СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-B]ПИРИДАЗИНА (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ИМИДАЗО[1,2-b]ПИРИДАЗИНА (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ИНГИБИРОВАНИЕМ ГАМК РЕЦЕПТОРОВ Российский патент 2013 года по МПК C07D487/04 A61K31/5025 A61P25/20 A61P25/08 A61P25/22 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к агентам, обладающим аффинностью к ГАМК_А рецептору, в частности соединений имидазо[1,2-b]пиридазина.

Уровень техники

ГАМК_А рецептор (γ-аминомасляная кислота А) является пентамерным белком, который формирует мембранный ионный канал. ГАМК_А рецептор вовлечен в регуляцию седативного эффекта, тревожности, тонуса мышц, активности эпилепсии и функций памяти. Эти эффекты обусловлены субъединицами ГАМК_А рецептора, особенно α₁- и α₂-субъединицами.

Седативный эффект модулируется α₁-субъединицей. Золпидем характеризуется высокой аффинностью к α₂-рецепторам и его седативное и снотворное действие модулируется этими рецепторами in vivo. Сходным образом, снотворное действие залеплона также опосредовано α₁-рецепторами.

Нейролептическое действие диазепама опосредовано усилением ГАМК-эргического переноса в популяции нейронов, экспрессирующих α₂-рецепторы. Это указывает на то, что α₂-рецепторы являются высокоспецифической мишенью для лечения тревожности.

Миорелаксация, вызываемая диазепамом, главным образом опосредована α₂-рецепторами, поскольку экспрессия этих рецепторов высокоспецифична в спинном мозге.

Противосудорожный эффект диазепама частично опосредован α₁-рецепторами. При приеме диазепама, ухудшающего память, антероградная амнезия опосредована α₁-рецепторами.

ГАМК_А рецептор и его α₁- и α₂-субъединицы были подробно описаны Меллером с сотрудниками (J. Pharmacol. Exp. Ther., 300, 2-8, 2002; Curr. Opin. Pharmacol., 22-25, 2001), Рудольфом с сотрудниками (Nature, 401, 796-800, 1999) и Нуттом с сотрудниками (Br. J. Psychiatry, 179, 390-396, 2001).

Диазепам и другие классические бензодиазепины интенсивно используются в качестве нейролептических, снотворных, противосудорожных агентов и миорелаксантов. Их побочные эффекты включают в себя антероградную амнезию, ослабление двигательной активности и усиление действия алкоголя.

В этом контексте соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются лигандами α₁- и α₂-ГАМК_А рецептора для применения при расстройствах сна, в первую очередь инсомнии, тревожности и эпилепсии. Инсомния является широко распространенным заболеванием. Хронической формой страдает 10% населения Земли и 30% - от кратковременной формы. Инсомния характеризуется проблемами с засыпанием и пробуждением и связана с сохраняющимися в течение следующего дня эффектами, такими как утомляемость, отсутствие сил, низкая концентрация и раздражительность. Социальная значимость этого заболевания и вклад в здоровье значителен и приводит к очевидным социально-экономическим последствиям.

Лечение инсомнии фармакологическими препаратами в первую очередь включает в себя барбитураты и хлоралгидрат, но эти препараты вызывают многочисленные побочные эффекты, например отравление при передозировке, индукция метаболизма и появление зависимости и устойчивости. Кроме того, они влияют на структуру сна путем уменьшения общей продолжительности и количества стадий быстрого сна. Позднее, бензодиазепины стали обладать значительным терапевтическим преимуществом в силу их низкой токсичности, но все еще существует серьезная проблема привыкания, миорелаксации, амнезии и возобновление инсомнии после прекращения лечения.

Новейший известный терапевтический подход представляет собой использование снотворных средств небензодиазепиновой природы, таких как пирроло[3,4-b]пиразины (зопиклон), имидазо[1,2-а]пиридины (зольпидем) и пиразоло[1,5-а]пиримидины (залеплон). Позднее начали разработку двух новых пиразоло[1,5-а]пиримидина, индиплона и оцинаплона, последний обладает выраженным нейролептическим действием. Все эти соединения вызывают быстрое засыпание и имеют меньше эффектов, которые наблюдаются в течение следующего дня, меньшую вероятность неправильного употребления и сниженный риск возобновления инсомнии по сравнению с бензодиазепинами. Механизм действия этих соединений заключается в алостерической активации рецепторов ГАМК_А через присоединение к сайту связывания бензодиазепина (С. F. P. Geroge, The Lancet, 358, 1623-1626, 2001). Так как бензодиазепины являются неспецифичными лигандами связывающего сайта рецептора ГАМК_А, золпидем и залеплон обладают большей селективностью к α₁-субъединице. Несмотря на это, данные препараты все же влияют на структуру сна и могут вызывать привыкание при длительном лечении.

Некоторые N-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил-метилалканамиды и N-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил-метилбензамиды, в которых фенольное кольцо бензамидной группы может быть замещено, были показаны в WO 89/01333.

Соединения, представленные в настоящем изобретении, структурно родственны, но отличаются отсоединения N,N,6-триметил-2-р-толилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ацетамида, золпидема, который описан в US 4382938, в силу своих улучшенных свойств, как показано в разделе "осуществление изобретения".

Поиск новых активных соединений для лечения инсомнии отвечает потребностям здравоохранения, поскольку даже недавно выпущенные нейролептики влияют на структуру сна и могут вызывать привыкание при длительном лечении.

Следовательно, желательно сосредоточить внимание на разработке новых нейролептических препаратов с более низким риском развития побочных эффектов.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям имидазо[1,2-b]пиридазина, которые активны по отношению к ГАМК_А, особенно к его α₁- и α₂-субъединицам. Следовательно, соединения, представленные в данном изобретении, эффективны для лечения и предотвращения всех заболеваний, связанных с ГАМК_А рецептором и α₁- и α₂-субъединицами. Неограничивающими примерами таких заболеваний являются расстройства сна, в первую очередь инсомния, тревожность и эпилепсия. Неограничивающими примерами характерных показаний для соединений, представленных в данном изобретении, являются все заболевания или состояния, такие как инсомния или отсутствие чувствительности, при которых необходима индукция сна, седативного эффекта или миорелаксации.

Таким образом, в настоящем изобретении описан новый класс соединений, охватываемых общей структурной формулой (I):

и их фармацевтически приемлемым солям, полиморфам, гидратам, таутомерам, сольватам и стереоизомерам,

где R₁-R₄ и Y, определенные ниже, являются лигандами рецептора ГАМК_А.

С другой стороны настоящее изобретение предлагает способы синтеза соединений, охватываемых общей формулой (I), некоторых их промежуточных продуктов, а также сами промежуточные продукты. Новые способы лечения или предотвращения заболеваний, связанных с модуляцией рецепторов ГАМК_А, таких как тревожность, эпилепсия и расстройства сна, в том числе инсомния, и для индукции седативно-нейролептического, анестетического, снотворного эффекта и миорелаксации при помощи введения терапевтически эффективных доз указанных соединений также включены в объем настоящего изобретения.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям имидазо[1,2-b]пиридазина, охватываемым общей структурной формулой (I):

где R₁ и R₂ независимо выбраны из группы, включающей водород,

линейный или разветвленный алкил (C₁-C₆), алкенил (C₂-C₆), алкинил (C₂-C₆), циклоалкил (С₃-C₆), галогеналкил (C₂-C₆), -O-алкил (C₁-C₆), феноксигруппу, -S-алкил (C₁-C₆), фенилтиогруппу, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу (C₁-C₆), диалкиламиногруппу (C₁-C₆), пирролидинил, морфолинил, N-алкил(C₁-C₆)пиперазинил, фенил, необязательно замещенный от одной до пяти Z группами и гетероарил, необязательно замещенный от одной до пяти Z группами; R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, включающей водород, линейный или разветвленный алкил (C₁-C₆), алкенил (C₂-C₆), алкинил (C₂-C₆), циклоалкил (С₃-C₆), гидроксиалкил (C₁-C₆), аминогруппу, -NH-алкил (C₁-C₆), -N-диалкил (C₁-C₆), пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, -N-алкил(C₁-C₆)пиперазинил, фенил, необязательно замещенный от одной до пяти Z группами, или оба R₃ и R₄ могут формировать совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 5-6-членный гетероцикл, необязательно замещенный от одной до пяти Z группами, при условии, что R₃ и R₄ не являются одновременно являться атомами водорода; Х выбран из СО и CO₂;

Z выбран из группы, включающей линейный или разветвленный алкил (C₁-C₆), алкенил (C₂-C₆), алкинил (C₂-C₆), циклоалкил (C₃-C₆), галогеналкил (C₂-C₆), гидроксигруппу, -O-алкил (C₁-C₆), феноксигруппу, -S-алкил (C₁-C₆), фенилтиогруппу, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу (C₁-C₆), диалкиламиногруппу (C₁-C₆); и

их фармацевтически приемлемые соли, полиморфы, гидраты, таутомеры, сольваты и стереоизомеры.

Предпочтительно, R₁ выбран из группы, включающей метил-, хлор-, метокси-, этокси-, фенилтио- или 1-пирролидингруппы, a R₂ представляет собой фенильную группу или фенильную группу, замещенную в пара-положении метилом, галогеном, метоксигруппой, нитрогруппой или трифторметилом.

Предпочтительно, Х представляет собой СО; R₃ выбран из группы, включающей водород, линейный или разветвленный алкил (C₁-C₆), фенил, необязательно замещенный от одной до пяти Z группами, аминогруппу, -NH-алкил(C₁-C₆), -N-диалкил (C₁-C₆), 1-пирролидинил, 4-морфолинил; и R₄ выбран из группы, включающей водород, линейный алкил (C₁-C₆), фенил, необязательно замещенный от одной до пяти Z группами и гетероарил, необязательно замещенный от одной до пяти Z группами; или оба R₃ и R₄ могут формировать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-6- членный гетероцикл, необязательно замещенный от одной до пяти Z группами; и Z выбран из метила и метоксигруппы.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" используется здесь для обозначения любых солей, образованных из органических и неорганических кислот, таких как бромоводородная, хлороводородная, фосфорная, азотная, серная, уксусная, адипиновая, аспарагиновая, бензенсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, муравьиная, фумаровая, глутаминовая, молочная, малеиновая, яблочная, малоновая, миндальная, метансульфоновая, 1,5-нафталиндисульфоновая, щавелевая, триметилуксусная, пропионовая, р-толуолсульфоновая, янтарная, винная кислоты и другие.

Предпочтительные соединения, охватываемые общей структурной формулой (I) включают:

2-(6-хлор-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-диэтил-ацетамид;

2-(6-хлор-2-p-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-дипропил-ацетамид;

N,N-дибутил-2-(6-хлор-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;

2-(6-хлор-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-пиперидин-1-ил-этанон;

2-(6-хлор-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-морфолин-4-ил-этанон;

2-(6-хлор-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-пирролидин-1-ил-этанон;

N,N-диэтил-2-(6-пирролидин-1-ил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;

N,N-диэтил-2-(6-метокси-1-ил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;

2-[2-(4-бромфенил)-6-этокси-2-р-этокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-морфолин-4-ил-этанон;

2-[2-(4-бромфенил)-6-этокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-пиперидин-1-ил-этанон;

2-[2-(4-бромфенил)-6-этокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-дибутил-ацетамид;

2-[2-(4-бромфенил)-6-этокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-дипропил-ацетамид;

2-[2-(4-бромфенил)-6-этокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-диэтил-ацетамид;

2-[2-(4-бромфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-морфолин-4-ил-этанон;

2-[2-(4-бромфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-морфолин-4-ил-этанон;

2-[2-(4-бромфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-дибутил-ацетамид;

2-[2-(4-бромфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-дипропил-ацетамид;

2-[2-(4-бромфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-диэтил-ацетамид;

2-[2-(4-хлорфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-диэтил-ацетамид;

2-[2-(4-хлорфенил)-6-этокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-диэтил-ацетамид;

2-[2-(4-хлорфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-дипропил-ацетамид;

N,N-дибутил-2-[2-(4-хлорфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетамид;

2-[2-(4-хлорфенил)-6-этокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-дипропил-ацетамид;

N,N-дибутил-2-[2-(4-хлорфенил)-6-этокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетамид;

N,N-диэтил-2-(6-метокси-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетамид;

2-(6-метокси-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-дипропил-ацетамид;

N,N-дибутил-2-(6-меэтокси-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;

2-(6-метокси-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-морфолин-4-ил-этанон;

2-(6-этокси-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-диэтил-ацетамид;

2-(6-этокси-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-дипропил-ацетамид;

N,N-дибутил-2-(6-этокси-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;

2-(6-этокси-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-морфолин-4-ил-этанон;

2-(6-этокси-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-пиперидин-1-ил-этанон;

N,N-диэтил-2-(6-метил-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;

2-(6-метил-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-дипропил-ацетаммд;

N,N-дибутил-2-(6-метил-2-феннл-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;

2-(6-метил-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-морфолин-4-ил-этанон;

2-(6-метил-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-пиперидин-1-ил-этанон;

2-[2-(4-фторфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-дипропил-ацетамид;

N,N-дибутил-2-[2-(4-фторфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетамид;

2-[2-(4-фторфенил)-6-метокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-дипропил-ацетамид;

N,N-дибутил-2-[2-(4-фторфенил)-6-метокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетамид;

2-[6-этокси-2-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-дипропил-ацетамид;

N,N-дибутил-2-[6-этокси-2-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетами;

2-[6-этокси-2-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-морфолин-4-ил-этанон;

N,N-диэтил-2-(6-метокси-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;

2-(6-метокси-2-p-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-диэтил-ацетамид;

N,N-дибутил-2-(6-метокси-2-p-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;

2-(6-метокси-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-пиперидин-1-ил-этанон;

2-(6-этокси-2-p-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-диэтил-ацетамид;

2-(6-этокси-2-p-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-дипропил-ацетамид;

N,N-дибутил-2-(6-этокси-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;

2-(6-этокси-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-пирролидин-1-ил-этанон;

2-(6-этокси-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-морфолин-4-ил-этанон;

2-(6-этокси-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-пиперидин-1-ил-этанон;

N,N-диэтил-2-(6-метил-2-p-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;

2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-дипропил-ацетамид;

N,N-дибутил-2-(6-метил-2-p-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;

2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-пирролидин-1-ил-этанон;

2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-морфолин-4-ил-этанон;

2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-пиперидин-1-ил-этанон;

N,N-диэтил-2-[2-(4-фторфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетамид;

2-[2-(4-фторфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-пиперидин-1-ил-этанон;

N,N-диэтил-2-[2-(4-фторфенил)-6-метокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетамид;

2-[2-(4-фторфенил)-6-метокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-пиперидин-1-ил-этанон;

2-[6-этокси-2-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-диэтил-ацетамид;

2-[6-этокси-2-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-пиперидин-1-ил-этинон;

2-[2-(4-фторфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-морфолин-4-ил-этанон;

2-[2-(4-фторфенил)-6-метокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-морфолин-4-ил-этанон;

N,N-диэтил-2-[2-(4-метоксифенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетамид;

2-[2-(4-метоксифенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-дипропил-ацетамид;

N,N-дибутил-2-[2-(4-метоксифенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетамид;

2-[2-(4-метоксифенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-пиперидин-1-ил-этанон;

2-[2-(4-метоксифенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-морфолин-4-ил-этанон;

N,N-диэтил-2-[6-метокси-2-(4-метоксифенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетамид;

2-[6-метокси-2-(4-метоксифенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-дипропил-ацетамид;

N,N-дибутил-2-[6-метокси-2-(4-метоксифенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетамид;

2-[6-метокси-2-(4-метоксифенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-пиперидин-1-ил-этанон;

2-[6-метокси-2-(4-метоксифенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-морфолин-4-ил-этанон;

Сложный эфир

2-{[2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетил-пропил-амино} и уксусной кислоты;

1-(3,5-диметил-пиперидин-1-ил)-2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-этанон;

N-циклопропилметил-2-(6-метил-2-p-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N-пропил-ацетамид;

2-(6 метил-2-p-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N-тиазол-2-ил-ацетамид;

N,N-диизопропил-2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;

N-циклогексил-2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;

2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N-фенил-ацетамид;

2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N-р-толил-ацетамид;

2-(6-метил-2-p-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N-пиридин-2-ил-ацетамид;

2-(6-метил-2-p-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N-пиридин-2-ил-метил-ацетамид;

N-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-2-(6-метил-2-p-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;

N-циклопентил-2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;

N,N-диаллил-2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;

N-циклопропил-2-(6-метил-2-p-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;

2-(6-метил-2-p-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N-хвинолин-2-ил-ацетамид;

N-(5-метил-изоксазол-3-ил)-2-(6-метил-2-p-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;

N-(4-метоксифенил)-2-(6-метил-2-p-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;

N-(3-метил-изоксазол-5-ил)-2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;

2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-ацетаммд;

[2-(4-фторфенил)-6-пирролидин-1-ил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-гидразид уксусной кислоты;

[2-(4-бромфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-гидразид уксусной кислоты;

[2-(4-метоксифенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-гидразид уксусной кислоты;

[2-(4-хлорфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-гидразид уксусной кислоты;

[2-(4-фторфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-гидразид уксусной кислоты;

(6-метил-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-гидразид уксусной кислоты;

2-(6-метил-2-p-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N-морфолин-4-ил-ацетамид;

2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N-пиперидин-1-ил-ацетамид;

(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-уксусная кислота N',N'-диметил гидразид.

В соответствии с другим аспектом данного изобретения, предлагается способ получения соединений, охватываемых общей структурной формулой (I), а также промежуточных соединений имидазо[1,2-b]пиридазина, охватываемых общей структурной формулой (II):

где R представляет собой метил, R₁ - метил, хлорин, метокси, этокси, тиофенокси или 1-пирролидинил, a R₂ означает фенил или фенил, замещенный в пара-положении метилом, галогеном, метоксигруппой, нитрогруппой или трифторметилом.

Соединения общей формуле (I), когда Х означает СО, могут быть получены в соответствии с методикой синтеза, представленной на Схеме 1.

Схема 1

Из кетоацидов (III) в стандартных условиях для реакции соединения могут быть получены кетоамиды (IV). Эти кетоамиды (IV) можно бромировать в α-положении активной карбонильной группы, принадлежащей уксусной кислоте, чтобы получить бромкетоамиды (V). Наконец, циклизация аминопиридазинов (VI) в ацетонитриле при нагревании приводит к образованию имидазопиридазинов (1, Х=СО).

С другой стороны, если R₃ или R₄ факультативно замещены аминогруппами, полученная молекула является не амидом, а гидразидом. Схема синтеза должна быть немного изменена, как предложено ниже (Схема 2).

Схема 2

Этерификация по методу Фишера того же кетоацида (III), проведенная со спиртом ROH позволяет получить соответствующий сложный эфир (VII). Этот сложный эфир бромируется в сходных условиях, как для амида (IV), описанного выше, чтобы получить бромкетоэфиры (VIII). Циклизация с аминопиридазинами (VI) позволяет получить имидазопиридазины (II), содержащие сложноэфирную группу. Наконец, ацильное замещение с участием замещенного гидразина в подходящем растворителе при нагревании приводит к образованию соответствующих гидразидов (1, Х=СО, R₃ или R₄ факультативно замещены аминогруппами). Подходящие растворители, которые могут быть использованы в данной реакции, выбираются предпочтительно среди линейных или разветвленных алканолов (C₁-C₆), более предпочтительно использование метанола или содержащих его смесей.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли, полиморфы, гидраты, таутомеры, сольваты и стереоизомеры могут быть использованы для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с модуляцией рецепторов ГАМК_А у человека или других млекопитающих. Более конкретно, заболевания, связанные с модуляцией рецепторов ГАМК_А, включают заболевания, связанные с модуляцией рецепторов α₁-ГАМК_А и/или α₂-ГАМК_А. Специалистам в данной области хорошо известно, какие заболевания связаны с модуляцией рецепторов ГАМК_А (cf. Kaufmann W.A. et al., "Compartmentation of alpha 1 and alpha 2 GABAA receptor subunits within rat extended amygdala: implications for benzodiazepine action", Science 2003, vol.964 p.91-99; Mohler H. et al., "GABAA-receptor subtypes: a new pharmacology", Current Opinion in Pharmacology 2001, vol.1:22-25). Неограничивающий перечень таких заболеваний включает тревожность, эпилепсию, расстройства сна, в том числе инсомнию и подобные заболевания.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, предлагается применение соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, полиморфов, гидратов, таутомеров, сольватов и стереоизомеров для получения лекарственных средств для лечения и предотвращения тревожности у человека или других млекопитающих.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, предлагается применение соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, полиморфов, гидратов, таутомеров, сольватов и стереоизомеров для получения лекарственных средств для лечения и предотвращения эпилепсии у человека или других млекопитающих.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, предлагается применение соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, полиморфов, гидратов, таутомеров, сольватов и стереоизомеров для получения лекарственных средств для лечения и предотвращения расстройств сна у человека или других млекопитающих.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, предлагается применение соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, полиморфов, гидратов, таутомеров, сольватов и стереоизомеров для получения лекарственных средств для лечения и предотвращения инсомнии у человека или других млекопитающих.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, предлагается применение соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, полиморфов, гидратов, таутомеров, сольватов и стереоизомеров для получения лекарственных средств для индукции седативно-нейролептического эффекта у человека и млекопитающих в случае необходимости.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, предлагается применение соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, полиморфов, гидратов, таутомеров, сольватов и стереоизомеров для получения лекарственных средств для индукции анестезирующего эффекта у человека и млекопитающих в случае необходимости.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, предлагается применение соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, полиморфов, гидратов, таутомеров, сольватов и стереоизомеров для получения лекарственных средств для модуляции времени, необходимого для засыпания, и продолжительности сна у человека и млекопитающих в случае необходимости.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, предлагается применение соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, полиморфов, гидратов, таутомеров, сольватов и стереоизомеров для получения лекарственных средств для индукции миорелаксации у человека и млекопитающих в случае необходимости.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения у человека и других млекопитающих заболеваний, связанных с модуляцией рецепторов ГАМК_А, в котором указанным людям или другим млекопитающим в случае необходимости вводят терапевтически эффективные количества соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, полиморфов, гидратов, таутомеров, сольватов и стереоизомеров с фармацевтически приемлемыми растворителями или носителями. Более конкретно, заболевания, связанные с модуляцией рецепторов ГАМК_А, включают в себя заболевания, связанные с изменениями в рецепторе α₁-ГАМК_А и/или α₂-ГАМК_А. Неограниченный список подобных заболеваний включает в себя тревожность, эпилепсию, расстройства сна, в том числе инсомнию и подобные заболевания.

Термин "млекопитающее" используется здесь для обозначения высшего позвоночного животного класса Млекопитающие. Термин "млекопитающие" включает, но не ограничивается только человеком.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, полиморфы, гидраты, таутомеры, сольваты и стереоизомеры, совместно с терапевтически инертным носителем.

Эти композиции подходят для приема перорально, ректально или парентерально (в том числе подкожно, внутримышечно и внутривенно), хотя наиболее подходящий способ зависит от природы и тяжести состояния, которое необходимо лечить. Эти композиции легко могут быть представлены в виде единичных дозированных лекарственных форм и приготовлены при помощи любого из методов, описанных в литературе по фармацевтике.

Активное соединение может смешиваться с фармацевтическим носителем в соответствии с традиционными фармацевтическими методиками смешивания. Носитель может представлять собой ряд форм в зависимости от формы приготовления, желательной для введения в организм, например, пероральный или парентеральный (в том числе внутривенные инъекции или инфузии). При приготовлении композиций для перорального введения может применяться любая фармацевтическая среда. Традиционные фармацевтические среды включают в себя, например, воду, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты красители и другие в случае приготовления жидкой формы для применения перорально (например, суспензии, растворы, эмульсии и эликсиры); аэрозоли; или носители, такие как крахмал, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, растворители, гранулирующие агенты, скользящие компоненты, связывающие агенты, дезинтегрирующие агенты и другие в случае приготовления твердых препаратов для перорального введения (такие как, например, порошки, капсулы и таблетки), причем твердые оральные препараты предпочтительнее жидких пероральных препаратов.

В силу простоты введения в организм таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобную единичную дозированную лекарственную форму перорального препарата, в этом случае используются твердые фармацевтические носители. При желании, таблетки могут быть покрыты оболочкой по стандартной водной или безводной методике.

Приемлемый интервал дозировки для использования составляет примерно от 0,01 мг примерно до 100,00 мг общей дневной дозы, которая дается один раз в день для приема или делится при необходимости на дозы. Соединения, представленные в данном изобретении, высокоаффинны по отношению к α₁- и α₂-ГАМК_А рецепторам. Эти результаты, полученные in vitro согласуются с результатами, полученными in vivo при проведении седативно-нейролептического исследования.

В соответствии с полученными результатами, для некоторых соединений, представленных в настоящем изобретении, была показана фармакологическая активность как in vitro, так и in vivo, которая была одинакова или выше активности соединения-предшественника золпидема. Все эти результаты свидетельствуют о том, что заявленные соединения могут быть использованы при лечении заболеваний или состояний, вызванных α₁- и α₂-ГАМК_А рецепторами, таких как инсомния или потеря чувствительности, при которых требуется индукция сна, седативного эффекта или индукция миорелаксации.

Фармакологическая активность соединений, представленных в данном изобретении, определялась, как описано ниже.

а) Анализ связывания лигандов. Определение аффинности исследуемых соединений к α₁- и α₂-ГАМК_А рецептору

В эксперименте использовались крысы линии Sprague-Dawley массой 200-250 г. После декапитации животного отбирались мозжечок (ткань, в основном содержащая α₁-ГАМК_А рецептор) и спинной мозг (ткань, в основном содержащая α₂-ГАМК_А рецептор). Мембраны готовили в соответствии с методикой, предложенной J.Lameh et al. (Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 24, 979-991, 2000) и Н.Noguchi et al. (Eur. J. Pharm., 434, 21-28, 2002) с небольшими изменениями. После взвешивания ткани суспендировали в 50 мМ Трис-HCl (рН 7,4), 1:40 (объем/объем), или 0,32 М сахарозе при работе со спинным мозгом, гомогенизировали и затем центрифугировали при 20000 g в течение 10 минут при 7°С. Образовавшийся осадок ресуспендировали как описано выше и снова центрифугировали. Осадок затем ресуспендировали в минимальном объеме и хранили при -80°С в течение ночи. Изменения в методике касались работы со спинным мозгом на первом этапе центрифугирования. Скорость центрифугирования составляла 1000 g, и отбирали супернатант, а не осадок, как в случае работы с мозжечком. Затем супернатант центрифугировали при 20000 g и ресуспендировали дважды как описано выше для мозжечка. На следующий день процедуру повторяли до тех пор, пока осадок не растворялся в соотношении 1:10 (объем/объем) для мозжечка и в соотношении 1:5 (объем/объем) для спинного мозга.

Аффинность определяли при помощи конкурентного анализа с использованием радиоактивно меченного флумазенила в качестве лиганда. Анализ проводили в соответствии с методом, описанным S.Arbilla et al. (Eur. J. Pharmacol., 130, 257-263, 1986); и Y.Wu et al. (Eur. J. Pharmacol., 278, 125-132, 1995) на 96-луночных планшетах для микротитрования. Инкубировали мембраны, содержащие изучаемые рецепторы, флумазенил (конечная концентрация радиоактивной метки составляла 1 нМ) и анализируемое соединение в возрастающих концентрациях (в общем объеме 230 мкл в 50 мМ [рН 7,4] Трис-HCl буфере). Одновременно инкубировали мембраны только с меченным радиоактивной меткой флумазенилом (общее связывание, 100%) и в присутствии флумазенила без радиоактивной метки в увеличивающихся концентрациях (неспецифическое связывание, % определяется лигандом с радиоактивной меткой). Реакцию начинали прибавлением лиганда с радиоактивной меткой и затем инкубировали при 4°С в течение 60 минут. В конце периода инкубации 200 мкл реакционной смеси переносили на планшет для множественного скрининга (Millipore) и фильтровали при помощи вакуумного коллектора и затем отмывали трижды холодным буфером. Планшеты для множественного скрининга снабжали GF/B фильтрами, которые задерживали мембраны, содержащие рецепторы и присоединившийся к рецепторам лиганд с радиоактивной меткой. После отмывки планшеты оставляли до момента высыхания. После высушивания добавляли сцинтилляционную жидкость и инкубировали при постоянном покачивании в течение ночи. На следующий день производили учет результатов при помощи счетчика Perkin-Elmer Microbeta.

Для анализа результатов процент специфического связывания для каждой концентрации анализируемого соединения подсчитывали по следующей формуле:

% специфического связывания = (X-N/T-N)*100,

где

Х - количество связавшегося лиганда для каждой концентрации соединения,

Т - общее связывание, максимальное количество связавшегося лиганда с радиоактивной меткой,

N - неспецифическое связывание, количество лиганда с радиоактивной меткой, связавшееся неспецифически вне зависимости от того, какой рецептор был использован.

Каждая концентрация соединения анализировалась в трех повторах и средние значения использовались для определения экспериментальных значений % специфического связывания, в зависимости от концентрации соединения. Данные по аффинности выражали в % ингибирования при концентрациях 10^-5 М и 10^-7 М. Результаты представлены в Таблицах 1 и 2.

Таблица 1 Аффинность к α₁-субъединице ГАМК_А рецептора Соединение % ингибирования 10^-5 М % ингибирования 10^-7 М Пример 1 100,1 98,2 Пример 2 100,3 99,6 Пример 3 100,2 99,4 Пример 4 99,9 98,3 Пример 5 100,3 97,5 Пример 6 100,0 97,4 Пример 9 96,8 11,4 Пример 10 99,1 39,3 Пример 11 96,0 22,0 Пример 12 96,9 34,6 Пример 13 99,7 58,3 Пример 14 99,5 80,6 Пример 17 99,5 97,1 Пример 20 99,6 73,7 Пример 22 100,0 97,6 Пример 23 99,1 61,7

Соединение % ингибирования 10^-5 М % ингибирования 10^-7 М Пример 24 98,4 57,7 Пример 26 100,0 73,5 Пример 35 100,2 97,5 Пример 40 100,3 98,0 Пример 41 99,8 75,4 Пример 42 99,7 62,2 Пример 43 99,5 49,9 Пример 65 99,5 58,5 Пример 66 98,3 50,4 Пример 67 98,9 42,2 Пример 70 99,9 84,5 Пример 71 100,2 95,0 Пример 72 100,4 91,5 Пример 73 99,9 76,5 Пример 75 99,4 52,1 Пример 77 100,1 42,2 Пример 78 98,3 26,5 Пример 80 99,7 85,2

Соединение % ингибирования 10^-5 М % ингибирования 10^-7 М Пример 81 100,1 98,5 Пример 82 100,1 99,2 Пример 83 99,6 97,6 Пример 84 100,0 91,7 Пример 86 99,5 75,9 Пример 87 99,3 57,2 Пример 88 100,2 83,9 Пример 91 99,1 45,8 Пример 93 100,0 78,2 Пример 94 100,1 65,1 Пример 100 99,5 62,4 Пример 102 99,1 66,7 Пример 105 98,8 56,0 Пример 106 99,5 53,7 Золпидем 99,4 73,6

Таблица 2 Аффинность к α₂-субъединице ГАМК_А рецептора Соединение % ингибирования 10^-5 М % ингибирования 10^-7 М Пример 1 94,3 49,0 Пример 2 98,6 66,1 Пример 3 91,3 60,8 Пример 4 97,6 53,2 Пример 5 97,7 45,0 Пример 6 97,5 49,4 Пример 9 61,7 5,9 Пример 10 72,0 19,1 Пример 11 47,0 1,7 Пример 12 71,9 2,2 Пример 13 76,7 15,5 Пример 14 76,9 10,8 Пример 17 83,0 36,8 Пример 20 82,0 20,8 Пример 22 86,6 61,2 Пример 23 80,0 0,0 Пример 24 77,4 13,6

Соединение % ингибирования 10^-5 М % ингибирования 10^-7 М Пример 26 84,5 27,4 Пример 35 92,5 57,9 Пример 40 91,5 60,7 Пример 41 85,3 17,0 Пример 42 79,4 16,3 Пример 43 80,3 20,1 Пример 65 78,5 16,3 Пример 66 79,4 7,8 Пример 67 83,7 8,8 Пример 70 80,3 23,6 Пример 71 88,5 50,6 Пример 72 85,6 51,7 Пример 73 77,0 20,6 Пример 75 68,8 9,3 Пример 77 83,4 23,6 Пример 80 84,3 37,0 Пример 83 93,1 57,7 Пример 84 63,9 3,1

Соединение % ингибирования 10^-5 М % ингибирования 10^-7 М Пример 86 80,9 23,0 Пример 100 73,0 2,3 Пример 102 77,9 13,7 Золпидем 74,1 19,9

b) Определение предполагаемой седативно-нейролептической активности in vivo

Активность соединений in vivo оценивали при помощи предиктивного анализа седативно-нейролептической активности в опытах с мышами (D.J.Sanger et al., Eur. J. Pharmacol., 313, 35-42, 1996; и G.Griebel et al., Psychopharmacology, 146. 205-213, 1999).

В эксперименте использовали группы самцов мышей линии CD1 по 5-8 животных массой 22-26 г. Исследуемые соединения вводили в концентрации 98 µмоль/кг при помощи внутрибрюшинной инъекции. Соединения растворяли в 0,25% агарозе, для одной группы была сделана добавка Твина концентрацией 10 мл/кг. Контрольным животным вводили только носитель. При помощи Smart System (Panlab, S.L., Spain) регистрировали распространение препарата в сантиметрах для каждой мыши с пятиминутными интервалами в течение 30 минут после введения дозы. Рассчитывали процент ингибирования за время распространения у мышей, получавших лечение по сравнению с контрольными животными (первые 5 минут были отброшены). Некоторые соединения также исследовали в меньших дозах - 0,98 µМ/кг для определения возможности развития нейролептического расстройства. Результаты представлены в Таблицах 3 и 4.

Таблица 3 Определение седативно-нейролептической активности у мышей при 98,0 µмоль/кг Соединение % ингибирования двигательной активности Пример 1 94,66 Пример 2 96,71 Пример 3 90,94 Пример 4 94,65 Пример 5 93,65 Пример 6 96,86 Пример 9 93,85 Пример 10 93,47 Пример 11 79,82 Пример 12 83,44 Пример 13 92,08 Пример 14 95,56 Пример 17 93,08 Пример 20 91,51

Соединение % ингибирования двигательной активности Пример 22 87,97 Пример 23 91,74 Пример 24 86,54 Пример 26 91,55 Пример 35 80,60 Пример 40 91,79 Пример 41 91,18 Пример 42 91,01 Пример 43 95,72 Пример 65 95,46 Пример 66 95,95 Пример 67 90,81 Пример 70 86,98 Пример 71 95,96 Пример 72 93,35 Пример 73 94,07 Пример 75 92,56 Пример 77 89,35

Соединение % ингибирования двигательной активности Пример 78 91,14 Пример 80 94,41 Пример 81 90,83 Пример 82 94,22 Пример 83 88,93 Пример 84 90,78 Пример 86 92,62 Пример 87 90,70 Пример 88 88,51 Пример 91 93,05 Пример 93 93,20 Пример 94 93,49 Пример 100 93,71 Пример 102 85,50 Пример 105 94,02 Пример 106 94,05 Золпидем 91,70

Таблица 4 Определение седативно-нейролептической активности у мышей при 0,98 µмоль/кг Соединение % ингибирования двигательной активности Пример 1 27,56 Пример 2 38,39 Пример 3 14,61 Пример 4 38,38 Пример 5 41,15 Пример 6 51,90 Пример 9 19,94 Пример 10 29,54 Пример 11 15,29 Пример 12 15,05 Пример 13 15,11 Пример 14 4,77 Пример 17 9,91 Пример 22 22,21 Пример 23 12,37 Пример 24 3,65

Соединение % ингибирования двигательной активности Пример 26 19,19 Пример 35 6,76 Пример 41 15,73 Золпидем 18,30

с) Определение предполагаемой анестезирующей активности in vivo

Активность соединений in vivo оценивали при помощи предиктивного анализа анестезирующей активности в опытах с мышами по угнетению установочного рефлекса (Kralic et al., Neuropharmacology, 43 (4), 685-689 2002; Belelli et al., Neuropharmacology, 45, 57-71, 2003).

В эксперименте использовали группы самцов мышей линии CD1 по 5-8 животных массой 22-26 г. Исследуемые соединения вводили в концентрации 98 µмоль/кг при помощи внутрибрюшинной инъекции. Соединения растворяли в 0,25% агарозе, для одной группы была сделана добавка Твина концентрацией 10 мл/кг. Рассчитывали процент мышей, получавших соединение, у которых произошло угнетение установочного рефлекса.

Интересно, что соединения по Примерам 2, 3 и 82 вызвали у 90%, 100% и 30% животных угнетение установочного рефлекса соответственно. В противоположность этому, золпидем, соединение-предшественник, обладает более низким анестезирующим действием, что приводит к необходимости вводить двойную дозу по сравнению с соединениями, предложенными в данном изобретении, для того, чтобы у 80% животных произошло угнетение установочного рефлекса.

d) Сравнительный анализ

Для того чтобы показать, что соединения, предложенные в настоящем изобретении, превосходят известные, особенно описанные в приложении РСТ к WO 89/01333, вычисляли значение IC₅₀ для соединений 22, 26, 88, 95, 96, 97 и 98 и сравнивали со структурно близкими соединениями, описанными в приложении РСТ, т.е. с соединениями 317 и 318. Все эти соединения имеют в третьем положении имидазо[1,2-b]пиридазинового кольца ацетамид. Другие соединения, описанные в WO 89/01333, не обладают структурным сходством с соединениями, предложенными в настоящем изобретении.

Значения IC₅₀ были определены при помощи уравнения Cheng-Prusoff (Cheng Y.C. and Prusoff W.H.; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973)

$$Ki=\frac{I{C}_{50}}{1+\frac{[RL*]}{Kd}}$$

где

Ki определяется для каждого из соединений, предложенных в данном изобретении, как описано выше (раздел (а)).

[RL*] - концентрация лиганда, меченного радиоактивной меткой (1 нМ).

Kd - константа аффинности (мозжечок 1,34 нМ/спинной мозг 1,19 нМ).

В Таблице 5 представлены значения IC₅₀, полученные для соединений, предложенных в настоящем изобретении, а также значения IC₅₀ для соединений 317 и 318 из приложения РСТ к WO 89/01333:

Таблица 5 Сравнение значений IC₅₀ Соединения изобретения Номер примера IC₅₀ (nM) 22 17,2 88 13 95 17,1 97 14,6 98 12,2 Соединения из WO 89/01333 317 55 318 474

Как видно из полученных результатов, IC₅₀ для соединений, предложенных в настоящем изобретении, ниже, чем значения IC₅₀ для соединений из WO 89/01333, что означает, что для достижения одинакового терапевтического эффекта необходима более низкая доза соединений по настоящему изобретению.

Следующие примеры приведены для иллюстрации и не ограничивают объем притязаний, заявленных в данном изобретении.

Пример А: Общий способ получения амидов (IV)

К раствору кислоты (III) (1 экв.) в дихлорметане приливали раствор водорастворимого карбодиимида (1,5 экв.) в дихлорметане. Смесь инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре при постоянном помешивании. После этого добавляли раствор 0,5 экв. 4-диметиламино-пиридина и 1,5 экв. соответствующего амина и смесь инкубировали в течение 30 минут при постоянном помешивании. Неочищенное соединение отмывали дважды 1Н HCl, органический слой высушивали при помощи Na₂SO₄, фильтровали и переносили в вакуум (IV).

Например, для

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,80-7,15 (m, 4Н, Ar), 3,30 (t, 4H, CH₂N), 2,87 (t, 2H, CH₂CO), 2,74 (t, 2H, H₂CON), 1,58-0,93 (m, 14H, CH₂CH₂CH₃). MS (ES) m/z=308 (MH⁺)

ВЭЖХ =100%

Выход =80%

Пример В: Общий способ получения бромамидов (V, Х=СО)

К раствору соединения (IV) (1 экв.) в уксусной кислоте добавляли по каплям раствор брома (2,2 экв.) в уксусной кислоте. Смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 24 часов при постоянном помешивании. Растворитель отбирали in vacuo и остаток экстрагировали при помощи смеси дихлорметан/NaOH 1Н и при помощи смеси дихлорметан/вода.

Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали, растворитель отбирали in vacuo, таким образом получали бромкетоамиды (V).

Например, для

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,97-7,23 (m, 4Н, Ar), 5,20 (t, 2H, CHBr), 3,24 (t, 4Н, CH₂N), 2,87 (t, 2H, CH₂CON), 1,75-0,76 (m, 14H, CH₂CH₂CH₃).

MS (ES) m/z=380 (M), 382 (M⁺2H)

ВЭЖХ =95%

Выход =34%

Пример С: Общий способ получения имидазопиридазинов (I, Х=СО)

К раствору соединения (V) (1 экв.) в ацетонитриле добавляли раствор соединения (VI) (1,2 экв.) в ацетонитриле. Смесь инкубировали в течение 2 часов при нагревании и постоянном помешивании. Растворитель отбирали in vacuo и остаток экстрагировали при помощи смеси дихлорметан/HCl 1 Н и при помощи смеси DMC/вода. Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали, растворитель отбирали in vacuo, таким образом получали имидазопиридазин (1).

Например, для

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,30-7,03 (m, 6Н, Ar), 3,48 (s, 2H, CH₂), 2,32 (s, 3H, CH₃), 3,21-0,96 (m, 18H, СН₂СН₂СН₂СН₃).

MS (ES) m/z=397 (MH⁺)

ВЭЖХ =89%

Выход =60%

Соединения 1-98 были получены по этому методу.

Пример D: Общий способ получения сложных кетоэфиров (VII)

К раствору соединения (III) (1 экв.) в метаноле (ROH, R=CH₃) добавляли по каплям раствор концентрированной серной кислоты (0,5 экв.) в метаноле. Смесь инкубировали в течение 30 минут при нагревании и постоянном помешивании. Растворитель отбирали in vacuo и остаток экстрагировали при помощи смеси дихлорметан/NaOH 1Н и при помощи смеси дихлорметан/вода. Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали, растворитель отбирали in vacuo, таким образом получали сложный кетоэфир (VIII).

Например, для

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,89-6,88 (m, 4Н, Ar), 3,75 (s, 3H, OCH₃), 3,77 (s, 3H, OCH₃), 2,65 (t, 2H, CH₂CO), 2,25 (t, 2H, CH₂COO).

MS (ES) m/z=223 (MH⁺)

ВЭЖХ =95%

Выход =93%

Пример Е: Общий способ получения бромкетоэфиров (VIII)

К раствору соединения (VII) в уксусной кислоте по каплям раствор брома (2,2 экв.) в уксусной кислоте. Смесь инкубировали при комнатной температуре при постоянном помешивании в течение 24 часов. Растворитель отбирали in vacuo и остаток экстрагировали при помощи смеси дихлорметан/NaOH 1 Н и при помощи смеси дихлорметан/вода. Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали, растворитель отбирали in vacuo, таким образом получали сложный бромкетоэфир (VIII).

Например, для

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,98-6,82 (m, 4Н, Ar), 5,38 (t, 1Н, CHBr), 3,98 (s, 3Н, ОСН₃), 3,54 (s, 3Н, OCH₃), 2,75 (t, 2H, CH₂COO).

MS (ES) m/z=301 (M), 303 (M⁺2H)

ВЭЖХ =95%

Выход =35%

Пример F: Общий способ получения имидазопиридазинов (II)

К раствору соединения (VIII) (1 экв.) в ацетонитриле добавляли раствор соединения (VI) (1,2 экв.) в ацетонитриле. Смесь инкубировали в течение 2 часов при нагревании и постоянном помешивании. Растворитель отбирали in vacuo и остаток экстрагировали при помощи смеси дихлорметан/HCl 1Н и при помощи смеси дихлорметан/вода. Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали, растворитель отбирали in vacuo, таким образом получали имидазопиридазин (II).

Например, для

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,69-6,79 (m, 6Н, Ar), 3,75 (s, 3H, OCH₃), 3,67 (s, 3H, OCH₃), 3,35 (s, 2H, CH₂), 2,17 (s, 3H, CH₃).

MS (ES) m/z=312 (M⁺)

ВЭЖХ =90%

Выход =60%

Пример G: Общий способ получения имидазопиридазинов (I, Х=СО, R₃ или R₄ замещены аминогруппами)

К раствору соединения (II) (1 экв.) в метаноле добавляли раствор (замещенного) гидразина (5 экв.) в метаноле. Смесь инкубировали в течение 24 часов при нагревании и постоянном помешивании. Растворитель отбирали in vacuo и остаток экстрагировали при помощи смеси дихлорметан/HCl 1Н и при помощи смеси дихлорметан/вода. Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали, растворитель отбирали in vacuo, таким образом получали имидазопиридазин (I).

Например, для

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,00 (bs, 1 Н, NH), 7,50-6,93 (m, 6H, Ar), 3,78 (s, 3H, OCH₃), 3,96 (s, 3H, OCH₃), 3,28 (s, 2H, СН₂), 2,12 (bs, 2H, NH₂).

MS(ES) m/z=312 (MH⁺)

ВЭЖХ =93%

Выход =65%

Соединения 99-107 также были получены по вышеуказанной методике.

Пример композиции 1: таблетки по 5 мг

Активный ингредиент 5,0 мг Коллоидный диоксид кремния 0,6 мг Кроскармелоза натрия 12,0 мг Тальк 4,0 мг Стеарат магния 1,5 мг Полисорбат 80 1,0 мг Лактоза 75,0 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,0 мг Полиэтиленгликоль 4000 0,5 мг Диоксид титана Е171 1,5 мг Микрокристаллическая целлюлоза до 125,0 мг

Пример композиции 2: капсулы по 10 мг

Активный ингредиент 10,0 мг Коллоидный диоксид кремния 0,6 мг Кросповидон 12,0 мг Тальк 4,0 мг Стеарат магния 1,5 мг Лаурилсульфат натрия 1,5 мг Лактоза 77,0 мг Желатин 28,5 мг Диоксид титана Е171 1,5 мг Индиготин Е132 0,02 мг Микрокристаллическая целлюлоза до 155,0 мг

Пример композиции 3: пероральные капли

Активный ингредиент 0,5 г Пропиленгликоль 10,0 г Глицерин 5,0 г Сахарин натрия 0,1 г Полисорбат 80 1,0 г Ароматизатор лимон 0,2 г Этанол 25,0 мл Очищенная вода до 100 мл

Пример композиции 4: таблетки по 2,5 мг

Активный ингредиент 2,5 мг Коллоидный диоксид кремния 0,6 мг Кроскармелоза натрия 12,0 мг Тальк 4,0 мг Стеарат магния 1,5 мг Полисорбат 80 1,0 мг Лактоза 75,0 мг Гидроксипропил метилцеллюлоза 3,0 мг Полиэтилен гликоль 4000 0,5 мг Диоксид титана Е171 1,5 мг Микрокристаллическая целлюлоза до 125,0 мг

Пример композиции 5: капсулы 5 мг

Активный ингредиент 5,0 мг Коллоидный диоксид кремния 0,6 мг Кросповидон 12,0 мг Тальк 4,0 мг Стеарат магния 1,5 мг Лаурилсульфат натрия 1,5 мг Лактоза 77,0 мг Желатин 28,5 мг Диоксид титана Е171 1,5 мг Индиготин Е132 0,02 мг Микрокристаллическая целлюлоза до 155,0 мг

Пример композиции 6: пероральные капли

Активный ингредиент 0,25 г Пропиленгликоль 10,0 г Глицерин 5,0 г Сахарин натрия 0,1 г Полисорбат 80 1,0 г Ароматизатор лимон 0,2 г Этанол 25,0 мл Очищенная вода до 100 мл

В настоящем изобретении предлагаются новые соединения имидазо[1,2-b]пиридазина, охватываемые общей структурной формулой (I), в которой радикалы и символы имеют значения, приведенные в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемые соли. Соединения структурной формулы (I) эффективны для лечения или предупреждения заболеваний, связанных с ингибированием рецепторов ГАМК_A, тревожности, эпилепсии, расстройств сна, в том числе инсомнии, и для индукции седативно-гипнотического, анестезирующего эффекта, сна и миорелаксации. В изобретении также предлагаются способы получения указанных соединений и промежуточные соединения для их получения. 14 н. и 6 з.п. ф-лы, 4 табл., 7 пр. получения, 6 пр. композиций.

1. Соединения имидазо[1,2-b]пиридазина, охватываемые общей структурной формулой (I)

где R₁ выбран из группы, включающей линейный или разветвленный алкил(С₁-С₆), -O-алкил(С₁-С₆), 1-пирролидинил, галоген;
R₂ представляет собой фенильную группу или фенильную группу, замещенную в пара-положении группой Z;
R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, включающей водород, линейный или разветвленный алкил(С₁-С₆), алкенил(С₂-С₆), алкинил(С₂-С₆), циклоалкил(С₃-С₆), аминогруппу, -NH-алкил(С₁-С₆), -N-диалкил(С₁-С₆), пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиридин-2-илметил, -СН₂-СН₂-O-С(O)-СН₃, -СН₂-С₃-циклоалкил, фенил, необязательно замещенный алкилом(С₁-С₆) или -O-алкилом(С₁-С₆), и гетероарил, выбранный из группы гетероарилов, включающей тиазолил, пиридинил, изоксазолил, замещенного одним или двумя алкилами(С₁-С₆), хинолил и 1,3,4-тиадиазолил, или оба R₃ и R₄ могут формировать совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 5-6-членный гетероцикл, выбранный из группы гетероциклилов, включающей пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, необязательно замещенный двумя группами алкила(С₁-С₆), при условии, что R₃ и R₄ не могут одновременно означать атом водорода, пиридин-2-илметил, -СН₂-СН₂-O-С(O)-СН₃, -СН₂-С₃-циклоалкил;
Х означает СО;
Z выбран из группы, включающей линейный или разветвленный алкил(С₁-С₆), -O-алкил(С₁-С₆) и галоген,
при этом, если один из R₃ и R₄ представляет собой пиридин-2-илметил, то другой из R₃ и R₄ представляет собой водород, R₁ представляет собой С₁алкил, R₂ представляет собой фенильную группу, замещенную в пара-положении группой Z, Z представляет собой С₁алкил,
если один из R₃ и R₄ представляет собой -СН₂-СН₂-O-С(O)-СН₃, то другой из R₃ и R₄ представляет собой линейный С₃алкил, R₁ представляет собой С₁алкил, R₂ представляет собой фенильную группу, замещенную в пара-положении группой Z, Z представляет собой С₁алкил,
если один из R₃ и R₄ представляет собой -СН₂-С₃-циклоалкил, то другой из R₃ и R₄ представляет собой линейный С₃алкил, R₁ представляет собой С₁алкил, R₂ представляет собой фенильную группу, замещенную в пара-положении группой Z, Z представляет собой С₁алкил,
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1, в которых R₁ выбран из группы, включающей метил, хлор, метоксигруппу, этоксигруппу или 1-пирролидинил, a R₂ представляет собой фенильную группу или фенильную группу, замещенную в пара-положении метилом, галогеном, метоксигруппой.

3. Соединения по п.1, в которых Х представляет собой СО, R₃ выбран из группы, включающей водород, линейный алкил(С₁-С₆), фенил, необязательно замещенный алкилом(С₁-С₆) или -O-алкилом(С₁-С₆), гетероарил, выбранный из группы гетероарилов, включающей тиазолил, пиридинил, изоксазолил, замещенного одним или двумя алкилами(С₁-С₆), хинолил и 1,3,4-тиадиазолил, аминогруппу, -NH-алкил(C₁-С₆), -N-диалкил(С₁-С₆), 1-пирролидинил, 4-морфолинил и 1-пиперидинил; a R₄ выбран из группы, включающей водород, линейный алкил(C₁-С₆), фенил, необязательно замещенный алкилом(С₁-С₆) или -O-алкилом(С₁-С₆), гетероарил, выбранный из группы гетероарилов, включающей тиазолил, пиридинил, изоксазолил, замещенного одним или двумя алкилами(С₁-С₆), хинолил и 1,3,4-тиадиазолил, или оба R₃ и R₄ могут формировать совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 5-6 членный гетероцикл, выбранный из группы гетероциклилов, включающей пирролидинил, морфолинил, пиперидинил необязательно замещенный двумя группами алкила(С₁-С₆), при условии, что R₃ и R₄ не могут одновременно означать атом водорода.

4. Соединения по п.1, которые выбраны из группы, включающей:
2-(6-хлор-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-диэтил-ацетамид;
2-(6-хлор-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-дипропил-ацетамид;
N,N-дибутил-2-(6-хлор-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;
2-(6-хлор-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-пиперидин-1-ил-этанон;
2-(6-хлор-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-морфолин-4-ил-этанон;
2-(6-хлор-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-пирролидин-1-ил-этанон;
N,N-диэтил-2-(6-пирролидин-1-ил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;
2-[2-(4-бромфенил)-6-этокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-морфолин-4-ил-этанон;
2-[2-(4-бромфенил)-6-этокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-пиперидин-1-ил-этанон;
2-[2-(4-бромфенил)-6-этокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-дибутил-ацетамид;
2-[2-(4-бромфенил)-6-этокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-дипропил-ацетамид;
2-[2-(4-бромфенил)-6-этокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-диэтил-ацетамид;
2-[2-(4-бромфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-морфолин-4-ил-этанон;
2-[2-(4-бромфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-дибутил-ацетамид;
2-[2-(4-бромфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-дипропил-ацетамид;
2-[2-(4-бромфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-диэтил-ацетамид;
2-[2-(4-хлорфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-диэтил-ацетамид;
2-[2-(4-хлорфенил)-6-этокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-диэтил-ацетамид;
2-[2-(4-хлорфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-дипропил-ацетамид;
N,N-дибутил-2-[2-(4-хлорфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетамид;
2-[2-(4-хлорфенил)-6-этокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-дипропилацетамид;
N,N-дибутил-2-[2-(4-хлорфенил)-6-этокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетамид;
N,N-диэтил-2-(6-метокси-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетамид;
2-(6-метокси-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-дипропил-ацетамид;
N,N-дибутил-2-(6-метокси-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;
2-(6-метокси-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-морфолин-4-ил-этанон;
2-(6-этокси-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-диэтил-ацетамид;
2-(6-этокси-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-дипропил-ацетамид;
N,N-дибутил-2-(6-этокси-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;
2-(6-этокси-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-морфолин-4-ил-этанон;
2-(6-этокси-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-пиперидин-1-ил-этанон;
N,N-диэтил-2-(6-метил-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;
2-(6-метил-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-дипропил-ацетамид;
N,N-дибутил-2-(6-метил-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;
2-(6-метил-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-морфолин-4-ил-этанон;
2-(6-метил-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-пиперидин-1-ил-этанон;
2-[2-(4-фторфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-дипропил-ацетамид;
N,N-дибутил-2-[2-(4-фторфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетамид;
2-[2-(4-фторфенил)-6-метокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-дипропил-ацетамид;
N,N-дибутил-2-[2-(4-фторфенил)-6-метокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетамид;
2-[6-этокси-2-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-дипропил-ацетамид;
N,N-дибутил-2-[6-этокси-2-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетамид;
2-[6-этокси-2-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-морфолин-4-ил-этанон;
N,N-диэтил-2-(6-метокси-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;
2-(6-метокси-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-дипропил-ацетамид;
N,N-дибутил-2-(6-метокси-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;
2-(6-метокси-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-пиперидин-1-ил-этанон;
2-(6-этокси-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)N,N-диэтил-ацетамид;
2-(6-этокси-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-дипропил-ацетамид;
N,N-дибутил-2-(6-этокси-2-p-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;
2-(6-этокси-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-пирролидин-1-ил-этанон;
2-(6-этокси-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-морфолин-4-ил-этанон;
2-(6-этокси-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-пиперидин-1-ил-этанон;
N,N-диэтил-2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;
2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N,N-дипропил-ацетамид;
N,N-дибутил-2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;
2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-пирролидин-1-ил-этанон;
2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-морфолин-4-ил-этанон;
2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-пиперидин-1-ил-этанон;
N,N-диэтил-2-[2-(4-фторфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетамид;
2-[2-(4-фторфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-пиперидин-1-ил-этанон;
N,N-диэтил-2-[2-(4-фторфенил)-6-метокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетамид;
2-[2-(4-фторфенил)-6-метокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-пиперидин-1-ил-этанон;
2-[6-этокси-2-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-диэтил-ацетамид;
2-[6-этокси-2-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-пиперидин-1-ил-этанон;
2-[2-(4-фторфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-морфолин-4-ил-этанон;
2-[2-(4-фторфенил)-6-метокси-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-морфолин-4-ил-этанон;
N,N-диэтил-2-[2-(4-метоксифенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетамид;
2-[2-(4-метоксифенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-дипропил-ацетамид;
N,N-дибутил-2-[2-(4-метоксифенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетамид;
2-[2-(4-метоксифенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-пиперидин-1-ил-этанон;
2-[2-(4-метоксифенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-морфолин-4-ил-этанон;
N,N-диэтил-2-[6-метокси-2-(4-метоксифенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетамид;
2-[6-метокси-2-(4-метоксифенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N,N-дипропил-ацетамид;
N,N-дибутил-2-[6-метокси-2-(4-метоксифенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-ацетамид;
2-[6-метокси-2-(4-метоксифенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-пиперидин-1-ил-этанон;
2-[6-метокси-2-(4-метоксифенил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-1-морфолин-4-ил-этанон;
2-{[2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]-пиридазин-3-ил]-N-пропилацетамидо}этилацетат;
1-(3,5-диметил-пиперидин-1-ил)-2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-этанон;
N-циклопропилметил-2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N-пропил-ацетамид;
2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N-тиазол-2-ил-ацетамид;
N,N-диизопропил-2-(6-метил-2-p-толил-имидазо[l,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;
N-циклогексил-2-(6-метил-2-p-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;
2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N-фенил-ацетамид;
2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N-р-толил-ацетамид;
2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N-пиридин-2-ил-ацетамид;
2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N-пиридин-2-ил-метил-ацетамид;
N-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;
N-циклопентил-2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;
N,N-диаллил-2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;
N-циклопропил-2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;
2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N-хинолин-2-ил-ацетамид;
N-(5-метил-изоксазол-3-ил)-2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;
N-(4-метоксифенил)-2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;
N-(3-метил-изоксазол-5-ил)-2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-ацетамид;
2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-ацетамид;
[2-(4-фторфенил)-6-пирролидин-1-ил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-гидразид уксусной кислоты;
[2-(4-бромфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-гидразид уксусной кислоты;
[2-(4-метоксифенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-гидразид уксусной кислоты;
[2-(4-хлорфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-гидразид уксусной кислоты;
[2-(4-фторфенил)-6-метил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-гидразид уксусной кислоты;
(6-метил-2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-гидразид уксусной кислоты;
2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N-морфолин-4-ил-ацетамид;
2-(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-N-пиперидин-1-ил-ацетамид; и
(6-метил-2-р-толил-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-уксусная кислота N',N'-диметилгидразид.

5. Способ получения соединения по п.1, где R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, включающей водород, линейный или разветвленный алкил(С₁-С₆), алкенил(С₂-С₆), алкинил(С₂-С₆), циклоалкил(С₃-С₆), пиридин-2-ил-метил, -СН₂-СН₂-O-С(O)-СН₃, -СН₂-С₃-циклоалкил, фенил, необязательно замещенный алкилом(С₁-С₆) или -О-алкилом(С₁-С₆), и гетероарил, выбранный из группы гетероарилов, включающей тиазолил, пиридинил, изоксазолил, замещенного одним или двумя алкилами(С₁-С₆), хинолил и 1,3,4-тиадиазолил, или оба R₃ и R₄ могут формировать совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 5-6-членный гетероцикл, выбранный из группы гетероциклилов, включающей пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, необязательно замещенный двумя группами алкила(С₁-С₆), при условии, что R₃ и R₄ не могут одновременно означать атом водорода, пиридин-2-илметил, -СН₂-СН₂-O-С(O)-СН₃ и -СН₂-С₃-циклоалкил, в котором осуществляют взаимодействие промежуточного соединения (V)

с замещенным 3-аминопиридазином (VI)

где R₁ выбран из группы, включающей линейный или разветвленный алкил(С₁-С₆), -O-алкил(С₁-С₆), 1-пирролидинил, галоген;
R₂ представляет собой фенильную группу или фенильную группу, замещенную в пара-положении группой Z,
Z выбран из группы, включающей линейный или разветвленный алкил(С₁-С₆), -O-алкил(С₁-С₆) и галоген и
Х означает СО,
при этом, если один из R₃ и R₄ представляет собой пиридин-2-илметил, то другой из R₃ и R₄ представляет собой водород, R₁ представляет собой С₁алкил, R₂ представляет собой фенильную группу, замещенную в пара-положении группой Z, Z представляет собой С₁алкил,
если один из R₃ и R₄ представляет собой -СН₂-СН₂-O-С(O)-СН₃, то другой из R₃ и R₄ представляет собой линейный С₁алкил, R₁ представляет собой С₃алкил, R₂ представляет собой фенильную группу, замещенную в пара-положении группой Z, Z представляет собой С₁алкил, если один из R₃ и R₄ представляет собой -СН₂-С₃-циклоалкил, то другой из R₃ и R₄ представляет собой линейный С₃алкил, R₁ представляет собой С₁алкил, R₂ представляет собой фенильную группу, замещенную в пара-положении группой Z, Z представляет собой С₁алкил.

6. Способ получения соединения по п.1, где Х представляет собой СО, R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, включающей водород, аминогруппу, -NH-алкил(С₁-С₆), -N-диалкил(С₁-С₆), при условии, что R₃ и R₄ не могут одновременно означать атом водорода, в котором осуществляют взаимодействие промежуточного соединения (II)

где R представляет собой линейный или разветвленный алкил(С₁-С₆), a R₁ и R₂ определены выше, с соединением HNR₃R₄.

7. Способ по п.6, в котором R представляет собой метил.

8. Соединения имидазо[1,2-b]пиридазина, охватываемые общей структурной формулой (II)

где R означает метил, R выбран из группы, включающей метил, метоксигруппу, этоксигруппу, 1-пирродинил или хлор, a R₂ представляет собой фенил или фенил, необязательно замещенный в пара-положении метилом, галогеном или метоксигруппой,
и их фармацевтически приемлемые соли.

9. Применение соединений по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения заболевания, связанного с ингибированием ГАМК_А рецепторов у нуждающегося в таком лечении человека или другого млекопитающего.

10. Применение по п.9, в котором ГАМК_А рецептор представляет собой α₁-ГАМК_А рецептор.

11. Применение по п.9, в котором ГАМК_А рецептор представляет собой α₂-ГАМК_А рецептор.

12. Применение соединений по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения тревожности у человека или другого млекопитающего.

13. Применение соединений по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения эпилепсии у человека или другого млекопитающего.

14. Применение соединений по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения расстройств сна у человека или другого млекопитающего.

15. Применение соединений по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения инсомнии у человека или другого млекопитающего.

16. Применение соединений по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для индукции седативно-нейролептического эффекта у человека или другого млекопитающего.

17. Применение соединений по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для индукции анестезирующего эффекта у человека или другого млекопитающего.

18. Применение соединений по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для модуляции времени, необходимого для засыпания, и продолжительности сна у человека или другого млекопитающего.

19. Применение соединений по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для индукции миорелаксации у человека или другого млекопитающего.

20. Фармацевтическая композиция для ингибирования ГАМК_А рецепторов, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 совместно с приемлемым количеством фармацевтических наполнителей или носителей.