо растворимый в воде фармацевтический агент, известны в данной области. Например, наночастицы, содержащие слабо растворимые в воде фармацевтические агенты и белки-носители (например, альбумин), могут быть приготовлены в условиях высоких срезающих сил (например, обработки ультразвуком, гомогенизации высокого давления или т.п.). Эти способы описаны, например, в патентах США с номерами 5916596; 6506405 и 6537579, а также в публикации патента США № 2005/0004002A1, которые включены здесь в качестве ссылок в их полном объеме.

Вкратце, рапамицин или его производное растворяют в органическом растворителе. Подходящие органические растворители включают в себя, например, кетоны, сложные эфиры, простые эфиры, хлорированные растворители и другие растворители, известные в данной области. Например, этим органическим растворителем может быть метиленхлорид, хлороформ/этанол или хлороформ/трет-бутанол (например, с любым соотношением из соотношений приблизительно 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1 или 9:1 или с любым соотношением из соотношений приблизительно 3:7, 5:7, 4:6, 5:5, 6:5, 8:5, 9:5, 9,5:5, 5:3, 7:3, 6:4 или 9,5:0,5). Этот раствор добавляют к белку-носителю (например, сывороточному альбумину человека). Эту смесь подвергают гомогенизации высокого давления (например, с использованием Avestin, APV Gaulin, микрофлюидизатора Microfluidizer™, такого как Microfluidizer™ Processor M-110EH из Microfluidics, Stansted, или гомогенизатора Ultra Turrax). Эта эмульсия может быть подвергнута циркуляции через гомогенизатор высокого давления в течение приблизительно 2 - приблизительно 100 циклов, например, приблизительно 5 - приблизительно 50 циклов или приблизительно 8 - приблизительно 20 циклов (например, приблизительно любого количества из приблизительно 8, 10, 12, 14, 16, 18 или 20 циклов). Затем этот органический растворитель удаляют выпариванием с использованием подходящего оборудования, известного для этой цели, в том числе, но не только, роторных испарителей, испарителя с падающей пленкой, испарителей с вытираемой пленкой, распылительных сушилок и т.п., которые могут работать в периодическом режиме или в непрерывном режиме. Этот растворитель может удаляться при пониженном давлении (например, при приблизительно любом давлении из давлений 25 мм ртутного столба, 30 мм ртутного столба, 40 мм ртутного столба, 50 мм ртутного столба, 100 мм ртутного столба, 200 мм ртутного столба или 300 мм ртутного столба). Количество времени, используемого для удаления растворителя при пониженном давлении, может корректироваться на основе объема готовой формы. Например, для готовой формы, получаемой в масштабе 300 мл, этот растворитель может быть удален при приблизительно 1-300 мм ртутного столба (например, приблизительно при любом из давлений 5-100 мм ртутного столба, 10-50 мм ртутного столба, 20-40 мм ртутного столба или 25 мм ртутного столба) в течение приблизительно 5 - приблизительно 60 минут (например, приблизительно при любом периоде времени из 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 16, 18, 20, 25 или 30 минут).

Если желательно, раствор альбумина человека может быть добавлен к этой дисперсии для коррекции отношения альбумина к рапамицину или для коррекции концентрации рапамицина в этой дисперсии. Например, раствор сывороточного альбумина человека (например, 25% масса/объем) может быть добавлен для коррекции отношения сывороточного альбумина человека к рапамицину до любого отношения из приблизительно 18:1, 15:1, 14:1, 13:1, 12:1, 11:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7,5:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1 или 3:1. Например, раствор сывороточного альбумина человека (например, 25% масса/объем) или другой раствор добавляют для коррекции концентрации рапамицина в этой дисперсии до приблизительно 0,5 мг/мл, 1,3 мг/мл, 1,5 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл или 50 мг/мл. Эта дисперсия может быть серийно отфильтрована через множественные фильтры, такие как комбинация фильтров 1,2 мкм и 0,8/0,2 мкм; комбинация фильтров 1,2 мкм, 0,8 мкм, 0,45 мкм и 0,22 мкм; комбинация фильтров 1,2 мкм, 0,8 мкм, 0,45 мкм и 0,22 мкм; или комбинация любых других фильтров, известных в данной области. Полученная дисперсия может быть дополнительно лиофилизирована. Эти композиции наночастиц могут быть получены с использованием периодического процесса или непрерывного процесса (например, получения композиции в крупном масштабе).

Если желательно, в эту композицию может быть также включена вторая терапия (например, одно или несколько соединений, применимых для лечения рака молочной железы), антимикробный агент, сахар и/или стабилизирующий агент. Этот дополнительный агент может быть либо смешан с рапамицином и/или белком-носителем во время приготовления композиции рапамицин/носитель, либо добавлен после получения композиции рапамицин/белок-носитель. Например, этот агент может быть добавлен вместе с водной средой, используемой для воссоздания/суспендирования композиции рапамицин/белок-носитель или добавлен к водной суспензии ассоциированного с белком-носителем рапамицина. В некоторых вариантах осуществления этот агент смешивают с композицией рапамицин/белок-носитель перед лиофилизацией. В некоторых вариантах осуществления этот агент добавляют к лиофилизированной композиции фармацевтический агент/белок-носитель. В некоторых вариантах осуществления когда добавление этого агента изменяет рН этой композиции, этот рН в композиции обычно (но необязательно) доводят до желаемого рН. Примерные величины рН этих композиций находятся, например, в диапазоне приблизительно 5 - приблизительно 8,5. В некоторых вариантах осуществления рН этой композиции доводят до приблизительно 6, но не менее 6, в том числе, например, не менее 6,5, 7 или 8 (например, приблизительно 8).

Это изобретение обеспечивает также способы приготовления описанных здесь комбинированных терапий для применения в лечении рака. Например, обеспечен способ приготовления композиции, содержащей рапамицин или его производное, белок-носитель (например, альбумин) и вторую терапию, комбинированием (например, смешиванием) композиции, содержащей рапамицин или его производное и белок-носитель, со второй терапией (например, одним или несколькими другими фармацевтически активными агентами для лечения рака). Если желательно, в эту композицию может быть включен антимикробный агент, сахар и/или стабилизирующий агент.

Если нет других указаний, значения всех технических и научных терминов, используемых здесь, являются значениями, обычно понимаемыми специалистом, квалифицированным в области, к которой относится это изобретение. Квалифицированному в данной области специалисту будет также понятно, что любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным здесь способам, могут быть также использованы в практике или испытании этого изобретения.

Это описание будет наиболее хорошо понятным в свете цитируемых здесь ссылок. Описания всех публикаций, патентов, заявок на патенты, на которые делаются ссылки, включены здесь в качестве ссылки в их полном объеме.

Следующие примеры обеспечены для иллюстрации, но не для ограничения этого изобретения.

ПРИМЕРЫ

Примеры, которые, как предполагается, должны быть только примерами этого изобретения и, следовательно, не должны рассматриваться как ограничивающие каким-либо образом это изобретение, описывают и подробно объясняют аспекты и варианты осуществления обсуждаемого выше изобретения. Эти примеры не должны означать, что приведенные ниже эксперименты являются всеми и единственными выполненными экспериментами. Были предприняты попытки гарантии точности в отношении используемых чисел (например, количеств, температуры и т.д.), но должны учитываться некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если нет других указаний, части являются массовыми частями, молекулярная масса является средневесовой молекулярной массой, температура приведена в градусах Цельсия, а давление является атмосферным или близким к атмосферному.

Пример 1: Примерные способы для образования композиций наночастиц с рапамицином и альбумином

Пример 1-А

Этот пример демонстрирует приготовление фармацевтической композиции, содержащей рапамицин и альбумин, в которой концентрация рапамицина была 8 мг/мл в этой эмульсии, и готовую форму получали в масштабе 300 мл. Рапамицин (2400 мг) растворяли в 12 мл смеси хлороформ/трет-бутанол. Этот раствор добавляли затем в 288 мл раствора сывороточного альбумина человека (3% масса/объем). Эту смесь гомогенизировали в течение 5 минут при 10000 об/мин (Vitris homogenizer model Tempest I.Q.) для образования грубой эмульсии и затем переносили в гомогенизатор высокого давления. Эмульгирование выполняли при 20000 фунтах на квадратный дюйм с рециркуляцией этой эмульсии. Полученную систему переносили в Rotavap, и этот растворитель быстро удаляли при 40°С при пониженном давлении (25 мм рт. ст.). Полученная дисперсия была полупрозрачной. На этой стадии к дисперсии добавляли раствор сывороточного альбумина для коррекции соотношения сывороточного альбумина человека и рапамицина. Эту дисперсию серийно фильтровали через множественные фильтры. Размер отфильтрованного препарата был равен 85-100 нм (Zav, Malvern Zetasizer). Эту дисперсию дополнительно лиофилизировали (FTS Systems, Dura-Dry μP, Stone Ridge, New York) в течение 60 часов. Полученный фильтровальный осадок легко воссоздавали до исходной дисперсии добавлением стерильной воды или 0,9% (масса/объем) стерильного солевого раствора. Размер частиц после воссоздания был таким же, как и размер частиц перед лиофилизацией.

Пример 1-В

Этот пример демонстрирует приготовление фармацевтической композиции, содержащей рапамицин и альбумин, в которой концентрация рапамицина была 8,3 мг/мл в этой эмульсии, и готовую форму получали в масштабе 200 мл. Рапамицин (1660 мг) растворяли в 8,5 мл смеси хлороформ/этанол. Этот раствор добавляли затем в 191,5 мл раствора сывороточного альбумина человека (6% масса/объем). Эту смесь гомогенизировали в течение 5 минут при 10000 об/мин (Vitris homogenizer model Tempest I.Q.) для образования грубой эмульсии и затем переносили в гомогенизатор высокого давления. Эмульгирование выполняли при 20000 фунтах на квадратный дюйм с рециркуляцией этой эмульсии. Полученную систему переносили в Rotavap, и этот растворитель быстро удаляли при 40оС при пониженном давлении (25 мм рт. ст.). Полученную дисперсию серийно фильтровали. Размер отфильтрованного при 0,22 мкм препарата был равен 85 нм (Zav, Malvern Zetasizer). Эту дисперсию дополнительно лиофилизировали (FTS Systems, Dura-Dry μP, Stone Ridge, New York) в течение 60 часов. Полученный фильтровальный осадок легко воссоздавали до исходной дисперсии добавлением 0,9% (масса/объем) стерильного солевого раствора. Размер частиц после воссоздания был таким же, что и размер частиц перед лиофилизацией.

Пример 1-С

Этот пример демонстрирует приготовление фармацевтической композиции, содержащей рапамицин и альбумин, в которой концентрация рапамицина была 16,2 мг/мл в этой эмульсии, и готовую форму получали в масштабе 200 мл. Рапамицин (3240 мг) растворяли в 16 мл смеси хлороформ/этанол. Этот раствор добавляли затем в 184 мл раствора сывороточного альбумина человека (6% масса/объем). Эту смесь гомогенизировали в течение 5 минут при 10000 об/мин (Vitris homogenizer model Tempest I.Q.) для образования грубой эмульсии и затем переносили в гомогенизатор высокого давления. Эмульгирование выполняли при 20000 фунтах на квадратный дюйм с рециркуляцией этой эмульсии. Полученную систему переносили в Rotavap, и этот растворитель быстро удаляли при 40°С при пониженном давлении (25 мм рт. ст.). На этой стадии, к дисперсии добавляли сывороточный альбумин человека и объем дисперсии доводили до 400 мл для коррекции соотношения сывороточного альбумина человека и рапамицина и для коррекции концентрации альбумина. Эту дисперсию серийно фильтровали. Размер отфильтрованного при 0,22 мкм препарата был равен 99 нм (Zav, Malvern Zetasizer). Эту дисперсию дополнительно лиофилизировали (FTS Systems, Dura-Dry μP, Stone Ridge, New York) в течение 60 часов. Полученный фильтровальный осадок легко воссоздавали до исходной дисперсии добавлением 0,9% (масса/объем) стерильного солевого раствора. Размер частиц после воссоздания был таким же, что размер частиц перед лиофилизацией.

Пример 1-D

Этот пример демонстрирует приготовление фармацевтической композиции, содержащей рапамицин и альбумин, в которой концентрация рапамицина была 8,2 мг/мл в этой эмульсии, и готовую форму получали в масштабе 40 мл. Рапамицин (328 мг) растворяли в 1,8 мл смеси хлороформ/этанол. Этот раствор добавляли затем в 38,2 мл раствора сывороточного альбумина человека (6% масса/объем). Эту смесь гомогенизировали в течение 5 минут при 10000 об/мин (Vitris homogenizer model Tempest I.Q.) для образования грубой эмульсии и затем переносили в гомогенизатор высокого давления. Эмульгирование выполняли при 20000 фунтах на квадратный дюйм с рециркуляцией этой эмульсии. Полученную систему переносили в Rotavap, и этот растворитель быстро удаляли при 40°С при пониженном давлении (40 мм рт. ст.). Эту дисперсию серийно фильтровали. Размер отфильтрованного при 0,22 мкм препарата был равен 108 нм (Zav, Malvern Zetasizer). Было обнаружено, что эта жидкая суспензия была стабильной при 4°С и 25°С по меньшей мере в течение 48 часов.

Пример 1-Е

Этот пример демонстрирует приготовление фармацевтической композиции, содержащей рапамицин и альбумин, в которой концентрация рапамицина была 8,5 мг/мл в этой эмульсии, и готовую форму получали в масштабе 30 мл. Рапамицин (255 мг) растворяли в 1,35 мл смеси хлороформ/этанол. Этот раствор добавляли затем в 28,7 мл раствора сывороточного альбумина человека (6% масса/объем). Эту смесь гомогенизировали в течение 5 минут при 10000 об/мин (Vitris homogenizer model Tempest I.Q.) для образования грубой эмульсии и затем переносили в гомогенизатор высокого давления. Эмульгирование выполняли при 20000 фунтах на квадратный дюйм с рециркуляцией этой эмульсии. Полученную систему переносили в Rotavap, и этот растворитель быстро удаляли при 40°С при пониженном давлении (40 мм рт. ст.). Эту дисперсию серийно фильтровали. Размер отфильтрованного при 0,22 мкм препарата был равен 136 нм (Zav, Malvern Zetasizer). Было обнаружено, что эта жидкая суспензия была стабильной при 4°С и 25°С по меньшей мере в течение 24 часов.

Пример 1-F

Этот пример демонстрирует приготовление фармацевтической композиции, содержащей рапамицин и альбумин, в которой концентрация рапамицина была 9,2 мг/мл в этой эмульсии, и готовую форму получали в масштабе 20 мл. Рапамицин (184 мг) растворяли в 1,0 мл смеси хлороформ/этанол. Этот раствор добавляли затем в 19,0 мл раствора сывороточного альбумина человека (7% масса/объем). Эту смесь гомогенизировали в течение 5 минут при 10000 об/мин (Vitris homogenizer model Tempest I.Q.) для образования грубой эмульсии и затем переносили в гомогенизатор высокого давления. Эмульгирование выполняли при 20000 фунтах на квадратный дюйм с рециркуляцией этой эмульсии. Полученную систему переносили в Rotavap, и этот растворитель быстро удаляли при 40оС при пониженном давлении (40 мм рт. ст.). Эту дисперсию серийно фильтровали. Размер отфильтрованного при 0,22 мкм препарата был равен 124 нм (Zav, Malvern Zetasizer). Было обнаружено, что эта жидкая суспензия была стабильной при 4°С и 25°С по меньшей мере в течение 24 часов.

Пример 1-G

Этот пример демонстрирует приготовление фармацевтической композиции, содержащей рапамицин и альбумин, в которой концентрация рапамицина была 8,4 мг/мл в этой эмульсии, и готовую форму получали в масштабе 20 мл. Рапамицин (168 мг) растворяли в 1,2 мл смеси хлороформ/этанол. Этот раствор добавляли затем в 18,8 мл раствора сывороточного альбумина человека (6% масса/объем). Эту смесь гомогенизировали в течение 5 минут при 10000 об/мин (Vitris homogenizer model Tempest I.Q.) для образования грубой эмульсии и затем переносили в гомогенизатор высокого давления. Эмульгирование выполняли при 20000 фунтах на квадратный дюйм с рециркуляцией этой эмульсии. Полученную систему переносили в Rotavap, и этот растворитель быстро удаляли при 40°С при пониженном давлении (40 мм рт. ст.). Эту дисперсию серийно фильтровали. Размер отфильтрованного при 0,22 мкм препарата был равен 95 нм (Zav, Malvern Zetasizer).

Пример 1-Н

Этот пример демонстрирует приготовление фармацевтической композиции, содержащей рапамицин и альбумин, в которой концентрация рапамицина была 8,2 мг/мл в этой эмульсии, и готовую форму получали в масштабе 20 мл. Рапамицин (164 мг) растворяли в 0,9 мл смеси хлороформ/этанол. Этот раствор добавляли затем в 19,1 мл раствора сывороточного альбумина человека (8% масса/объем). Эту смесь гомогенизировали в течение 5 минут при 10000 об/мин (Vitris homogenizer model Tempest I.Q.) для образования грубой эмульсии и затем переносили в гомогенизатор высокого давления. Эмульгирование выполняли при 20000 фунтах на квадратный дюйм с рециркуляцией этой эмульсии. Полученную систему переносили в Rotavap, и этот растворитель быстро удаляли при 40°С при пониженном давлении (40 мм рт. ст.). Эту дисперсию серийно фильтровали. Размер отфильтрованного при 0,22 мкм препарата был равен 124 нм (Zav, Malvern Zetasizer).

Пример 1-I

Этот пример демонстрирует приготовление фармацевтической композиции, содержащей рапамицин и альбумин, в которой концентрация рапамицина была 6,6 мг/мл в этой эмульсии, и готовую форму получали в масштабе 20 мл. Рапамицин (132 мг) растворяли в 0,8 мл смеси хлороформ/этанол. Этот раствор добавляли затем в 19,2 мл раствора сывороточного альбумина человека (5% масса/объем). Эту смесь гомогенизировали в течение 5 минут при 10000 об/мин (Vitris homogenizer model Tempest I.Q.) для образования грубой эмульсии и затем переносили в гомогенизатор высокого давления. Эмульгирование выполняли при 20000 фунтах на квадратный дюйм с рециркуляцией этой эмульсии. Полученную систему переносили в Rotavap, и этот растворитель быстро удаляли при 40°С при пониженном давлении (40 мм рт. ст.). Эту дисперсию серийно фильтровали. Размер отфильтрованного при 0,22 мкм препарата был равен 129 нм (Zav, Malvern Zetasizer).

Пример 1-J

Этот пример демонстрирует приготовление фармацевтической композиции, содержащей рапамицин и альбумин, в которой концентрация рапамицина была 4,0 мг/мл в этой эмульсии, и готовую форму получали в масштабе 20 мл. Рапамицин (80 мг) растворяли в 0,8 мл смеси хлороформ/этанол. Этот раствор добавляли затем в 19,2 мл раствора сывороточного альбумина человека (3% масса/объем). Эту смесь гомогенизировали в течение 5 минут при 10000 об/мин (Vitris homogenizer model Tempest I.Q.) для образования грубой эмульсии и затем переносили в гомогенизатор высокого давления. Эмульгирование выполняли при 20000 фунтах на квадратный дюйм с рециркуляцией этой эмульсии. Полученную систему переносили в Rotavap, и этот растворитель быстро удаляли при 40°С при пониженном давлении (40 мм рт. ст.). Эту дисперсию серийно фильтровали. Размер отфильтрованного при 0,22 мкм препарата был равен 108 нм (Zav, Malvern Zetasizer).

Пример 1-К

Этот пример демонстрирует приготовление фармацевтической композиции, содержащей рапамицин и альбумин, в которой концентрация рапамицина была 4,0 мг/мл в этой эмульсии, и готовую форму получали в масштабе 20 мл. Рапамицин (80 мг) растворяли в 0,8 мл смеси хлороформ/этанол. Этот раствор добавляли затем в 19,2 мл раствора сывороточного альбумина человека (1% масса/объем). Эту смесь гомогенизировали в течение 5 минут при 10000 об/мин (Vitris homogenizer model Tempest I.Q.) для образования грубой эмульсии и затем переносили в гомогенизатор высокого давления. Эмульгирование выполняли при 20000 фунтах на квадратный дюйм с рециркуляцией этой эмульсии. Полученную систему переносили в Rotavap, и этот растворитель быстро удаляли при 40оС при пониженном давлении (40 мм рт. ст.). Эту дисперсию серийно фильтровали. Размер отфильтрованного при 0,22 мкм препарата был равен 99 нм (Zav, Malvern Zetasizer).

Пример 1-L

Этот пример демонстрирует приготовление фармацевтической композиции, содержащей рапамицин и альбумин, в которой концентрация рапамицина была 5,0 мг/мл в этой эмульсии, и готовую форму получали в масштабе 20 мл. Рапамицин (100 мг) растворяли в 0,8 мл смеси хлороформ/этанол. Этот раствор добавляли затем в 19,2 мл раствора сывороточного альбумина человека (3% масса/объем). Эту смесь гомогенизировали в течение 5 минут при 10000 об/мин (Vitris homogenizer model Tempest I.Q.) для образования грубой эмульсии и затем переносили в гомогенизатор высокого давления. Эмульгирование выполняли при 20000 фунтах на квадратный дюйм с рециркуляцией этой эмульсии. Полученную систему переносили в Rotavap, и этот растворитель быстро удаляли при 40°С при пониженном давлении (40 мм рт. ст.). Эту дисперсию серийно фильтровали. Размер отфильтрованного при 0,22 мкм препарата был равен 146 нм (Zav, Malvern Zetasizer).

Пример 1-М

Этот пример демонстрирует приготовление фармацевтической композиции, содержащей рапамицин и альбумин, в которой концентрация рапамицина была 4,0 мг/мл в этой эмульсии, и готовую форму получали в масштабе 20 мл. Рапамицин (80 мг) растворяли в 0,8 мл смеси хлороформ/этанол. Этот раствор добавляли затем в 19,2 мл раствора сывороточного альбумина человека (3% масса/объем). Эту смесь гомогенизировали в течение 5 минут при 10000 об/мин (Vitris homogenizer model Tempest I.Q.) для образования грубой эмульсии и затем переносили в гомогенизатор высокого давления. Эмульгирование выполняли при 20000 фунтах на квадратный дюйм с рециркуляцией этой эмульсии. Полученную систему переносили в Rotavap, и этот растворитель быстро удаляли при 40°С при пониженном давлении (40 мм рт. ст.). Эту дисперсию серийно фильтровали. Размер отфильтрованного при 0,22 мкм препарата был равен 129 нм (Zav, Malvern Zetasizer).

Пример 1-N

Этот пример демонстрирует приготовление фармацевтической композиции, содержащей рапамицин и альбумин, в которой концентрация рапамицина была 4,0 мг/мл в этой эмульсии и готовую форму получали в масштабе 20 мл. Рапамицин (80 мг) растворяли в 0,8 мл смеси хлороформ/этанол. Этот раствор добавляли затем в 19,2 мл раствора сывороточного альбумина человека (3% масса/объем). Эту смесь гомогенизировали в течение 5 минут при 10000 об/мин (Vitris homogenizer model Tempest I.Q.) для образования грубой эмульсии и затем переносили в гомогенизатор высокого давления. Эмульгирование выполняли при 20000 фунтах на квадратный дюйм с рециркуляцией этой эмульсии. Полученную систему переносили в Rotavap, и этот растворитель быстро удаляли при 40°С при пониженном давлении (40 мм рт. ст.). Эту дисперсию серийно фильтровали. Размер отфильтрованного при 0,22 мкм препарата был равен 166 нм (Zav, Malvern Zetasizer).

Пример 1-О

Этот пример демонстрирует приготовление фармацевтической композиции, содержащей рапамицин и альбумин, в которой концентрация рапамицина была 4,0 мг/мл в этой эмульсии, и готовую форму получали в масштабе 20 мл. Рапамицин (80 мг) растворяли в 0,8 мл смеси хлороформ/этанол. Этот раствор добавляли затем в 19,2 мл раствора сывороточного альбумина человека (3% масса/объем). Эту смесь гомогенизировали в течение 5 минут при 10000 об/мин (Vitris homogenizer model Tempest I.Q.) для образования грубой эмульсии и затем переносили в гомогенизатор высокого давления. Эмульгирование выполняли при 20000 фунтах на квадратный дюйм с рециркуляцией этой эмульсии. Полученную систему переносили в Rotavap, и этот растворитель быстро удаляли при 40°С при пониженном давлении (40 мм рт. ст.). Эту дисперсию серийно фильтровали. Размер отфильтрованного при 0,22 мкм препарата был равен 90 нм (Zav, Malvern Zetasizer).

Пример 1-Р

Этот пример демонстрирует приготовление фармацевтической композиции, содержащей рапамицин и альбумин, в которой концентрация рапамицина была 4,0 мг/мл в этой эмульсии, и готовую форму получали в масштабе 20 мл. Рапамицин (80 мг) растворяли в 0,8 мл смеси хлороформ/этанол. Этот раствор добавляли затем в 19,2 мл раствора сывороточного альбумина человека (3% масса/объем). Эту смесь гомогенизировали в течение 5 минут при 10000 об/мин (Vitris homogenizer model Tempest I.Q.) для образования грубой эмульсии и затем переносили в гомогенизатор высокого давления. Эмульгирование выполняли при 20000 фунтах на квадратный дюйм с рециркуляцией этой эмульсии. Полученную систему переносили в Rotavap, и этот растворитель быстро удаляли при 40°С при пониженном давлении (40 мм рт. ст.). Эту дисперсию серийно фильтровали. Размер отфильтрованного при 0,22 мкм препарата был равен 81 нм (Zav, Malvern Zetasizer).

Пример 1-Q

Этот пример демонстрирует приготовление фармацевтической композиции, содержащей рапамицин и альбумин. Рапамицин (30 мг) растворяли в 2 мл смеси хлороформ/этанол. Этот раствор добавляли затем в 27 мл раствора сывороточного альбумина человека (3% масса/объем). Эту смесь гомогенизировали в течение 5 минут при 10000 об/мин (Vitris homogenizer model Tempest I.Q.) для образования грубой эмульсии и затем переносили в гомогенизатор высокого давления. Эмульгирование выполняли при 9000-40000 фунтах на квадратный дюйм с рециркуляцией этой эмульсии в течение по меньшей мере 5 циклов. Полученную систему переносили в Rotavap, и этот растворитель быстро удаляли при 40°С при пониженном давлении (30 мм рт. ст.). Полученная дисперсия была полупрозрачной, и типичный средний диаметр полученных частиц находился в диапазоне 50-220 нм (Z-average, Malvern Zetasizer). Эту дисперсию дополнительно лиофилизировали в течение 48 часов. Полученный фильтровальный осадок легко воссоздавали в исходную дисперсию добавлением стерильной воды или стерильного солевого раствора. Размер частиц после воссоздания был таким же, что и размер перед лиофилизацией.

Если желательно, другие композиции этого изобретения (например, композиции, которые содержат производные рапамицина или белки-носители, другие, чем сывороточный альбумин человека) могут быть приготовлены с использованием этих способов или вариации этих способов. Должно быть понятно, что количества, типы и пропорции лекарственного средства, растворителей и белков, используемые в этих примерах, никоим образом не являются ограничивающими.

Пример 2А: Токсикология и фармакокинетические исследования Nab-рапамицина

Общую токсичность Nab-рапамицина определяли в исследовании диапазонов доз в крысах Sprague-Dawley. Используемыми уровнями доз были 0, 15, 45, 90 и 180 мг/кг со схемой q4dx3. Фармакокинетику Nab-рапамицина исследовали также в крысах Sprague-Dawley при уровнях доз 1 (N=3), 15 (N=4), 30 (N=3) и 45 мг/kg (N=4). Пробы крови собирали перед введением доз (фон) и после введения доз в следующих временных точках: 1, 5, 10, 15, 30 и 45 минут и 1, 4, 8, 24, 36 и 48 часов. Пробы плазмы анализировали на рапамицин с использованием LC/MS.

Nab-рапамицин был нетоксичным при наивысшей дозе 180 мг/кг при схеме введения q4dx3. Не наблюдали изменений в химии крови или CBC (полном клиническом анализе крови). Не наблюдали гиперхолистеринемии и гипертриглицеридемии. Как показано на фигурах 1 и 2С, Nab-рапамицин обнаруживал линейную фармакокинетику в отношении дозы и быстрое экстраваскулярное распределение, как показано большими Vss и Vz. Cmax и AUCinf Nab-рапамицина были пропорциональны дозе (фигуры 2A и 2B соответственно).

Если желательно, в этих анализах на токсичность и фармакокинеику могут быть испытаны и другие композиции этого изобретения (например, композиции, которые содержат производные рапамицина или белки-носители, другие, чем сывороточный альбумин человека).

Пример 2В: Токсикология и фармакокинетические исследования Nab-рапамицина

Общую токсичность Nab-рапамицина определяли в исследовании диапазонов доз в крысах Sprague-Dawley. Nab-рапамицин вводили внутривенно при 0, 20, 40, 90, 120 и 180 мг/кг со схемой введения q4d×3 в дни 1, 5 и 9 (n=20). Nab-рапамицин хорошо переносился при уровнях доз до 90 мг/кг (540 мг/м2) при схеме введения доз q4d×3. Наблюдали 20% и 100% смертность среди наивысших доз 120 мг/кг и 180 мг/кг. Не наблюдали гиперхолистеринемии и гипертриглицеридемии.

Фармакокинетику Nab-рапамицина исследовали также в крысах Sprague-Dawley при уровнях доз 1 (N=5), 15 (N=4), 30 (N=3) и 45 мг/kg (N=4). Пробы крови собирали перед введением доз (фон) и после введения доз в следующих временных точках: 1, 5, 10, 15, 30 и 45 минут и 1, 4, 8, 24, 36 и 48 часов. Пробы плазмы анализировали на рапамицин с использованием LC/MS.

Nab-рапамицин обнаруживал очень быструю фазу распределения и большие Vz и Vss. The Cmax и AUCinf Nab-рапамицина были пропорциональны дозе. См. фигуру 1. PK Nab-рапамицина подобна РК Nab-паклитаксела и Nab-доцетаксела. Фигура 2D показывает log-линейный график концентрации в крови при введении IV крысам при уровнях доз 15 мг/кг, 30 мг/кг и 45 мг/кг.

Пример 3: Ингибирование клеток рака молочной железы с использованием Nab-рапамицина

Противоопухолевую активность Nab-рапамицина испытывали с использованием ксенотрансплантата карциномы молочной железы человека в мышах. Опухоли MX-1 имплантировали подкожно в правый и левый бока самки бестимусных мышей (4-5 на группу) и давали им расти до 100 мм3. Затем этим мышам вводили внутривенно либо солевой раствор, либо Nab-рапамицин при уровне дозы 40 мг/кг со схемой введения три раза в неделю в течение 4 недель. Объем дозы был равен 2 мл/кг. Результаты роста опухолей анализировали при помощи ANOVA.

Nab-рапамицин был высокоэффективным против рака молочной железы, достигая ингибирования роста опухолей 88% против ксенотрансплантата MX-1 (p<0,0001 в сравнении с контролем, ANOVA; фигура 3A). Не наблюдали значимой потери массы в мышах из группы Nab-рапамицина при 40 мг/кг (фигура 3B). Таким образом, Nab-рапамицин хорошо переносился даже при наивысшей дозе 180 мг/кг со схемой введения q4d×3, обнаруживал линейную фармакокинетику и был высокоэффективным против модели рака молочной железы in vivo.

Если желательно, в этой модели животного для определения их способности лечить рак молочной железы in vivo могут быть испытаны и другие композиции этого изобретения (например, композиции, которые содержат производные рапамицина или белки-носители, другие, чем сывороточный альбумин человека).

Пример 4: Применение клинических исследований человека для определения способности композиций этого изобретения лечить, стабилизировать, предотвращать и/или задерживать рак

Если желательно, любая из описанных здесь композиций может быть также испытана в людях для определения способности этих композиций лечить, стабилизировать, предотвращать и/или задерживать рак (например, рак молочной железы). Для этих клинических испытаний могут быть использованы стандартные способы.

В одном примерном способе субъектов (например, здоровых субъектов, субъектов с раком, таким как рак молочной железы, или субъектов, находящихся при риске такого рака, как рак молочной железы) зачисляли в исследование фазы I переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики Nab-рапамицина или его производного с использованием стандартных протоколов. Например, могут испытываться увеличивающиеся дозы рапамицина или его производного до приблизительно 250 мг/м2 в виде части композиции этого изобретения. Затем выполняют двойное слепое рандомизированное испытание фазы II для определения эффективности Nab-рапамицина или его производного. Если желательно, активность Nab-рапамицин или его производного может сравниваться с активностью другого лечения рака (например, рака молочной железы). Альтернативно или дополнительно, эффективность комбинации Nab-рапамицина или его производного и другого лечения рака (например, рака молочной железы) может сравниваться с эффективностью каждого лечения, используемого отдельно.

Пример 5: Линии клеток множественной миеломы (ММ) для применения в определении активности Nab-рапамицина

Интерлейкин-6 (IL-6) и инсулиноподобный фактор роста (IGF-1) играют ключевую роль в росте, выживании и устойчивости к лекарственным средствам в клетках множественной миеломы (MM). Кроме того, их секреция в стромальных клетках костного мозга (BMSC) положительно регулируется прикреплением клеток ММ. IL-6 и IGF-1 опосредуют клетки MM посредством активации каскадов передачи сигнала митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и фосфатидилинозитол-3'-киназы/Akt-киназы (PI3-K/Akt). Несколько исследований показывают, что передача сигнала PI3-K/Akt опосредует рост, выживание, миграцию и регуляцию клеточного цикла в ММ. Активированная Akt, в свою очередь, фосфорилирует находящиеся далее в каскаде молекулы-мишени, в том числе фактор транскрипции forkhead (FKHR), киназу гликогенсинтазы (GSK)-3β и мишень рапамицина млекопитающих (mTOR).

Линии клеток ММ могут быть использованы в стандартных анализах на основе клеток для испытания способности любой из композиций наночастиц этого изобретения (например, наночастиц, содержащих рапамицин и белок-носитель, такой как альбумин) для лечения MM. Эти композиции наночастиц данного изобретения являются желательными, так как они могут позволять доставку рапамицина при более высоких дозах с улучшенной эффективностью.

Для этих анализов на основе клеток, линии клеток ММ человека RPMI 8226 и U266 получают из Американской Коллекции Типовых Культур (American Type Culture Collection (ATCC) of Rockville, Md). Полученные из пациента клетки ММ очищают от проб BM пациента, как описано Y. T. Tai, G. Teoh, Y. Shima, et al., J. Immunol. Methods 235: 11, 2000. Линии клеток MM человека культивируют в среде RPMI-1640 (Sigma Chemical, St. Louis, Mo.), содержащей 10% фетальную телячью сыворотку (ФТС), 2 ммоль/л L-глутамина (L-glut, GIBCO, Grand Island, N. Y.), 100 Е/мл пенициллина и 100 мг/мл стрептомицина (P/S, GIBCO). Клетки пациента MM являются 95% клетками CD38+, CD45RA-. Стромальные клетки костного мозга (BMSC) готовят из пунктатов пациентов ММ, а также здоровых доноров, как описано D. Gupta, S. Treon, Y. Shima, et al. in Leukemia, 2001 и S. Gartner and H. S. Kaplan in Proc. Nag. Acad. Sci. USA 77:4756, 1980. Клетки культивируют в модифицированной Дульбекко среде Исков, содержащей 20% ФТС, 2 ммоль/л L-глутамина и 100 мкг/мл P/S. Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC P168) приобретают из Clonetics, Biowhittaker и поддерживают в среде EGM-2MV (Clonetics, Biowhittaker). Наночастицы, содержащие рапамицин и белок-носитель (такой как альбумин), разбавляют в культуральной среде до концентраций в диапазоне, например, 0,01-100 мкМ.

Пример 6: Панель устойчивых к лекарственным средствам линий клеток ММ и клеток первичной опухоли ММ для применения в определении активности Nab-рапамицина

Эффективность композиций наночастиц этого изобретения может дополнительно оцениваться в устойчивых к лекарственным средствам клеточных линиях. Применение устойчивых к лекарственным средствам клеток облегчает определение потенциальных субпопуляций пациентов с раком, которые могут эффективно лечиться с использованием композиций наночастиц этого изобретения. Активность любой из композиций наночастиц этого изобретения (например, наночастиц, содержащих рапамицин и белок-носитель, такой как альбумин) может оцениваться в панели чувствительных к лекарственным средствам и устойчивых к лекарственным средствам линий клеток ММ человека при помощи стандартных способов. Примерные линии клеток включают в себя дексаметазон (Dex)-чувствительную линию клеток MM-1S, Dex-устойчивую линию клеток MM-1R; исходную химио-чувствительную линию клеток ММ RPMI-8226/S и ее химио-устойчивые сублинии клеток RPMI-8226/Dox40 (доксорубицин-устойчивую), RPMI-8226/MR20 (митоксантрон-устойчивую) и RPMI-8226/LR5 (мелфалан-устойчивую); MM-1S-TR15 является TRAIL/Apo2L-устойчивой сублинией; клетки MM-SAR-1 (также называемые MM-SA-1), которые являются клетками первичной опухоли ММ из пациента, устойчивого к ингибитору протеасом бортезомиду (PS-341) (клетками, которые сохраняют устойчивость in vitro к PS-341); клетки OCI-My-5; клетки S6B45; ARD; ARK; ARP-1; OPM-1; OPM-6; K620; LP-1; U266 и клетки NCI-H929. Все клетки культивируют в среде RPMI 1640 (Life Technologies, Grand Island, NY), дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой, L-глутамином, пенициллином и стрептомицином (Life Technologies).

Клетки первичной опухоли MM могут быть выделены дополнительно из пунктатов костного мозга (BM) пациентов, которые устойчивы к общепринятым (на основе стероидов и цитотоксической химиотерапии) агентам и более недавно разработанным анти-ММ-агентам (например, талидомиду или ингибиторам протеасом). Эти устойчивые клетки первичной опухоли ММ собирают из пациентов, как описано выше в примере 4.

Пример 7: Анализы сокультуры клеток ММ со стромальными клетками костного мозга (BMSC), обработанными Nab-рапамицином

При прикреплении к BMSC клетки MM уменьшали чувствительность к общепринятым анти-ММ-терапиям, таким как дексаметазон или цитотоксические химиотерапевтические средства (Chauhan D. et al., Blood 1996, 87, 1104-1112). Эта форма устойчивости к лекарственным средствам считается ключевой причиной того, почему пациенты ММ в конечном счете обнаруживают рецидивы, когда они получают лечение на основе введения глюкокортикоидов и/или цитотоксической терапии. Таким образом, любая из композиций наночастиц этого изобретения (например, наночастицы, содержащие рапамицин и белок-носитель, такой как альбумин) может быть испытана для определения, преодолевают ли они молекулярные последствия взаимодействия BMSC с клетками ММ и достигают ли они анти-MM-активности в этом контексте. В частности, анализ сокультуры in vitro выполняют с использованием клеток ММ с BMSC, как описано ранее. BMSC выращивают на 24-луночных чашках до конфлюэнтности. После промываний бессывороточной средой, клетки первичной опухоли (с большей, чем 95% чистотой в CD138+ клетках), выделенные из ММ-пациентов, добавляют в BMSC-покрытые или контрольные лунки, как описано ранее (Uchiyama H. et al., Blood 1993, 82, 3712-3720; Mitsiades N. et al., Blood 2003, 101, 4055-4062) и инкубируют в течение 48 часов в присутствии или в отсутствие композиции наночастиц этого изобретения, такой как Nab-рапамицин. Выполняют проточный цитометрический анализ для детектирования CD138+ популяции жизнеспособных клеток ММ и действие этой композиции наночастиц на жизнеспособность клеток ММ выражают в виде процента жизнеспособных клеток в сравнении с соответствующими обработанными носителем культурами.

Пример 8: Калориметический анализ выживания с использованием МТТ клеток культуры ткани, обработанных Nab-рапамицином

В этом примере оценивают действие композиции наночастиц этого изобретения (например, наночастиц, содержащих рапамицин и белок-носитель, такой как альбумин) на жизнеспособность и выживание клеток. Выживание клеток испытывают при помощи колориметрического анализа с использованием бромида 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия (MTT; Sigma Chemical, St Louis, Mo.), описанного ранее (Mitsiades C. S. et al., Blood 2001, 98, 795-804; Mitsiades N. et al., PNAS 2002, 99, 14374-14379; Mitsiades N. et al., Blood 2003, 101, 2377-2380). Вкратце, клетки высевают в 48-луночные чашки при 70-80% конфлюэнтности в присутствии 2,5% фетальной телячьей сыворотки (ФТС) и в присутствии композиции наночастиц этого изобретения (например, наночастиц, содержащих рапамицин и белок-носитель, такой как альбумин) при конечной концентрации 0-100 нМ рапамицина или контроля ДМСО-носителя. В конце каждой обработки клетки инкубируют с 1 мг/мл МТТ в течение 4 часов при 37°С. Затем добавляют смесь изопропанола и 1 н. HCl (23:2, об./об.) при энергичном перемешивании пипеткой для растворения кристаллов формазана. Оптическую плотность красителя (А) в жизнеспособных клетках измеряют при 570 нм, с 630 нм в качестве ссылочной длины волны. Жизнеспособность клеток определяют в виде процента величины необработанного контроля. Эксперименты обычно повторяют по меньшей мере 3 раза и каждое экспериментальное условие обычно повторяют по меньшей мере в трех лунках в каждом эксперименте. Данные представлены в виде средних величин ± SD (стандартное отклонение) репрезентативных экспериментов.

Пример 9: Пролиферация клеток ММ, обработанных Nab-рапамицином

В этом примере оценивают действие композиции наночастиц этого изобретения (например, наночастиц, содержащих рапамицин и белок-носитель, такой как альбумин) на пролиферацию клеток и жизнеспособность. Для анализов пролиферации и жизнеспособности клетки ММ сначала подвергают голоданию в течение 12 часов в среде RPMI-1640, содержащей 10% фетальную телячью сыворотку, и затем высевают в 96-луночные микротитрационные паншеты (Costar, Cambridge, Mass.) в присутствии композиции наночастиц этого изобретения (например, наночастиц, содержащих рапамицин и белок-носитель, такой как альбумин) или контроля ДМСО. Пролиферацию измеряют по включению 3Н-тимидина (NEN Products, Boston, Mass.). Конкретно, клетки кратковременно метят 3Н-тимидином (0,5.muck/лунка) в течение последних 6 часов 48-часовых культур, собирают на стеклянные фильтры автоматическим харвестером клеток (Cambridge Technology, Cambridge, Mass.) и считают с использованием сцинтилляционного счетчика LKB Betaplate (Wallac, Gaithersburg, Md.). Измерение жзнеспособности клеток выполняют колориметрически при помоши анализа MTS с использованием реагента CellTiter96 One Solution Reagent (Promega, Madison, Wis.). Клетки подвергают действию MTS в течение последних 2 часов 48-часовых культур и оптическую плотность измеряют при помощи планшет-ридера ELISA (Molecular Devices Corp., Sunnyvale, Calif.) при OD 570 нм.

Пример 10: Анализ клеточного цикла клеток культуры ткани ММ, обработанных Nab-рапамицином

В этом примере оценивают действие композиции наночастиц этого изобретения (например, наночастиц, содержащих рапамицин и белок-носитель, такой как альбумин) на клеточный цикл. Клетки MM (1×106 клеток) культивируют в присутствии композиции наночастиц (например, наночастиц, содержащих рапамицин и белок-носитель, такой как альбумин) или ДМСО-контроля в течение 24, 48 и 72 часов. Затем клетки промывают забуференным фосфатом солевым раствором (ЗФР), фиксируют 70% этанолом и обрабатывают РНКазой (Sigma). Затем клетки окрашивают иодидом пропидия (PI, 5 мкг/мл) и профиль клеточного цикла определяют с использованием прграммного обеспечения М на проточном цитометре Epics (Coulter Immunology, Hialeah, Fla.).

Пример 11: Другие анализы активности клеток ММ для клеток, обработанных Nab-рапамицином

Композиция наночастиц этого изобретения (например, наночастиц, содержащих рапамицин и белок-носитель, такой как альбумин) может быть дополнительно оценена другими анализами активности, известными в данной области. Например, молекулярные механизмы анти-ММ-активностей композиции наночастиц этого изобретения могут оцениваться с использованием (но не только) характеристики клеточного цикла по расщеплению каспазами/PARP и количественного определения анти-апоптотических белков при помощи Вестерн-блоттинга.

Пример 12А: Действие Nab-рапамицина на клетки ММ человека in vivo

В этом примере оценивают действие композиции наночастиц этого изобретения (например, наночастиц, содержащих рапамицин и белок-носитель, такой как альбумин) на рост клеток ММ in vivo. Мышей инокулируют подкожно в правый бок 3x107 клеток ММ в 100 мл RPMI 1640, вместе с 100 мкл матрикса базальной мембраны из матригеля (Becton Dickinson, Bedford, Mass.). В день 6 после инъекции мышей относят к двум группам обработки, получающим композицию наночастиц этого изобретения (например, наночастиц, содержащих рапамицин и белок-носитель, такой как альбумин), или к контрольной группе. Терапию композицией наночастиц этого изобретения выполняют затем введением либо солевого раствора, либо наночастиц, содержащих рапамицин и белок-носитель, такой как альбумин, при уровне дозы 40 мг/кг со схемой три раза в неделю в течение 4 недель. Объем вводимых доз равен 2 мг/кг. Измерения при помощи калипера самых длинных перпендикулярных диаметров опухолей выполняют два раза в неделю для приближенной оценки объема этих опухолей. Животных умерщвляют, когда их опухоль достигает 2 см или когда мыши становятся умирающими. Выживание оценивают с первого дня инъекции опухоли до смерти.

Пример 12В: Действие Nab-рапамицина на клетки MM1S человека in vivo

В этом примере оценивали действие Nab-рапамицина на рост клеток MM1S in vivo. Мышей инокулировали подкожно в правый бок 3 × 107 клеток MM1S в 100 мл RPMI 1640, вместе с 100 мкл матрикса базальной мембраны из матригеля (Becton Dickinson, Bedford, Mass.). В день 6 после инъекции мышей относили к трем группам обработки, получающим Nab-рапамицин, или к контрольной группе. Животным в контрольной группе вводили 0,9% раствор NaCl (i.v.). Животным в трех группах обработки вводили Nab-рапамицин при схеме введения доз 20 или 40 мг/кг три раза в неделю или при схеме введения доз 30 мг/кг в день в течение 15 дней. Объем вводимых доз был равен 2 мг/кг. Измерения при помощи калипера самых длинных перпендикулярных диаметров опухолей выполняли два раза в неделю для приближенной оценки объема этих опухолей. Животных умерщвляли, когда их опухоль достигала 2 см или когда мыши становились умирающими. Как показано на фигуре 7, во всех трех группах обработки Nab-рапамицин был высокоэффективным против множественной миеломы.

Пример 13: Цитотоксическая активность Nab-рапамицина в комбинации с Абраксаном™ против ксенотрансплантата HT29 (карциномы ободочной кишки человека

Следующий пример описан в U. S. S.N. 11/359,286, который был подан 02/21/2006 (т.е. Публикации патента США № 2006/0263434, опубликованной 11/23/2006). Голых мышей имплантировали 106 клеток HT29 на их правых боках. Обработку начинали, как только опухоли становились пальпируемыми и имели размер, больший, чем приблизительно 100-200 мм3. Этих мышей случайным образом делили на 4 группы (n=8 на группу). Группа 1 получала солевой раствор 3 раза в неделю в течение 4 недель, i.v.; Группа 2 получала Абраксан™ при 10 мг/кг, один раз в день в течение 5 дней, i.p.; Группа 3 получала Nab-рапамицин при 40 мг/кг, 3 раза в неделю в течение 4 недель., i.v.; и Группа 4 получала как Nab-рапамицин (40 мг/кг, 3 раза в неделю в течение 4 недель, i.v.), так и Абраксан™ (10 мг/кг, один раз в день в течение 5 дней, i.p.). Как показано на фигуре 4, супрессия опухолей была большей для комбинированной терапии Абраксан™ плюс Nab-рапамицин, чем для любой из групп с единственной терапией.

Пример 14: Цитотоксическая активность Nab-рапамицина против ксенотрансплатата НТ29 (карциномы ободочной кишки) человека)

Противоопухолевую активность Nab-рапамицина испытывали с использованием ксенотрансплантата НТ29 карциномы ободочной кишки человека в мышах. Самцов бестимусных мышей (3 на группу) имплантировали 106 клеток HT29 на их правых боках и давали опухолям расти до ~100 мм3. Затем этим мышам внутривенно вводили либо DMSO при 2 мл/кг, либо Nab-рапамицин при уровне дозы 40 мг/кг при схеме введения три раза в неделю в течение 4 недель при объеме дозы 5 мл/кг. Результаты роста опухолей анализировали при помощи ANOVA.

Nab-рапамицин значимо ингибировал рост опухолей in vivo для опухолей НТ29, достигая ингибирования роста опухолей 78,9%, против ксенотрансплантата опухоли НТ29 (p=0,005 в сравнении с контролем, ANOVA; фигура 5A). -9,2% потерю массы наблюдали в мышах, получающих Nab-рапамицин при 40 мг/кг (фигура 5В).

Пример 15: Цитотоксическая активность Nab-рапамицина против ксенотрансплантата НСТ-116 (карциномы ободочной кишки) человека

Противоопухолевую активность Nab-рапамицина испытывали с использованием ксенотрансплантата НСТ-116 карциномы ободочной кишки человека в мышах. Опухоли НСТ-116 имплантировали подкожно в правые бока самцов бестимусных мышей (10 на группу) и давали опухолям расти до 100-221 мм3. Затем этим мышам внутривенно вводили либо солевой раствор, либо Nab-рапамицин при уровне дозы 40 мг/кг при схеме введения три раза в неделю в течение 4 недель при объеме дозы 10 мл/кг. Результаты роста опухолей анализировали при помощи ANOVA.

Nab-рапамицин значимо ингибировал рост опухолей in vivo для опухолей НСТ-116, достигая ингибирования роста опухолей 71%, против ксенотрансплантата опухоли НСТ-116 (p=0,0001 в сравнении с контролем, ANOVA; фигура 6A). -9,7% потерю массы наблюдали в мышах, получающих Nab-рапамицин при 40 мг/кг, что подобно -10,7% потере массы для контрольной группы (фигура 6В).

Похожие патенты RU2483714C2

название год авторы номер документа
НАНОЧАСТИЦА, СОДЕРЖАЩАЯ РАПАМИЦИН И АЛЬБУМИН, В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОРАКОВОГО АГЕНТА 2013
  • Дисэй Нейл П.
  • Соон-Шионг Патрик
  • Триеу Вуонг
RU2678448C2
КОМБИНАЦИИ И СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ АГЕНТОВ И КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ 2013
  • Дисэй Нейл П.
  • Соон-Шионг Патрик
RU2673805C2
КОМБИНАЦИЯ И СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ И КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ 2006
  • Дисэй Нейл П.
  • Соон-Шионг Патрик
RU2452482C2
КОМБИНАЦИИ И СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ И КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ 2012
  • Дисэй Нейл П.
  • Соон-Шионг Патрик
RU2632103C2
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ КОМПОЗИЦИЯМИ НАНОЧАСТИЦ ТАКСАНА И ИНГИБИТОРАМИ ХЭДЖХОГ 2010
  • Тао Чуньлинь
  • Дисэй Нейл П.
  • Соон-Шионг Патрик
RU2561055C2
КОМПОЗИЦИИ С ПАКЛИТАКСЕЛОМ, АЛЬБУМИНОМ И СВЯЗЫВАЮЩИМ СРЕДСТВОМ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ И ПОЛУЧЕНИЯ 2017
  • Маркович, Светомир Н.
  • Невала, Уэнди К.
RU2756892C2
СПОСОБЫ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2011
  • Дисэй Нейл П.
  • Соон-Шионг Патрик
RU2577278C2
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ СЛАБОРАСТВОРИМЫХ В ВОДЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С УВЕЛИЧЕННОЙ СТАБИЛЬНОСТЬЮ 2006
  • Де Тапас
  • Дисэй Нейл П.
  • Янг Эндрю
  • Им Захари
  • Соон-Шионг Патрик М.Д.
RU2451510C2
КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ СЛАБОРАСТВОРИМЫЕ В ВОДЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА И ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ ВЕЩЕСТВА 2006
  • Дисэй Нейл П.
  • Селварадж Радж
  • Янг Эндрю
  • Соон-Шионг Патрик М. Д.
RU2433818C2
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ 2011
  • Дисэй Нейл П.
  • Соон-Шионг Патрик
RU2621640C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 483 714 C2

Реферат патента 2013 года НАНОЧАСТИЦА, СОДЕРЖАЩАЯ РАПАМИЦИН И АЛЬБУМИН, В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОРАКОВОГО АГЕНТА

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения рака. Для этого пациенту вводят эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей наночастицы, которые содержат рапамицин и белок носитель, где количество рапамицина в композиции составляет от приблизительно 54 мг до приблизительно 540 мг. Группа изобретений также относится к единичной лекарственной форме, содержащей вышеуказанный состав и фармацевтически приемлемый носитель, и к набору для лечения рака. Использование данной композиции позволяет подавлять, стабилизировать и/или задерживать развитие рака и дополнительно обеспечивает способы комбинированной терапии лечения рака. 3 н. и 78 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 ил., 15 пр.

Формула изобретения RU 2 483 714 C2

1. Способ лечения рака у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей наночастицы, которые содержат рапамицин и белок носитель, где количество рапамицина в композиции составляет от приблизительно 54 мг до приблизительно 540 мг.

2. Способ по п.1, где композиция содержит эффективное количество рапамицина от приблизительно 54 мг до приблизительно 175 мг.

3. Способ по п.1, где композиция содержит эффективное количество рапамицина от приблизительно 25 мг/м2 до приблизительно 100 мг/м2.

4. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, где рак выбран из рака мочевого пузыря, множественной миеломы, рака поджелудочной железы, плазмацитомы, почечно-клеточной карциномы, рака предстательной железы, рака легкого, меланомы, рака головного мозга, рака молочной железы, рака яичников, лимфомы, лимфоидной неоплазмы, миеломы, лейкемии, нейроэндокринного рака, рака щитовидной железы, мезотелиомы и саркомы.

5. Способ по п.4, где рак представляет собой рак мочевого пузыря.

6. Способ по п.4, где рак представляет собой рак молочной железы.

7. Способ по п.6, где рак молочной железы является HER2-отрицательным, ER-отрицательным и/или PgR-отрицательным.

8. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, где рак выбран из группы, состоящей из HER2+ рака молочной железы, хронического миелогенного лейкоза, рака яичников, эндометриального рака, саркомы, плоскоклеточной карциномы головы или шеи и рака щитовидной железы.

9. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, где рак не является твердой опухолью, раком груди или раком кишечника.

10. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, где рак выбран из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, плазмацитомы и множественной миеломы.

11. Способ по п.10, где белок-носитель является альбумином.

12. Способ по п.11, где индивидуум является человеком.

13. Способ по п.12, где рапамицин или его производное вводят внутривенно.

14. Способ по п.12, где рапамицин или его производное вводят внутрипузырно.

15. Способ по п.10, где средний диаметр наночастиц в композиции равен не более чем приблизительно 200 нм.

16. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, где рак является по существу невосприимчивым к гормонотерапии.

17. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, где рак является HER2-отрицательным.

18. Способ по п.5, где белок-носитель является альбумином.

19. Способ по п.18, где индивидуум является человеком.

20. Способ по п.19, где рапамицин вводят внутривенно.

21. Способ по п.19, где рапамицин вводят внутрипузырно.

22. Способ по п.5, где средний диаметр наночастиц в композиции равен не более чем приблизительно 200 нм.

23. Способ по п.22, где белок-носитель является альбумином.

24. Способ по п.23, где индивидуум является человеком.

25. Способ по п.24, где рапамицин вводят внутривенно.

26. Способ по п.24, где рапамицин вводят внутрипузырно.

27. Способ по п.5, где наночастицы стерилизуют фильтрованием.

28. Способ по п.27, где белок-носитель является альбумином.

29. Способ по п.28, где индивидуум является человеком.

30. Способ по п.29, где рапамицин вводят внутривенно.

31. Способ по п.30, где рапамицин вводят внутрипузырно.

32. Способ по п.5, где наночастицы содержат рапамицин, покрытый белком-носителем.

33. Способ по п.32, где белок-носитель является альбумином.

34. Способ по п.33, где средний диаметр наночастиц в композиции равен не более чем приблизительно 200 нм.

35. Способ по п.34, где альбумин является сывороточным альбумином человека.

36. Способ по п.33, где индивидуум является человеком.

37. Способ по п.36, где рапамицин вводят внутривенно.

38. Способ по п.36, где рапамицин вводят внутрипузырно.

39. Способ по п.4, где средний диаметр наночастиц в композиции равен не более чем приблизительно 200 нм.

40. Способ по п.4, где индивидуум является человеком.

41. Способ по п.40, где рапамицин вводят внутривенно.

42. Способ по п.40, где рапамицин вводят внутрипузырно.

43. Способ по п.4, где рак является ER-отрицательным и/или PgR-отрицательным.

44. Способ по п.5, где рак является ER-отрицательным и/или PgR-отрицательным.

45. Способ по п.8, где рак является ER-отрицательным и/или PgR-отрицательным.

46. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, где рак является ER-отрицательным и/или PgR-отрицательным.

47. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, где белок-носитель является альбумином.

48. Способ по п.47, где этот альбумин является сывороточным альбумином человека.

49. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, где средний диаметр наночастиц в композиции равен не более чем приблизительно 200 нм.

50. Способ по п.49, где средний диаметр наночастиц в композиции равен не более чем приблизительно 100 нм.

51. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, где наночастицы стерилизуют фильтрованием.

52. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, где наночастицы содержат рапамицин или его производное, покрытый белком-носителем.

53. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, где индивидуум является человеком.

54. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, где композицию вводят посредством внутривенного, внутриартериального, внутрибрюшинного, внутрипузырного, подкожного, внутриоболочечного, внутрилегочного, внутримышечного, внутритрахеального, внутриглазного, чрескожного, перорального или ингаляционного пути.

55. Способ по п.54, где рапамицин вводят посредством внутривенного пути.

56. Способ по п.54, где композицию вводят посредством внутрипузырного пути.

57. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, где способ дополнительно включает вторую терапию, выбранную из группы, состоящей из химиотерапии, лучевой терапии, хирургии, гормональной терапии, генотерапии, иммунотерапии, трансплантации костного мозга, трансплантации стволовых клеток, прицельной терапии, криотерапии и ультразвуковой терапии.

58. Способ по п.57, где второй терапией является химиотерапия.

59. Способ по п.57, где второй терапией является иммунотерапия.

60. Единичная лекарственная форма для лечения рака, содержащая (а) наночастицы, которые содержат белок-носитель и рапамицин, где количество рапамицина в единичной лекарственной форме находится в диапазоне от приблизительно 54 мг до приблизительно 540 мг, и (b) фармацевтически приемлемый носитель.

61. Единичная лекарственная форма по п.60, где количество рапамицина или его производного в единичной лекарственной форме находится в диапазоне от приблизительно 54 мг до приблизительно 175 мг.

62. Единичная лекарственная форма по п.60 или 61, где этот белок-носитель является альбумином.

63. Единичная лекарственная форма по п.62, где этот альбумин является сывороточным альбумином человека.

64. Единичная лекарственная форма по п.60 или 61, где средний диаметр наночастиц в композиции равен не более чем приблизительно 200 нм.

65. Единичная лекарственная форма по п.64, где средний диаметр наночастиц в композиции равен не более чем приблизительно 100 нм.

66. Единичная лекарственная форма по п.60 или 61, где наночастицы стерилизуют фильтрованием.

67. Единичная лекарственная форма по п.60 или 61, где наночастицы содержат рапамицин, покрытый белком-носителем.

68. Единичная лекарственная форма по п.60 или 61, где единичная лекарственная форма пригодна для внутривенного введения.

69. Единичная лекарственная форма по п.60 или 61, где единичная лекарственная форма пригодна для внутрипузырного введения.

70. Набор для лечения рака, содержащий (а) композицию, содержащую наночастицы, которые содержат белок-носитель и рапамицин и (b) инструкции для применения эффективного количества композиции для лечения рака, где эффективное количество рапамицина в композиции находится в диапазоне от приблизительно 54 мг до приблизительно 540 мг.

71. Набор по п.70, где эффективное количество рапамицина в композиции находится в диапазоне от приблизительно 54 мг до приблизительно 175 мг.

72. Набор по любому из пп.70 или 71, где рак является раком мочевого пузыря.

73. Набор по любому из пп.70 или 71, где рак является раком поджелудочной железы.

74. Набор по любому из пп.70 или 71, где белок-носитель является альбумином.

75. Набор по п.74, где этот альбумин является сывороточным альбумином человека.

76. Набор по любому из пп.70 или 71, где средний диаметр наночастиц в этой композиции равен не более чем приблизительно 200 нм.

77. Набор по п.76, где средний диаметр наночастиц в этой композиции равен не более чем приблизительно 100 нм.

78. Набор по любому из пп.70 или 71, где наночастицы стерилизуют фильтрованием.

79. Набор по любому из пп.70 или 71, где композиция содержит наночастицы содержат рапамицин, покрытый белком-носителем.

80. Набор по любому из пп.70 или 71, где композиция, содержащая наночастицы, которые содержат рапамицин, пригодна для внутривенного введения.

81. Набор по любому из пп.70 или 71, где композиция, содержащая наночастицы, которые содержат рапамицин, пригодна для внутрипузырного введения.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2013 года RU2483714C2

Пломбировальные щипцы 1923
  • Громов И.С.
SU2006A1
РЛС, Энциклопедия лекарств
Пломбировальные щипцы 1923
  • Громов И.С.
SU2006A1
РЛС, Энциклопедия лекарств
Пломбировальные щипцы 1923
  • Громов И.С.
SU2006A1
MURAMATSU T
et al
Treatment strategy for recurrent and refractory epithelial ovarian cancer: efficacy of high-dose chemotherapy with hematopoietic stem cell transplantation // Acta Histochem

RU 2 483 714 C2

Авторы

Дисэй Нейл П.

Соон-Шионг Патрик

Триеу Вуонг

Даты

2013-06-10Публикация

2008-03-07Подача