ПИРИМИДИЛЦИКЛОПЕНТАНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ АКТ-ПРОТЕИНКИНАЗ Российский патент 2013 года по МПК C07D403/14 C07D401/12 C07D409/14 A61K31/517 A61K31/5377 A61K35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, его энантиомерам и фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов АКТ протеинкиназы. Соединения могут быть использованы для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак. В формуле I

G представляет собой фенил, нафталин. 5-членный гетероарил с 1 атомом серы в кольце или 9-членный бициклический гетероарил, выбранный из индолила. в котором фенил, нафталин, 5-членный гетероарил является необязательно замещенным от одной до трех R^a группами; R¹ и R^1a являются независимо выбранными из Н, Me, Et, -CH₂OH, CF₃, CHF₂ или CH₂F; R² представляет собой Н, -ОН, -ОМе или F; R^2a представляет собой Н, Me или F; R³ представляет собой Н, Me, Et; R⁴ представляет собой Н, 6-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода в качестве гетероатома, циклопропилметил или С₁-С₄ алкил, необязательно замещенный F, -OH или -O(С₁-С₃ алкилом); R⁵ и R^5a являются независимо выбранными из Н и С₁-С₄ алкила, или R⁵ и R^5a вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу или 5-6-членный циклоалкил; каждый R^a представляет собой независимо галоген, C₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, -O-(С₁-С₆-алкил), CF₃, CN, фенил, пиразол, CH₂F, CHF₂, -OCH₂F, -OCHF₂, -ОН, -SO₂(С₁-С₆-алкил), C(O)NH₂; и j представляет собой 1 или 2; и когда j представляет собой 2, j-кольцевой атом углерода, противоположный NR⁴, может быть замещен гетероатомом О. 2 н. и 33 з.п. ф-лы, 9 схем, 4 табл., 141 пр.

1. Соединение формулы

и его энантиомеры и фармацевтически-приемлемые соли, где:
G представляет собой фенил, нафталин, 5-членный гетероарил с 1 атомом серы в кольце или 9-членный бициклический гетероарил, выбранный из индолила, в котором фенил, нафталин, 5-членный гетероарил является необязательно замещенным от одной до трех R^a группами;
R¹ и R^1a являются независимо выбранными из Н, Me, Et, -СН₂ОН, CF₃, CHF₂ или CH₂F;
R² представляет собой Н, -ОН, -ОМе или F;
R^2a представляет собой Н, Me или F;
R³ представляет собой Н, Me, Et;
R⁴ представляет собой Н, 6-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода в качестве гетероатома, циклопропилметил или С₁-С₄ алкил, необязательно замещенный F,
-ОН или -O(С₁-С₃ алкилом);
R⁵ и R^5a являются независимо выбранными из Н и С₁-С₄ алкила, или R⁵ и R^5a вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу или 5-6-членный циклоалкил;
каждый R^a представляет собой независимо галоген, C₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, -О-(С₁-С₆-алкил), CF₃, CN, фенил, пиразол, CH₂F, CHF₂, -OCH₂F, -OCHF₂, -ОН, -SO₂(С₁-С₆-алкил), C(O)NH₂; и
j представляет собой 1 или 2; и когда j представляет собой 2, j-кольцевой атом углерода, противоположный NR⁴, может быть замещен гетероатомом О.

2. Соединение по п.1, в котором:
G представляет собой фенил, необязательно замещенный от одной до трех R^a группами, или 5-членный гетероарил, с 1 атомом серы в кольце, необязательно замещенный галогеном;
R¹ и R^1a являются независимо выбранными из Н, Me, Et, -СН₂ОН, CF₃, CHF₂ или CH₂F;
R² представляет собой Н, -ОН, -ОМе или F;
R^2a представляет собой Н, Me или F;
R³ представляет собой Н, Me, Et;
R⁴ представляет собой Н, 6-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода в качестве гетероатома, циклопропилметил или С₁-С₄ алкил, необязательно замещенный F,
-ОН или -O(С₁-С₃ алкилом);
R⁵ и R^5a являются независимо выбранными из Н и C₁-C₄ алкила, или R⁵ и R^5a вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный циклоалкил;
каждый R^a представляет собой независимо галоген, C₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, -O-(С₁-С₆-алкил), CF₃, CN, CH₂F, CHF₂, -OCH₂F, -OCHF₂, -ОН, -SO₂(С₁-С₆-алкил), C(O)NH₂; и
j представляет собой 1 или 2; и когда j представляет собой 2, j-кольцевой атом углерода, противоположный NR⁴, может быть замещен гетероатомом О.

3. Соединение по п.2, в котором R² выбирают из Н, -ОН, -ОМе или F;
R^2a выбирают из Н, Me или F;
R⁴ представляет собой Н, 6-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода в качестве гетероатома, циклопропилметил или C₁-C₄ алкил, необязательно замещенный
-ОН или -O(С₁-С₃ алкилом);
R⁵ и R^5a являются независимо выбранными из Н и C₁-C₄ алкила; и
j представляет собой 1 или 2.

4. Соединение по п.1, в котором R³ представляет собой Н.

5. Соединение по п.4, в котором R⁵ представляет собой Н.

6. Соединение по п.5, в котором R^5a представляет собой Н.

7. Соединение по п.4, в котором R⁵ представляет собой метил.

8. Соединение по п.7, в котором R^5a представляет собой метил.

9. Соединение по п.4, в котором R⁵ представляет собой этил.

10. Соединение по п.9, в котором R^5a представляет собой этил.

11. Соединение по п.4, в котором R⁵ и R^5a вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный циклоалкил, имеющий структуру

в которой k представляет собой 1 или 2, G, R⁴ и j имеют такие значения, как определено по п.1 и волнистая линия находится там, где структура присоединяется к необходимому пиперазину формулы I.

12. Соединение по п.4, в котором R¹ представляет собой метил.

13. Соединение по п.12, в котором R¹ представляет собой метил необязательно в (R) конфигурации.

14. Соединение по п.13, в котором R^1a представляет собой Н.

15. Соединение по 4, в котором R^1a представляет собой Н.

16. Соединение по п.15, в котором R² представляет собой F.

17. Соединение по п.15, в котором R² представляет собой ОН.

18. Соединение по п.4, в котором G представляет собой 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-циклопропилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-цианофенил, 4-бензамид, 4-(метилсульфонил)фенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 3-фтор-4-хлорфенил, 3-фтор-4-трифторметилфенил, 3-фтор-4-цианофенил, 4-хлор-2,5-дифторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 4-бром-2-фторфенил, 4-бром-3-фторфенил, 3-хлорфенил, 2-фтор-4-метилфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-фторфенил, 4-фтор-3-трифторметилфенил, 3-бромфенил, 3-трифторметилфенил, 3-фторфенил, 2-фтор-4-метоксифенил, 4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил, бифенил-4-ил, 4-трет-бутилфенил, 2,3-дифтор-4-(трифторметил)фенил, 2-фтор-3-(трифторметил)фенил, 2-фтор-5-(трифторметил)фенил.

19. Соединение по п.4, в котором R⁴ выбирают из числа метила, этила, изопропила, изобутила, CH₂-CH₂-OH, CH₂CH₂CH₂OH, СН₂С(СН₃)₂ОН и CH₂CH₂OCH₃.

20. Соединение по п.4, в котором R⁴ представляет собой циклопропилметил.

21. Соединение по п.4, в котором R⁴ представляет собой Н.

22. Соединение по п.4, в котором j представляет собой 1.

23. Соединение по п.4, в котором j представляет собой 2.

24. Соединение по п.1, имеющее структуру

25. Соединение по п.24, имеющее структуру

26. Соединение по п.24, имеющее структуру

27. Соединение по п.24, имеющее структуру

28. Соединение по п.24, имеющее структуру

29. Соединение по п.24, имеющее структуру

30. Соединение по п.24, имеющее структуру

31. Соединение по п.24, имеющее структуру

32. Соединение по п.24, имеющее структуру

33. Соединение по п.24, имеющее структуру

34. Соединение по п.24, имеющее структуру

35. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора АКТ-протеинкиназ, содержащая эффективное количество соединения по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.