АРИЛ-ИЗОКСАЗОЛ-4-ИЛ-ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИДИН, ПРИГОДНЫЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА ЧЕРЕЗ ПОСРЕДСТВО GABA-РЕЦЕПТОРОВ Российский патент 2011 года по МПК C07D471/04 A61K31/437 A61P25/28 

Настоящее изобретение относится к арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,2-а]пиридиновым производным формулы

где

R¹ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси, низший алкил, бензилокси или -О-(СН₂)-(СО)-5- или 6-членный гетероарил, возможно замещенный арилом или низшим алкилом;

R² представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший алкинил, амино, -NHC(О)-R^a или -(CO)-R^a;

R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, циано, низший алкил, низший алкинил, амино, -NHC(О)-R^a, -(CO)-R^a, 5- или 6-членный гетероциклоалкил в 1-ой позиции, возможно замещенный =O, или представляет собой 5- или 6-членный гетероарил в 1-ой позиции;

R⁴ представляет собой атом водорода или 5- или 6-членный гетероарил;

R⁵ представляет собой низший алкил или циклоалкил;

R^a представляет собой низший алкокси или NR′R″, где каждый из R′ и R″ независимо представляет собой атом водорода, низший алкил, возможно замещенный гидрокси, низший алкинил, -(СН₂)_n-циклоалкил, -(СН₂)_n-5- или 6-членный гетероциклоалкил или -(СН₂)_n-5- или 6-членный гетероарил;

n имеет значение от 0 до 3;

а также к их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот.

Установлено, что данный класс соединений обладает высокой аффинностью и избирательностью по отношению к сайтам связывания GABA(A) α5 рецепторов и мог бы являться полезным в качестве когнитивного усилителя или в лечении когнитивных расстройств, подобных болезни Альцгеймера.

Рецепторы для главного тормозного нейромедиатора, гамма-аминомасляной кислоты (GABA), делятся на два основных класса: (1) GABA(A)-рецепторы, которые являются членами суперсемейства лиганд-зависимых ионных каналов, и (2) GABA(В)-рецепторы, которые являются членами семейства G-белок сопряженных рецепторов. GABA(А)-рецепторный комплекс, который представляет собой мембраносвязанный гетеропентамерный белковый полимер, в большинстве случаев состоит из α-, β- и γ-субъединиц.

В настоящее время клонирована и секвенирована в общей сложности 21 субъединица GABA(А)-рецептора. Для конструирования рекомбинантных GABA(A)-рецепторов, которые наиболее близко имитируют биохимические, электрофизиологические и фармакологические функции природных GABA(A)-рецепторов, полученных из клеток головного мозга млекопитающих, требуется три типа субъединиц (α, β и γ). Имеется веское доказательство, что сайт связывания бензодиазепина находится между α- и γ-субъединицами. Из рекомбинантных GABA(А)-рецепторов рецептор α1β2γ2 имитирует многие эффекты классических подтипов BzR типа I, тогда как ионные каналы α2β2γ2, α3β2γ2 и α5β2γ2 относятся к BzR типа II.

Показано (McNamara and Skelton, Psychobiology, 21:101-108), что β-CCM, обратный агонист бензодиазепиновых рецепторов, повышает способность к пространственному обучению в тесте водного лабиринта Морриса. Однако β-ССМ и другие традиционные обратные агонисты бензодиазепиновых рецепторов являются проконвульсантами или конвульсантами, что препятствует их использованию у людей в качестве агентов, повышающих когнитивные способности. Кроме того, данные соединения не обладают избирательностью по отношению к субъединицам GABA(А)-рецепторов, тогда как частичный или полный обратный агонист GABA(A) α5 рецептора, который проявляет относительно низкую активности по отношении к сайтам связывания GABA(A) α1, и/или α2, и/или α3 рецепторов, может быть использован для получения лекарства с уменьшенной проконвульсивной активностью или без проконвульсивной активности, которое является полезным для повышения когнитивных способностей. Также могут быть использованы обратные агонисты GABA(A) α5, которые проявляют активность по отношению к сайтам связывания GABA(A) α1, и/или α2, и/или α3 рецепторов, но обладают функциональной избирательностью по отношению к рецепторам, содержащим α5-субъединицы. Однако обратные агонисты, которые обладают избирательностью по отношению к GABA(A) α5-субъединицам и проявляют относительно низкую активность по отношении к сайтам связывания GABA(A) α1, и/или α2, и/или α3 рецепторов, являются предпочтительными.

Целью настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, получение вышеупомянутых соединений, содержащие их лекарства и их изготовление, а также применение вышеупомянутых соединений для контроля или предупреждения заболеваний, особенно таких заболеваний и расстройств, как указанные ранее, или в изготовлении соответствующих лекарств.

Наиболее предпочтительным показанием в соответствии с настоящим изобретением является болезнь Альцгеймера.

Нижеприведенные определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяются независимо от того, используются данные термины одни или в комбинации.

В контексте данного описания термин "низший алкил" означает алкильную группу с нормальной или разветвленной цепью, содержащую 1-7, предпочтительно 1-4 атома углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил и тому подобное.

Термин "низший алкинил" означает алкинильную группу с нормальной или разветвленной цепью, содержащую 2-7, предпочтительно 2-4 атома углерода, и содержащую одну, две или три тройных связи, например метинил, этинил, пропинил, особенно проп-2-инил, изопропинил, н-бутинил, изо-бутинил, трет-бутинил, и тому подобное.

Термин "низший алкокси" означает группу низшего алкила, такую, как определено в данном описании выше, которая присоединена через атом кислорода. Примерами низших алкокси-групп являются метокси и этокси.

Термин "арил" означает ненасыщенное углеродное кольцо, например фенил, бензил или нафтил групп. Предпочтительной арильной группой является фенил.

Термин "галоген" означает хлор, йод, фтор и бром.

Термин "циклоалкил" означает циклическое алкильное кольцо, содержащее от 3 до 7 кольцевых атомов углерода, например циклопропил, циклопентил или циклогексил.

Термин "гетероциклоалкил "означает насыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, таких как атомы N, О или S. Примерами таких гетероциклоалкильных групп являются морфолинил, азетидин, пирролидин или тетрагидропиранил, а также те группы, которые проиллюстрированы конкретными примерами в данном описании ниже.

Термин "гетероарил" означает ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, таких как атомы N, О или S. Примерами таких ароматических гетероарильных групп являются пиридинил, пирролил, триазолил, изоксазолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил или пиразинил.

Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот" включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метан-сульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

Предпочтительными являются соединения, которые имеют активность связывания (hKi) менее 100 нМ и избирательно связываются с GABA(A) α5-субъединицами и проявляют относительно низкую активность по отношению к сайтам связывания GABA(A) α1, α2 и α3 рецепторов. Наиболее предпочтительными являются соединения, которые имеют активность связывания (hKi) менее 35 нМ.

Как приведено в данном описании выше, соединения по изобретению представляют собой те соединения формулы I, где

R¹ представляет собой атом водорода, атом галогена (предпочтительно Cl или Br), гидрокси, низший алкил (предпочтительно метил), бензилокси или -О-(СН₂)-(СО)-5- или 6-членный гетероарил (предпочтительно изоксазолил), возможно замещенный арилом (предпочтительно фенилом) или низшим алкилом (предпочтительно метилом);

R² представляет собой атом водорода, атом галогена (предпочтительно брома), низший алкил (предпочтительно метил или этил), низший алкинил, амино, -NHC(О)-R^a или -(CO)-R^a;

R³ представляет собой атом водорода, атом галогена (предпочтительно Cl, F или Br), циано, низший алкил (предпочтительно метил или этил), низший алкинил, амино, -NHC(O)-R^a, -(CO)-R^a, 5- или 6-членный гетероциклоалкил в 1-ой позиции (предпочтительно азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил), возможно замещенный =O, или представляет собой 5- или 6-членный гетероарил в 1-ой позиции, такой как имидазолил или пиразолил;

R^a представляет собой низший алкокси (предпочтительно метокси или этокси), NR′R″, где каждый из R′ и R″ независимо представляет собой атом водорода, низший алкил, возможно замещенный гидрокси (предпочтительно гидроксиэтил), низший алкинил (предпочтительно метинил или эт-2-инил, проп-2-инил), -(СН₂)_n-циклоалкил (предпочтительно циклопропил, метилциклопропил, циклобутил или циклопентил), -(СН₂)_n-5- или 6-членный гетероциклоалкил (предпочтительно изоксазолил, морфолинил, этилморфолинил, пропилморфолинил или тетрагидропиранил) или -(СН₂)_n-5- или 6-членный гетероарил (предпочтительно пиридинил или фуранил);

n имеет значение 0, 1, 2 или 3

а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

Независимо от воплощения, приведенного в описании данного изобретения, всякий раз когда R^a представляет собой -(СН₂)_n-циклоалкил, -(СН₂)_n-5- или 6-членный гетероциклоалкил или -(СН₂)_n-5- или 6-членный гетероарил, n предпочтительно имеет значение 0 или 1, то есть R^a предпочтительно представляет собой циклоалкил, -СН₂-циклоалкил, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, -СН₂-5- или 6-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или -СН₂-5- или 6-членный гетероарил.

Согласно одному из воплощений соединения формулы I по изобретению представляют собой те соединения, где R³ представляет собой атом водорода, например следующие соединения:

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин;

8-метил-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин;

8-хлор-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин;

8-бром-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-8-ол;

8-бензилокси-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин;

1-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-2-[2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-8-илокси]-этанон;

7-метил-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин;

7-этил-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты метиловый эфир;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты циклопропилметил-амид;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты проп-2-иниламид;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты циклопропиламид;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты циклобутиламид;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты циклопентиламид;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (2-гидрокси-этил)-амид;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (тетрагидро-пиран-4-ил)-амид;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (2-морфолин-4-ил-этил)-амид;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (3-морфолин-4-ил-пропил)-амид;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (пиридин-2-илметил)-амид;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (пиридин-3-илметил)-амид;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (пиридин-4-илметил)-амид;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (фуран-2-илметил)-амид;

7-бром-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин;

7-этинил-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-иламин;

N-[2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]-2-пиридин-3-ил-ацетамид;

циклопропанкарбоновой кислоты [2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]-амид;

циклобутанкарбоновой кислоты [2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]-амид;

циклопентанкарбоновой кислоты [2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]-амид или

N-[2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]-никотинамид.

Согласно одному из воплощений соединения формулы I по изобретению представляют собой те соединения, где R³ представляет собой атом галогена, например следующие соединения:

6-фтор-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин;

6-хлор-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин,

6-бром-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин;

6-иод-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин или

6-бром-2-(5-циклопропил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин.

Согласно одному из воплощений соединения формулы I по изобретению представляют собой те соединения, где R³ представляет собой циано, например 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрил.

Согласно одному из воплощений соединения формулы I по изобретению представляют собой те соединения, где R³ представляет собой низший алкил, например 6-метил-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин.

Согласно одному из воплощений соединения формулы I по изобретению представляют собой те соединения, где R³ представляет собой -C(O)-R^a, где R^a представляет собой низший алкокси или NR′R″, где каждый из R′ и R″ независимо представляет собой атом водорода, низший алкил, возможно замещенный гидрокси, низший алкинил,

-(СН₂)_n-циклоалкил, -(СН₂)_n-5- или 6-членный гетероциклоалкил или -(СН₂)_n-5- или 6-членный гетероарил, где n имеет значение от 0 до 3, например следующие соединения:

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты метиловый эфир;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты циклопропилметил-амид;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты проп-2-иниламид;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты циклопропиламид;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты циклобутиламид;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты циклопентиламид;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (2-гидрокси-этил)-амид;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (тетрагидро-пиран-4-ил)-амид;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (2-морфолин-4-ил-этил)-амид;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (3-морфолин-4-ил-пропил)-амид;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (пиридин-2-илметил)-амид;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (пиридин-3-илметил)-амид;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (пиридин-4-илметил)-амид и

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (фуран-2-илметил)-амид.

Согласно одному из воплощений соединения формулы I по изобретению представляют собой те соединения, где R³ представляет собой амино, -NHC(O)-R^a, 5- или 6-членный гетероциклоалкил в 1-ой позиции, возможно замещенный =O, или 5- или 6-членный гетероарил в 1-ой позиции, например следующие соединения:

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-иламин;

2-циклопропил-N-[2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-ацетамид;

N-[2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-2-пиридин-3-ил-ацетамид;

циклопропанкарбоновой кислоты [2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-амид;

циклобутанкарбоновой кислоты [2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-амид;

циклопентанкарбоновой кислоты [2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-амид;

N-[2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-бензамид;

N-[2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-никотинамид;

1-[2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-азетидин-2-он;

[2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-пирролидин-2-он;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-6-пиррол-1-ил-имидазо[1,2-а]пиридин;

2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-6-пиразол-1-ил-имидазо[1,2-а]пиридин или

6-имидазол-1-ил-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин.

Настоящие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с помощью методик, известных в данной области техники, например с помощью методик, описанных ниже, которые включают взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как описано выше,

и, при желании, превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль. Вышеописанная методика позволяет получить все соединения, включенные в изобретение.

Нижеприведенная схема описывает методики получения некоторых соединений формулы I более подробно.

Схема 1

Согласно Схеме 1 кислоты формулы IV или V могут быть подвергнуты обработке в соответствии со стандартными методиками образования амидной связи, например могут быть обработаны TBTU (2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборатом) в подходящем растворителе, таком как ДМФА (N,N-диметилформамид), с последующим добавлением подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин, за которым следует добавление подходящего амина, с получением соединений формул I-а или I-b. Соединение формулы 1-а представляет собой соединение формулы I, где R² представляет собой -(CO)-R^a и R^a представляет собой NR′R″, где R″ представляет собой атом водорода и R′ является таким, как определено в данном описании выше. Соединение формулы I-b представляет собой соединение формулы I, где R³ представляет собой -(CO)-R^a и R^a представляет собой NR′R″, где R″ представляет собой атом водорода и R′ является таким, как определено в данном описании выше.

Схема 2

Согласно Схеме 2 кислоты формулы IV или V могут быть превращены в амины формулы I-c или I-е посредством перегруппировки Курциуса, например, путем обработки дифенилфосфорилазидом в подходящем растворителе (например, в t-BuOH), с последующим снятием защитной Boc (трет-бутилоксикарбонильной) группы кислотой. Затем полученный амин может быть ацилирован в соответствии со стандартными методиками образования амидной связи, например может быть обработан TBTU в подходящем растворителе, таком как ДМФА, с последующим добавлением подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин, за которым следует добавление подходящей кислоты, с получением соединений формул I-d и I-f.

Схема 3

Согласно Схеме 3 галогензамещенные соединения формулы VI могут быть превращены в продукты формулы I-f и I-g с помощью стандартных методик образования N-арильной связи в присутствии медного катализатора, например, путем обработки амида формулы VII или N-содержащего 5- или 6-членного гетероциклильного или гетероарильного соединения формулы VIII в присутствии карбоната цезия в подходящем растворителе, таком как ДМФА, в присутствии источника меди, такого как Cul, с последующим нагреванием в микроволновой печи при повышенной температуре, например при 200°С.

Как отмечено ранее, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли обладают полезными фармакологическими свойствами. Установлено, что соединения по настоящему изобретению являются лигандами GABA(А)-рецепторов, содержащих α5-субъединицу, и поэтому являются полезными в терапии, когда требуется повышение когнитивных способностей.

Данные соединения были исследованы в соответствии с тестом, приведенным в данном описании ниже.

Приготовление мембран и анализ связывания

Аффинность соединений к GABA(А)-рецепторам различных подтипов измеряли путем конкуренции с [3Н]флумазенилом (85 Ci/ммоль; Roche) за связывание с HEK293-клетками, экспрессирующими рецепторы крысы (стабильно трансфицированные клетки) или человека (временно трансфицированные клетки), имеющие состав α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 и α5β3γ2.

Клеточные осадки суспендировали в Krebs-трис-буфере (4,8 мМ KCl, 1,2 мМ CaCl₂, 1,2 мМ MgCl₂, 120 мМ NaCl, 15 мМ Трис; рН 7,5, буфер для анализа связывания), гомогенизировали на льду с помощью POLYTRON в течение приблизительно 20 с и центрифугировали в течение 60 мин при 4°С (50000 g; Sorvall ротор SM24: 20000 об/мин). Клеточные осадки ресуспендировали в Krebs-трис-буфере и гомогенизировали на льду с помощью POLYTRON в течение приблизительно 15 с. Измеряли количество белка (по методу Бредфорд, Bio-Rad), и готовили аликвоты по 1 мл, которые хранили при -80°С.

Анализ связывания радиолиганда выполняли в объеме 200 мл (в 96-луночных планшетах), который включал 100 мл клеточных мембран, [3Н]флумазенил в концентрации 1 нМ для α1-, α2- и α3-субъединиц и 0,5 нМ для α5-субъединиц и исследуемое соединение в концентрации 10-10³×10^-6 М. Неспецифическое связывание, которое определяли с помощью 10^-5 М диазепама, обычно составляло менее 5% от общего связывания. Пробы инкубировали до установления равновесия в течение 1 часа при 4°С и собирали на фильтры GF/C UniFilter (Packard) путем фильтрации с использованием харвестера Packard и промывания охлажденным до 0°С буфером для промывания (50 мМ Трис; рН 7,5). После сушки оставшуюся на фильтре радиоактивность измеряли на жидкостном сцинтилляционном счетчике. Значения Ki, рассчитанные с использованием Excel-Fit (Microsoft), представляют собой средние значения двух измерений.

Соединения прилагаемых примеров тестировали с использованием описанного выше анализа, найдено, что значение Ki для замещения [3Н]флумазенила из α5-субъединиц GABA(А)-рецептора крысы у предпочтительных соединений составляет 300 нМ или менее. В предпочтительном воплощении связывание соединений по изобретению с α5-субъединицей является избирательным относительно связывания с α1-, α2- и α3-субъединицей.

Пример № Ki [HM] hα5 Пример № Ki [HM] hα5 Пример № Ki [HM] hα5 1 166,8 25 154,4 49 80,5 2 231,7 26 109,6 50 85,9 3 126,4 27 120,9 51 76,2 4 146,1 28 172,7 52 143,4 5 20,2 29 116,9 53 164,2 6 23,0 30 154,4 54 88,1 7 125,8 31 23,9 55 38,4 8 81,7 32 44,5 56 54,3 9 101,2 33 23,6 57 20,8 10 149,6 34 19,8 58 28,2 11 177,7 35 15,8 59 54,7 12 72,3 36 59,8 60 30,7 13 87,4 37 6,8 61 9,4 14 168,5 38 174,2 62 27,0 15 200 39 190 63 48,7 16 114,3 41 41,2 64 73,2 17 96,0 42 85,5 65 41,1 18 159,1 43 36,9 66 57,4 19 124,3 44 - 67 13,4 21 97 45 189,5 68 5,5 22 198,7 46 90,3 69 7,13 23 182,8 47 50,7   24 33,1 48 79,4  

Соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот можно применять в качестве лекарств, например, в форме фармацевтических препаратов. Данные фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение также можно выполнять ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов.

Изготовление таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул может включать обработку соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот вместе с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими эксципиентами. В качестве таких эксципиентов, например, для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул могут быть использованы лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и так далее. Эксципиентами, подходящими для мягких желатиновых капсул, являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и так далее.

Эксципиентами, подходящими для изготовления растворов и сиропов, являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и так далее.

Эксципиентами, подходящими для инъекционных растворов, являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и так далее.

Эксципиентами, подходящими для суппозиториев, являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и так далее.

Кроме того, данные фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красящие вещества, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферные агенты, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут дополнительно содержать другие терапевтически полезные вещества.

Доза может меняться в широких пределах и в каждом конкретном случае, конечно, соответствует индивидуальным требованиям. Обычно в случае перорального введения подходящая суточная доза для человека должна составлять приблизительно от 10 до 1000 мг соединения общей формулы I, хотя при необходимости вышеупомянутый верхний предел может быть также превышен.

Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими не ограничивающими его примерами. Все значения температуры приведены в градусах Цельсия.

Пример А

Таблетки, имеющие следующую композицию, изготавливают обычным способом

    мг/таблетку Активное вещество   5 Лактоза   45 Кукурузный крахмал   15 Микрокристаллическая целлюлоза   34 Стеарат магния   1   Масса таблетки 100

Пример Б

Изготовление капсул, имеющих следующую композицию:

    мг/капсулу Активное вещество   10 Лактоза   155 Кукурузный крахмал   30 Тальк   5   Масса содержимого капсулы 200

Активное вещество, лактозу и кукурузный крахмал сначала смешивают в смесителе и затем в измельчителе. Смесь снова переносят в смеситель, к ней добавляют тальк, и тщательно перемешивают. Данной смесью с помощью специального устройства наполняют твердые желатиновые капсулы.

Пример В

Изготовление суппозиториев, имеющих следующую композицию:

    мг/суппозиторий Активное вещество   15 Масса суппозитория   1285   ВСЕГО 1300

Массу для суппозиториев плавят в стеклянном или стальном сосуде, тщательно перемешивают и охлаждают до 45°С. Затем к этой смеси добавляют тонкоизмельченное активное вещество, и перемешивают до тех пор, пока оно не будет полностью диспергировано. Данную смесь заливают в формы для суппозиториев подходящего размера, оставляют охлаждаться, затем суппозитории извлекают из форм и по отдельности упаковывают в вощеную бумагу или металлическую фольгу.

Следующие примеры 1-69 даны для иллюстрации изобретения. Их следует рассматривать не как ограничение объема изобретения, а только как примеры, типичные для данного изобретения.

Пример 1

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин

Смесь 4-(бромацетил)-5-метил-3-фенилизоксазола (имеющегося в продаже) (140 мг, 0,5 ммоль) и 2-аминопиридина (47 мг, 0,5 ммоль) в этаноле (3,1 мл) нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере аргона в течение 3,5 ч. Затем добавляли вторую порцию 2-аминопиридина (24 мг, 0,25 ммоль) и продолжали нагревание при температуре дефлегмации в течение еще 1 часа. Затем полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем добавляли гидрокарбонат натрия (63 мг, 0,75 ммоль) и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем объединенные органические слои промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением в остатке желтого масла. В результате очистки путем хроматографии (SiO₂, гептан:этилацетат=100:0-50:50) получали указанное в заголовке соединение (76 мг, 55%) в виде светло-желтой смолы. МС (масс-спектрометрия): масса/заряд=276,0 [М+Н]⁺.

Пример 2

8-Метил-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин

Смесь 4-(бромацетил)-5-метил-3-фенилизоксазола (имеющегося в продаже) (112 мг, 0,4 ммоль) и 2-амино-3-метилпиридина (43 мг, 0,4 ммоль) в этаноле (2,5 мл) нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере аргона в течение 5 ч. Затем данную смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем объединенные органические слои промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением в остатке желтого масла. В результате очистки путем хроматографии (SiO₂, гептан:этилацетат=100:0-25:75) получали указанное в заголовке соединение (46 мг, 40%) в виде бесцветного масла. МС: масса/заряд=290,3 [М+Н]⁺.

Пример 3

8-Хлор-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин

В соответствии с тем, как описано в Примере 1, но с использованием 2-амино-3-хлорпиридина вместо 2-аминопиридина, 4-(бромацетил)-5-метил-3-фенилизоксазол (имеющийся в продаже) (140 мг, 0,5 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (117 мг, 76%), которое получали в виде желтой пены. МС: масса/заряд=310,3 [М+Н]⁺.

Пример 4

8-Бром-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин

В соответствии с тем, как описано в Примере 1, но с использованием 2-амино-3-бромпиридина вместо 2-аминопиридина, 4-(бромацетил)-5-метил-3-фенилизоксазол (имеющийся в продаже) (140 мг, 0,5 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (85 мг, 48%), которое получали в виде желтой смолы МС: масса/заряд=354,0/356,1 [М+Н]⁺.

Пример 5

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-8-ол

В соответствии с тем, как описано в Примере 2, но с использованием 2-амино-3-гидроксипиридина вместо 2-амино-3-метилпиридина, 4-(бромацетил)-5-метил-3-фенилизоксазол (имеющийся в продаже) (140 мг, 0,5 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (6 мг, 4%), которое получали в виде желтой пены. МС: масса/заряд=292,1 [М+Н]⁺.

Пример 6

8-Бензилокси-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин

В соответствии с тем, как описано в Примере 2, но с использованием 2-амино-3-бензилоксипиридина вместо 2-амино-3-метилпиридина, 4-(бромацетил)-5-метил-3-фенилизоксазол (имеющийся в продаже) (140 мг, 0,5 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (96 мг, 50%), которое получали в виде светло-желтого твердого вещества. МС: масса/заряд=382,3 [М+Н]⁺.

Пример 7

1-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-2-[2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-8-илокси]-этанон

В соответствии с тем, как описано в Примере 2, но с использованием 2-амино-3-гидроксипиридина вместо 2-амино-3-метилпиридина, 4-(бромацетил)-5-метил-3-фенилизоксазол (имеющийся в продаже) (140 мг, 0,5 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (18 мг, 7%), которое получали в виде желтой пены. МС: масса/заряд=491,3 [М+Н]⁺.

Пример 8

7-Метил-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин

В соответствии с тем, как описано в Примере 2, но с использованием 2-амино-4-метилпиридина вместо 2-амино-3-метилпиридина, 4-(бромацетил)-5-метил-3-фенилизоксазол (имеющийся в продаже) (140 мг, 0,5 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (22 мг, 19%), которое получали в виде желтого твердого вещества. МС: масса/заряд=290,0 [М+Н]⁺.

Пример 9

7-Этил-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин

В соответствии с тем, как описано в Примере 2, но с использованием 2-амино-4-этилпиридина вместо 2-амино-3-метилпиридина, 4-(бромацетил)-5-метил-3-фенилизоксазол (имеющийся в продаже) (140 мг, 0,5 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (33 мг, 27%), которое получали в виде желтого масла МС: масса/заряд=304,0 [М+Н]⁺.

Пример 10

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты метиловый эфир

В соответствии с тем, как описано в Примере 1, но с использованием метил 2-аминопиридин-4-карбоксилата вместо 2-аминопиридина, 4-(бромацетил)-5-метил-3-фенилизоксазол (имеющийся в продаже) (280 мг, 1,0 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (194 мг, 58%), которое получали в виде желтой пены. МС: масса/заряд=334,1 [М+Н]⁺.

Пример 11

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты циклопропилметил-амид

а) 2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновая кислота

К раствору 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты метилового эфира (1,2 г, 3,6 ммоль) в ТГФ (тетрагидрофуране) (9,9 мл), воде (9,9 мл) и метаноле (2,2 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (302 мг, 7,2 ммоль), и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение ночи. Затем смесь упаривали и подкисляли соляной кислотой (1 н.) и затем экстрагировали этилацетатом. Затем объединенные органические слои промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением в остатке желтого твердого вещества. В результате очистки путем растирания с гептаном получали указанное в заголовке соединение (764 мг, 66%) в виде желтого твердого вещества МС: масса/заряд=318,1 [М-Н]^-.

б) 2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты циклопропилметил-амид

К раствору 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (64 мг, 0,2 ммоль) в ДМФА (0,3 мл) добавляли N,N,N′,N′-тетраметил-O-(бензотриазол-1-ил)урана тетрафторборат (71 мг, 0,22 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (129 мг, 1,0 ммоль) и аминометилциклопропан (19 мкл, 0,22 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем полученную смесь вливали в смесь рассол вода (1:1) и экстрагировали этилацетатом. Затем объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением в остатке желтого масла. В результате очистки путем хроматографии (SiO₂, гептан:этилацетат=100:0-25:75) получали указанное в заголовке соединение (55 мг, 74%) в виде желтого твердого вещества МС: масса/заряд=373,1 [М+Н]⁺.

Пример 12

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты проп-2-иниламид

В соответствии с тем, как описано в Примере 11б, но с использованием пропаргиламина вместо аминометилциклопропана, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновую кислоту (64 мг, 0,2 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (45 мг, 63%), которое получали в виде белого твердого вещества МС: масса/заряд=357,1 [М+Н]⁺.

Пример 13

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты циклопропиламид

В соответствии с тем, как описано в Примере 11б, но с использованием циклопропиламина вместо аминометилциклопропана, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновую кислоту (64 мг, 0,2 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (35 мг, 48%), которое получали в виде желтого твердого вещества. МС: масса/заряд=359,3 [М+Н]⁺.

Пример 14

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты циклобутиламид

В соответствии с тем, как описано в Примере 11б, но с использованием циклобутиламина вместо аминометилциклопропана, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновую кислоту (96 мг, 0,3 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (89 мг, 80%), которое получали в виде светло-желтой пены. МС: масса/заряд=373,0 [М+Н]⁺.

Пример 15

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты циклопентиламид

В соответствии с тем, как описано в Примере 11б, но с использованием циклопентиламина вместо аминометилциклопропана, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновую кислоту (96 мг, 0,3 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (84 мг, 73%), которое получали в виде светло-желтой пены. МС: масса/заряд=387,3 [М+Н]⁺.

Пример 16

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (2-гидрокси-этил)-амид

В соответствии с тем, как описано в Примере 11б, но с использованием этаноламина вместо аминометилциклопропана, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновую кислоту (96 мг, 0,3 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (78 мг, 72%), которое получали в виде светло-желтой пены МС: масса/заряд=363,3 [М+Н]⁺.

Пример 17

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (тетрагидро-пиран-4-ил)-амид

В соответствии с тем, как описано в Примере 11б, но с использованием 4-аминотетрагидропирана вместо аминометилциклопропана, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновую кислоту (85 мг, 0,27 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (61 мг, 57%), которое получали в виде желтого твердого вещества. МС: масса/заряд=403,5 [М+Н]⁺.

Пример 18

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (2-морфолин-4-ил-этил)-амид

В соответствии с тем, как описано в Примере 11б, но с использованием N-(2-аминоэтил)морфолина вместо аминометилциклопропана, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновую кислоту (64 мг, 0,2 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (41 мг, 48%), которое получали в виде светло-желтой пены. МС: масса/заряд=432,5 [М+Н]⁺.

Пример 19

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (3-морфолин-4-ил-пропил)-амид

В соответствии с тем, как описано в Примере 11б, но с использованием N-(3-аминопропил)морфолина вместо аминометилциклопропана, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновую кислоту (96 мг, 0,3 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (102 мг, 76%), которое получали в виде желтоватой пены. МС: масса/заряд=446,3 [М+Н]⁺.

Пример 20

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (пиридин-2-илметил)-амид

В соответствии с тем, как описано в Примере 11б, но с использованием 2-(аминометил)пиридина вместо аминометилциклопропана, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновую кислоту (96 мг, 0,3 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (89 мг, 72%), которое получали в виде желтой пены. МС: масса/заряд=410,3 [М+Н]⁺.

Пример 21

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (пиридин-3-илметил)-амид

В соответствии с тем, как описано в Примере 11б, но с использованием 3-(аминометил)пиридина вместо аминометилциклопропана, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновую кислоту (64 мг, 0,2 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (54 мг, 66%), которое получали в виде светло-желтой пены МС: масса/заряд=410,3 [М+Н]⁺.

Пример 22

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (пиридин-4-илметил)-амид

В соответствии с тем, как описано в Примере 11б, но с использованием 4-пиколиламина вместо аминометилциклопропана, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновую кислоту (96 мг, 0,3 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (95 мг, 77%), которое получали в виде светло-желтой пены МС: масса/заряд=410,4 [М+Н]⁺.

Пример 23

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (фуран-2-илметил)-амид

В соответствии с тем, как описано в Примере 11б, но с использованием фурфуриламина вместо аминометилциклопропана, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновую кислоту (64 мг, 0,2 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (57 мг, 72%), которое получали в виде желтой пены. МС: масса/заряд=399,1 [М+Н]⁺.

Пример 24

6-Метил-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин

В соответствии с тем, как описано в Примере 2, но с использованием 2-амино-5-метилпиридина вместо 2-амино-3-метилпиридина, 4-(бромацетил)-5-метил-3-фенилизоксазол (имеющийся в продаже) (112 мг, 0,4 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (24 мг, 21%), которое получали в виде желтого масла. МС: масса/заряд=290,1 [М+Н]⁺.

Пример 25

6-Фтор-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин

В соответствии с тем, как описано в Примере 2, но с использованием 2-амино-5-фторпиридина вместо 2-амино-3-метилпиридина, 4-(бромацетил)-5-метил-3-фенилизоксазол (имеющийся в продаже) (112 мг, 0,4 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (15 мг, 13%), которое получали в виде желтого твердого вещества МС: масса/заряд=294,3 [М+Н]⁺.

Пример 26

6-Хлор-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин

В соответствии с тем, как описано в Примере 1, но с использованием 2-амино-5-хлорпиридина вместо 2-аминопиридина, 4-(бромацетил)-5-метил-3-фенилизоксазол (имеющийся в продаже) (140 мг, 0,5 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (82 мг, 53%), которое получали в виде желтой смолы. МС: масса/заряд=310,3 [М+Н]⁺.

Пример 27

6-Бром-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин

В соответствии с тем, как описано в Примере 1, но с использованием 2-амино-5-бромпиридина вместо 2-аминопиридина, 4-(бромацетил)-5-метил-3-фенилизоксазол (имеющийся в продаже) (140 мг, 0,5 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (75 мг, 42%), которое получали в виде желтой смолы. МС: масса/заряд=354,1/356,0 [М+Н]⁺.

Пример 28

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрил

В соответствии с тем, как описано в Примере 1, но с использованием 2-амино-5-цианопиридина вместо 2-аминопиридина, 4-(бромацетил)-5-метил-3-фенилизоксазол (имеющийся в продаже) (140 мг, 0,5 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (17 мг, 11%), которое получали в виде светло-желтой пены. МС: масса/заряд=301,3 [М+Н]⁺.

Пример 29

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты метиловый эфир

В соответствии с тем, как описано в Примере 1, но с использованием метил 6-аминоникотината вместо 2-аминопиридина, 4-(бромацетил)-5-метил-3-фенилизоксазол (имеющийся в продаже) (140 мг, 0,5 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (64 мг, 38%), которое получали в виде светло-желтого твердого вещества МС: масса/заряд=334,3 [М+Н]⁺.

Пример 30

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир

В соответствии с тем, как описано в Примере 1, но с использованием метил 6-аминоникотината вместо 2-аминопиридина, 4-(бромацетил)-5-метил-3-фенилизоксазол (имеющийся в продаже) (140 мг, 0,5 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (12 мг, 7%), которое получали в виде светло-желтой смолы. МС: масса/заряд=348,4 [М+Н]⁺.

Пример 31

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты циклопропилметил-амид

а) 2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновая кислота

В соответствии с тем, как описано в Примере 11а, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты метиловый эфир (2,0 г, 6,0 ммоль), вместо 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты метилового эфира, превращали в указанное в заголовке соединение (1,7 г, 90%), которое получали в виде желтого твердого вещества. МС: масса/заряд=318,4 [М-Н]^-.

б) 2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты циклопропилметил-амид

В соответствии с тем, как описано в Примере 11б, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (64 мг, 0,2 ммоль), вместо 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты, превращали в указанное в заголовке соединение (61 мг, 82%), которое получали в виде светло-желтой пены. МС: масса/заряд=373,3 [М+Н]⁺.

Пример 32

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты проп-2-иниламид

В соответствии с тем, как описано в Примере 12, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (64 мг, 0,2 ммоль), вместо 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты, превращали в указанное в заголовке соединение (52 мг, 73%), которое получали в виде белого твердого вещества. МС: масса/заряд=357,1 [М+Н]⁺.

Пример 33

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты циклопропиламид

В соответствии с тем, как описано в Примере 13, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (64 мг, 0,2 ммоль), вместо 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты, превращали в указанное в заголовке соединение (56 мг, 78%), которое получали в виде светло-желтого твердого вещества МС: масса/заряд=359,1 [М+Н]⁺.

Пример 34

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты циклобутиламид

В соответствии с тем, как описано в Примере 14, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (96 мг, 0,3 ммоль), вместо 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты, превращали в указанное в заголовке соединение (92 мг, 82%), которое получали в виде светло-желтой пены. МС: масса/заряд=373,3 [М+Н]⁺.

Пример 35

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты циклопентиламид

В соответствии с тем, как описано в Примере 15, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (96 мг, 0,3 ммоль), вместо 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты, превращали в указанное в заголовке соединение (98 мг, 85%), которое получали в виде светло-желтой пены МС: масса/заряд=387,3 [М+Н]⁺.

Пример 36

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (2-гидрокси-этил)-амид

В соответствии с тем, как описано в Примере 16, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (96 мг, 0,3 ммоль), вместо 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты, превращали в указанное в заголовке соединение (86 мг, 79%), которое получали в виде светло-желтой пены. МС: масса/заряд=363,3 [М+Н]⁺.

Пример 37

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (тетрагидро-пиран-4-ил)-амид

В соответствии с тем, как описано в Примере 17, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (64 мг, 0,2 ммоль), вместо 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты, превращали в указанное в заголовке соединение (61 мг, 76%), которое получали в виде желтоватого твердого вещества. МС: масса/заряд=403,5 [М+Н]⁺.

Пример 38

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (2-морфолин-4-ил-этил)-амид

В соответствии с тем, как описано в Примере 18, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (64 мг, 0,2 ммоль), вместо 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты, превращали в указанное в заголовке соединение (56 мг, 65%), которое получали в виде светло-желтой пены. МС: масса/заряд=432,5 [М+Н]⁺.

Пример 39

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (3-морфолин-4-ил-пропил)-амид

В соответствии с тем, как описано в Примере 19, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (96 мг, 0,3 ммоль), вместо 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты, превращали в указанное в заголовке соединение (117 мг, 88%), которое получали as желтоват пен. МС: масса/заряд=410,1 [М+Н]⁺.

Пример 40

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (пиридин-2-илметил)-амид

В соответствии с тем, как описано в Примере 20, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (96 мг, 0,3 ммоль), вместо 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты, превращали в указанное в заголовке соединение (108 мг, 88%), которое получали в виде желтой пены МС: масса/заряд=410,3 [М+Н]⁺.

Пример 41

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (пиридин-3-илметил)-амид

В соответствии с тем, как описано в Примере 21, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (64 мг, 0,2 ммоль), вместо 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты, превращали в указанное в заголовке соединение (67 мг, 82%), которое получали в виде светло-желтой пены. МС: масса/заряд=410,3 [М+Н]⁺.

Пример 42

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (пиридин-4-илметил)-амид

В соответствии с тем, как описано в Примере 22, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (96 мг, 0,3 ммоль), вместо 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты, превращали в указанное в заголовке соединение (105 мг, 86%), которое получали в виде желтоватого твердого вещества. МС: масса/заряд=410,1 [М+Н]⁺.

Пример 43

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (фуран-2-илметил)-амид

В соответствии с тем, как описано в Примере 23, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (64 мг, 0,2 ммоль), вместо 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты, превращали в указанное в заголовке соединение (70 мг, 88%), которое получали в виде светло-желтой пены. МС: масса/заряд=399,1 [М+Н]⁺.

Пример 44

7-Бром-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин

В соответствии с тем, как описано в Примере 2, но с использованием 2-амино-4-бромпиридина вместо 2-амино-3-метилпиридина, 4-(бромацетил)-5-метил-3-фенилизоксазол (имеющийся в продаже) (2,0 г, 7,2 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (824 мг, 33%), которое получали в виде светло-желтой пены. МС: масса/заряд=354,1/355,9 [М+Н]⁺.

Пример 45

7-Этинил-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин

Смесь, содержащую 7-бром-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин (100 мг, 0,28 ммоль), триметилсилилацетилен (80 мкл, 0,57 ммоль), триэтиламин (118 мкл, 0,85 ммоль), PdCl₂(PPh₃)₂ (9,9 мг, 0,014 ммоль) и PPh₃ (2,2 мг, 0,08 ммоль) в ТГФ (1 мл), продували в течение 10 мин аргоном. Затем добавляли Cul (0,5 мг, 0,003 ммоль), и данную реакционную смесь нагревали до 60°С, и продолжали перемешивание в течение 3 ч.

Затем эту смесь вливали в холодную соляную кислоту (1 М) и экстрагировали этилацетатом. Затем объединенные органические слои промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением в остатке желтого масла. В результате очистки путем хроматографии (SiO₂, гептан:этилацетат=100:0-70:30) получали 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-7-триметилсиланилэтинил-имидазо[1,2-а]пиридин (86 мг, 82%) в виде желтой пены МС: масса/заряд=372,1 [М+Н]⁺.

Затем 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-7-триметилсиланилэтинил-имидазо[1,2-а]пиридин (81 мг, 0,22 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл), на кончике шпателя добавляли карбонат калия при 0°С, и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь вливали в рассол и экстрагировали этилацетатом. Затем объединенные органические слои промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением в остатке коричневого масла. В результате очистки путем хроматографии (SiO₂, гептан:этилацетат=100:0 до 70:30) получали указанное в заголовке соединение (53 мг, 81%) в виде желтой пены МС: масса/заряд=300,3 [М+Н]⁺.

Пример 46

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-иламин

а) [2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Смесь 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (2,93 г, 9,2 ммоль) и трет-бутанола (34 мл), содержащую дифенилфосфорилазид (2,53 г, 9,2 ммоль) и триэтиламин, нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Затем объединенные органические слои промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, рассолом и затем сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением в остатке коричневого твердого вещества. В результате очистки путем хроматографии (SiO₂, гептан:этилацетат=100:0-25:75) получали указанное в заголовке соединение (1,01 мг, 28%) в виде светло-коричневого твердого вещества, МС: масса/заряд=391,4 [М+Н]⁺.

б) 2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1.2-а]пиридин-7-иламин

Смесь [2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (1,0 г, 2,56 ммоль) и соляной кислоты (4 M в диоксане, 29 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем осадок отфильтровывали и растворяли в разбавленном растворе гидрокарбоната натрия, и затем экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали рассолом и затем сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением в остатке коричневой пены. В результате очистки путем хроматографии (SiO₂, гептан:этилацетат=100:0-25:75) получали указанное в заголовке соединение (477 мг, 64%) в виде светло-коричневой пены. МС: масса/заряд=291,1 [М+Н]⁺.

Пример 47

N-[2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]-2-пиридин-3-ил-ацетамид

Раствор 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-иламина (92 мг, 0,32 ммоль) в ДМФА (0,2 мл) добавляли к раствору, содержащему 3-пиридилуксусную кислоту (39,5 мг, 0,29 ммоль), N,N,N′,N′-тетраметил-O-(бензотриазол-1-ил)урана тетрафторборат (101,7 мг, 0,32 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (247 мкл, 1,44 ммоль) в ДМФА (0,3 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем нагревали при 110°С в течение 6 ч. Затем полученную смесь вливали в смесь рассол вода (1:1) и экстрагировали этилацетатом. Затем объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением в остатке коричневого твердого вещества. В результате очистки путем хроматографии (SiO₂, дихлорметан:метанол=90:10) получали указанное в заголовке соединение (4,3 мг, 4%) в виде желтого масла. МС: масса/заряд=410,1 [М+Н]⁺.

Пример 48

Циклопропанкарбоновой кислоты [2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]-амид

Раствор 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-иламина (92 мг, 0,32 ммоль) в ДМФА (0,2 мл) добавляли к раствору, содержащему циклопропанкарбоновую кислоту (24,8 мг, 0,29 ммоль), N,N,N′,N′-тетраметил-O-(бензотриазол-1-ил)урана тетрафторборат (101,7 мг, 0,32 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (247 мкл, 1,44 ммоль) в ДМФА (0,3 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем нагревали при 110°С в течение 2,5 ч. Затем полученную смесь вливали в смесь рассол вод (1:1) и экстрагировали этилацетатом. Затем объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением в остатке коричневого твердого вещества. В результате очистки путем хроматографии (SiO₂, гептан:этилацетат=100:0-0:100) получали указанное в заголовке соединение (12,4 мг, 12%) в виде желтоватого твердого вещества. МС: масса/заряд=359,0 [М+Н]⁺.

Пример 49

Циклобутанкарбоновой кислоты [2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]-амид

В соответствии с тем, как описано в Примере 47, но с использованием циклобутанкарбоновой кислоты вместо 3-пиридилуксусной кислоты, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-иламин (92 мг, 0,32 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (16,4 мг, 15%), которое получали в виде желтоватого твердого вещества. МС: масса/заряд=373,3 [М+Н]⁺.

Пример 50

Циклопентанкарбоновой кислоты [2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а] пиридин-7-ил]-амид

В соответствии с тем, как описано в Примере 47, но с использованием циклопентанкарбоновой кислоты вместо 3-пиридилуксусной кислоты, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-иламин (92 мг, 0,32 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (11,1 мг, 10%), которое получали в виде желтоватого твердого вещества. МС: масса/заряд=387,1 [М+Н]⁺.

Пример 51

N-[2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]-никотинамид

В соответствии с тем, как описано в Примере 48, но с использованием никотиновой кислоты вместо циклопропанкарбоновой кислоты, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-иламин (92 мг, 0,32 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (19,4 мг, 14%), которое получали в виде желтоватого твердого вещества. МС: масса/заряд=396,0 [М+Н]⁺.

Пример 52

6-Иод-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин

Смесь 4-(бромацетил)-5-метил-3-фенилизоксазола (имеющегося в продаже) (420 мг, 1,5 ммоль) и 2-амино-5-иодпиридина (330 мг, 1,5 ммоль) в этаноле (6,7 мл), содержащую бромистоводородную кислоту (48%, 84 мкл, 0,75 ммоль) и триэтиламин (105 мкл, 0,75 ммоль), нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере аргона в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривали, и вливали в соляную кислоту (0,5 н.), и экстрагировали этилацетатом. Затем объединенные органические слои промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением в остатке желтого масла. В результате очистки путем хроматографии (SiO₂, дихлорметан:метанол=100:0-95:5) получали указанное в заголовке соединение (170 мг, 28%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: масса/заряд=402,1 [М+Н]⁺.

Пример 53

6-Этинил-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин

В соответствии с тем, как описано в Примере 45, 6-бром-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин (100 мг, 0,28 ммоль), вместо 7-бром-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридина, превращали в 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-6-триметилсиланилэтинил-имидазо[1,2-а]пиридин (39 мг, 37%; МС: масса/заряд=372,1 [М+Н]⁺) и затем в указанное в заголовке соединение (19 мг, 69%), которое получали в виде светло-желтой пены. МС: масса/заряд=300,3 [М+Н]⁺.

Пример 54

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-иламин

В соответствии с тем, как описано в Примере 46, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (1,62 г, 5,1 ммоль), вместо 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты, превращали в [2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (910 мг, 46%; МС: масса/заряд=389,5 [М+Н]⁺) и затем в указанное в заголовке соединение (506 мг, 78%), которое получали в виде светло-серой пены. МС: масса/заряд=291,0 [М-Н]⁺.

Пример 55

2-Циклопропил-N-[2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-ацетамид

Раствор 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-иламина (63,9 мг, 0,22 ммоль) в ДМФА (0,2 мл) добавляли к раствору, содержащему циклопропилуксусную кислоту (20 мкл, 0,22 ммоль), N,N,N′,N′-тетраметил-О-(бензотриазол-1-ил)урана тетрафторборат (70,6 мг, 0,22 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (129 мкл, 1,0 ммоль) в ДМФА (0,3 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем полученную смесь вливали в смесь рассол: вода (1:1) и экстрагировали этилацетатом. Затем объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением в остатке коричневого твердого вещества. В результате очистки путем хроматографии (SiO₂, гептан:этилацетат=100:0-50:50) получали указанное в заголовке соединение (44 мг, 59%) в виде светло-зеленого твердого вещества. МС: масса/заряд=373,3 [М+Н]⁺.

Пример 56

N-[2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-2-пиридин-3-ил-ацетамид

В соответствии с тем, как описано в Примере 56, но с использованием 3-пиридилуксусной кислоты вместо циклопропилуксусной кислоты, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-иламин (96 мг, 0,33 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (26 мг, 42%), которое получали в виде светло-коричневого твердого вещества. МС: масса/заряд=410,0 [М+Н]⁺.

Пример 57

Циклопропанкарбоновой кислоты [2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-амид

В соответствии с тем, как описано в Примере 56, но с использованием циклопропанкарбоновой кислоты вместо циклопропилуксусной кислоты, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-иламин (64 мг, 0,2 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (57 мг, 79%), которое получали в виде светло-коричневого твердого вещества. МС: масса/заряд=359,1 [М+Н]⁺.

Пример 58

Циклобутанкарбоновой кислоты [2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а] пиридин-6-ил]-амид

В соответствии с тем, как описано в Примере 56, но с использованием циклобутанкарбоновой кислоты вместо циклопропилуксусной кислоты, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-иламин (96 мг, 0,33 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (33 мг, 30%), которое получали в виде светло-коричневой пены. МС: масса/заряд=373,1 [М+Н]⁺.

Пример 59

Циклопентанкарбоновой кислоты [2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а] пиридин-6-ил]-амид

В соответствии с тем, как описано в Примере 56, но с использованием циклопентанкарбоновой кислоты вместо циклопропилуксусной кислоты, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-иламин (96 мг, 0,33 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (56 мг, 48%), которое получали в виде желтоватого твердого вещества. МС: масса/заряд=387,3 [М+Н]⁺.

Пример 60

N-[2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-бензамид

Пробирку для микроволновой печи, содержащую 6-иод-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин (100 мг, 0,25 ммоль), бензамид (30 мг, 0,25 ммоль) и карбонат цезия (162 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (1,2 мл), несколько раз обезгаживали и заполняли Ar и затем герметизировали. Полученную смесь нагревали до 150°С в микроволновой печи в течение 3 ч, и затем добавляли дополнительно бензамид (30 мг, 0,25 ммоль) и Cul (5 мг, 0,025 ммоль) и полученную смесь нагревали до 200°С в микроволновой печи (2×30 мин). Затем полученную смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением в остатке коричневой смолы. В результате очистки путем хроматографии (SiO₂, гептан:этилацетат=100:0-25:75) получали твердое вещество, которое затем разбавляли соляной кислотой (1 н.) и этилацетатом. Осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (12,1 мг, 12%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: масса/заряд=395,0 [М+Н]⁺.

Пример 61

N-[2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-никотинамид

В соответствии с тем, как описано в Примере 56, но с использованием никотиновой кислоты вместо циклопропилуксусной кислоты, 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-иламин (71 мг, 0,22 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (63 мг, 80%), которое получали в виде желтоватого твердого вещества. МС: масса/заряд=396,3 [М+Н]⁺.

Пример 62

1-[2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-азетидин-2-он

В соответствии с тем, как описано в Примере 60, но с использованием 2-азетидинона вместо бензамида, 6-иод-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин (100 мг, 0,25 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (4,8 мг, 6%), которое получали в виде светло-желтого масла. МС: масса/заряд=345,0 [М+Н]⁺.

Пример 63

1-[2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-пирролидин-2-он

В соответствии с тем, как описано в Примере 60, но с использованием 2-пирролидона вместо бензамида, 6-иод-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин (135 мг, 0,34 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (61 мг, 51%), которое получали в виде светло-коричневого твердого вещества. МС: масса/заряд=359,0 [М+Н]⁺.

Пример 64

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-6-пиррол-1-ил-имидазо[1,2-а]пиридин

В соответствии с тем, как описано в Примере 60, но с использованием пиррола вместо бензамида, 6-иод-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин (80 мг, 0,2 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (5 мг, 7%), которое получали в виде светло-желтого твердого вещества. МС: масса/заряд=341,3 [М+Н]⁺.

Пример 65

2-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-6-пиразол-1-ил-имидазо[1,2-а]пиридин

В соответствии с тем, как описано в Примере 60, но с использованием пиразола вместо бензамида, 6-бром-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин (70,8 мг, 0,2 ммоль), вместо 6-иод-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридина, превращали в указанное в заголовке соединение (11 мг, 16%), которое получали в виде светло-желтой смолы. МС: масса/заряд=342,3 [М+Н]⁺.

Пример 66

6-Имидазол-1-ил-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин

В соответствии с тем, как описано в Примере 60, но с использованием имидазола вместо бензамида, 6-иод-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин (47 мг, 0,13 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (13 мг, 29%), которое получали в виде коричневой пены. МС: масса/заряд=342,3 [М+Н]⁺, для наиболее полярного компонента.

Пример 67

5-Имидазол-1-ил-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин

В соответствии с тем, как описано в Примере 66, 6-иод-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин (47 мг, 0,13 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение (8 мг, 18%), которое получали в виде желтой смолы. МС: масса/заряд=342,1 [М+Н]⁺, для наименее полярного компонента.

Пример 68

2-(5-Циклопропил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин

а) 5-Циклопропил-3-фенил-изоксазол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир

К раствору N-гидроксибензолкарбоксимидоилхлорида (Tetrahedron Letters, 47(9), 1457-1460, 2006; 500 мг, 3,21 ммоль) и циклопропил-пропиновой кислоты этилового эфира (Organic Syntheses, 66, 173-179, 1988; 515 мг, 3,21 ммоль) в диэтиловом эфире (5 мл) добавляли по каплям в течение 2 мин при температуре окружающей среды триэтиламин (0,54 мл, 3,86 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали в течение 3 суток при этой же температуре. Полученную суспензию разбавляли трет-бутилметиловым эфиром (5 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (10 мл), и органические слои промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл). В результате сушки над сульфатом натрия и очистки путем хроматографии (SiO₂, гептан:этилацетат=98:2-80:20) получали указанное в заголовке соединение (414 мг, 50%) в виде бесцветной жидкости. МС: масса/заряд=258,1 [М+Н]⁺.

б) 5-Циклопропил-3-фенил-изоксазол-4-карбоновая кислота

К раствору 5-циклопропил-3-фенил-изоксазол-4-карбоновой кислоты этилового эфира (408 мг, 1,58 ммоль) в этаноле (4 мл) добавляли водный гидроксид натрия (1 н., 3,17 мл, 3,17 ммоль), и данную смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С. Этанол отгоняли, и остаток разбавляли водой (5 мл) и подкисляли водной HCl (1 н.) до рН 1. Полученную суспензию отфильтровывали и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (314 мг, 86%) в виде белого твердого вещества. МС: масса/заряд=230,3 [М+Н]⁺.

в) 5-Циклопропил-3-фенил-изоксазол-4-карбоновой кислоты метокси-метил-амид

Смесь 5-циклопропил-3-фенил-изоксазол-4-карбоновой кислоты (3,72 г, 16 ммоль), N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорида (2,53 г, 26 ммоль), N-метилморфолина (2,85 мл, 26 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (198 мг, 2 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и ДМФА (10 мл) охлаждали до 0°С. Затем добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (3,73 г, 19 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в соляную кислоту (1 н.) и экстрагировали этилацетатом. Затем объединенные органические слои промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, рассолом и затем сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением в остатке светло-желтого масла. В результате очистки путем хроматографии (SiO₂, гептан:этилацетат=100:0-50:50) получали указанное в заголовке соединение (4,03 г, 91%) в виде бесцветного масла. МС: масса/заряд=273,0 [М+Н]⁺.

г) 1-(5-Циклопропил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-этанон

К раствору 5-циклопропил-3-фенил-изоксазол-4-карбоновой кислоты метокси-метил-амида (4,00 г, 14,7 ммоль) в ТГФ (42 мл), охлажденному до -78°С, добавляли раствор бромида метилмагния (3 М в диэтиловом эфире, 9,80 мл, 29,4 ммоль), по каплям в течение 5 мин при -78°С. Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь снова охлаждали до -78°С, разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл), оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Затем объединенные органические слои промывали рассолом и затем сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, 94%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: масса/заряд=228,3 [М+Н]⁺.

д) 2-Бром-1-(5-циклопропил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-этанон

К раствору 1-(5-циклопропил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-этанона (3,34 г, 14,6 ммоль) в четыреххлористом углероде (9,7 мл) и АсОН (уксусной кислоте) (0,4 мл) при 48°С добавляли раствор брома (0,79 мл, 14,6 ммоль) в четыреххлористом углероде (7,8 мл) в течение 10 мин, поддерживая температуру ниже 50°С. После добавления реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и вливали в ледяную воду (50 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Затем объединенные органические слои промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали. В результате очистки путем хроматографии (SiO₂, гептан:этилацетат: 100:0-80:20) получали указанное в заголовке соединение (4,29 г, 95%) в виде желтоватого твердого вещества. МС масса/заряд (ЭИ (электронная ионизация)): 305,0/307,0 [М].

е) 2-(5-Циклопропил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин

Смесь 2-бром-1-(5-циклопропил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-этанона (91,8 мг, 0,3 ммоль) и 2-аминопиридина (28,2 мг, 0,3 ммоль) в этаноле (2 мл), содержащую бромистоводородную кислоту (48%, 16,9 мкл, 0,8 ммоль), нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере аргона в течение 2 ч. Добавляли вторую порцию 2-аминопиридина (28,2 мг, 0,3 ммоль), и продолжали нагревание при температуре дефлегмации в атмосфере аргона в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривали, и вливали в насыщенный гидрокарбонат натрия, и экстрагировали этилацетатом. Затем объединенные органические слои промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением в остатке желтого масла. В результате очистки путем хроматографии (SiO₂, гептан:этилацетат: 100:0-50:50) получали указанное в заголовке соединение (49 мг, 54%) в виде желтоватого твердого вещества. МС: масса/заряд=302,1 [М+Н]⁺.

Пример 69

6-Бром-2-(5-циклопропил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин

В соответствии с тем, как описано в Примере 27, 2-бром-1-(5-циклопропил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-этанон (91,8 мг, 0,3 ммоль), вместо 4-(бромацетил)-5-метил-3-фенилизоксазола, превращали в указанное в заголовке соединение (14 мг, 12%), которое получали в виде светло-желтого твердого вещества. МС: масса/заряд=380,0/382,0 [М+Н]⁺.

Настоящее изобретение относится к арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,2-а]пиридиновым производным формулы I и их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот. Соединения настоящего изобретения обладают активностью и селективностью по отношению к участкам связывания ГАМК А α5 рецептора. В общей формуле I

R¹ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси, низший алкил, бензилокси или -O-(СН₂)-(СО)-(5-членный гетероарил с 2-мя гетероатомами, выбранными из N, О), замещенный фенилом или низшим алкилом; R² представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший алкинил, амино, -NHC(O)R^a или -(CO)-R^a; R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, циано, низший алкил, низший алкинил, амино, -NHC(O)-R^a, -(CO)-R^a, 4- или 5-членный гетероциклоалкил, замещенный группой =O, или представляет собой 5-членный гетероарил с 1-2-мя гетероатомами, выбранными из N; R⁴ представляет собой атом водорода или 5-членный гетероарил с 2-мя гетероатомами, выбранными из N; R⁵ представляет собой низший алкил или С₃-С₇-циклоалкил; R^a представляет собой низший алкокси, -(СН₂)_n-(6-членный гетероарил с 1-им гетероатомом, выбранным из N), фенил, С₃-С₇-циклоалкил или NR′R″, где каждый из R′ и R″ независимо представляет собой атом водорода, низший алкил, замещенный гидроксй, низший алкинил, -(СН₂)_n-С₃-С₇-циклоалкил, -(СН₂)_n-(6-членный гетероциклоалкил с 1-2-мя гетероатомами, выбранными из О, N) или -(СН₂)_n-(5- или 6-членный гетероарил с 1-им гетероатомом, выбранным из N, О); n имеет значение от 0 до 3. Изобретение также относится к лекарственному средству, содержащему одно или более чем одно соединение формулы I и к применению соединений изобретения для приготовления лекарственного средства. 3 н. и 15 з. п., 1 табл.

1. Арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,2-а]пиридиновые производные формулы

где R¹ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси, низший алкил, бензилокси или -O-(СН₂)-(СО)-(5-членный гетероарил с 2-мя гетероатомами, выбранными из N, О), замещенный фенилом или низшим алкилом;
R² представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший алкинил, амино, -NHC(O)R^a или -(CO)-R^a;
R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, циано, низший алкил, низший алкинил, амино, -NHC(O)-R^a, -(CO)-R^a, 4- или 5-членный гетероциклоалкил, замещенный группой =O, или представляет собой 5-членный гетероарил с 1-2-мя гетероатомами, выбранными из N;
R⁴ представляет собой атом водорода или 5-членный гетероарил с 2-мя гетероатомами, выбранными из N;
R⁵ представляет собой низший алкил или С₃-С₇-циклоалкил;
R^a представляет собой низший алкокси, -(СН₂)_n-(6-членный гетероарил с 1-м гетероатомом, выбранным из N), фенил, С₃-С₇-циклоалкил или NR′R″, где каждый из R′ и R″ независимо представляет собой атом водорода, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкинил, -(СН₂)_n-С₃-С₇-циклоалкил, -(СН₂)_n-(6-членный гетероциклоалкил с 1-2-мя гетероатомами, выбранными из О, N) или -(СН₂)_n-(5- или 6-членный гетероарил с 1-м гетероатомом, выбранным из N, О);
n имеет значение от 0 до 3; а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

2. Арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,2-а]пиридиновые производные формулы I по п.1, где R³ представляет собой атом водорода.

3. Арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,2-а]пиридиновые производные формулы I по п.2, где данные производные выбраны из группы, состоящей из
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридина;
8-метил-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридина;
8-хлор-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридина;
8-бром-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридина;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-8-ола;
8-бензилокси-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридина;
1-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-2-[2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а] пиридин-8-илокси]-этанона;
7-метил-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридина;
7-этил-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридина;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты метилового эфира;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты циклопропилметил-амида;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты проп-2-иниламида;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты циклопропиламида;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты циклобутиламида;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты циклопентиламида;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (2-гидрокси-этил)-амида;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (тетрагидро-пиран-4-ил)-амида;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (2-морфолин-4-ил-этил)-амида;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (3-морфолин-4-ил-пропил)-амида;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (пиридин-2-илметил)-амида;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (пиридин-3-илметил)-амида;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (пиридин-4-илметил)-амида;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (фуран-2-илметил)-амида;
7-бром-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридина;
7-этинил-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридина;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-иламина;
N-[2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]-2-пиридин-3-ил-ацетамида;
циклопропанкарбоновой кислоты [2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]-амида;
циклобутанкарбоновой кислоты [2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]-амида;
циклопентанкарбоновой кислоты [2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]-амида или
N-[2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]-никотинамида.

4. Арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,2-а]пиридиновые производные формулы I по п.1, где R³ представляет собой атом галогена.

5. Арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,2-а]пиридиновые производные формулы I по п.4, где данные производные выбраны из группы, состоящей из
6-фтор-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридина;
6-хлор-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридина;
6-бром-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридина;
6-иод-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридина или
6-бром-2-(5-циклопропил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридина.

6. Арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,2-а]пиридиновые производные формулы I по п.1, где R³ представляет собой циано.

7. Арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,2-а]пиридиновое производное формулы I по п.6, где данное производное представляет собой 2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрил.

8. Арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,2-а]пиридиновые производные формулы I по п.1, где R³ представляет собой низший алкил.

9. Арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,2-а]пиридиновое производное формулы I по п.8, где данное производное представляет собой 6-метил-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин.

10. Арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,2-а]пиридиновые производные формулы I по п.1, где R³ представляет собой -C(O)-R^a, где R^a представляет собой низший алкокси или NR′R″, где каждый из R′ и R″ независимо представляет собой атом водорода, низший алкил, замещенный группой гидрокси, низший алкинил, -(СН₂)_n-С₃-С₇-циклоалкил, -(СН₂)_n-(6-членный гетероциклоалкил с 1-2-мя гетероатомами, выбранными из О, N) или -(СН₂)_n-(5- или 6-членный гетероарил с 1-м гетероатомом, выбранным из N, О); и n имеет значение от 0 до 3.

11. Арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,2-а]пиридиновые производные формулы I по п.10, где данные производные выбраны из группы, состоящей из
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты метилового эфира;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты этилового эфира;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты циклопропилметил-амида;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты проп-2-иниламида;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты циклопропиламида;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты циклобутиламида;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты циклопентиламида;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (2-гидрокси-этил)-амида;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (тетрагидро-пиран-4-ил)-амида;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (2-морфолин-4-ил-этил)-амида;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (3-морфолин-4-ил-пропил)-амида;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (пиридин-2-илметил)-амида;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (пиридин-3-илметил)-амида;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (пиридин-4-илметил)-амида и
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (фуран-2-илметил)-амида.

12. Арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,2-а]пиридиновые производные формулы I по п.1, где R³ представляет собой амино, -NHC(O)-R^a, 4- или 5-членный гетероциклоалкил, замещенный группой =O, или представляет собой 5-членный гетероарил с 1-2-мя гетероатомами, выбранными из N.

13. Арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,2-а]пиридиновые производные формулы I по п.12, где данные производные выбраны из группы, состоящей из
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-иламина;
2-циклопропил-N-[2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-ацетамида;
N-[2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-2-пиридин-3-ил-ацетамида;
циклопропанкарбоновой кислоты [2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-амида;
циклобутанкарбоновой кислоты [2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-амида;
циклопентанкарбоновой кислоты [2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-амида;
N-[2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-бензамида;
N-[2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-никотинамида;
1-[2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-азетидин-2-она;
1-[2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]-пирролидин-2-она;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-6-пиррол-1-ил-имидазо[1,2-а]пиридина;
2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-6-пиразол-1-ил-имидазо[1,2-а]пиридина или
6-имидазол-1-ил-2-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридина.

14. Лекарственное средство, обладающее активностью и селективностью по отношению к участкам связывания ГАМК А α5 рецептора, содержащее одно или более чем одно соединение формулы I по любому из пп.1-13, и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

15. Лекарственное средство по п.14 для лечения заболеваний, имеющих отношение к ГАМК А α5 субъединице, выбранных из когнитивных расстройств, или подходящее в качестве когнитивного усилителя.

16. Лекарственное средство по п.15 для лечения болезни Альцгеймера.

17. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-13 для приготовления лекарственного средства, обладающего активностью и селективностью по отношению к участкам связывания ГАМК А α5 рецептора.

18. Применение по п.17 соединения формулы I по любому из пп.1-13 в приготовлении лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера.