УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительных заявок на патент США: №61/426216, поданной 22 декабря 2010 г., 61/514833, поданной 3 августа 2011 г., и 61/523688, поданной 15 августа 2011 г., полное содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам лечения различных нарушений. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, оказывающим антагонистическое воздействие на активность белка Smoothened и ингибирующим таким образом сигнальный путь Hedgehog.
Уровень техники
Сигнальный путь Hedgehog (Hh) является важным регулятором клеточных процессов. Представители семейства белков Hedgehog у позвоночных и беспозвоночных опосредуют события, имеющие важное значение в процессах развития, дифференцировки и пролиферации клеток. У позвоночных известны три гена Hedgehog - Sonic Hedgehog (Shh), India Hedgehog (Ihh) и Desert Hedgehog (Dhh). Транслированные продукты генов представляют собой секретируемые белки, которые после трансляции модифицируются посредством аутопротеолитического расщепления, пальмитоилирования и присоединения холестерина. Посттрансляционная модификация отчасти позволяет контролировать распределение белков Hh в пространстве и времени, что позволяет белкам функционировать в качестве морфогенов. Индуцирующее действие белков Hh имеет место в зародышах и во взрослых клетках, выражаясь в модуляции морфогенетических паттернов и вызывая дифференцировку.
Сигнальный путь Hedgehog включает три лиганда Hh (Dhh, Shh или Ihh), двенадцать трансмембранных белков Patched (PTCH1), семь трансмембранных белков Smoothened (SMO) и семейство транскрипционных факторов Gli, а также другие регуляторные белки. Сигнальный путь Hh в отсутствие лиганда Hh обычно находится в неактивном состоянии, что обусловлено взаимодействием белков Patched и Smoothened с ингибированием активности белка Smoothened. Связывание лигандов Hh с Patched разрывает связь между Patched и Smoothened, что приводит к его активации и миграции к плазматической мембране. В системах млекопитающих Smoothened и другие находящиеся ниже по каскаду компоненты сигнального пути в ходе процесса активации передачи сигнала локализуются в неподвижных ресничках. В свою очередь, активация Smoothened приводит к серии событий, которые влекут за собой перемещение транскрипционных факторов Gli (в частности, Gli1 и Gli2) в ядро, где они активируют транскрипцию своих генов-мишеней. Гены-мишени транскрипционных факторов Gli включают Wnts, TGFβ, c-Myc, циклины, а также сами Patched и Gli.
В норме сигнальный путь Hh находится под строгим контролем, учитывая важность надлежащей пролиферации клеток, дифференцировки клеток и формирования эмбриональных структур. Тем не менее, при аберрации может возникнуть нарушение регуляции пути Hedgehog, что может привести к заболеванию. Например, у лиц, страдающих синдромом Горлина - наследственным синдромом, при котором сильно повышен риск возникновения рака мозга и рака кожи, наблюдаются мутации с потерей функции в Patched. Мутации, при которых появляются новые функции в белках Smoothened или Gli, связаны с глиобластомой и базально-клеточной карциномой (наиболее распространенной формой рака кожи в США). Неправильная активация передачи сигналов Hh вовлечена в метастазирование при раке предстательной железы. При опухолях поджелудочной железы у человека также наблюдается аномальная экспрессия Patched, Smoothened и sonic Hedgehog. Важно отметить, что даже если компоненты сигнального пути Hh при раковом заболевании не подвергаются прямой мутации, активация указанного пути тем не менее может играть центральную роль в пролиферации ракового заболевания; опухолевые клетки формируют активную аутокринную петлю, через которую они вырабатывают лиганд Hh и отвечают на него, таким образом способствуя пролиферации.
Также доказательством роли аберрантной передачи сигналов по пути Hh в развитии рака служит влияние циклопамина на ксенотрансплантаты раковых опухолей у мышей. Циклопамин представляет собой алкалоид природного происхождения, и было обнаружено, что он является антагонистом пути Hedgehog. Было выяснено, что в ряде ксенотрансплантатных моделей различных типов раковых заболеваний лечение циклопамином приводило к замедлению прогрессирования роста опухоли или подавлению метастазирования.
Таким образом, неправильная передача сигналов по пути Hh может вызывать или вносить вклад в ряд заболеваний, включая широкий диапазон раковых заболеваний. Роль передачи сигналов по пути Hh при заболевании может быть обусловлена мутациями с потерей функции или мутациями с приобретением новых функций у членов сигнального пути или неправильной активацией пути. Более того, низкомолекулярные антагонисты могут подавлять или обращать результаты неправильной передачи сигналов по пути Hedgehog. Соответственно, требуются молекулы, оказывающие антагонистическое воздействие на сигнальный путь Hedgehog, такие как модуляторы активности Smoothened, и такие молекулы подходят для терапевтического применения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I), показанные ниже, фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и способы применения таких соединений или композиций для лечения заболеваний и/или нарушений, таких как гиперпролиферативные заболевания и заболевания, опосредованные ангиогенезом, или подобные.
В широком варианте осуществления (вариант осуществления 1) согласно настоящему описанию предложены соединения формулы (I):
(I)
и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, где:
R1 представляет собой
R1-A, где R1-A представляет собой водород, галоген, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -CO2H, -CO2(C1-C6 алкил), -S(C1-C6 алкил), -SO(C1-C6 алкил), -SO2(C1-C6 алкил), -CONH2, -CONH(C1-C6 алкил), -CON(C1-C6 алкил)2, -NHCO(C1-C6 алкил), -NHCO2(C1-C6 алкил), C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, (C3-C8 циклоалкил)C1-C6 алкил, (арил)C1-C6 алкил, (гетероарил)C1-C6 алкил, (гетероциклил)C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, (арилокси)C1-C6 алкил, (гетероарилокси)C1-C6 алкил, -OR9, -SR9 или -NR9R11, где R11 представляет собой водород или незамещенный C1-C6 алкил,
где каждый алкил, за исключением незамещенной алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группы, возможно замещен в положении, по которому возможно замещение, одним или более R8;
где R8 представляет собой галоген, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -NH(C1-C6 алкил)-OH, -NH(C1-C6 алкил)-(C1-C6 алкокси), -C1-C6 алкокси-OH, -C1-C6 алкокси-(C1-C6 алкокси), C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 галогеналкокси, гидрокси(C1-C6 алкил), (C1-C6 алкокси)C1-C6 алкил, амино(C1-C6 алкил), -S(C1-C6 алкил), -CO2H, -CO2(C1-C6 алкил), -C(O)(C1-C6 алкил), -SO2(C1-C6 алкил), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 алкил), -SO2N(C1-C6 алкил), -CON(H)OR80, где R80 представляет собой водород или гидроксизащитную группу, -CONH2, -CONH(C1-C6 алкил), -CON(C1-C6 алкил)2, -NHCO(C1-C6 алкил), -C(=NH)NH2, -C(=NH)NH-NH2, -C(=NOH)NH2 или -NHCO2(C1-C6 алкил), где каждый алкил, алкенил, алкинил, алкокси возможно замещен по атому углерода, по которому возможно замещение, -CO2(C1-C6)алкилом или -CON(H)OR80;
где R9 представляет собой C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкил-C(O)-, арил, арил-C(O)-, гетероарил, гетероарил-C(O)-, гетероциклил, гетероциклил-C(O)-, арил-SO2-, гетероарил-SO2-, (C3-C8 циклоалкил)C1-C6 алкил, (арил)C1-C6 алкил, (гетероарил)C1-C6 алкил или (гетероциклил)C1-C6 алкил, где каждый циклический фрагмент возможно замещен в положении, по которому возможно замещение, одним или более из галогена, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкила)2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 алкокси, гидрокси C1-C6 алкила, H2N(C1-C6 алкила)-, C1-C6 алкил-NH-(C1-C6 алкила)-, ди-(C1-C6 алкил)-N(C1-C6 алкила)-, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -CO2(C1-C6)алкила или -CON(H)OR80, где каждый алкил, алкенил, алкинил, алкокси возможно замещен по атому углерода, по которому возможно замещение, одним R92,
где R92 представляет собой -COR94, где R94 представляет собой (C1-C6)алкокси, NHOR80 или -NR7R96,
где R96 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых возможно замещен (с числом заместителей до трех) галогеном, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкилом), -N(C1-C6 алкилом)2, C1-C6 алкилом, C2-C6 алкенилом, C2-C6 алкинилом, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкилом, C1-C6 галогеналкокси, гидрокси(C1-C6 алкилом), (C1-C6 алкокси)C1-C6 алкилом, амино(C1-C6 алкилом) или -S(C1-C6 алкилом); или
R1 представляет собой
R1-B, где R1-B представляет собой RW-Rz-RY-RX-, где
RX представляет собой связь, -O-, -N(R7)-, -(C1-C3 алкил)N(R7)- или -C(O)-;
где R7 представляет собой водород или C1-C8 алкил, возможно замещенный C1-C4 алкоксикарбонилом;
RY представляет собой C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых возможно замещен R8;
RZ представляет собой связь, C1-C6 алкилен, -O-, -O(C1-C4 алкилен)-, -(C1-C4 алкилен)O-, -N(R7)-, -(C1-C4 алкилен)N(R7)-, -N(R7)(C1-C4 алкилен)-, -C(O)-, -C(O)(C1-C4 алкилен)-, -(C1-C4 алкилен)C(O)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)O-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)(C1-C4 алкилен)-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)O(C1-C4 алкилен)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R7)-, -S(O)2-, -S(O)2(C1-C4 алкилен)-, -S(O)2N(R7)-, -OS(O)2N(R7)-, -N(R7)S(O)2- или -OS(O)2O-;
RW представляет собой C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых возможно замещен R8;
R2 представляет собой водород, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, (C3-C8 циклоалкил)C1-C6 алкил, (арил)C1-C6 алкил, (гетероарил)C1-C6 алкил, (гетероциклил)C1-C6 алкил, (арилокси)C1-C6 алкил или (гетероарилокси)C1-C6 алкил, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более R10;
где R10 представляет собой галоген, -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, гидрокси(C1-C6 алкил), (C1-C6 алкокси)C1-C6 алкил, амино(C1-C6 алкил), -CO2H, -CO2(C1-C6 алкил), -SO2(C1-C6 алкил), -CONH2, -CONH(C1-C6 алкил), -CON(C1-C6 алкил)2, -CON(H)OR80, -NHCO(C1-C6 алкил) или -NHCO2(C1-C6 алкил), где каждый алкил, алкенил, алкинил, алкокси возможно замещен по атому углерода, по которому возможно замещение, одним R102,
где R102 представляет собой -COR104, где R104 представляет собой -(C1-C6)алкокси, -NHOR80 или -NR7R110,
где R110 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых возможно замещен (с числом заместителей до трех) галогеном, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкилом), -N(C1-C6 алкилом)2, C1-C6 алкилом, C2-C6 алкенилом, C2-C6 алкинилом, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкилом, C1-C6 галогеналкокси, гидрокси(C1-C6 алкилом), (C1-C6 алкокси)C1-C6 алкилом, амино(C1-C6 алкилом) или -S(C1-C6 алкилом);
R3 представляет собой водород, галоген, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, (арил)C1-C6 алкил или (гетероарил)C1-C6 алкил;
A представляет собой связь, -O-, -N(R7)-, -C(O)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)O-, -C(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R7)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -OS(O)2N(R7)-, -N(R7)S(O)2- или -OS(O)2O-;
X представляет собой N или CR4;
R4 представляет собой водород, галоген, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, гидрокси(C1-C6 алкил), (C1-C6 алкокси)C1-C6 алкил, амино(C1-C6 алкил), C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, (арил)C1-C6 алкил или (гетероарил)C1-C6 алкил;
каждый Y независимо представляет собой N или CR5, при условии, что только один Y представляет собой N;
каждый R5 независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, гидрокси(C1-C6 алкил), (C1-C6 алкокси)C1-C6 алкил, амино(C1-C6 алкил), C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, (арил)C1-C6 алкил или (гетероарил)C1-C6 алкил, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более R10;
каждый Z независимо представляет собой N или CR6, при условии, что только один Z представляет собой N; и
каждый R6 независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, гидрокси(C1-C6 алкил), (C1-C6 алкокси)C1-C6 алкил, амино(C1-C6 алкил), C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, (арил)C1-C6 алкил или (гетероарил)C1-C6 алкил, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более R10.
В настоящем изобретении также предложены промежуточные соединения, подходящие для получения соединения формулы (I). Некоторые из этих промежуточных соединений включены в формулу (I).
Также в настоящем описании предложены способы получения соединений согласно настоящему изобретению и промежуточные соединения, применяемые в указанных способах.
Далее в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, растворитель, адъювант или разбавитель.
В настоящем изобретении также предложены способы ингибирования передачи сигнала по пути hedgehog in vitro и in vivo, включающие введение соединений формулы (I).
Также в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания или нарушения, включающий введение соединений формулы (I). Примеры заболеваний или нарушений включают гиперпролиферативные заболевания и заболевания, опосредованные ангиогенезом, такие как раковые заболевания.
В настоящем изобретении также предложено соединение или его фармацевтическая композиция в наборе с инструкциями по применению соединения или композиции.
Далее в настоящем изобретении предложены соединения для введения по отдельности или в комбинации с другими известными лекарственными средствами или терапией, при помощи которых можно эффективно лечить заболевание, с целью усилить общую эффективность терапии.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет собой график, на котором показаны результаты тестирования соединения согласно Примеру 633 в качестве ингибитора экспрессии Gli1, как описано в Примере 705.
Фиг.2 представляет собой график, на котором показаны результаты тестирования соединения согласно Примеру 284 в качестве ингибитора экспрессии Gli1, как описано в Примере 705.
Фиг.3 представляет собой график, на котором показаны результаты тестирования соединения согласно Примеру 284 в качестве ингибитора роста опухоли на бестимусных мышах с моделью ксенотрансплантата карциномы простаты человека PC-3, как описано в Примере 706.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, варианте осуществления 2, согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы IA
Соединения согласно варианту осуществления 3 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 2, в которых:
каждый R5 независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более R10;
где R10 представляет собой галоген, -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -CO2H, -CO2(C1-C6 алкил), -SO2(C1-C6 алкил), -CONH2, -CONH(C1-C6 алкил), -CON(C1-C6 алкил)2, -CON(H)OH, -NHCO(C1-C6 алкил) или -NHCO2(C1-C6 алкил).
Соединения согласно варианту осуществления 4 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 3, в которых:
каждый R5 независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C8 циклоалкил или арил, где каждая алкильная, циклоалкильная или арильная группа возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более R10.
Соединения согласно варианту осуществления 5 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 4, в которых:
каждый R5 независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил или арил, возможно замещенный в положении, по которому возможно замещение, одним или более R10.
Соединения согласно варианту осуществления 6 представляют собой соединения согласно вариантам осуществления 2-5, где соединения имеют формулу I-B:
Соединения согласно варианту осуществления 7 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 6, в которых R5 представляет собой водород, C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил или арил, возможно замещенный в положении, по которому возможно замещение, одним или более галогеном.
Соединения согласно варианту осуществления 7 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 6, в которых R5 представляет собой водород.
Соединения согласно варианту осуществления 9 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 7, где R5 представляет собой C1-C6 алкил.
Соединения согласно варианту осуществления 10 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 9, где R5 представляет собой метил.
Соединения согласно варианту осуществления 11 представляют собой соединения согласно вариантам осуществления 2-10, где каждый Z представляет собой CR6.
Соединения согласно варианту осуществления 12 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 11, где каждый R6 независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси или C1-C6 галогеналкокси.
Соединения согласно варианту осуществления 13 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 12, где каждый R6 независимо представляет собой водород, галоген или C1-C6 алкил.
Соединения согласно варианту осуществления 14 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 13, где каждый R6 независимо представляет собой водород.
Соединения согласно варианту осуществления 15 представляют собой соединения согласно вариантам осуществления 2-14, где R3 представляет собой водород, галоген, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси или C3-C8 циклоалкил.
Соединения согласно варианту осуществления 16 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 15, где R3 представляет собой водород, галоген, -CN, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси или C3-C8 циклоалкил.
Соединения согласно варианту осуществления 17 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 16, где R3 представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 галогеналкокси.
Соединения согласно варианту осуществления 18 представляют собой соединения согласно вариантам осуществления 1-17, где R3 представляет собой C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил.
Соединения согласно варианту осуществления 19 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 18, где R3 представляет собой метил или трифторметил.
Соединения согласно варианту осуществления 19-A включают соединения согласно вариантам осуществления 2-26, где -A-R2 представляет собой -C1-C6 алкокси, -C1-C6 алкиламидо или моно- или ди-(C1-C6)алкиламино, и где алкильная часть(-и) каждого из них возможно замещена С1-C6 алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом или N-гидроксиаминокарбонилом.
Соединения согласно варианту осуществления 20 представляют собой соединения согласно вариантам осуществления 2-19, где A представляет собой связь, -N(R7)-, -N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)- или -S(O)2N(R7)-.
Соединения согласно варианту осуществления 21 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 20, где A представляет собой -N(R7)C(O)-.
Соединения согласно варианту осуществления 22 представляют собой соединения согласно вариантам осуществления 2-21, где R2 представляет собой водород, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил, (C3-C8 циклоалкил)C1-C6 алкил, (арил)C1-C6 алкил, (гетероарил)C1-C6 алкил, (арилокси)C1-C6 алкил или (гетероарилокси)C1-C6 алкил, где каждая алкильная, циклоалкильная, арильная или гетероарильная группа возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более R10.
Соединения согласно варианту осуществления 23 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 22, где R2 представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил, (C3-C8 циклоалкил)C1-C6 алкил, (арил)C1-C6 алкил или (арилокси)C1-C6 алкил, где каждая алкильная, циклоалкильная или арильная группа возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более R10.
Соединения согласно варианту осуществления 24 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 23, где R2 представляет собой C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил.
Соединения согласно варианту осуществления 25 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 24, где R2 представляет собой C1-C6 алкил.
Соединения согласно варианту осуществления 26 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 25, где R2 представляет собой трет-бутил.
Соединения согласно варианту осуществления 27 представляют собой соединения согласно вариантам осуществления 2-26, где -A-R2 представляет собой -N(R7)C(O)(C1-C6 алкил).
Соединения согласно варианту осуществления 28 представляют собой соединения согласно вариантам осуществления 2-26, где -A-R2 представляет собой -NHC(O)(трет-бутил).
Соединения согласно варианту осуществления 29 представляют собой соединения согласно вариантам осуществления 2-28, где R1 представляет собой R1-A.
Соединения согласно варианту осуществления 30 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 29, где R1-A представляет собой водород, галоген, -CN, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -CO2H, -CO2(C1-C6 алкил), -S(C1-C6 алкил), -SO(C1-C6 алкил), -SO2(C1-C6 алкил), -CONH2, -CONH(C1-C6 алкил), -CON(C1-C6 алкил)2, C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, (C3-C8 циклоалкил)C1-C6 алкил, (арил)C1-C6 алкил, (гетероарил)C1-C6 алкил, (гетероциклил)C1-C6 алкил, -OR9, -SR9 или -NHR9, где каждая алкильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более R8.
Соединения согласно варианту осуществления 31 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 30, где R1-A представляет собой водород, галоген, -CN, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, -S(C1-C6 алкил), -SO(C1-C6 алкил), -SO2(C1-C6 алкил), -CONH2, C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, -OR9 или -NHR9, где каждая алкильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группы возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более R8;
где R8 представляет собой галоген, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, гидрокси(C1-C6 алкил), (C1-C6 алкокси)C1-C6 алкил, амино(C1-C6 алкил), -S(C1-C6 алкил), -CO2H, -CO2(C1-C6 алкил), -C(O)(C1-C6 алкил), -SO2(C1-C6 алкил), -CONH2, -CONH(C1-C6 алкил), -CON(C1-C6 алкил)2, -NHCO(C1-C6 алкил), -C(=NH)NH2, -C(=NOH)NH2 или -NHCO2(C1-C6 алкил), где каждый алкил, алкенил, алкинил, алкокси возможно замещен по атому углерода, по которому возможно замещение, -CO2(C1-C6)алкилом или -CON(H)OH.
Соединения согласно варианту осуществления 32 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 31, где R1-A представляет собой водород, галоген, -CN, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, -S(C1-C6 алкил), -SO(C1-C6 алкил), -SO2(C1-C6 алкил), -CONH2, C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, где каждая алкильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более R8.
Соединения согласно варианту осуществления 33 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 32, где R1-A представляет собой водород, галоген, -CN, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, -S(C1-C6 алкил), -SO(C1-C6 алкил), -SO2(C1-C6 алкил) или -CONH2, где каждая алкильная группа возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более R8.
Соединения согласно варианту осуществления 34 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 33, где R1-A представляет собой водород, галоген, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, -S(C1-C6 алкил), -SO(C1-C6 алкил) или -SO2(C1-C6 алкил), где каждая алкильная группа возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более R8.
Соединения согласно варианту осуществления 35 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 34, где R1-A представляет собой -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, -S(C1-C6 алкил) или -SO2(C1-C6 алкил), где каждая алкильная группа возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более R8.
Соединения согласно варианту осуществления 36 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 34, где R1-A представляет собой водород, галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 алкокси, где каждая алкильная группа возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более R8;
где R8 представляет собой галоген, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, -C(=NH)NH2, -C(=NOH)NH2 или C1-C6 галогеналкокси.
Соединения согласно варианту осуществления 37 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 36, где R1-A представляет собой C1-C6 алкокси, возможно замещенный в положении, по которому возможно замещение, одним или более R8.
Соединения согласно варианту осуществления 38 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 36, где R1-A представляет собой галоген.
Соединения согласно варианту осуществления 39 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 32, где R1-A представляет собой C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, где каждая циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более R8.
Соединения согласно варианту осуществления 39-A включают соединения согласно варианту осуществления 39, где R1-A представляет собой пиперидинил, замещенный одним или двумя R8, где один R8 представляет собой циано, галоген, -SO2NH2, -CONH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C2-C4 алкенил, замещенный C1-C3 алкоксикарбонилом или C1-C6 галогеналкилом.
Соединения согласно варианту осуществления 39-B включают соединения согласно варианту осуществления 39, где R1-A представляет собой пиперидинил, замещенный одним или двумя R8, где один R8 представляет собой циано, галоген, -SO2NH2, -CONH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C2-C4 алкенил, замещенный C1-C3 алкоксикарбонилом или N-гидроксиаминокарбонилом, или трифторметилом.
Соединения согласно варианту осуществления 40 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 39, где R1-A представляет собой арил или гетероарил, где каждая арильная или гетероарильная группа возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более R8.
Соединения согласно варианту осуществления 41 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 40, где R1-A представляет собой арил, возможно замещенный в положении, по которому возможно замещение, одним или более R8;
где R8 представляет собой галоген, -CN, -OH, -SO2NH2, -CO2H, -CONH2, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил, C2-C4 алкенил, замещенный C1-C3 алкоксикарбонилом или C1-C6 галогеналкокси.
Соединения согласно варианту осуществления 42 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 40, где R1-A представляет собой гетероарил, возможно замещенный в положении, по которому возможно замещение, одним или более R8;
где R8 представляет собой галоген, -CN, -OH, -SO2NH2, -CO2H, -NH2, -CONH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил, C2-C4 алкенил, замещенный C1-C3 алкоксикарбонилом или N-гидроксиаминокарбонилом, или C1-C6 галогеналкокси.
Соединения согласно варианту осуществления 42-A включают соединения согласно варианту осуществления 40, где R1-A представляет собой фенил или пиридил, где каждый фенил и пиридил замещен одним или двумя R8, где один R8 представляет собой C1-C6 алкокси, C1-C6 алкиламидо или моно- или ди-(C1-C6)алкиламино, и где алкильная часть(-и) каждого соединения возможно замещена C1-C6 алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом или N-гидроксиаминокарбонилом.
Соединения согласно варианту осуществления 42-B включают соединения согласно варианту осуществления 40, где R1-A представляет собой фенил, замещенный одним или двумя R8, где R8 представляет собой циано, галоген, -SO2NH2, -CONH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C2-C4 алкенил, замещенный C1-C3 алкоксикарбонилом или N-гидроксиаминокарбонилом, или C1-C2 галогеналкилом.
Соединения согласно варианту осуществления 42-C включают соединения согласно варианту осуществления 40, где R1-A представляет собой пиридил, замещенный одним или двумя R8, где один R8 представляет собой циано, галоген, -SO2NH2, -CONH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C2-C4 алкенил, замещенный C1-C3 алкоксикарбонилом или N-гидроксиаминокарбонилом, или C1-C2 галогеналкилом. Соединения согласно варианту осуществления 42-D включают соединения согласно варианту осуществления 40, где R1-A представляет собой фенил или пиридил, где каждый фенил и пиридил замещен одним или двумя R8, где один R8 представляет собой C1-C3 алкокси, C1-C3 алкиламидо или моно- или ди-(C1-C3)алкиламино, и где алкильная часть(-и) каждого из них возможно замещена C1-C3 алкоксикарбонилом, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом или N-гидроксиаминокарбонилом.
Соединения согласно варианту осуществления 43 представляют собой соединения согласно вариантам осуществления 2-26, где R1-A представляет собой -OR9 или -NHR9;
где R9 представляет собой C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, (C3-C8 циклоалкил)C1-C6 алкил, (арил)C1-C6 алкил, (гетероарил)C1-C6 алкил или (гетероциклил)C1-C6 алкил, где каждая группа возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более галогеном, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкилом), -N(C1-C6 алкилом)2, C1-C6 алкилом, C2-C6 алкенилом, C2-C6 алкинилом, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкилом, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -CO2(C1-C6)алкилом или -CON(H)OH.
Соединения согласно варианту осуществления 44 представляют собой соединения согласно вариантам осуществления 2-28, где R1 представляет собой R1-B.
Соединения согласно варианту осуществления 45 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 44, где R1 представляет собой -RX-RY-RZ-RW, где
RX представляет собой связь, -O-, -N(R7)- или -C(O)-;
где R7 представляет собой водород или C1-C6 алкил;
RY представляет собой C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых возможно замещен R8;
RZ представляет собой связь, C1-C6 алкилен, -O-, -O(C1-C4 алкилен)-, -(C1-C4 алкилен)O-, -N(R7)-, -(C1-C4 алкилен)N(R7)-, -N(R7)(C1-C4 алкилен)-, -C(O)-, -C(O)(C1-C4 алкилен)-, -(C1-C4 алкилен)C(O)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)O-, -C(O)N(R7)- или -C(O)N(R7)(C1-C4 алкилен)-; и
RW представляет собой C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых возможно замещен R8.
Соединения согласно варианту осуществления 46 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 45, где R1 представляет собой -RX-RY-RZ-RW, где
RX представляет собой связь, -O-, -N(R7)- или -C(O)-;
где R7 представляет собой водород или C1-C6 алкил;
RY представляет собой C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых возможно замещен R8;
RZ представляет собой связь, C1-C6 алкилен, -C(O)-, -C(O)(C1-C4 алкилен)- или -C(O)N(R7)-; и
RW представляет собой C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых возможно замещен R8.
Соединения согласно варианту осуществления 47 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 45, где R1 представляет собой -RX-RY-RZ-RW, где
RX представляет собой связь, -O-, -N(R7)- или -C(O)-;
где R7 представляет собой водород или C1-C6 алкил;
RY представляет собой арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых возможно замещен R8;
RZ представляет собой связь, C1-C6 алкилен, -O-, -O(C1-C4 алкилен)-, -(C1-C4 алкилен)O-, -N(R7)-, -(C1-C4 алкилен)N(R7)-, -N(R7)(C1-C4 алкилен)-, -C(O)-, -C(O)(C1-C4 алкилен)-, -(C1-C4 алкилен)C(O)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)O-, -C(O)N(R7)- или -C(O)N(R7)(C1-C4 алкилен)-; и
RW представляет собой C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых возможно замещен R8.
Соединения согласно варианту осуществления 48 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 47, где R1 представляет собой -RX-RY-RZ-RW, где
RX представляет собой связь, -O-, -N(R7)- или -C(O)-;
где R7 представляет собой водород или C1-C6 алкил;
RY представляет собой гетероарил или гетероциклил, каждый из которых возможно замещен R8;
RZ представляет собой связь, C1-C6 алкилен, -O-, -O(C1-C4 алкилен)-, -(C1-C4 алкилен)O-, -N(R7)-, -(C1-C4 алкилен)N(R7)-, -N(R7)(C1-C4 алкилен)-, -C(O)-, -C(O)(C1-C4 алкилен)-, -(C1-C4 алкилен)C(O)-, -N(R7)C(O)- или -C(O)N(R7)-; и
RW представляет собой C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых возможно замещен R8.
Соединения согласно варианту осуществления 49 представляют собой соединения согласно вариантам осуществления 44-48, где RY представляет собой пиперидинил, пиперазинил или пиридинил, каждый из которых возможно замещен R8.
Соединения согласно варианту осуществления 50 представляют собой соединения согласно любому из вариантов осуществления 44-49, где RW представляет собой фенил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или пиридинил, каждый из которых возможно замещен R8.
Соединения согласно варианту осуществления 51 представляют собой соединения согласно любому из вариантов осуществления 44-50, где -A-R2 представляет собой водород.
Соединения согласно варианту осуществления 52 представляют собой соединения согласно любому из вариантов осуществления 44-51, где R3 представляет собой водород или галоген.
Соединения согласно варианту осуществления 53 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 52, где R3 представляет собой водород.
Соединения согласно варианту осуществления 54 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 1, где соединения имеют любую из формул I-C, I-D или I-E:
Соединения согласно варианту осуществления 55 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 54, где каждый R5 независимо представляет собой водород, галоген, C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил или арил, возможно замещенный в положении, по которому возможно замещение, одним или более R10;
где R10 представляет собой галоген, -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -CO2H, -CO2(C1-C6 алкил), -SO2(C1-C6 алкил), -CONH2, -CONH(C1-C6 алкил), -CON(C1-C6 алкил)2, -CON(H)OH, -NHCO(C1-C6 алкил) или -NHCO2(C1-C6 алкил).
Соединения согласно варианту осуществления 56 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 55, где каждый R5 независимо представляет собой водород, галоген или C1-C6 алкил.
Соединения согласно варианту осуществления 57 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 56, где каждый R5 независимо представляет собой водород.
Соединения согласно варианту осуществления 58 представляют собой соединения согласно любому из вариантов осуществления 54-57, где R4 представляет собой водород, галоген или C1-C6 алкил.
Соединения согласно варианту осуществления 59 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 58, где R4 представляет собой водород.
Соединения согласно варианту осуществления 60 представляют собой соединения согласно любому из вариантов осуществления 54-59, где каждый Z представляет собой CR6.
Соединения согласно варианту осуществления 61 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 60, где каждый R6 независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси или C1-C6 галогеналкокси.
Соединения согласно варианту осуществления 62 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 61, где каждый R6 независимо представляет собой водород, галоген или C1-C6 алкил.
Соединения согласно варианту осуществления 63 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 62, где каждый R6 независимо представляет собой водород.
Соединения согласно варианту осуществления 64 представляют собой соединения согласно любому из вариантов осуществления 54-63, где R3 представляет собой водород, галоген, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси или C3-C8 циклоалкил.
Соединения согласно варианту осуществления 65 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 64, где R3 представляет собой водород, галоген, -CN, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси или C3-C8 циклоалкил.
Соединения согласно варианту осуществления 66 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 65, где R3 представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 галогеналкокси.
Соединения согласно варианту осуществления 67 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 66, где R3 представляет собой C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил.
Соединения согласно варианту осуществления 68 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 67, где R3 представляет собой метил или трифторметил.
Соединения согласно варианту осуществления 69 представляют собой соединения согласно любому из вариантов осуществления 54-68, где A представляет собой связь, -N(R7)-, -N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)- или -S(O)2N(R7)-.
Соединения согласно варианту осуществления 70 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 69, где A представляет собой -N(R7)C(O)-.
Соединения согласно варианту осуществления 71 представляют собой соединения согласно любому из вариантов осуществления 54-70, где R2 представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил, (C3-C8 циклоалкил)C1-C6 алкил, (арил)C1-C6 алкил или (арилокси)C1-C6 алкил, где каждая алкильная, циклоалкильная или арильная группа возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более R10.
Соединения согласно варианту осуществления 71 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 72, где R2 представляет собой C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил.
Соединения согласно варианту осуществления 73 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 72, где R2 представляет собой C1-C6 алкил.
Соединения согласно варианту осуществления 74 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 73, где R2 представляет собой трет-бутил.
Соединения согласно варианту осуществления 75 представляют собой соединения согласно любому из вариантов осуществления 54-74, где -A-R2 представляет собой -N(R7)C(O)(C1-C6 алкил).
Соединения согласно варианту осуществления 76 представляют собой соединения согласно любому из вариантов осуществления 54-74, где -A-R2 представляет собой -NHC(O)(трет-бутил).
Соединения согласно варианту осуществления 77 представляют собой соединения согласно любому из вариантов осуществления 54-76, где R1 представляет собой водород, галоген, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, -S(C1-C6 алкил) или -SO2(C1-C6 алкил), где каждая алкильная группа возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более R8;
где R8 представляет собой галоген, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, гидрокси(C1-C6 алкил), (C1-C6 алкокси)C1-C6 алкил, амино(C1-C6 алкил), -S(C1-C6 алкил), -CO2H, -CO2(C1-C6 алкил), -C(O)(C1-C6 алкил), -SO2(C1-C6 алкил), -CONH2, -CONH(C1-C6 алкил), -CON(C1-C6 алкил)2, -CON(H)OH, -NHCO(C1-C6 алкил), -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2 или -NHCO2(C1-C6 алкил), где каждый алкил, алкенил, алкинил, алкокси возможно замещен по атому углерода, по которому возможно замещение, -CO2(C1-C6)алкилом или -CONH(OH).
Соединения согласно варианту осуществления 78 представляют собой соединения согласно любому из вариантов осуществления 54-76, где R1 представляет собой C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, где каждая циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более R8;
где R8 представляет собой галоген, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -NH(C1-C6 алкил)-OH, -NH(C1-C6 алкил)-(C1-C6 алкокси), -C1-C6 алкокси-OH, -C1-C6 алкокси-(C1-C6 алкокси), C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, гидрокси(C1-C6 алкил), (C1-C6 алкокси)C1-C6 алкил, амино(C1-C6 алкил), -S(C1-C6 алкил), -CO2H, -CO2(C1-C6 алкил), -C(O)(C1-C6 алкил), -SO2(C1-C6 алкил), -CONH2, -CONH(C1-C6 алкил), -CON(C1-C6 алкил)2, -CON(H)OH, -NHCO(C1-C6 алкил), -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2 или -NHCO2(C1-C6 алкил), где каждый алкил, алкенил, алкинил, алкокси возможно замещен по атому углерода, по которому возможно замещение, -CO2(C1-C6)алкилом или -CONH(OH).
Соединения согласно варианту осуществления 79 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 78, где R1 представляет собой арил или гетероарил, где каждая арильная или гетероарильная группа возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более R8.
Соединения согласно варианту осуществления 80 представляют собой соединения согласно варианту осуществления 79, где R1 представляет собой арил, возможно замещенный в положении, по которому возможно замещение, одним или более R8;
где R8 представляет собой галоген, -CN, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2 или C1-C6 галогеналкокси.
Соединения согласно варианту осуществления 81 представляют собой соединения согласно любому из вариантов осуществления 54-76, где R1 представляет собой -OR9 или -NHR9;
где R9 представляет собой C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, (C3-C8 циклоалкил)C1-C6 алкил, (арил)C1-C6 алкил, (гетероарил)C1-C6 алкил или (гетероциклил)C1-C6 алкил, где каждая группа возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более галогеном, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкилом), -N(C1-C6 алкилом)2, C1-C6 алкилом, C2-C6 алкенилом, C2-C6 алкинилом, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкилом, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -CO2(C1-C6)алкилом или -CONH(OH).
Соединения согласно варианту осуществления 82 представляют собой соединения согласно любому из вариантов осуществления 54-76, где R1 представляет собой -RX-RY-RZ-RW, где
RX представляет собой связь, -O-, -N(R7)- или -C(O)-;
где R7 представляет собой водород или C1-C6 алкил;
RY представляет собой C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых возможно замещен R8;
RZ представляет собой связь, C1-C6 алкилен, -O-, -O(C1-C4 алкилен)-, -(C1-C4 алкилен)O-, -N(R7)-, -(C1-C4 алкилен)N(R7)-, -N(R7)(C1-C4 алкилен)-, -C(O)-, -C(O)(C1-C4 алкилен)-, -(C1-C4 алкилен)C(O)-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)O-, -C(O)N(R7)- или -C(O)N(R7)(C1-C4 алкилен)-; и
RW представляет собой C3-C8 циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых возможно замещен R8.
Соединения согласно варианту осуществления 83 представляют собой соединения согласно вариантам осуществления 2-26, где R1-A представляет собой NR9R11, где
R9 представляет собой C3-C8 циклоалкил-C(O)-, арил-C(O)-, гетероарил-C(O)-, гетероциклил-C(O)-, арил-SO2- или гетероарил-SO2-, где каждая группа возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более галогеном, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкилом), -N(C1-C6 алкилом)2, C1-C6 алкилом, C2-C6 алкинилом, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкилом, C1-C6 галогеналкокси, -CO2(C1-C6)алкил, -SO2NH2, -CONH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C2-C6 алкенилом, который возможно замещен C1-C3 алкоксикарбонилом, или -CON(H)OH.
Соединения согласно варианту осуществления 84 представляют собой соединения согласно вариантам осуществления 2-26, где R1-A представляет собой NHR9, где
R9 представляет собой C5-C6 гетероциклил-C(O)-, пиридилкарбонил, бензоил, бензолсульфонил, где каждая из групп возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более галогеном, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкилом), -N(C1-C6 алкилом)2, C1-C6 алкилом, C2-C6 алкинилом, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкилом, C1-C6 галогеналкокси, -CO2(C1-C6)алкилом, -SO2NH2, -CONH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C2-C6 алкенилом, который возможно замещен C1-C3 алкоксикарбонилом, или -CON(H)OH.
Соединения согласно варианту осуществления 85 представляют собой соединения согласно вариантам осуществления 2-26, где R1-A представляет собой NHR9, где
R9 представляет собой бензоил, возможно замещенный в положении, по которому возможно замещение, одним или более галогеном, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкилом), -N(C1-C6 алкилом)2, C1-C6 алкилом, C2-C6 алкинилом, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкилом, C1-C6 галогеналкокси, -CO2(C1-C6)алкилом, -SO2NH2, -CONH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C2-C6 алкенилом, который возможно замещен C1-C3 алкоксикарбонилом, или -CON(H)OH.
Соединения согласно варианту осуществления 86 представляют собой соединения согласно вариантам осуществления 2-26, где R1-A представляет собой NHR9, и
R9 представляет собой бензоил, возможно замещенный в положении, по которому возможно замещение, одним или более галогеном, -CN, -NH2, -NH(C1-C6 алкилом), -N(C1-C6 алкилом)2, C1-C6 алкилом, C2-C6 алкинилом, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкилом, C1-C6 галогеналкокси, -CO2(C1-C6)алкилом, -SO2NH2, -CONH2, -C(=NOH)NH2, -C(=NH)NH2, C2-C6 алкенилом, который возможно замещен C1-C3 алкоксикарбонилом, или -CON(H)OH.
Соединения согласно варианту осуществления 87 представляют собой соединения согласно любому из вариантов осуществления 39-43 или 83-86, где A представляет собой -CONH- и R2 представляет собой
C1-C6 алкил или
C1-C6 алкил, возможно замещенный 1 или 2 R10;
где R10 представляет собой галоген, -CN, -OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-C3 алкил), -N(C1-C3 алкил)2, C1-C3 алкил, C2-C4 алкенил, C2-C3 алкинил, C1-C3 алкокси, C1-C2 галогеналкил, C1-C3 алкокси, гидрокси(C1-C3 алкил), (C1-C3 алкокси)C1-C3 алкил, амино(C1-C3 алкил), -CO2H, -CO2(C1-C3 алкил), -SO2(C1-C3 алкил), -CONH2, -CONH(C1-C3 алкил), -CON(C1-C3 алкил)2, -CON(H)OH, -NHCO(C1-C3 алкил) или -NHCO2(C1-C6 алкил).
Также в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-82 1-82 и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель, адъювант или разбавитель.
Далее в настоящем изобретении предложены способы ингибирования передачи сигнала по пути hedgehog в образце, включающие приведение образца в контакт с одним или более соединениями согласно любому из вариантов осуществления 1-82. Более конкретно, в настоящем описании предложены способы лечения ракового заболевания, включающие введение субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества одного или более соединений согласно вариантам осуществления 1-82. Конкретные раковые заболевания включают базально-клеточную карциному, рак легкого, рак молочной железы, рак поджелудочной железы и рак предстательной железы.
Далее в настоящем изобретении предложены способы ингибирования ангиогенеза. Указанные способы включают введение субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества одного или более соединений согласно любому из вариантов осуществления 1-82.
Терапевтическое применение
Способы, соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению относятся к ингибированию активации сигнального пути Hedgehog. Указанная активация сигнального пути Hh может зависеть от лиганда Hh или происходить независимо от него. Способы, соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть применены для регуляции или ингибирования пролиферации и/или дифференциации клеток in vitro или in vivo; примерами такого применения являются предотвращение роста гиперпролиферативных клеток и формирование ткани из стволовых клеток.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соединения и фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, подходят для ингибирования состояний, характеризующихся нарушенным или пролиферативным ростом, вызванных фенотипами с мутациями Patched с потерей функции, фенотипами с мутациями Smoothened с приобретением функции, фенотипами с мутациями Gli с приобретением функции и фенотипами со сверхэкспрессией лиганда Hh. В определенных вариантах осуществления соединения и фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, подходят для ингибирования передачи сигнала по пути Hedgehog в нормальных или опухолевых клетках, или тканях, в которых нет мутаций, при которых активируется путь Hedgehog.
Согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к ингибированию или уменьшению сигнальной активности пути Hedgehog в образце in vitro или in vivo с применением соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящем изобретении. Образец может находиться в одной из множества форм. Примеры образца согласно настоящему изобретению включают, без ограничения, компоненты пути Hedgehog в рекомбинантной системе клеток, в очищенном образце, в частично очищенном образце, в культивированных клетках, в клеточных экстрактах, в клетках, подвергнутых биопсии, и их экстрактах, в биологических жидкостях (например, крови, сыворотке, моче, экскрементах, слюне, сперме, слезах) и их экстрактах. Например, способ согласно настоящему изобретению может включать приведение клетки в контакт с антагонистом Smoothened in vitro или in vivo.
В определенных вариантах осуществления соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению являются антагонистами, ингибирующими активацию передачи сигнала по пути Hedgehog посредством связывания со Smoothened. В определенных вариантах осуществления в дополнение к ингибированию Smoothened происходит также ингибирование в клетках белков сигнального пути Hedgehog, лежащих ниже, чем Smoothened (например, Gli). Например, может происходить ингибирование синтеза, экспрессии, регуляторного состояния, стабилизации, расположения в клетке и/или активности белка(-ов) Gli.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения пациента путем введения указанному пациенту соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящем изобретении. Пациент, подвергающийся лечению, может иметь нарушение, симптомы нарушения или быть подверженным риску развития или рецидива нарушения. Лечение пациента может привести к излечению, профилактике нарушения или выздоровлению пациента. В качестве альтернативы, лечение пациента может предотвратить, облегчить, уменьшить, ослабить нарушение или улучшить состояние при нарушении. В качестве альтернативы, лечение пациента может повлиять на симптомы нарушения или предрасположенность к нарушению, или изменить их. Нарушения, которые могут быть подвергнуты лечению, представляют собой нарушения, при которых ингибирование сигнального пути Hedgehog ингибирует прогрессирование заболевания. Например, больные клетки или ткани могут быть напрямую уничтожены или ингибированы в результате ингибирования сигнального пути Hedgehog. В качестве альтернативы, ингибирование сигнального пути Hedgehog может привести к стабилизации белков, которые в свою очередь уничтожают или ингибируют больные клетки или ткани. В качестве альтернативы, ингибирование сигнального пути Hedgehog может ингибировать способность других белков активировать больные клетки или ткани.
Соответствующие заболевания, которые можно лечить путем введения пациенту соединения или фармацевтической композиции, описанных в настоящем изобретении, включают, без ограничения: пролиферативные заболевания, в особенности раковые заболевания; заболевания кожи, например, дерматоз, такой как атопический дерматоз и псориаз; гиперостозы, например акромегалия и макроцефалия; а также пролиферативные заболевания сосудов. В дополнение, способы, соединения и композиции, предложенные в настоящем изобретении, имеют терапевтическое и косметическое применение, в т.ч. для регуляции формирования и восстановления костей и хрящей, регуляции нервных тканей и регуляции гематопоэтической функции. Соединения согласно настоящему изобретению также подходят для применения в лечении фиброза печени. Также подходящие нарушения включают любые нарушения, активность которых можно регулировать путем ингибирования сигнального пути Hedgehog. Подходящие нарушения также включают нарушения, при которых наличие, поддержание или прогрессия нарушения опосредованы фенотипами с потерей функции Patched, фенотипами с приобретением функции Smoothened, фенотипами с приобретением функции Gli и фенотипами с избыточной экспрессией лиганда Hh.
Соединения и фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, особенно хорошо подходят для лечения раковых заболеваний. Раковое заболевание в настоящем изобретении описано как нарушение, характеризующееся неконтролируемой и нерегулируемой пролиферацией клеток, ненормальной дифференциацией клеток, ненормальной способностью проникать в окружающую ткань и неправильной способностью начинать новый рост в эктопических областях. Как определено в настоящем описании, раковое заболевание относится к первичным и метастатическим раковым заболеваниям. Раковые заболевания, которые могут быть вылечены, включают солидные опухоли и гематологические типы опухолей (опухоли крови), и местоположение опухолей может быть любым, в т.ч. в коже, тканях, органах, костях, хрящах, крови и сосудах. Раковые заболевания, которые могут быть вылечены, могут быть у взрослых и детей.
В некоторых вариантах осуществления соединение или фармацевтическую композицию, описанные в настоящем изобретении, применяют для лечения пациента, имеющего рецидив ракового заболевания или подверженного риску такого рецидива. Неограничивающие примеры раковых заболеваний, которые можно лечить соединениями и фармацевтическими композициями, описанными в настоящем изобретении, включают острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, аденокортикальную карциному, раковые заболевания, связанные со СПИДом, рак анального канала, рак аппендикса, астроцитомы, атипичную тератоидную/рабдоидную опухоль, базально-клеточную карциному, рак желчного протока, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, опухоли бронхов, лимфому Беркитта, карциноидные опухоли, рак шейки матки, хордому, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронические миелопролиферативные нарушения, рак толстой кишки, рак толстой и прямой кишок, краниофарингиому, кожную Т-клеточную лимфому, рак эндометрия, эпендимобластому, эпендимому, рак пищевода, эстезионейробластому, семейство опухолей саркомы Эвинга, экстракраниальную эмбрионально-клеточную опухоль, внегонадную эмбрионально-клеточную опухоль, рак желчного пузыря, рак желудка, желудочно-кишечную стромальную опухоль (GIST), гестационную трофобластическую опухоль, глиому (у взрослых), глиому (ствола мозга ребенка), лейкоз волосистых клеток, рак органов головы и шеи, рак сердца, гепатоклеточный рак (рак печени), лимфому Ходжкина, рак подглоточного пространства, меланому глаза, опухоль островков поджелудочной железы, саркому Капоши, рак почки (почечно-клеточный рак), лангергансоклеточный гистиоцитоз, рак гортани, рак губы и полости рта, рак печени, медуллобластому, медуллоэпителиому, меланому, карциному из клеток Меркеля, мезотелиому, метастатический плоскоклеточный рак шеи неизвестного происхождения, рак полости рта, множественные эндокринные неоплазии, множественную миелому, фунгоидный микоз, миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования, рак полости носа и околоносовых пазух, рак носоглотки, нейробластому, неходжкинскую лимфому, немелкоклеточный рак легкого, рак полости рта, рак ротоглотки, остеосаркому и злокачественную фиброзную гистиоцитому кости, рак яичников, эпителиальный рак яичников, рак половых клеток яичника, рак поджелудочной железы, папилломатоз, рак паращитовидной железы, рак полового члена, рак глотки, опухоли паренхимы шишковидной железы, пинеобластому, опухоль гипофиза, плевролегочную бластому, первичную лимфому центральной нервной системы (ЦНС), рак предстательной железы, рак прямой кишки, почечно-клеточный рак (рак почки), ретинобластому, рабдомиосаркому, рак слюнных желез, синдром Сезари, мелкоклеточный рак легкого, рак тонкого кишечника, саркома мягких тканей, плоскоклеточную карциному, рак желудка, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, рак яичек, рак горла, тимому и карциному тимуса, рак щитовидной железы, переходноклеточный рак почечной лоханки и мочеточника, рак мочеиспускательного канала, саркому матки, рак влагалища, макроглобулинемию Вальденстрёма и опухоль Вильмса.
В некоторых вариантах осуществления соединение или фармацевтическая композиция, описанные в настоящем изобретении, применяют для лечения пациента, страдающего раковым заболеванием или подверженного риску рецидива ракового заболевания, выбранного из группы, состоящей из базальноклеточной карциномы, рака молочной железы, рака толстой и прямой кишок, рака желудка, глиобластомы, опухолей системы крови, рака печени, рака легких, медуллобластомы, меланомы, рака яичников, рака поджелудочной железы и рака предстательной железы.
В некоторых вариантах осуществления и для определенных нарушений антагонист Smoothened, описанный в настоящем изобретении, применяют для лечения указанного нарушения в комбинации с другим терапевтическим агентом, разрешенным для применения или признанным соответствующими органами управления в качестве подходящего для лечения нарушения. Антагонист Smoothened согласно настоящему описанию может быть введен в лекарственной форме самостоятельно или в единичной комбинированной лекарственной форме с другим терапевтическим агентом. При раздельном введении антагониста Smoothened согласно настоящему изобретению и другого агента, они могут быть введены одновременно или сначала может быть введен антагонист Smoothened или другой терапевтический агент.
Фармацевтические композиции
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложены композиции, содержащие одно или более соединений, описанных выше при помощи формулы (I), а также подходящий носитель, наполнитель или разбавитель. Точная природа носителя, наполнителя или разбавителя будет зависеть от желаемой области применения композиции и может находиться в диапазоне от подходящей или приемлемой для применения в ветеринарии до подходящей или приемлемой для применения для лечения людей. Указанная композиция также может необязательно включать одно или более дополнительных соединений.
При применении для лечения или предотвращения указанных заболеваний описанные в настоящей заявке соединения могут быть введены самостоятельно, в виде смесей одного или более соединений или в виде смеси или комбинации с другими агентами, подходящими для лечения указанных заболеваний и/или симптомов, связанных с указанными заболеваниями. Также возможно введение соединений в смеси или в комбинации с агентами, подходящими для лечения других заболеваний или расстройств, такими как, например, стероиды, мембраностабилизирующие средства, ингибиторы 5LO, ингибиторы синтеза и рецепторов лейкотриенов, ингибиторы переключения изотипа IgE или синтеза IgE, ингибиторы переключения изотипа IgG или синтеза IgG, β-агонисты, ингибиторы триптазы, аспирин, ингибиторы COX, метотрексат, лекарственные средства против TNF, ретуксин, ингибиторы PD4, ингибиторы р38, ингибиторы PDE4 и антигистамины. Соединения могут быть введены в форме чистых соединений или в виде фармацевтических композиций, содержащих соединение.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение(-я) согласно настоящему изобретению, могут быть получены путем применения процессов обычного смешения, растворения, гранулирования, изготовления драже, отмучивания, эмульгации, инкапсулирования, захвата или лиофилизации. Композиции могут быть составлены в обычной лекарственной форме с применением одного или более физиологически приемлемых носителей, разбавителей, наполнителей или вспомогательных веществ, облегчающих обработку соединений с получением составов, подходящих для фармацевтического применения.
Соединения могут быть составлены в фармацевтическую композицию в чистом виде или в форме гидрата, сольвата, N-оксида или фармацевтически приемлемой соли, как описано выше. Обычно подобные соли имеют большую растворимость в водных растворах, чем соответствующие свободные кислоты или основания, но также может происходить образование солей, имеющих более низкую растворимость, чем у соответствующих свободных кислот или оснований.
Фармацевтические композиции могут быть заключены в форму, подходящую почти для любого способа введения, в т.ч., например, местного, глазного, перорального, буккального, системного, назального, инъекции, чрескожного, ректального, вагинального и т.д. или форму, подходящую для введения путем ингаляции или инсуффляции.
Для местного применения соединение(-я) согласно настоящему изобретению может быть составлено в форме растворов, гелей, мазей, кремов, суспензий и т.д., которые широко известны в области техники. Системные составы включают составы, предназначенные для введения путем инъекции, например, подкожной, внутривенной, внутримышечной, интратекальной или внутрибрюшинной инъекции, а также составы, предназначенные для чрескожного, чресслизистого, перорального или ингаляционного введения.
Подходящие составы для введения путем инъекции включают стерильные суспензии, растворы или эмульсии активного соединения(-ий) согласно настоящему изобретению в водных или масляных носителях. Композиции согласно настоящему изобретению также могут содержать формулирующие агенты, такие как суспендирующий, стабилизирующий и/или диспергирующий агент. Составы для инъекций могут быть представлены в единичной дозированной форме, например, в ампулах и многодозовых контейнерах, и могут содержать добавленные консерванты. В качестве альтернативы, состав для инъекций согласно настоящему изобретению может быть представлен в форме порошка для растворения перед применением в соответствующем носителе, в т.ч., без ограничения, стерильной апирогенной воде, буфере, растворе декстрозы и т.д. В связи с этим активное соединение(-я) согласно настоящему изобретению может быть высушено при помощи любого способа, известного в области техники, например, лиофилизации, и растворены перед применением.
Для чресслизистого введения в составе согласно настоящему изобретению применяют пенетранты, подходящие для проникновения через требуемый барьер. Подобные пенетранты известны в области техники.
Для перорального введения фармацевтические композиции могут быть составлены в форме леденцов, таблеток или капсул, изготовленных при помощи стандартных способов с применением фармацевтически приемлемых наполнителей, таких как связывающие агенты (например, прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или вторичный кислый фосфат кальция); смазывающие агенты (например, стеарат магния, тальк или силикагель); разрыхлители (например, картофельный крахмал или крахмалгликолат натрия) или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты, например, сахарами, пленками или кишечнорастворимыми оболочками при помощи стандартных способов, широко известных в области техники.
Жидкие препараты для перорального введения могут находиться в форме, например, эликсиров, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для разбавления перед применением водой или другим подходящим носителем. Подобные жидкие препараты могут быть получены при помощи стандартных способов с применением фармацевтически приемлемых дополнительных веществ, таких как суспендирующие агенты (например, сорбитный сироп, производные целлюлозы или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгаторы (например, лецитин или камедь); неводные носители (например, миндальное масло, масляные эфиры, этиловый спирт, кремофор (cremophoreTM) или фракционированные растительные масла) и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты, или сорбиновая кислота). Препараты также могут содержать подходящие буферные соли, консерванты, вкусовые добавки, красители и подсластители.
Как известно, препараты для перорального введения могут быть составлены с обеспечением контролируемого высвобождения соединения согласно настоящему изобретению.
Для буккального введения соединения согласно настоящему изобретению могут быть заключены в форму таблеток или леденцов, составленных стандартным способом.
Для ректального и вагинального путей введения соединение(-я) согласно настоящему изобретению может быть составлено в форме растворов (для удерживающих клизм), суппозиториев или мазей, содержащих стандартные суппозиторные основы, такие как масло какао и другие глицериды.
Для назального введения или введения путем ингаляции или инсуффляции удобно доставлять соединение(-я) согласно настоящему изобретению в форме спрея-аэрозоля в баллоне, находящемся под давлением, или ингалятора с применением подходящего газа-вытеснителя, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, фторуглеродов, двуокиси углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля в баллоне, находящемся под давлением, единица дозирования может быть задана при помощи клапана, позволяющего доставить дозированное количество вещества. Капсулы и картриджи для применения в ингаляторе или инсуффляторе (например, капсулы и картриджи, состоящие из желатина) могут быть составлены с содержанием порошкообразной смеси соединения согласно настоящему изобретению и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал.
Для глазного введения соединение(-я) может быть составлено в форме раствора, эмульсии, суспензии и т.д., подходящих для введения в глаз. В области техники известно множество носителей, подходящих для введения соединений в глаз.
Для отсроченной доставки соединение(-я) согласно настоящему изобретению может быть составлено в форме депонирующего препарата для введения путем имплантации или внутримышечной инъекции. Соединение(-я) согласно настоящему изобретению может быть составлено с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в форме эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в форме умеренно растворимых производных, например, в форме умеренно растворимой соли. В качестве альтернативы могут быть использованы системы чрескожной доставки в форме липкого диска или накладки, которые медленно высвобождают соединение(-я) согласно настоящему изобретению для впитывания через кожу. В этой связи могут быть использованы усилители чрескожного проникновения для облегчения чрескожного проникновения соединения(-ий) согласно настоящему изобретения.
В качестве альтернативы могут быть использованы другие системы фармацевтической доставки. Широко известными примерами систем доставки, которые могут быть применены для доставки соединения(-ий), являются липосомы и эмульсии. Также могут быть использованы определенные органические растворители, такие как диметилсульфоксид (ДМСО), но чаще всего ценой повышенной токсичности.
Если требуется, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть представлены в упаковке или дозирующем устройстве, которые могут содержать одну или более единичных лекарственных форм, содержащих соединение(-я) согласно настоящему изобретению. Упаковка может включать, например, металлическую или пластиковую фольгу, например, блистер. Упаковка или дозирующее устройство могут быть дополнены инструкциями по применению.
Соединение(-я), описанное в настоящей заявке, и его композиции, в целом следует применять в количестве, эффективном для достижения предполагаемого результата, например, в количестве, эффективном для лечения или предотвращения определенного заболевания, подвергающегося лечению. Под терапевтической пользой подразумевается устранение первопричинного заболевания, подвергающегося лечению, или улучшение состояния при указанном заболевании, и/или устранение одного или более симптомов, присущих первопричинному заболеванию, или улучшение указанных симптомов, при котором пациент сообщает об улучшении самочувствия или состояния, несмотря на то, что пациент может все еще страдать указанным первопричинным заболеванием. Терапевтическая польза также в целом включает приостановку или замедление прогрессирования заболевания, вне зависимости от того, осознается улучшение пациентом или нет.
Количество соединения(-ий) для введения согласно настоящему изобретению будет зависеть от ряда факторов, таких как, например, определенное показание для лечения, способ введения, того, имеет требуемая польза профилактический или терапевтический характер, тяжесть показания для лечения, а также возраст и вес пациента, биодоступность определенного соединения(-ий), скорость преобразования и эффективность активного лекарственного соединения при выбранном способе введения и т.д.
Определение эффективной дозировки соединения(-ий) для определенного применения и способа введения находится в компетенции специалиста в области техники. Эффективные дозировки могут быть первоначально оценены на основании активности in vitro и анализов метаболизма. Например, первоначальная дозировка соединения для применения у животных может быть составлена с тем, чтобы достичь в циркулирующей крови или сыворотке концентрации метаболита активного соединения, равной или превышающей значение IC50 конкретного соединения, измеренной в анализе in vitro. Подсчет дозировок для достижения таких концентраций в циркулирующей крови или сыворотке с учетом биодоступности конкретного соединения посредством требуемого пути введения находится в компетенции специалистов в области техники. Первоначальные дозы соединения также могут быть определены на основании данных in vivo, таких как модели на животных. Модели на животных, подходящие для тестирования эффективности активных метаболитов для лечения или предотвращения различных заболеваний, описанных выше, широко известны в области техники. Модели на животных, подходящие для тестирования биодоступности и/или метаболизма соединений в активные метаболиты, также широко известны. Средние специалисты в области техники могут адаптировать подобную информацию по стандартной методике с целью определения дозировок конкретных соединений, подходящих для введения человеку.
Дозировки обычно будут находиться в диапазоне от примерно 0,0001 мг/кг/день, 0,001 мг/кг/день или 0,01 мг/кг/день до примерно 100 мг/кг/день, но могут быть выше или ниже в зависимости от, среди прочих факторов, активности соединения-активного метаболита, биодоступности указанного соединения, кинетики его метаболизма и других фармакокинетических свойств, способа введения и различных других факторов, которые были обсуждены выше. Дозировка и интервал могут быть адаптированы в индивидуальном порядке с целью обеспечения уровней содержания соединения(-ий) согласно настоящему изобретению и/или соединения(-ий)-активного(-ых) метаболита(-ов) в плазме, достаточных для поддержания терапевтического или профилактического эффекта. Например, соединения можно вводить один раз в неделю, несколько раз в неделю (например, через день), один раз в день или несколько раз в день, в зависимости от, среди прочего, способа введения, показаний к применению и мнения врача, назначившего лечение. В случаях местного применения или селективного нанесения, эффективная местная концентрация соединения(-ий) и/или соединения(-ий)-активного(-ых) метаболита(-ов) может быть не связана с концентрацией их в плазме. Специалисты в области техники могут оптимизировать эффективные местные дозы без излишних экспериментов.
Определения
Следующие термины и выражения в настоящем описании имеют указанные значения.
Перед терминами, использованными в настоящем описании, или после них может находиться тире «-» или двойное тире «=», обозначащее кратность связей между указанным заместителем и его основной группой; тире обозначает одинарную связь, а двойное тире - двойную связь. В отсутствие тире или двойного тире подразумевается, что между заместителем и родительским фрагментом формируется одинарная связь; далее, предполагается, что заместители следует читать слева направо, если тире не указывает на иное. Например C1-C6алкоксикарбонилокси и -OC(O)C1-C6алкил обозначают одинаковую функциональную группу; сходным образом арилалкил и -алкиларил обозначают одинаковую функциональность.
Термин «алкенил» в настоящем описании обозначает углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, если не указано иное, и содержащий по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Типичные примеры алкенилов включают, без ограничения, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил, 3-деценил и 3,7-диметилокта-2,6-диенил.
Термин «алкокси» в настоящем описании обозначает алкильную группу, определенную в настоящем описании, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода. Типичные примеры алкокси включают, без ограничения, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.
Термин «алкил» в настоящем описании обозначает углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, если не указано иное. Типичные примеры алкила включают, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диментилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил. В случае, когда «алкильная» группа является связующей между двумя другими фрагментами, она также может иметь прямую или разветвленную цепь; примеры включают, без ограничения, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CHC(CH3)-, -CH2CH(CH2CH3)CH2-.
Термин "алкилен" относится к бивалентной алкильной группе. «Алкиленовая цепь» представляет собой полиметиленовую группу, т.е. -(CH2)n-, где n является положительным целым числом, предпочтительно равным от одного до шести, от одного до четырех, от одного до трех, от одного до двух или от двух до трех. Замещенная алкиленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, в которой один или более атомов водорода метилена заменен на заместитель. Подходящие заместители включают заместители, описанные ниже для замещенной алифатической группы. Алкиленовая цепь также может быть замещена в одном или более положениях алифатической группой или замещенной алифатической группой.
Термин «алкинил» в настоящем описании обозначает углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Типичные примеры алкинила включают, без ограничения, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.
Термин «арил» в настоящем описании обозначает ароматическую углеводородную систему колец, содержащую по меньшей мере одно ароматическое кольцо, например, фенил (т.е. моноциклический арил), или бициклическую систему колец, содержащую по меньшей мере одно ароматическое углеводородное кольцо, например, фенил, или ароматическое бициклическое кольцо, содержащее в ароматической части системы колец только атомы углерода. Предпочтительные арильные группы содержат от 6 до 14 членов в кольце, и более предпочтительно от 6 до 10 членов в кольце. Примеры арильных групп включают, например, фенил, нафтил, антраценил, азуленил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, инденил, 2,3-дигидроинденил и бифенил. Предпочтительно, бициклический арил представляет собой азуленил, нафтил или фенил, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, моноциклическим циклоалкенилом или моноциклическим гетероциклилом. Более предпочтительными арильными группами являются фенильная и нафтильная. Еще более предпочтительными арильными группами являются фенильные. Бициклический арил присоединен к основной молекулярной группе через любой атом углерода, содержащийся в ароматической части системы колец, например, фенильную часть бициклической системы или любой атом углерода в нафтильном или азуленильном кольце. Конденсированная моноциклическая циклоалкильная или моноциклическая гетероциклильная части бициклического арила возможно замещены одной или двумя оксо- и/или тиагруппами. Типичные примеры бициклических арилов включают, без ограничения, азуленил, нафтил, дигидроинден-1-ил, дигидроинден-2-ил, дигидроинден-3-ил, дигидроинден-4-ил, 2,3-дигидроиндол-4-ил, 2,3-дигидроиндол-5-ил, 2,3-дигидроиндол-6-ил, 2,3-дигидроиндол-7-ил, инден-1-ил, инден-2-ил, инден-3-ил, инден-4-ил, дигидронафтален-2-ил, дигидронафтален-3-ил, дигидронафтален-4-ил, дигидронафтален-1-ил, 5,6,7,8-тетрагидронафтален-1-ил, 5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил, 2,3-дигидробензофуран-4-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-7-ил, бензо[d][1,3]диоксол-4-ил, бензо[d][1,3]диоксол-5-ил, 2H-хромен-2-он-5-ил, 2H-хромен-2-он-6-ил, 2H-хромен-2-он-7-ил, 2H-хромен-2-он-8-ил, изоиндолин-1,3-дион-4-ил, изоиндолин-1,3-дион-5-ил, инден-1-он-4-ил, инден-1-он-5-ил, инден-1-он-6-ил, инден-1-он-7-ил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксан-5-ил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксан-6-ил, 2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он-5-ил, 2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он-6-ил, 2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он-7-ил, 2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он-8-ил, бензо[d]оксазин-2(3H)-он-5-ил, бензо[d]оксазин-2(3H)-он-6-ил, бензо[d]оксазин-2(3H)-он-7-ил, бензо[d]оксазин-2(3H)-он-8-ил, хиназолин-4(3H)-он-5-ил, хиназолин-4(3H)-он-6-ил, хиназолин-4(3H)-он-7-ил, хиназолин-4(3H)-он-8-ил, хиноксалин-2(1H)-он-5-ил, хиноксалин-2(1H)-он-6-ил, хиноксалин-2(1H)-он-7-ил, хиноксалин-2(1H)-он-8-ил, бензо[d]тиазол-2(3H)-он-4-ил, бензо[d]тиазол-2(3H)-он-5-ил, бензо[d]тиазол-2(3H)-он-6-ил и бензо[d]тиазол-2(3H)-он-7-ил. В определенных вариантах осуществления бициклический арил представляет собой (i) нафтильное или (ii) фенильное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкилом, с 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкенилом или с 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклилом, где конденсированные циклоалкильная, циклоалкенильная и гетероциклильная группы возможно замещены одной или двумя группами, независимо представляющими собой оксо или тиа.
Арильные группы согласно настоящему изобретению могут быть замещены разными группами, предложенными в настоящем описании. Таким образом, любой атом углерода, находящийся в арильной системе колец в положении, по которому возможно замещение, может быть также связан с разными заместителями кольца, такими как, например, галоген, OH, NO2, CN, NH2, C1-C8 алкил, C1-C8 алкокси, NH(C1-C8 алкил), N(C1-C8 алкил)(C1-C8 алкил), C3-C10 циклоалкил, (C3-C10 циклоалкил)алкил, (C3-C10 циклоалкил)алкокси, C2-C9 гетероциклоалкил, C1-C8 алкенил, C1-C8 алкинил, галоген(C1-C8)алкил, галоген(C1-C8)алкокси, оксо, амино(C1-C8)алкил, моно- и ди(C1-C8 алкил)амино(C1-C8)алкил, C1-C8 ацил, C1-C8 ацилокси, C1-C8 сульфонил, C1-C8 тио, C1-C8 сульфонамидо, C1-C8 аминосульфонил.
«Аралкильная» или «арилалкильная» группа включает арильную группу, определенную в настоящем описании, соединенную ковалентной связью с алкильной группой, каждая из которых может быть возможно замещена независимо от другой. Предпочтительно, аралкильная группа представляет собой арил(C1-C6)алкил, включая, без ограничения, бензил, фенэтил и нафтилметил. В настоящем описании «аралкил» и «арилалкил» являются взаимозаменяемыми терминами.
Термины «циано» и «нитрил» в настоящем описании обозначают группу -CN.
Термин «циклоалкил» в настоящем описании обозначает моноциклическую или бициклическую систему колец. Моноциклические системы колец представляют собой циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 8 атомов углерода, причем указанные группы могут быть насыщенными или ненасыщенными, но не ароматическими. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильные группы являются полностью насыщенными. Примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил. Бициклические циклоалкильные системы колец представляют собой моноциклические кольца с мостиковой связью или конденсированные бициклические кольца. Моноциклические кольца с мостиковой связью содержат моноциклическое циклоалкильное кольцо, в котором два несмежных атома углерода соединены алкиленовым мостиком, образованным одним-тремя дополнительными атомами углерода (т.е. мостиковой группой в форме -(CH2)w-, где w равен 1, 2 или 3). Типичные примеры бициклических систем колец включают, без ограничения, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан и бицикло[4.2.1]нонан. Конденсированные бициклические циклоалкильные системы колец содержат моноциклическое циклоалкильное кольцо, конденсированное с фенилом, моноциклическим циклоалкилом, моноциклическим циклоалкенилом, моноциклическим гетероциклилом или моноциклическим гетероарилом. Бициклический циклоалкил с мостиковой связью или конденсированный бициклический циклоалкил присоединен к основной молекулярной группе через любой атом углерода, находящийся в моноциклическом циклоалкильном кольце. Циклоалкильные группы возможно замещены одной или двумя группами, которые независимо представляют собой оксо или тиа. В некоторых вариантах осуществления конденсированный бициклический циклоалкил представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, конденсированное с фенильным кольцом, 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкилом, 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкенилом, 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклилом или 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом, где конденсированный бициклический циклоалкил возможно замещен одной или двумя группами, которые независимо представляют собой оксо или тиа.
Термин «галоген» в настоящем описании обозначает -Cl, -Br, -I или -F.
Термины «галогеналкил» и «галогеналкокси» относятся к алкильной, алкенильной или алкокси-группе, которая в зависимости от ситуации замещена одним или более атомами галогена.
Термин «гетероарил» в настоящем описании обозначает моноциклический гетероарил или бициклическую систему колец, содержащую по меньшей мере одно гетероароматическое кольцо. Предпочтительные гетероарильные группы содержат от 5 до 14 членов в кольце, где от 1 до 4 членов представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из O, N и S, а остальные атомы кольца представляют собой C. Более предпочтительные гетероарильные группы содержат от 5 до 10 членов в кольце, где от 1 до 4 членов представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из O, N и S, а остальные атомы кольца представляют собой C. Примеры арильных групп включают, например, фенил, нафтил, антраценил, азуленил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, инденил, 2,3-дигидроинденил и бифенил. Еще более предпочтительные гетероарильные группы представляют собой моноциклические гетероарильные группы, содержащие 5- или 6-членное кольцо. 5-членное кольцо состоит из двух двойных связей и одного, двух, трех или четырех атомов азота и возможно одного атома кислорода или серы. 6-членное кольцо состоит из трех двойных связей и одного, двух, трех или четырех атомов азота. 5- или 6-членный гетероарил связан с основной молекулярной группой через любой атом углерода или любой атом азота, находящийся в гетероариле. Типичные примеры моноциклического гетероарила включают, без ограничения, фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил. Бициклический гетероарил состоит из моноциклического гетероарила, конденсированного с фенилом, моноциклическим циклоалкилом, моноциклическим циклоалкенилом, моноциклическим гетероциклилом или моноциклическим гетероарилом. Конденсированная циклоалкильная или гетероциклильная часть бициклической гетероарильной группы возможно замещена одной или двумя группами, которые независимо представляют собой оксо или тиа. В случае, когда бициклический гетероарил содержит конденсированное циклоалкильное, циклоалкенильное или гетероциклильное кольцо, бициклическая гетероарильная группа связана с основной молекулярной группой через любой атом углерода или азота, находящийся в моноциклической гетероарильной части бициклической системы колец. В случае, когда бициклический гетероарил представляет собой моноциклический гетероарил, конденсированный с фенильным кольцом, бициклическая гетероарильная группа связана с основной молекулярной группой через любой атом углерода или азота, находящийся в бициклической системе колец. Типичные примеры бициклического гетероарила включают, без ограничения, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксадиазолил, бензоксатиадиазолил, бензотиазолил, циннолинил, 5,6-дигидрохинолин-2-ил, 5,6-дигидроизохинолин-1-ил, фуропиридинил, индазолил, индолил, изохинолинил, нафтиридинил, хинолинил, пуринил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-ил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-ил, тиенопиридинил, 4,5,6,7-тетрагидробензо[c][1,2,5]оксадиазолил и 6,7-дигидробензо[c][1,2,5]оксадиазол-4(5H)-онил. В некоторых вариантах осуществления конденсированный бициклический гетероарил представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, конденсированное с фенильным кольцом, 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкилом, 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкенилом, 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклилом или 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом, где конденсированная циклоалкильная, циклоалкенильная или гетероциклильная группы возможно замещены одной или двумя группами, которые независимо представляют собой оксо или тиа.
Гетероарильные группы согласно настоящему изобретению могут быть замещены различными группами, предложенными в настоящем описании. Таким образом, любой атом углерода в гетероарильной системе колец, находящийся в положении, по которому возможно замещение, может быть также связан с различными кольцевыми заместителями, такими как, например, галоген, OH, NO2, CN, NH2, C1-C8 алкил, C1-C8 алкокси, NH(C1-C8 алкил), N(C1-C8 алкил)(C1-C8 алкил), C3-C10 циклоалкил, (C3-C10 циклоалкил)алкил, (C3-C10 циклоалкил)алкокси, C2-C9 гетероциклоалкил, C1-C8 алкенил, C1-C8 алкинил, галоген(C1-C8)алкил, галоген(C1-C8)алкокси, оксо, амино(C1-C8)алкил, моно- и ди(C1-C8 алкил)амино(C1-C8)алкил, C1-C8 ацил, C1-C8 ацилокси, C1-C8 сульфонил, C1-C8 тио, C1-C8 сульфонамидо, C1-C8 аминосульфонил.
Термины «гетероциклил» и «гетероциклоалкил» в настоящем описании являются взаимозаменяемыми и обозначают моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл. Гетероциклоалкильные арильные группы согласно настоящему изобретению содержат от 3 до 14 членов в кольце, где от 1 до 4 членов представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из O, N и S, а остальные атомы кольца представляют собой C. Более предпочтительные гетероциклоалкильные группы содержат от 5 до 10 членов в кольце, где от 1 до 4 членов представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из O, N и S, а остальные атомы кольца представляют собой C. Таким образом, моноциклический гетероцикл представляет собой 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S, где кольцо является насыщенным или ненасыщенным, но не ароматическим. 3- или 4-членное кольцо содержит 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S. 5-членное кольцо может содержать ноль или одну двойную связь и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. 6- или 7-членное кольцо содержит ноль, одну или две двойных связи и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Моноциклический гетероцикл связан с основной молекулярной группой через любой атом углерода или любой атом азота, находящийся в моноциклическом гетероцикле. Типичные примеры моноциклического гетероцикла включают, без ограничения, азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (тиоморфолин сульфон), тиопиранил и тритианил. Бициклический гетероцикл представляет собой моноциклический гетероцикл, конденсированный с фенилом, моноциклическим циклоалкилом, моноциклическим циклоалкенилом, моноциклическим гетероциклом или моноциклическим гетероарилом. Бициклический гетероцикл связан с основной молекулярной группой через любой атом углерода или любой атом азота, находящийся в моноциклической гетероциклической части бициклической системы колец. Типичные примеры бициклических гетероциклилов включают, без ограничения, 2,3-дигидробензофуран-2-ил, 2,3-дигидробензофуран-3-ил, индолин-1-ил, индолин-2-ил, индолин-3-ил, 2,3-дигидробензотиен-2-ил, декагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, октагидро-1H-индолил и октагидробензофуранил. Гетероциклильные группы возможно замещены одной или двумя группами, которые независимо представляют собой оксо или тиа. В некоторых вариантах осуществления бициклический гетероциклил представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклильное кольцо, конденсированное с фенильным кольцом, 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкилом, 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкенилом, 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклилом или 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом, где бициклический гетероциклил возможно замещен одной или двумя группами, которые независимо представляют собой оксо или тиа.
Термин «гидроксизащитная группа» относится к группе, которая предотвращает участие гидроксигруппы в последующей реакции или блокирует ее до удаления защитной группы. Примеры гидроксизащитных групп включают ацетил, аллил, бензоил, бензил, β-метоксиэтоксиметил, метоксиметил, диметокситритил [бис-(4-метоксифенил)фенилметил], метокситритил [(4-метоксифенил)дифенилметил), п-метоксибензиловый эфир, метилтиометил, пивалоил, тетрагидропиранил, трифенилметил, силил (например, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, три-изо-пропилсилилоксиметил и триизопропилсилил). Другие примеры включают алкильные группы, такие как метил и трет-бутил, и другие эфиры, такие как этоксиэтил.
Термин «нитро» в настоящем описании обозначает группу -NO2.
Термин «оксо» в настоящем описании обозначает группу =O.
Термин «насыщенный» в настоящем описании означает, что упоминаемая химическая структура не содержит каких-либо множественных углерод-углеродных связей. Например, насыщенная циклоалкильная группа, определенная в настоящем описании, включает циклогексил, циклопропил и подобные.
Термин «замещенный» в настоящем описании означает, что водородный радикал обозначаемой группы замещен радикалом определенного заместителя, при условии, что замещение приводит к образованию стабильного или химически обоснованного соединения. Термин «по которому возможно замещение» при использовании в отношении обозначаемого атома означает, что к атому присоединен водородный радикал, который может быть заменен на радикал подходящего заместителя.
Фраза «один или более заместителей» в настоящем описании относится к числу заместителей, равному от одного до максимального числа возможных заместителей на основании числа доступных мест связывания, при условии, что соблюдаются вышеупомянутые условия стабильности и химической обоснованности. Если не указано иное, возможно замещенная группа может иметь заместитель в каждом подходящем положении группы, и заместители могут быть одинаковыми или различными. В настоящем описании термин «независимо выбранный» обозначает, что для множества случаев, когда встречается данная переменная в одном соединении, могут быть выбраны одинаковые или различные значения.
Арильная (в т.ч. арильная группа в аралкиле, аралкокси, арилоксиалкиле и т.д.) или гетероарильная (в т.ч. гетероарильная группа в гетероаралкиле и гетероаралкокси и т.д.) группа может содержать один или более заместителей. Примеры подходящих заместителей при ненасыщенном атоме углерода арильной или гетероарильной группы включают -галоген, -NO2, -CN, -R′, -C(R′)=C(R′)2, -C≡C-R′, -OR′, -SR′″, -S(O)R′″, -SO2R′″, -SO2N(R″)2, -N(R″)2, -NR″C(O)R′, -NR″C(O)N(R″)2, -NR″CO2R′″, -O-CO2R″, -OC(O)N(R″)2, -C-C(O)R′, -CO2R′, -C(O)-C(O)R′, -C(O)R′, -C(O)N(R″)2, -C(=NR″)-N(R″)2, -C(=NR″)-OR′, -N(R″)-N(R″)2, -N(R″)C(-NR″)-N(R″)2, -NR″SO2R′″, -NR″SO2N(R″), -P(O)(R′)2, -P(O)(R′)2, -O-P(O)-OR′ и -P(O)(NR″)-N(R″)2, где R′″ представляет собой возможно замещенную алифатическую или арильную группу, а R′ и R″ такие, как определено выше, или два смежных заместителя вместе со своими промежуточными атомами образуют 5-6-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 0-3 атома в кольце, выбранных из группы, состоящей из N, O и S.
Неароматическое гетероциклическое кольцо может быть замещено одним или более заместителями. Примеры подходящих заместителей при насыщенном атоме углерода алифатической группы или неароматического гетероциклического кольца включают, без ограничения, перечисленные выше для ненасыщенного атома углерода арильной или гетероарильной группы, а также следующие: =O, =S, =C(R′)2, =N-N(R″)2, =N-ИЛИ′, =N-NHC(O)R′, =N-NHCO2R′″, =N-NHSO2R′″ или =N-R′, где каждый R′, R″ и R′″ такой, как определено выше. Для ясности, термин «замещенный алифатический» относится к алифатической группе, содержащей по меньшей мере один неалифатический заместитель.
Подходящие заместители при атоме азота гетероарильного или гетероциклического кольца, по которому возможно замещение, включают -R′, -N(R′)2, -C(O)R′, -CO2R′, -C(O)-C(O)R′, -C(O)CH2C(O)R′, -SO2R′, -SO2N(R′)2, -C(=S)N(R′)2, -C(=NH)-N(R′)2 и -NR′SO2R′; где каждый R′ такой, как определено выше.
Термин «тиа» в настоящем описании обозначает группу =S.
Термин «ненасыщенный» в настоящем описании означает, что упоминаемая химическая структура содержит по меньшей мере одну множественную углерод-углеродную связь, но не является при этом ароматической. Например, ненасыщенная циклоалкильная группа, определенная в настоящем описании, включает циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил и т.д.
Специалисту в области техники будет очевидно, что определенные соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в таутомерных формах, и что все подобные таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, предполагается что структуры, изображенные в настоящем описании, также включают все стереохимические формы указанной структуры; т.е., R- и S-конфигурации для каждого центра асимметрии. Следовательно, одиночные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси предложенных соединений включены в объем настоящего изобретения. В качестве примера, соединения формулы (I), где R3a представляет собой гидрокси, могут иметь R- или S-конфигурацию на атоме, на котором находится R3a. Стереохимические изомеры R и S, а также их смеси включены в объем настоящего изобретения.
«Фармацевтически приемлемый» относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые с медицинской точки зрения являются подходящими для контактирования с тканями человека и животных и не являются излишне токсичными, вызывающими раздражение, аллергическую реакцию или другие проблемы или осложнения, соразмерны разумному соотношению пользы и риска или были иным образом одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарственными средствами США как приемлемые для применения у человека или домашних животных.
«Фармацевтически приемлемая соль» относится к солям присоединения кислот и оснований.
«Терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству соединения, которое, при введении субъекту, является достаточным для осуществления лечения заболевания или нарушения, описанных в настоящей заявке. Количество соединения, составляющее «терапевтически эффективное количество», будет различаться в зависимости от соединения, нарушения и его тяжести, а также от возраста субъекта, подвергающегося лечению, но может быть определено в обычном порядке специалистом в области техники.
«Модуляция» или «модулировать» относится к лечению, предотвращению, подавлению, усилению или индуцированию функции, состояния или нарушения. Например, считается, что соединения согласно настоящему изобретению могут модулировать атеросклероз путем стимуляции удаления холестерина из областей, пораженных атеросклерозом, у человека.
«Лечение» в настоящем описании охватывает лечение заболевания или нарушения, описанных в настоящей заявке, у субъекта, предпочтительно человека, и включает:
i. ингибирование заболевания или нарушения, т.е. прекращение его развития;
ii. облегчение заболевания или нарушения, т.е. вызывание регрессии нарушения;
iii. замедление прогрессии нарушения; и/или
iv. ингибирование, облегчение, улучшение или замедление прогрессии одного или более симптомов заболевания или нарушения.
«Субъект» относится к теплокровному животному, такому как млекопитающее, предпочтительно человеку или ребенку, страдающему или подверженному риску страдать одним или более заболеваниями и нарушениями, описанными в настоящей заявке.
«EC50» относится к дозировке, концентрации или количеству конкретного тестового соединения, которые вызывают дозозависимый ответ, составляющий 50% от максимально возможного определенного ответа, вызванного или усиленного указанным конкретным тестовым соединением.
«IC50» относится к количеству, концентрации или дозировки определенного тестового соединения, которая вызывает ингибирование, равное 50% от максимально возможного ответа в анализе, который оценивает подобный ответ.
Способы получения
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с применением известных химических реакций и методик. Типичные способы получения соединений согласно настоящему изобретению представлены ниже. Следует понимать, что природа заместителей, необходимых для получения требуемого целевого соединения, часто определяет предпочтительный способ синтеза. Все вариабельные группы в указанных способах описаны в общем описании, если они не определены отдельно ниже.
Общая методика
Типичные способы синтеза для получения соединений согласно настоящему изобретению кратко изложены в следующих схемах. Если не указано иное, R1, R2, R3, R5-R12, X и Y имеют значения, установленные выше в отношении формулы (I).
Схема 1
Схема 2
Схема 3
Схема 4
Схема 5
Схема 6
ПРИМЕРЫ
Получение и применение соединений согласно настоящему изобретению далее иллюстрируется следующими примерами, которые не следует считать ограничивающими объем или сущность настоящего изобретения конкретными методиками и соединениями, описанными в них. Во всех случаях, если не указано иное, колоночную хроматографию осуществляли с применением силикагеля в качестве твердой фазы.
Получение соединений согласно настоящему изобретению далее иллюстрируется следующими примерами, которые не следует считать ограничивающими объем или сущность настоящего изобретения конкретными методиками и соединениями, описанными в них. Во всех случаях, если не указано иное, колоночную хроматографию осуществляли с применением силикагеля в качестве твердой фазы.
Подтверждение названий и чистоты соединений осуществляли при помощи ЖХ/УФ/МС (жидкостная хроматография/УФ-детектирование/масс-спектрометрия) с использованием детектора Waters Micromass ZQ™, сепарационного модуля Waters 2695 и абсорбционного детектора Waters 2487 Dual l (Waters Corporation, Милфорд, Массачуссетс). Длина волны детектора на диодной матрице составляла 254 нм, и МС проводили в режиме положительной ионизации электрораспылением. Образцы содержали в автосэмплере при комнатной температуре, и аликвоту (5 мкл) вводили в колонку Ascentis Express C18, 30 мм × 3 мм, 2,7 мкм (Supelco Analytical, Беллефонт, Пенсильвания) при 40°C. Образцы элюировали при скорости потока 1 мл/мин системой подвижной фазы, состоящей из растворителя А (вода с 0,1% содержанием муравьиной кислоты) и В (ацетонитрил с 0,1% содержанием муравьиной кислоты) с изократическим градиентом 90% А в течение 0,3 мин, затем с линейным градиентом 10% В до 90% В в течение 0,3 мин, а затем изократическим градиентом в течение 0,4 мин с 90% В. Затем колонку кондиционировали в первоначальные условия в течение 0,4 мин перед следующим анализом. В ряде случаев, которые указаны в примерах, был использован длительный способ со временем анализа 10 мин. Поляризованная масса соединения и время удерживания (t R), относительная зона поглощения УФ применялись для оценки чистоты и названия соединения. Далее для оценки основных промежуточных соединений и соединений были использованы спектры ЯМР. В качестве дополнения были измерены значения Rf соединений на ТСХ-пластинках со слоем силикагеля.
Специалистам в области техники будет очевидно, что исходные вещества и условия реакций, а также последовательность реакций могут быть изменены, и что для получения соединений, включенных в объем настоящего изобретения, могут быть применены дополнительные стадии, что показано в следующих примерах. Доступны многие общие ссылки, в которых показаны известные схемы химического синтеза и условия, подходящие для синтеза соединений согласно настоящему изобретению (см., например, Smith и March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, и Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001; или Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978).
Исходные вещества могут быть получены из коммерческих источников или приготовлены согласно общепризнаным в литературе способам, известным специалистам в области техники. Реакции проводили в растворителях, подходящих для используемых реагентов и материалов и проводимых превращений. Специалистам в области органического синтеза будет очевидно, что функциональность молекулы должна оставаться неизменной при предлагаемых преобразованиях. Для этого иногда может требоваться изменение последовательности стадий синтеза и выбор одной конкретной схемы процесса вместо другой для получения требуемого соединения согласно настоящему изобретению.
В некоторых случаях для осуществления превращений может потребоваться защита определенных функциональных групп, участвующих в реакции. В целом, необходимость использования таких защитных групп, а также условия, необходимые для присоединения и удаления таких групп, будут очевидны специалисту в области органического синтеза. Авторитетными источниками, описывающими множество альтернатив для специалиста в области техники, являются J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, в T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, в "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross и J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, в "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4.sup.th edition, Vol. 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, в H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, и/или в Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Защитные группы могут быть удалены на удобной последующей стадии при помощи способов, известных в области техники.
Химические названия в данном документе были получены при помощи компьютерного обеспечения Chemdraw Ultra Version 10.0 или Version 12.0, доступного для приобретения у компании CambridgeSoft.
Пример 1
2-бром-1-(4-метил-3-нитрофенил)этанон
К перемешиваемому раствору 4-метил-3-нитробензоилхлорида (Sigma-Aldrich, 2,0 г, 10 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) добавляли триметилсилилдиазометан (2,0 M в гексанах, 40 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, затем охлаждали до 0°C, и по каплям добавляли раствор HBr/HOAc (6,33 мл, 33% HBr в HOAc, 35 ммоль) (выделение N2). После добавления смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (CH2Cl2) с получением соединения, указанного в названии (2,42 г, выход 93%), в виде светло-желтого твердого вещества: Rf 0,61 (CH2Cl2).
Пример 2
6-метокси-2-(4-метил-3-нитрофенил)имидазо[1,2-b]пиридазин
Перемешиваемый раствор 6-метоксипиридазин-3-амина (Apollo Scientific, 0,750 г, 5,99 ммоль) и 2-бром-1-(4-метил-3-нитрофенил)этанона (1,54 г, 5,99 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревали при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха и очищали при помощи хроматографии (гексаны к EtOAc) с получением соединения, указанного в названии (1,45 г, 85%), в виде светло-желтого твердого вещества: Rf 0,45 (1:1 EtOAc:гексаны); ЖХМС (m/z) = 285,4 [M+H]+, t R=7,47 мин. (время анализа 10 мин).
Пример 3
5-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метиланилин
К перемешиваемому раствору 6-метокси-2-(4-метил-3-нитрофенил)имидазо[1,2-b]пиридазина (0,5 г, 1,75 ммоль) в этаноле (20 мл) и воде (5 мл) с содержанием AcOH (10,5 ммоль) добавляли железо (0,491 г, 8,79 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение 4 часов, охлаждали, концентрировали при пониженном давлении и добавляли насыщенный водный NaHCO3 (100 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), собирали органический слой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии (гексаны к EtOAc) с получением соединения, указанного в названии (0,328 г, 73%), в виде светло-желтого твердого вещества: Rf 0,21 (EtOAc); ЖХМС (m/z) = 255,5 [M+H]+, t R=4,89 мин. (время анализа 10 мин).
Пример 4
N-(5-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид
К перемешиваемому раствору 5-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метиланилина (0,050 г, 0,206 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) с содержанием пиридина (0,618 ммоль) добавляли триметилацетилхлорид (0,206 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, концентрировали досуха, затем очищали при помощи хроматографии (гексаны к EtOAc) с получением соединения, указанного в названии (0,060 г, 86%), в виде белого твердого вещества: Rf 0,57 (EtOAc); ЖХМС (m/z) = 339,4 [M+H]+, t R=6,37 мин. (время анализа 10 мин).
Пример 5
N-(4-фторбензил)-5-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метиланилин
Во флакон вместимостью 8 мл помещали 5-(6-метоксиимидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-метиланилина (20,3 мг, 0,08 ммоль) в ацетонитриле (0,5 мл), K2CO3 (13 мг) и 4-фторбензилбромиде (19 мг, 0,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем фильтровали, и фильтрат добавляли в воду (10 мл). Твердые вещества осаждали и собирали путем фильтрации с получением соединения, указанного в названии (10 мг, выход 34%) (то же соединение, что в Примере 102). ЖХМС m/z = 363,3 [M+H]+, t R=2,57 мин.
Пример 6
3-хлор-6-метокси-2-(4-метил-3-нитрофенил)имидазо[1,2-b]пиридазин
К перемешиваемому раствору 6-метокси-2-(4-метил-3-нитрофенил)имидазо[1,2-b]пиридазина (0,250 г, 0,879 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (0,879 ммоль), и смесь нагревали при 60°C в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (50 мл). Образовавшийся осадок собирали путем фильтрации, промывали водой (3×25 мл) и высушивали под вакуумом с получением соединения, указанного в названии (0,277 г, выход 98%), в виде твердого желтого вещества: Rf 0,60 (1:1 EtOAc:гексаны); ЖХМС (m/z) = 319,3, 321,2 [M+H]+, t R=3,02 мин.
Пример 7
5-(3-хлор-6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метиланилин
К перемешиваемому раствору 3-хлор-6-метокси-2-(4-метил-3-нитрофенил)имидазо[1,2-b]пиридазина (0,25 г, 0,784 ммоль) в этаноле (50 мл) и воде (10 мл) с содержанием AcOH (4,70 ммоль) добавляли железо (0,218 г, 3,92 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 часов, охлаждали, концентрировали под пониженным давлением и добавляли насыщенный водный NaHCO3 (100 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Собирали органический слой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии (гексаны и EtOAc) с получением соединения, указанного в названии (0,201 г, 89%), в виде желтого твердого вещества: Rf 0,32 (EtOAc); ЖХМС (m/z) = 289,4, 291,2 [M+H]+, t R=2,21 мин.
Пример 8
N-(5-(3-хлор-6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид
К перемешиваемому раствору 5-(3-хлор-6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метиланилина (0,025 г, 0,0867 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) с содержанием пиридина (0,261 ммоль) добавляли триметилацетилхлорид (0,0867 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем концентрировали досуха и очищали при помощи хроматографии (гексаны к EtOAc) с получением соединения, указанного в названии (0,030 г, 93%), в виде белого твердого вещества: ЖХМС (m/z) = 373,4, 375,3 [M+H]+, t R=2,74 мин; (то же соединение, что и в Примере 109).
Пример 9
3-бром-6-метокси-2-(4-метил-3-нитрофенил)имидазо[1,2-b]пиридазин
К перемешиваемому раствору 6-метокси-2-(4-метил-3-нитрофенил)имидазо[1,2-b]пиридазина (0,250 г, 0,879 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли N-бромсукцинимид (0,879 ммоль), и смесь нагревали при 60°C в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (50 мл). Образовавшийся осадок собирали путем фильтрации, промывали водой (3×25 мл) и высушивали под вакуумом с получением соединения, указанного в названии (0,300 г, выход 94%), в виде желтого твердого вещества: Rf 0,51 (1:1 EtOAc:гексаны); ЖХМС (m/z) = 363,2, 365,2 [M+H]+, t R=3,02 мин.
Пример 10
3-(4-фторфенил)-6-метокси-2-(4-метил-3-нитрофенил)имидазо[1,2-b]пиридазин
К перемешиваемой смеси 3-бром-6-метокси-2-(4-метил-3-нитрофенил)имидазо[1,2-b]пиридазина (0,100 г, 0,275 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (0,412 ммоль), Na2CO3 (0,825 ммоль) в 2-пропаноле (6 мл) и воде (2 мл), дегазированной N2 (5 минут), добавляли PdCl2(PPh3)2 (0,0275 г). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 6 часов, охлаждали, разбавляли насыщенным водным NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Собирали органический слой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии (гексаны к EtOAc) с получением 0,092 г (88%) соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества: Rf 0,47 (1:1 EtOAc:гексаны); ЖХМС (m/z) = 379,4 [M+H]+, t R=3,07 мин.
Пример 11
5-(3-(4-фторфенил)-6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метиланилин
К перемешиваемому раствору 3-(4-фторфенил)-6-метокси-2-(4-метил-3-нитрофенил)имидазо[1,2-b]пиридазина (0,075 г, 0,0198 ммоль) в этаноле (6 мл) и воде (2 мл) с содержанием AcOH (1,18 ммоль) добавляли железо (0,055 г, 0,991 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 часов, охлаждали, концентрировали под пониженным давлением и добавляли насыщенный водный NaHCO3 (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Собирали органический слой, высушивали его над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии (гексаны и EtOAc) с получением 0,065 г (95%) соединения, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества: Rf 0,36 (95:5 CH2Cl2:MeOH); ЖХМС (m/z) = 349,4 [M+H]+, t R=2,31 мин.
Пример 12
N-(5-(3-(4-фторфенил)-6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид
К перемешиваемому раствору 5-(3-(4-фторфенил)-6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метиланилина (0,025 г, 0,072 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) с содержанием пиридина (0,215 ммоль) добавляли триметилацетилхлорид (0,072 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем концентрировали досуха и очищали при помощи хроматографии (гексаны к EtOAc) с получением соединения, указанного в названии (0,028 г, 90%), в виде желтого твердого вещества: Rf 0,28 (1:1 EtOAc:гексаны); ЖХМС (m/z) = 433,5 [M+H]+, t R=2,74 мин; (то же соединение, что и в Примере 114).
Пример 13
5-(3-бром-6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метиланилин
К перемешиваемому раствору 3-бром-6-метокси-2-(4-метил-3-нитрофенил)имидазо[1,2-b]пиридазина (0,190 г, 0,523 ммоль) в этаноле (15 мл) и воде (5 мл) с содержанием AcOH (3,13 ммоль) добавляли железо (0,146 г, 2,61 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 часов, охлаждали, концентрировали под пониженным давлением и добавляли насыщенный водный NaHCO3 (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Собирали органический слой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии с применением в качестве градиента гексанов к EtOAc с получением соединения, указанного в названии (0,170 г, 89%), в виде грязно-белого твердого вещества: Rf 0,18 (1:1 EtOAc:гексаны); ЖХМС (m/z) = 333,2, 335,2 [M+H]+, t R=2,22 мин.
Пример 14
N-(5-(3-бром-6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид
К раствору 5-(3-бром-6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метиланилина (0,165 г, 0,495 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) с содержанием пиридина (1,48 ммоль) добавляли триметилацетилхлорид (0,495 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем концентрировали досуха и очищали при помощи хроматографии (гексаны к EtOAc) с получением 0,200 г (97%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества: Rf 0,41 (1:1 EtOAc:гексаны); ЖХМС (m/z) = 417,3, 419,3 [M+H]+, t R=2,76 мин.
Пример 15
N-(5-(6-метокси-3-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид
К смеси N-(5-(3-бром-6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламида (0,050 г, 0,119 ммоль), метилбороновой кислоты (0,357 ммоль), трикалийфосфата (0,714 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (0,0238 ммоль) в толуоле (4 мл) и воде (0,4 мл), дегазированной N2 (5 минут), добавляли Pd(OAc)2 (0,0119 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 14 часов, затем охлаждали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии (гексаны к EtOAc) с получением 2,4 мг (6%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества: Rf 0,64 (EtOAc); ЖХМС (m/z) = 353,4 [M+H]+, t R=2,15 мин; (то же соединение, что и в Примере 121).
Пример 16
2-бром-1-[3-нитро-4-(трифторметил)фенил]этанон
3-Нитро-4-(трифторметил)бензойную кислоту (Matrix Scientific, 2,35 г, 10 ммоль) растворяли в тионилхлориде (22 мл, 300 ммоль). Перемешиваемый раствор нагревали при 95°C в течение 16 часов, затем охлаждали, концентрировали и добавляли CH2Cl2 (51 мл) и триметилсилилдиазометан (20 мл, 2 M в гексанах, 40 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 0°C, и по каплям добавляли HBr/HOAc (6,33 мл, 33% HBr в HOAc) (выделение N2). После добавления смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин, затем концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (CH2Cl2) с получением соединения, указанного в названии (2,59 г, выход 83%). ЖХМС m/z = 313,5 [M+H]+, t R=2,65 мин.
Пример 17
6-хлор-2-[3-нитро-4-(трифторметил)фенил]имидазо[2,1-f]пиридазин
Перемешиваемый раствор 6-хлорпиридазин-3-амина (0,842 г, 0,0065 моль) и 2-бром-1-[3-нитро-4-(трифторметил)фенил]этанона (2,03 г, 0,65 ммоль) в ацетонитриле (37,34 мл) нагревали при 90°C в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (CH2Cl2 к EtOAc) с получением соединения, указанного в названии (1,62 г, выход 73%). ЖХМС m/z = 343,3 [M+H]+, t R=3,15 мин.
Пример 18
5-(6-хлоримидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)анилин
Железо (0,489 г) добавляли к смеси 6-хлор-2-[3-нитро-4-(трифторметил)фенил]имидазо[2,1-f]пиридазина (0,600 г, 1,75 ммоль), HOAc (0,802 мл), EtOH-воды (10 мл, 4:1). Смесь нагревали при 80°C в течение 2 часов, затем охлаждали, концентрировали, помещали в насыщенный водный NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Органический слой высушивали и концентрировали с получением соединения, указанного в названии (530 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. ЖХМС m/z = 313,4 [M+H]+, t R=2,82 мин.
Пример 19
N-(5-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид
Во флакон вместимостью 40 мл помещали 5-(6-хлоримидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)анилин (0,531 г, 1,7 ммоль), ацетонитрил (14 мл) и пиридин (0.275 мл). В перемешиваемую смесь добавляли триметилацетилхлорид (0,419 мл, 3,4 ммоль) и нагревали в течение 20 мин при 80°C. Реакционную смесь концентрировали, помещали в EtOAc (25 мл), один раз промывали HCl (15 мл, 1 M) и затем NaOH (15 мл, 1 M). Органический слой высушивали, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в названии (630 мг, выход 93%). ЖХМС (m/z) = 397,4, 399,3 [M+H]+, t R=2,87 мин; (то же соединение, что и в Примере 126).
Пример 20
N-[5-(6-циклопентилимидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид
В небольшой флакон помещали N-[5-(6-хлоримидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид (0,032 г, 0,08 моль), циклопропилцинкбромид (0,12 мл, 2 M в ТГФ, 0,24 ммоль), [1,1′-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладий(II) (6 мг, 0,01 моль) и ТГФ (0,32 мл). Реакционный сосуд продували N2 и нагревали до 150°C в микроволновом реакторе в течение 2 часов. К смеси добавляли насыщенный водный NH4Cl, после чего ее экстрагировали EtOAc. Комбинированные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (гексаны к этилацетату) с получением соединения, указанного в названии (3,5 мг, выход 11%). ЖХМС m/z = 431,5 [M+H]+, t R=3,21 мин; (то же соединение, что и в Примере 316).
Пример 21
2,2-диметил-N-[5-(6-метиламиноимидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил]пропанамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали N-[5-(6-хлоримидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид (0,032 г, 0,08 ммоль), ТГФ (0,649 мл) и метиламин (0,08 мл, 2 M в ТГФ, 0,16 моль). Смесь перемешивали и нагревали до 80°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали на целитовом фильтре и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в CH2Cl2) с получением соединения, указанного в названии (11 мг, выход 35%). ЖХМС m/z = 392,5 [M+H]+, t R=2,36 мин; (то же соединение, что и в Примере 137).
Пример 22
2,2-диметил-N-[5-[6-(4-метил-1-пиперидил)имидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил]-2-(трифторметил)фенил]пропанамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали ДМФ (1 мл), 4-метилпиперидин (0,030 г), Cs2CO3 (0,130 г) и N-[5-(6-хлоримидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид (0,0396 г, 0,1 ммоль). Смесь перемешивали при 120°C в течение 16 часов, затем разбавляли H2O (5 мл) и экстрагировали Et2O (3 мл × 2). Органические вещества высушивали и концентрировали на целитовом фильтре, очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в названии (0,020 г, выход 43%). ЖХМС m/z = 460,6 [M+H]+, t R=3,14 мин; (то же соединение, что и в Примере 233).
Пример 23
N-[5-[6-(4,4-дифтор-1-пиперидил)имидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил]-2-(трифторметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали ДМФ (1 мл), гидрохлорид 4,4-дифторпиперидина (0,048 г), Cs2CO3 (0,200 г) и N-[5-(6-хлоримидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид (0,0396 г, 0,1 ммоль). Смесь перемешивали при 120°C в течение 16 часов, затем разбавляли H2O (5 мл) и экстрагировали Et2O (3 мл × 2). Органические вещества высушивали и концентрировали на целитовом фильтре, очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в названии (0,015 г, выход 31%). ЖХМС m/z = 482,56 [M+H]+, t R=2,89 мин; (то же соединение, что и в Примере 235).
Пример 24
N-[5-[6-[(цис)-2,6-диметилморфолин-4-ил]имидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил]-2-(трифторметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали ДМФ (1 мл), цис-2,6-диметилморфолин (0,034 г), Cs2CO3 (0,130 г) и N-[5-(6-хлоримидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид (0,0396 г, 0,1 ммоль). Смесь перемешивали при 120°C в течение 16 часов, затем разбавляли H2O (5 мл) и экстрагировали Et2O (3 мл × 2). Органические вещества высушивали и концентрировали на целитовом фильтре, очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в названии (0,027 г, выход 57%). ЖХМС m/z = 476,6 [M+H]+, t R=2,77 мин; (то же соединение, что и в Примере 250).
Пример 25
2,2-диметил-N-[5-[6-(6-метил-2-пиридил)имидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил]-2-(трифторметил)фенил]пропанамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали N-трет-бутил-5-(6-хлоримидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)бензамид (0,025 г, 0,063 ммоль), 6-метил-2-пиридилцинкбромид (Sigma-Aldrich, 0,26 мл, 0,5 M в ТГФ, 0,13 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,0044 г, 0,0063 ммоль) и ТГФ (0,26 мл). Реакционный сосуд продували N2, и смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали, помещали в 1:1 EtOAc и CH2Cl2, фильтровали и очищали при помощи силикагеля (0-100% EtOAc в CH2Cl2) с получением соединения, указанного в названии (22 мг, выход 78%). ЖХМС m/z = 454,6 [M+H]+, t R=3,34 мин; (то же соединение, что и в Примере 149).
Пример 26
2,2-диметил-N-[5-[6-(5-метил-2-пиридил)имидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил]-2-(трифторметил)фенил]пропанамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали N-трет-бутил-5-(6-хлоримидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)бензамид (0,025 г, 0,063 ммоль), 5-метил-2-пиридилцинкбромид (Sigma-Aldrich, 0,26 мл, 0,13 ммоль, 0,5 M в ТГФ), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,0044 г, 0,0063 ммоль) и ТГФ (0,26 мл). Реакционный сосуд продували N2, и смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали, помещали в 1:1 EtOAc и CH2Cl2, фильтровали и очищали при помощи силикагеля (0-100% EtOAc в CH2Cl2) с получением соединения, указанного в названии (20 мг, выход 74%). ЖХМС m/z = 454,6 [M+H]+, t R=3,32 мин; (то же соединение, что и в Примере 150).
Пример 27
2,2-диметил-N-[5-[6-(4-метил-2-пиридил)имидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил]-2-(трифторметил)фенил]пропанамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали N-трет-бутил-5-(6-хлоримидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)бензамид (0,025 г, 0,063 ммоль), бромид 4-метил-2-пиридилцинка (0,26 мл, 0,13 ммоль, 0,5 M в ТГФ), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,0044 г, 0,0063 ммоль) и ТГФ (0,26 мл). Реакционный сосуд продували N2, и смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали, помещали в 1:1 EtOAc и CH2Cl2, фильтровали и очищали при помощи силикагеля (0-100% EtOAc в CH2Cl2) с получением соединения, указанного в названии (18 мг, выход 67%). ЖХМС m/z = 454,6 [M+H]+, t R=3,22 мин; (то же соединение, что и в Примере 151).
Пример 28
2,2-диметил-N-[5-[6-(3-метил-2-пиридил)имидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил]-2-(трифторметил)фенил]пропанамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали N-трет-бутил-5-(6-хлоримидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)бензамид (0,025 г, 0,063 ммоль), бромид 3-метил-2-пиридилцинка (0,26 мл, 0,13 ммоль, 0,5 M в ТГФ), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,0044 г, 0,0063 ммоль) и ТГФ (0,26 мл). Реакционный сосуд продували N2, и смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали, помещали в 1:1 EtOAc и CH2Cl2, фильтровали и очищали при помощи силикагеля (0-100% EtOAc в CH2Cl2) с получением соединения, указанного в названии (19 мг, выход 70%). ЖХМС m/z = 454,6 [M+H]+, t R=3,06 мин; (то же соединение, что и в Примере 152).
Пример 29
N-[5-(6-цианоимидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали N-[5-(6-хлоримидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид (0,059 г, 0,15 ммоль), цианид меди (0,035 г, 0,3 ммоль) и 4-метилморфолин (0,43 мл). Смесь перемешивали в микроволновом реакторе при 215°C в течение 4 часов, после чего охлаждали, разбавляли Et2O, насыщенным водным NaHCO3, и двухфазную смесь фильтровали. Собирали органические вещества, водный слой еще два раза экстрагировали Et2O. Органические вещества объединяли, высушивали и очищали при помощи препаративной ТСХ на пластинах (1:1 Гекс:EtOAc) с получением соединения, указанного в названии (15 мг, выход 26%). ЖХМС m/z = 388,5 [M+H]+, t R=2,56 мин; (то же соединение, что и в Примере 173).
Пример 30
2-[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-4-(трифторметил)фенил]имидазо[2,1-f]пиридазин-6-карбоксамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали N-[5-(6-цианоимидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид (0,019 г, 0,05 ммоль), EtOH-ДМСО (1,2 мл, 5:1), NaOH (0,1 мл, 1 M в воде) и H2O2 (0,1 мл, 30% в воде). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, разбавляли водой (4 мл), экстрагировали EtOAc (2×) и CH2Cl2 (1×). Органические вещества высушивали, концентрировали на целитовом фильтре и очищали на силикагеле (0-100% EtOAc в CH2Cl2) с получением соединения, указанного в названии (12 мг, выход 60%). ЖХМС m/z = 406,5 [M+H]+, t R=2,12 мин; (то же соединение, что и в Примере 180).
Пример 31
6-хлор-2-[3-нитро-4-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин
Раствор 2-амино-5-хлорпиридина (0,064 г, 0,5 ммоль) и 2-бром-1-[3-нитро-4-(трифторметил)фенил]этанона (0,156 г, 0,5 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) перемешивали при 100°C в течение 18 часов. Смесь концентрировали и очищали на силикагеле (0 до 100% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в названии (165 мг, выход 97%). ЖХМС m/z = 342,3 [M+H]+, t R=2,86 мин.
Пример 32
6-хлор-2-[3-амино-4-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин
Железо (0,140 г) добавляли к смеси 6-хлор-2-[3-нитро-4-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридина (0,171 г), HOAc (0,230 мл) и EtOH-H2O (2 мл, 4:1). Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов, затем охлаждали, концентрировали, помещали в насыщенный водный раствор NaHCO3, экстрагировали EtOAc и CH2Cl2. Органические вещества высушивали и концентрировали с получением соединения, указанного в названии (150 мг, выход 96%), которое использовали без дальнейшей очистки. ЖХМС m/z = 312,4 [M+H]+, t R=1,96 мин.
Пример 33
N-[5-(6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид
Во флакон вместимостью 20 мл помещали 5-(6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-(трифторметил)анилин (0,156 г, 0,5 ммоль), ацетонитрил (4,12 мл) и пиридин (0,081 мл). К смеси добавляли триметилацетилхлорид (0,123 мл, 0,001 моль) и перемешивали в течение 20 мин при 80°C. Раствор концентрировали, помещали в EtOAc (10 мл) и однократно промывали HCl (10 мл, 1 M) и NaOH (10 мл, 1 M). Органические вещества высушивали, концентрировали и очищали на силикагеле (0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в названии (106 мг, выход 54%). ЖХМС m/z = 396,4 [M+H]+, t R=2,54 мин; (то же соединение, что и в Примере 81).
Пример 34
6-бром-2-[3-нитро-4-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин
Перемешиваемую смесь 2-амино-5-бромпиридина (0,259 г, 1,5 ммоль) и 2-бром-1-[3-нитро-4-(трифторметил)фенил]этанона (0,468 г, 1,5 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) нагревали при 100°C в течение 18 часов. Смесь концентрировали с получением соединения, указанного в названии (618 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. ЖХМС m/z = 388,3 [M+H]+, t R=2,94 мин.
Пример 35
6-бром-2-[3-амино-4-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин
Fe (0,447 г) добавляли к смеси 6-бром-2-[3-нитро-4-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридина (0,618 г), HOAc (0,733 мл) и EtOH-H2O (10 мл, 4:1). Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов, затем концентрировали, помещали в насыщенный водный NaHCO3 и экстрагировали EtOAc и CH2Cl2. Органические вещества высушивали и концентрировали с получением соединения, указанного в названии (463 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. ЖХМС m/z = 356,4 [M+H]+, t R=2,04 мин.
Пример 36
N-[5-(6-бромимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид
Во флакон вместимостью 20 мл помещали 5-(6-бромимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-(трифторметил)анилин (0,463 г, 0,0013 моль), ацетонитрил (7 мл) и пиридин (0,210 мл). К смеси добавляли триметилацетилхлорид (0,320 мл, 2,6 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин при 80°C. Раствор концентрировали, помещали в EtOAc (10 мл) и однократно промывали HCl (10 мл, 1 M) и NaOH (10 мл, 1 M). Органические вещества высушивали, концентрировали и очищали на силикагеле (0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в названии (212 мг, выход 37%). ЖХМС m/z = 440,4 [M+H]+, t R=2,67 мин.
Пример 37
N-[5-[6-(2-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил]-2-(трифторметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали N-[5-(6-бромимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид (0,044 г, 0,11 моль), (2-фторфенил)бороновую кислоту (Combi-Blocks, 28 мг, 0,2 ммоль), Na2CO3 (0,032 г, 0,3 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (7 мг, 0,01 ммоль) и изопропанол-воду (1 мл, 3:1). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов, затем охлаждали, концентрировали, помещали в EtOAc и CH2Cl2 (1:1), фильтровали, концентрировали на целитовом фильтре и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в названии (25,4 мг, выход 55%). ЖХМС m/z = 456,5 [M+H]+, t R=2,69 мин; (то же соединение, что и в Примере 83).
Пример 38
N-[5-[6-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил]-2-(трифторметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали N-[5-(6-бромимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид (0,044 г, 0,11 ммоль), 2-фтор-5-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту (Combi-Blocks, 42 мг, 0,2 ммоль), Na2CO3 (0,032 г, 0,3 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (7 мг, 0,01 ммоль) и изопропанол-воду (1 мл, 3:1). Смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов, затем охлаждали, концентрировали, помещали в EtOAc и CH2Cl2 (1:1), фильтровали, концентрировали на целитовом фильтре и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в названии (29,9 мг, выход 57%). ЖХМС m/z = 524,5 [M+H]+, t R=3,09 мин; (то же соединение, что и в Примере 84).
Пример 39
6-хлор-3-метил-2-фенилимидазо[1,2-b]пиридазин
Перемешиваемый раствор 6-хлорпиридазин-3-амина (1,00 г, 7,71 ммоль) и 2-бром-1-фенилпропан-1-она (Sigma-Aldrich, 1,54 г, 7,71 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) нагревали при 80°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали досуха и очищали при помощи хроматографии (гексаны и EtOAc) с получением соединения, указанного в названии (1,52 г, 81%), в виде желтовато-коричневого твердого соединения: Rf 0,52 (1:1 EtOAc:гексаны); ЖХМС (m/z) = 244,2, 246,3 [M+H]+, t R=2,61 мин.
Пример 40
6-(4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил)-3-метил-2-фенилимидазо[1,2-b]пиридазин
Раствор 6-хлор-3-метил-2-фенилимидазо[1,2-b]пиридазина (1,00 г, 4,35 ммоль) и 1-(4-фторбензил)пиперазина (Sigma-Aldrich, 1,54 г, 4,35 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) с содержанием триэтиламина (13,0 ммоль) нагревали при 180°C в микроволновом реакторе в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха и затем очищали при помощи хроматографии (гексаны к EtOAc) с получением соединения, указанного в названии (0,82 г, 81%), в виде грязно-белого твердого вещества: Rf 0,30 (EtOAc); ЖХМС (m/z) = 402,4 [M+H]+, t R=1,74 мин; (то же соединение, что и в Примере 134).
Пример 41
2-бром-1-(3-бром-4-(трифторметил)фенил)этанон
К перемешиваемой смеси 3-амино-4-(трифторметил)бензойной кислоты (Matrix Scientific, 2,05 г, 10 ммоль) в водной HBr (48% в воде, 20 мл) и H2O (67 мл) при 0°C небольшими порциями добавляли NaNO2 (0,828 г) в течение 15 мин. После перемешивания раствора в течение 30 минут, смесь по каплям добавляли к раствору CuBr (2,5 г) в водной HBr (48% в воде, 40 мл) и H2O (100 мл). Смесь перемешивали при 75°C в течение 2 часов, затем при комнатной температуре в течение 16 часов. К смеси добавляли 20% NaOH для увеличения pH до более 10, и затем фильтровали через целитовый фильтр. Полученный раствор подкисляли 6 M HCl до pH 1 и экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Органические слои собирали, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 3-бром-4-(трифторметил)бензойной кислоты (2,30 г, выход 85,5%). ЖХМС m/z = 269,1, 271,1 [M+H]+.
Смесь неочищенной кислоты (2,0 г, 7,43 ммоль) в тионилхлориде (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Смесь концентрировали под пониженным давлением с получением желтого масла, которое помещали в дихлорметан (50 мл), после чего добавляли триметилсилилдиазометан (18,5 мл, 2 M в гексане). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, охлаждали до 0°C и медленно добавляли HBr/HOAc (5,25 мл, 33% HBr в уксусной кислоте) (образование газа). После завершения добавления смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°C, затем концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, указанного в названии (2,48 г, 96%), в виде оранжевого масла, которое использовали без дальнейшей очистки.
Пример 42
2-(3-бром-4-(трифторметил)фенил)-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин
Перемешиваемый раствор 5-хлорпиразин-2-амина (0,928 г, 7,1 ммоль) и 2-бром-1-[3-бром-4-(трифторметил)фенил]этанона (2,48 г, 7,1 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) нагревали при 80°C в течение 18 часов. Смесь концентрировали на целитовом фильтре и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в названии (1,63 г, выход 61%). ЖХМС m/z = 376,1, 378,1 [M+H]+; t R=3,19 мин; (то же соединение, что и в Примере 203).
Пример 43
2-(3-бром-4-(трифторметил)фенил)-6-этоксиимидазо[1,2-b]пиридазин
NaOEt (21% в EtOH, 2,97 мл) добавляли к смеси 2-[3-бром-4-(трифторметил)фенил]-6-хлор-имидазо[2,1-f]пиридазина (1,5 г, 3,98 ммоль) в ТГФ (50 мл). Смесь перемешивали в течение 4 часов при 50°C, затем раствор ТГФ концентрировали на целитовом фильтре и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в названии (1,36 г, выход 88,8%). ЖХМС (m/z) = 386,3, 388,3 [M+H]+, t R=3,34 мин; (то же соединение, что и в Примере 204).
Пример 44
5-(6-этоксиимидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил
Смесь 2-[3-бром-4-(трифторметил)фенил]-6-этоксиимидазо[2,1-f]пиридазина (0,050 г, 0,129 ммоль) и CuCN (0,058 г) в 4-метилморфолине (2,0 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 220°C в течение 10 мин. Смесь разбавляли MeOH (10 мл), и твердую фазу удаляли путем фильтрации. Неочищенный раствор концентрировали для удаления MeOH. Добавляли воду (50 мл), затем собирали твердый осадок. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в названии (0,03 г, выход 71%). ЖХМС m/z = 333,3 [M+H]+.
Пример 45
5-(6-этоксиимидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота
Смесь 5-(6-этоксиимидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила (0,030 г) и NaOH (2 мл, 10 Н) нагревали с обратным холодильником в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали Et2O (2×2 мл). pH понижали до 1, и смесь экстрагировали EtOAc (2×3 мл). Органические вещества собирали, высушивали и концентрировали с получением соединения, указанного в названии (0,03 г, выход 99%). ЖХМС m/z = 352,3 [M+H]+.
Пример 46
N-трет-бутил-5-(6-этоксиимидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)бензамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали ацетонитрил (0,5 мл), 5-(6-этоксиимидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)бензойную кислоту (0,035 г, 0,0001 моль), трет-бутиламин (0,016 мл), тиэтиламин (0,055 мл) и гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (0,088 г). Смесь перемешивали и нагревали при 80°C в течение 16 часов, охлаждали, концентрировали на целитовом фильтре и очищали при помощи силикагеля (0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в названии (0,011 г, выход 28%). ЖХМС m/z = 407,5 [M+H]+, t R=2,74 мин; (то же соединение, что и в Примере 211).
Пример 47
5-(6-этоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорид
К перемешиваемой смеси 5-(6-этоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)анилина (1,00 г, 3,10 ммоль) в конц. HCl (6 мл) при -10°C по каплям добавляли раствор нитрита натрия (3,41 ммоль) в воде (3 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -10°C. Затем указанную смесь небольшими порциями добавляли к раствору SO2/AcOH (~0,2 г/мл, 50 мл), содержащему CuCl (1,55 ммоль), при 0°C. Реакционную смесь оставляли до нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение еще одного часа. Смесь выливали в ледяную воду (400 мл), и затем собирали осадок путем фильтрации, промывали его ледяной водой (3×25 мл), высушивали под вакуумом с получением 1,02 г (81%) соединения, указанного в названии, в виде зеленого твердого вещества. Продукт использовали без дальнейшей очистки.
Пример 48
N-циклопропил-5-(6-этоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамид
Раствор циклопропанамина (0,025 мл, 0,369 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли к 5-(6-этоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлориду (0,123 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 12 часов. Смесь концентрировали досуха и затем очищали при помощи хроматографии с применением в качестве градиента гексанов к EtOAc с получением 0,035 г (67%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества: ЖХМС (m/z) = 427,4 [M+H]+, t R=2,76 мин; (то же соединение, что и в Примере 212).
Пример 49
6-этокси-2-(3-(пиридин-2-ил)-4-(трифторметил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин
К раствору 2-(3-бром-4-(трифторметил)фенил)-6-этоксиимидазо[1,2-b]пиридазина (0,025 г, 0,0647 ммоль) в ТГФ (0,647 мл), содержащему бромид пиридин-2-илцинка(II) (0,323 ммоль), добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,0194 ммоль). Смесь нагревали при 60°C в течение 12 часов, затем охлаждали, гасили насыщенным водным NaHCO3 (1 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3×3 мл). Собирали органический слой и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ТСХ с применением CH2Cl2:EtOAc:метанола (1:1:0,1) с получением 0,0022 г (9%) соединения, указанного в названии, в виде белого твердого вещества: Rf 0,35 (1:1 EtOAc:гексаны); ЖХМС (m/z) = 385,4 [M+H]+, t R=2,69 мин; (то же соединение, что и в Примере 218).
Пример 50
1-(4-метил-3-нитрофенил)пропан-1-он
Раствор дымящей азотной кислоты (100 мл) при 0°C по каплям добавляли в 1-п-толилпропан-1-он (Sigma-Aldrich, 121 ммоль) при поддержании температуры реакции ниже 10°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, после чего ее выливали в избыточное количество ледяной воды. Смесь помещали в морозильник на ночь, после чего осадок собирали путем фильтрации, промывали ледяной водой и помещали в CH2Cl2. Органический раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (100 мл), собирали органический слой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии (гексаны к EtOAc) с получением соединения, указанного в названии (14,8 г, 63%), в виде светло-желтого твердого вещества: Rf 0,5 (1:4 EtOAc:гексаны).
Пример 51
2-бром-1-(4-метил-3-нитрофенил)пропан-1-он
К раствору 1-(4-метил-3-нитрофенил)пропан-1-она (6,6 г, 34,1 ммоль) в CH2Cl2 (200 мл) в течение 20 минут по каплям добавляли бром (34,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре, и затем промывали насыщенным водным NaHCO3 (100 мл), собирали органический слой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением 9,0 г (97%) соединения, указанного в названии, в виде оранжевого масла: Rf 0,53 (1:1 CH2Cl2:гексаны).
Пример 52
6-хлор-3-метил-2-(4-метил-3-нитрофенил)имидазо[1,2-b]пиридазин
Перемешиваемый раствор 6-хлорпиридазин-3-амина (2,38 г, 18,3 ммоль) и 2-бром-1-(4-метил-3-нитрофенил)пропан-1-она (5,0 г, 18,3 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) нагревали при 80°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали досуха и затем очищали при помощи хроматографии на силикагеле (гексаны к EtOAc) с получением соединения, указанного в названии (3,2 г, 57%), в виде светло-желтого твердого вещества: Rf 0,30 (CH2Cl2); ЖХМС (m/z) = 303,3, 305,2 [M+H]+, t R=2,84 мин.
Пример 53
5-(6-хлор-3-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метиланилин
К смеси 6-хлор-3-метил-2-(4-метил-3-нитрофенил)имидазо[1,2-b]пиридазина (2,00 г, 6,60 ммоль) в этаноле (100 мл) и воде (25 мл) с содержанием AcOH (39,6 ммоль) добавляли железо (1,84 г, 33,0 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение 6 часов, затем охлаждали, концентрировали под пониженным давлением и добавляли насыщенный водный NaHCO3 (100 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Собирали органический слой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии (гексаны к EtOAc) с получением соединения, указанного в названии (1,45 г, 80%), в виде желтого твердого вещества: Rf 0,52 (EtOAc); ЖХМС (m/z) = 273,3, 275,3 [M+H]+, t R=1,79 мин.
Пример 54
N-(5-(6-хлор-3-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид
К раствору 5-(6-хлор-3-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метиланилина (1,40 г, 5,13 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) и пиридине (15,3 ммоль) добавляли триметилацетилхлорид (5,38 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха и затем очищали при помощи хроматографии с применением в качестве градиента гексанов к EtOAc с получением соединения, указанного в названии (1,25 г, 68%), в виде желтого твердого вещества: Rf 0,24 (1:1 EtOAc:гексаны); ЖХМС (m/z) = 357,4 [M+H]+, t R=2,51 мин; (то же соединение, что и в Примере 311).
Пример 55
N-(5-(6-(2-фторфенил)-3-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид
К смеси N-(5-(6-хлор-3-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламида (0,100 г, 0,280 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (0,420 ммоль), Na2CO3 (0,840 ммоль), 2-пропанола (9 мл) и воды (3 мл), дегазированной N2 (5 минут), добавляли PdCl2(PPh3)2 (0,0280). Смесь нагревали при 80°C в течение 12 часов, разбавляли насыщенным водным NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Собирали органический слой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии с применением в качестве градиента гексанов к EtOAc с получением соединения, указанного в названии (0,073 г, 62%), в виде желтого твердого вещества: Rf 0,29 (1:1 EtOAc:гексаны); ЖХМС (m/z) = 417,5 [M+H]+, t R=2,71 мин; (то же соединение, что и в Примере 312).
Пример 56
6-(2-фторфенил)пиридазин-3-амин
К смеси 6-хлорпиридазин-3-амина (3,00 г, 23,1 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (34,7 ммоль), Na2CO3 (69,3 ммоль) в 2-пропаноле (150 мл) и воде (50 мл), дегазированной N2 (5 минут), добавляли PdCl2(PPh3)2 (1,15 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение 12 часов, концентрировали под пониженным давлением, добавляли насыщенный водный NaHCO3 (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Собирали органический слой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии с применением в качестве градиента CH2Cl2 к 70% CH2Cl2:EtOAc:метанола (1:1:0,1) с получением соединения, указанного в названии (3,82 г, 87%), в виде белого твердого вещества: Rf 0,37 (1:1:0,1 CH2Cl2:EtOAc:метанол); ЖХМС (m/z) = 190,2 [M+H]+, t R=0,44 мин.
Пример 57
2-(4-бром-3-нитрофенил)-6-(2-фторфенил)имидазо[1,2-b]пиридазин
Перемешиваемый раствор 6-(2-фторфенил)пиридазин-3-амина (2,22 г, 11,7 ммоль) и 2-бром-1-(4-бром-3-нитрофенил)этанона (3,78 г, 11,7 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) нагревали при 80°C в течение 12 часов. Смесь концентрировали досуха и затем очищали при помощи хроматографии с применением CH2Cl2 с получением соединения, указанного в названии (1,83 г, 37%), в виде желтого твердого вещества: Rf 0,46 (CH2Cl2); ЖХМС (m/z) = 413,3, 415,3 [M+H]+, t R=3,19 мин.
Пример 58
6-(2-фторфенил)-2-(3-нитро-4-((триметилсилил)этинил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин
К смеси 2-(4-бром-3-нитрофенил)-6-(2-фторфенил)имидазо[1,2-b]пиридазина (0,500 г, 1,21 ммоль), этинилтриметилсилана (2,42 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (0,0242 ммоль) в ТГФ (50 мл) с содержанием триэтиламина (6,05 ммоль) добавляли CuI (0,0242 ммоль). Смесь дегазировали N2 (5 минут), затем нагревали при 60°C в течение 12 часов. Смесь фильтровали, после чего промывали EtOAC, фильтрат собирали, концентрировали под пониженным давлением, и неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии с применением CH2Cl2 с получением соединения, указанного в названии (0,425 г, 81%), в виде желтого твердого вещества: Rf 0,56 (CH2Cl2); ЖХМС (m/z) = 431,4 [M+H]+, t R=3,86 мин.
Пример 59
2-(4-этинил-3-нитрофенил)-6-(2-фторфенил)имидазо[1,2-b]пиридазин
Перемешиваемую смесь 6-(2-фторфенил)-2-(3-нитро-4-((триметилсилил)этинил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазина (0,250 г, 0,58 ммоль) в ацетонитриле (100 мл), содержащем каталитический карбонат цезия (0,101 ммоль) в воде (0,031 мл), нагревали при 60°C в течение 4 часов. Смесь концентрировали досуха, затем очищали при помощи хроматографии с применением CH2Cl2 с получением продукта, указанного в названии (0,170 г, 82%), в виде желтого твердого вещества: Rf 0,40 (CH2Cl2); ЖХМС (m/z) = 359,4 [M+H]+, t R=3,02 мин.
Пример 60
2-этинил-5-(6-(2-фторфенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)анилин
К раствору 2-(4-этинил-3-нитрофенил)-6-(2-фторфенил)имидазо[1,2-b]пиридазина (0,050 г, 0,139 ммоль) в этаноле (3 мл) и воде (1 мл) с содержанием AcOH (0,834 ммоль) добавляли железо (0,038 г, 0,695 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 80°C в течение 2 часов, затем концентрировали под пониженным давлением и добавляли насыщенный водный NaHCO3 (20 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Собирали органический слой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии с применением в качестве градиента гексанов к EtOAc с получением соединения, указанного в названии (0,033 г, 73%), в виде желтого твердого вещества: Rf 0,30 (1:1 EtOAc:гексаны); ЖХМС (m/z) = 329,4 [M+H]+, t R=2,65 мин; (то же соединение, что и в Примере 320).
Пример 61
N-(2-этинил-5-(6-(2-фторфенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид
Раствор 2-этинил-5-(6-(2-фторфенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)анилина (0,030 г, 0,0913 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) с содержанием пиридина (0,273 ммоль) добавляли в триметилацетилхлорид (0,0958 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем концентрировали досуха, и осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (гексаны к EtOAc) с получением соединения, указанного в названии (0,029 г, 78%), в виде желтого твердого вещества: Rf 0,58 (1:1 EtOAc:гексаны); ЖХМС (m/z) = 413,5 [M+H]+, t R=3,19 мин; (то же соединение, что и в Примере 321).
Пример 62
Диэтил-2-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)малонат
К смеси NaH (3,36 г, 60% минерального масла, 84,2 ммоль) в ДМФ (60 мл) при 0°C по каплям добавляли диэтилмалонат (84,2 ммоль). Смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры в течение 20 минут, затем охлаждали до 0°C. К реакционной смеси медленно добавляли раствор 5-бром-2-хлор-3-нитропиридина (Combi-Blocks, 42,1 ммоль) в ДМФ (20 мл), и оставляли ее для нагревания до комнатной температуры, после чего нагревали при 40°C в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили AcOH в воде (1 M, 100 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3×200 мл). Собирали органический слой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии с применением CH2Cl2 с получением 12,8 г (84%) соединения, указанного в названии, в виде масла: Rf 0,65 (CH2Cl2); ЖХМС (m/z) = 361,3, 363,3 [M+H]+, t R=2,59 мин.
Пример 63
5-бром-2-метил-3-нитропиридин
Перемешиваемую смесь диэтил-2-(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)малоната (12,5 г, 34,6 ммоль) в HCl (7 Н в воде, 200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали CH2Cl2 (3×200 мл). Собирали органический слой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии с применением CH2Cl2 с получением соединения, указанного в названии (5,8 г, 84%), в виде желтого твердого вещества: Rf 0,67 (CH2Cl2); ЖХМС (m/z) = 217,1, 219,2 [M+H]+, t R=2,01 мин.
Пример 64
2-метил-3-нитро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
К смеси 5-бром-2-метил-3-нитропиридина (0,50 г, 0,230 ммоль), бис-(пинаколато)диборана (2,30 ммоль), ацетата калия (4,60 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли Pd(dppf)2Cl2 (0,0194 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 100°C в течение 90 минут, охлаждали, концентрировали досуха, и неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии (гексаны к EtOAc) с получением 0,402 г (66%) продукта, указанного в названии, в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (m/z) (бороновая кислота) = 183,2 [M+H]+, t R=0,69 мин.
Пример 65
Гидробромид метил-2-(3-(2-фторфенил)-6-иминопиридазин-1(6H)-ил)ацетата
Перемешиваемый раствор 6-(2-фторфенил)пиридазин-3-амина (0,500 г, 2,64 ммоль) и метил 2-бромацетата (2,90 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) нагревали при 80°C в течение 4 часов. Смесь охлаждали до 0°C, осадок собирали путем фильтрации, промывали холодным ацетонитрилом (2×10 мл) с получением соединения, указанного в названии (0,693 г, 76%), в виде белого твердого вещества: ЖХМС (m/z) = 262,3 [M+H]+, t R=0,47 мин.
Пример 66
2-хлор-6-(2-фторфенил)имидазо[1,2-b]пиридазин
К раствору гидробромида метил-2-(3-(2-фторфенил)-6-иминопиридазин-1(6H)-ил)ацетата (0,5 г, 1,46 ммоль) в хлорбензоле (20 мл) добавляли POCl3 (7,30 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 4 часов, охлаждали, концентрировали досуха под пониженным давлением и добавляли насыщенный водный NaHCO3 (25 мл). Смесь экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл). Собирали органический слой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (гексаны/EtOAc) с получением соединения, указанного в названии (0,309 г, 85%), в виде белого твердого вещества: Rf 0,39 (1:4 EtOAc:гексаны); ЖХМС (m/z) = 248,2, 250,2 [M+H]+, t R=2,51 мин.
Пример 67
6-(2-фторфенил)-2-(6-метил-5-нитропиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин
К смеси 2-хлор-6-(2-фторфенил)имидазо[1,2-b]пиридазина (0,100 г, 0,403 ммоль), 2-метил-3-нитро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (0,605 ммоль), Na2CO3 (2,01 ммоль) в 2-пропаноле (3,75 мл) и воде (1,25 мл), дегазированной N2 (5 минут), добавляли PdCl2(PPh3)2 (0,0403) ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение 12 часов, затем охлаждали, концентрировали под пониженным давлением, добавляли насыщенный водный NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Собирали органический слой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии (гексаны к EtOAc) с получением соединения, указанного в названии (0,016 г, 11%), в виде белого твердого вещества: Rf 0,38 (1:1 EtOAc:гексаны); ЖХМС (m/z) = 350,3 [M+H]+, t R=2,71 мин.
Пример 68
N-(5-(6-(2-фторфенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилпиридин-3-ил)пиваламид
К раствору 6-(2-фторфенил)-2-(6-метил-5-нитропиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазина (0,016 г, 0,0458 ммоль) в этаноле (3 мл) и воде (1 мл) с содержанием AcOH (0,274 ммоль) добавляли железо (0,013 г, 0,229 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение 2 часов. Смесь концентрировали под пониженным давлением и добавляли насыщенный водный NaHCO3 (10 мл), после чего экстрагировали EtOAc (20 мл). Собирали органический слой и концентрировали досуха. Неочищенный амин помещали в ацетонитрил (3 мл), содержащий пиридин (0,137 ммоль). К указанному раствору добавляли триметилацетилхлорид (0,0503 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, концентрировали досуха и затем очищали при помощи хроматографии на силикагеле с применением градиента CH2Cl2 к CH2Cl2:EtOAc:метанолу (1:1:0,1) с получением соединения, указанного в названии (0,008 г, 44%), в виде светло-желтого твердого вещества: Rf 0,34 (1:1:0,1 CH2Cl2:EtOAc:метанол); ЖХМС (m/z) = 404,4 [M+H]+, t R=2,11 мин; (то же соединение, что и в Примере 390).
Пример 69
2-бром-1-(4-метил-3-нитрофенил)этанон
Раствор 1-(4-метил-3-нитрофенил)этанона (Sigma-Aldrich, 25,08 г, 0,14 моль) в CH2Cl2 (269 мл) охлаждали до 0°C. К указанному раствору при перемешивании добавляли бром (7,17 мл, 0,14 моль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли для медленного нагревания до комнатной температуры в течение 90 минут. Добавляли ледяную воду (500 мл), собирали органические вещества и экстрагировали водный слой CH2Cl2 (2×250 мл). Органические слои комбинировали, промывали водой, высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением соединения, указанного в названии (36,1 г, выход 99%). ЖХМС m/z = 258,3, 260,2 [M+H]+, t R=2,39 мин.
Пример 70
6-хлор-2-(4-метил-3-нитрофенил)имидазо[2,1-f]пиридазин
Перемешиваемый раствор 6-хлорпиридазин-3-амина (18,4 г, 0,14 моль) и 2-бром-1-(4-метил-3-нитрофенил)этанона (36,13 г, 0,14 моль) в ацетонитриле (219 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь разбавляли водой (500 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и твердые вещества собирали путем фильтрации с получением соединения, указанного в названии (35,65 г, выход 88%). ЖХМС m/z = 289,4 [M+H]+, t R=2,65 мин.
Пример 71
5-(6-хлоримидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-метиланилин
Железо (1,34 г) добавляли к смеси 6-хлор-2-(4-метил-3-нитрофенил)имидазо[2,1-f]пиридазина (1,15 г, 0,004 моль) и EtOH-AcOH (120 мл, 2:1). Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целитовый фильтр, промываемый EtOAc, и концентрировали. Масляный осадок растворяли в EtOAc (500 мл) и однократно промывали насыщенным NaHCO3 (200 мл). Органический слой высушивали и концентрировали с получением соединения, указанного в названии (0,85 г, 82%), которое использовали без дальнейшей очистки. ЖХМС m/z = 259,4 [M+H]+, t R=1,64 мин.
Пример 72
N-[5-(6-хлоримидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил]-2,2-диметилпропанамид
Во флакон вместимостью 40 мл помещали 5-(6-хлоримидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-метиланилин (0,85 г, 3,28 ммоль), ацетонитрил (14 мл) и пиридин (0,450 мл). К смеси добавляли триметилацетилхлорид (0,628 мл, 0,0051 моль) и перемешивали в течение 20 мин при 80°C. Смесь концентрировали, помещали в EtOAc (35 мл) и однократно промывали HCl (20 мл, 1 M) и затем NaOH (20 мл, 1 M). Органический слой высушивали, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в названии (1,05 г, выход 94%). ЖХМС m/z = 343,5 [M+H]+, t R=2,39 мин; (то же соединение, что и в Примере 118).
Пример 73
2,2-диметил-N-[2-метил-5-[6-[2-(трифторметил)-3-пиридил]имидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил]фенил]пропанамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали N-[5-(6-хлоримидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил]-2,2-диметилпропанамид (0,034 г, 0,0001 моль), [2-(трифторметил)-3-пиридил]бороновую кислоту (Combi-Blocks, 0,038 г), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,007 г), Na2CO3 (0,032 г) и изопропанол-воду (1 мл, 3:1). Смесь нагревали при 80°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали, помещали в EtOAc и CH2Cl2 (1:1), фильтровали, концентрировали на целитовом фильтре и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в названии (0,015 г, выход 33%). ЖХМС m/z = 454,6 [M+H]+, t R=2,52 мин; (то же соединение, что и в Примере 284).
Пример 74
2,2-диметил-N-[2-метил-5-[6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)имидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил]фенил]пропанамид
В небольшой флакон для микроволнового реактора помещали бутанол (0,183 мл), диизопропилэтиламин (0,122 мл, 0,7 ммоль), N-метилпирролидин-3-амин (0,050 г, 0,5 ммоль) и N-[5-(6-хлоримидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил]-2,2-диметилпропанамид (0,0397 г, 0,1 ммоль). Флакон запечатывали и нагревали в микроволновом реакторе при 80°C в течение 30 мин. Смесь концентрировали, помещали в ДМСО и очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с применением градиента (15%B:85%A к 100%B, где растворитель A = 95% воды, 5% ацетонитрила и 0,1% ТФУ; растворитель B = 90% ацетонитрила, 10% воды и 0,1% ТФУ) с получением соединения, указанного в названии (0,006 г, выход 15%). ЖХМС m/z = 407,6 [M+H]+, t R=1,32 мин; (то же соединение, что и в Примере 360).
Пример 75
[4-(трифторметил)-3-пиридил]бороновая кислота
н-Бутиллитий (2,5 M в гексане, 2 мл) добавляли к смеси 3-бром-4-(трифторметил)пиридина (Matrix Scientific, 1 г, 0,022 моль) и триизопропилбората (1,25 мл) в безводном ТГФ (9 мл) при -78°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 3,5 часов, после чего постепенно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили водой (9 мл). Органический растворитель удаляли под пониженным давлением. Полученную водную фазу обрабатывали NaOH (10 Н) для доведения pH до 10, промывали диэтиловым эфиром (1×8 мл), и водную фазу подкисляли до pH 5 при помощи уксусной кислоты. Раствор экстрагировали EtOAc (1×25 мл), и органический слой высушивали и выпаривали досуха с получением соединения, указанного в названии (0,150 г, выход 15%). ЖХМС m/z = 192,2 [M+H]+, t R=0,36 мин.
Пример 76
2,2-диметил-N-[2-метил-5-[6-[4-(трифторметил)-3-пиридил]имидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил]фенил]пропанамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали N-[5-(6-хлоримидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил]-2,2-диметилпропанамид (0,034 г, 0,1 ммоль), [4-(трифторметил)-3-пиридил]бороновую кислоту (0,038 г), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (7 мг), Na2CO3 (0,032 г) и изопропанол-воду (1 мл, 3:1). Смесь нагревали при 80°C в течение 16 часов, охлаждали, концентрировали, помещали в 1:1 EtOAc и CH2Cl2, фильтровали, концентрировали на целитовом фильтре и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в названии (0,011 г, выход 25%). ЖХМС m/z = 454,5 [M+H]+, t R=2,47 мин; (то же соединение, что и в Примере 364).
Пример 77
6-хлор-2-[3-нитро-4-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-a]пиразин
Раствор 5-хлорпиразин-2-амина (0,336 г, 2,6 ммоль) и 2-бром-1-[3-нитро-4-(трифторметил)фенил]этанона (0,811 г, 2,6 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) перемешивали при 100°C в течение 18 часов. Смесь концентрировали с получением соединения, указанного в названии (890 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. ЖХМС m/z = 343,3 [M+H]+, t R=2,65 мин.
Пример 78
5-(6-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-2-ил)-2-(трифторметил)анилин
Железо (0,726 г) добавляли к смеси 6-хлор-2-[3-нитро-4-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-a]пиразина (0,891 г), HOAc (1,19 мл) и EtOH-H2O (10 мл, 4:1). Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов, охлаждали, концентрировали и помещали в насыщенный водный NaHCO3, и затем экстрагировали EtOAc и CH2Cl2. Органический слой высушивали и концентрировали с получением соединения, указанного в названии (813 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. ЖХМС m/z = 313,4 [M+H]+, t R=2,29 мин.
Пример 79
N-[5-(6-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид
Во флакон вместимостью 20 мл помещали 5-(6-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-2-ил)-2-(трифторметил)анилин (0,813 г, 2,6 ммоль), ацетонитрил (14 мл) и пиридин (0,420 мл). К смеси добавляли триметилацетилхлорид (0,640 мл, 5,2 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин при 80°C. Раствор ацетонитрила концентрировали на целитовом фильтре и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в названии (256 мг, выход 25%). ЖХМС m/z = 397,5 [M+H]+, t R=2,62 мин; (то же соединение, что и в Примере 85).
Пример 80
N-[5-[6-(2-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиразин-2-ил]-2-(трифторметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали N-[5-(6-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид (0,0516 г, 0,13 ммоль), 2-фторфенилбороновую кислоту (Combi-Blocks, 32 мг, 0,26 ммоль), Na2CO3 (0,0413 г, 0,39 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,009 г, 0,01 ммоль), и изопропанол-воду (1 мл, 3:1). Смесь перемешивали при 70°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали, помещали в EtOAc и CH2Cl2 (1:1) и очищали при помощи ТСХ на пластинах (1:1 Гексаны:EtOAc) с получением соединения, указанного в названии (6 мг, выход 10%). ЖХМС m/z = 457,5 [M+H]+, t R=3,06 мин; (то же соединение, что и в Примере 86).
Следующие соединения были преимущественно получены согласно процедурам и примерам, изложенным выше, с необходимыми модификациями исходных материалов для получения требуемого продукта.
Пример 484
2-(4-метил-3-пиваламидофенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-илбороновая кислота
Суспензию N-[5-(6-хлоримидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил]-2,2-диметилпропанамида (15,43 г, 0,045 моль), бис(пинаколато)диборана (17,14 г, 0,0675 моль), ацетата калия (8,833 г, 0,09 моль), [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (2,305 г, 3,15 ммоль) в диоксане (153 мл) нагревали при 90°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали, добавляли в водный раствор NaOH (150 мл, 3 M). Смесь перемешивали в течение 1 часа, затем экстрагировали EtOAc (300 мл). Органические слои промывали раствором NaOH (150 мл, 3 M). Водные части объединяли, дважды промывали эфиром, и водный pH понижали до 5 при помощи водного раствора HCl (6 M) для образования твердой фазы. Указанный гетерогенный раствор охлаждали в морозильнике в течение 2 часов, и твердую фазу собирали путем фильтрации с получением требуемого продукта (8,56 г). Полученный водный раствор обратно экстрагировали EtOAc, объединяли с более ранними органическими порциями и фильтровали через целитовый фильтр. Комбинированный органический слой высушивали, концентрировали и помещали в водный раствор HCl (0,5 M). Полученный твердый продукт собирали путем фильтрации и объединяли с более ранней порцией продукта с получением общего количества 10,16 г требуемого соединения, указанного в названии. ЖХМС (m/z) = 353,5 [M+H]+, t R=2,04 мин.
Пример 485
N-(5-(6-(4-циано-2-(трифторметил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид
В колбу вместимостью 200 мл помещали 2-(4-метил-3-пиваламидофенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-илбороновую кислоту (11,4 г, 0,0325 моль), 4-бром-3-(трифторметил)бензонитрил (10,16 г, 0,04 моль), K2CO3 (8,98 г, 0,065 моль), ацетат палладия (0,510 г, 2,28 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диметокси-1,1'-бифенил (1,868 г, 4,55 ммоль) и раствор изопропанол-воды (3:1, 80 мл). Смесь дегазировали N2 и нагревали при 90°C в течение 5 часов. Затем смесь охлаждали и фильтровали через целитовый фильтр, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в CH2Cl2). Требуемые фракции объединяли и перемешивали в течение 24 часов при помощи QuadraSil MP (меркаптопропил-функционализованный силикагель, 20 г) для удаления палладия, фильтровали и концентрировали с получением требуемого продукта, указанного в названии (7,5 г). ЖХМС (m/z) = 478,6 [M+H]+, t R=2,97 мин.
Пример 486
N-(5-(6-(4-(N'-гидроксикарбамимидоил)-2-(трифторметил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид
В колбу вместимостью 500 мл помещали N-(5-(6-(4-циано-2-(трифторметил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид (7,496 г, 0,0157 моль), гидрохлорид гидроксиламина (6,55 г, 0,0942 моль), Et3N (15,32 мл, 0,1099 моль), этанол (82,5 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 80°C. Смесь концентрировали на целитовом фильтре и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюирование 0 до100% 10:1 EtOAc:MeOH в CH2Cl2). Выделенное твердое вещество (более 20 г) содержало соли триэтиламина и гидроксиламина, которые не удалились даже после попытки перекристаллизации с изопропанолом. Затем указанный твердый продукт добавляли к перемешиваемой смеси насыщенного водного NaHCO3 и EtOAc. Твердую суспензию собирали путем фильтрации. Жидкую часть обратно экстрагировали EtOAc, и органические слои объединяли, высушивали над Na2SO4, концентрировали с получением дополнительного твердого продукта. Объединенный твердый продукт высушивали в лиофилизаторе в течение ночи и перекристаллизовывали из горячего изопрапонала с получением требуемого соединения, указанного в названии (6,56 г). ЖХМС (m/z) = 511,6 [M+H]+, t R=2,49 мин.
Пример 487
N-(5-(6-(4-карбамимидоил-2-(трифторметил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид
Во флакон вместимостью 20 мл помещали N-(5-(6-(4-циано-2-(трифторметил)фенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид (0,052 г, 0,11 ммоль) и добавляли раствор HCl в MeOH (3 Н, 3 мл). Смесь перемешивали при 65°C в течение 60 часов. Реакционную смесь концентрировали и помещали в раствор NH3 в MeOH (7 M, 1 мл), после чего перемешивали при 65°C в течение еще 18 часов. Смесь концентрировали, помещали в ДМСО и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ на приборе Gilson c получением соединения, указанного в названии (0,016 г, выход 29%). ЖХМС (m/z) = 495,5 [M+H]+, t R=2,15 мин.
Пример 488
N-(2-метил-5-(6-(3,4,5-триметоксибензиламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид
Во флакон вместимостью 40 мл помещали N-[5-(6-хлоримидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил]-2,2-диметилпропанамид (1,0285 г, 3 ммоль), трет-бутил-xphos (0,255 г, 0,6 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,577 г, 6 ммоль) и бис(дибензилиденацетон)палладий(0) (0,172 г, 0,3 ммоль), и флакон продували N2. Добавляли толуол (16 мл) и 3,4,5-триметоксибензиламин (1,54 мл, 9 ммоль), после чего смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через целитовый фильтр, промывали 1:1:0,1 CH2Cl2:EtOAc:MeOH и концентрировали на целитовом фильтре, и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% 1:1:0,1 CH2Cl2:EtOAc:MeOH) с получением соединения, указанного в названии (0,604 г). ЖХМС (m/z) = 504,6 [M+H]+, t R=2,31 мин.
Пример 489
N-[5-(6-аминоимидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил]- 2,2-диметилпропанамид
Во флакон вместимостью 40 мл помещали N-(2-метил-5-(6-(3,4,5-триметоксибензиламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид (0,604 г, 1,2 ммоль) и ТФУ (5 мл), затем смесь перемешивали при 50°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали, помещали в CH3CN и добавляли воду. Смесь концентрировали с образованием твердого вещества из водного раствора, затем замораживали и удаляли воду в лиофилизаторе с получением соединения, указанного в названии (0,350 г). ЖХМС (m/z) = 324,5 [M+H]+, t R=1,96 мин.
Пример 490
3-бром-N-[2-[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-4-метилфенил]имидазо[2,1-f]пиридазин-6-ил]бензамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали N-[5-(6-аминоимидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил]-2,2-диметилпропанамид (0,097 г, 0,3 ммоль), 3-бромбензоилхлорид (0,059 мл, 0,45 ммоль), пиридин (0,073 мл) и MeCN (1,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, концентрировали на целитовом фильтре и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% 1:0,1 EtOAc:MeOH в CH2Cl2) с получением соединения, указанного в названии (0,065 г). ЖХМС (m/z) = 506,4 и 508,4 [M+H]+, t R=2,96 мин.
Пример 491
Этил-3-[3-[[2-[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-4-метилфенил]имидазо[2,1-f]пиридазин-6-ил]карбамоил]фенил]проп-2-еноат
К смеси 3-бром-N-[2-[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-4-метилфенил]имидазо[2,1-f]пиридазин-6-ил]бензамида (0,126 г, 0,25 ммоль), этилакрилата (0,272 мл, 2,5 ммоль), ацетата палладия(II) (28 мг, 0,01 ммоль), три(o-толил)фосфина (0,0152 г, 0,05 ммоль) в ДМФ (1,45 мл) добавляли DIPEA (0,174 мл, 1 ммоль). Смесь дегазировали N2, затем запечатывали и нагревали при 110°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли насыщенный водный NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали EtOAc (×3). Органические слои объединяли и промывали водой, NaHCO3, солевым раствором, затем высушивали, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в названии (0,040 г). ЖХМС (m/z) = 526,6 [M+H]+, t R=2,92 мин.
Пример 492
3-[3-[[2-[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-4-метилфенил]имидазо[2,1-f]пиридазин-6-ил]карбамоил]фенил]проп-2-еновая кислота
Во флакон вместимостью 20 мл помещали этил-3-[3-[[2-[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-4-метилфенил]имидазо[2,1-f]пиридазин-6-ил]карбамоил]фенил]проп-2-еноат (0,042 г, 0,08 ммоль) и раствор ТГФ-MeOH (1 мл, 1:1). К указанной смеси добавляли водный NaOH (1 мл, 1 M), затем ее перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали для удаления органических веществ и однократно экстрагировали EtOAc. Для понижения рН до 2 добавляли водную HCl (1 M), и полученные твердые вещества фильтровали с получением соединения, указанного в названии (0,025 г), которое использовали без дальнейшей очистки. ЖХМС (m/z) = 498,5 [M+H]+, t R=2,47 мин.
Пример 493
N-[2-[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-4-метилфенил]имидазо[2,1-f]пиридазин-6-ил]-3-[3-(гидроксиамино)-3-оксо-проп-1-енил]бензамид
Во флакон вместимостью 20 мл помещали ацетонитрил (0,4 мл), 3-[3-[[2-[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-4-метилфенил]имидазо[2,1-f]пиридазин-6-ил]карбамоил]фенил]проп-2-еновую кислоты (0,025 г, 0,05 ммоль), O-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)гидроксиламин (0,0088 г, 0,08 ммоль), триэтиламин (0,021 мл, 0,15 ммоль) и гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (0,033 г, 0,08 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, концентрировали и помещали в насыщенный водный Na2CO3 (2 мл), экстрагировали EtOAc и CH2Cl2. Органические слои объединяли, высушивали и концентрировали с получением неочищенного N-[2-[3-(2,2-диметилпропаноиламино)-4-метилфенил]имидазо[2,1-f]пиридазин-6-ил]-3-[3-оксо-3-(тетрагидропиран-2-илоксиамино)проп-1-енил]бензамида. Указанное соединение помещали в смесь водной HCl (1 мл, 1 M) и MeOH (1 мл), и перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали, помещали в ДМСО (1 мл) и очищали при помощи ВЭЖХ (обращенно-фазовой) на приборе Gilson с получением соединения, указанного в названии (0,015 г). ЖХМС (m/z) = 513,5 [M+H]+, t R=2,31 мин.
Пример 494
2-(4-метил-3-нитрофенил)-6-[2-(трифторметил)-3-пиридил]имидазо[2,1-f]пиридазин
В колбу вместимостью 500 мл помещали 6-хлор-2-(4-метил-3-нитрофенил)имидазо[2,1-f]пиридазин (10,104 г, 0,035 моль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)пиридин (Journal of Organic Chemistry, 2011, 76, 1062) (13,38 г, 0,049 моль), KOAc (6,869 г, 0,07 моль), бис(дибензилиденацетон)палладий(0) (2,01 г, 3,5 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил (3,34 г, 0,007 моль), бутанол (112 мл) и воду (20 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 4 часов, после чего фильтровали через целитовый фильтр и промывали EtOAc. Жидкие слои объединяли, концентрировали на целитовом фильтре и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-75% EtOAc в CH2Cl2) с получением соединения, указанного в названии (7,98 г, выход 60%). ЖХМС (m/z) = 400,4 [M+H]+, t R=2,76 мин.
Пример 495
2-метил-5-[6-[2-(трифторметил)-3-пиридил]имидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил]анилин
Смесь 2-(4-метил-3-нитрофенил)-6-[2-(трифторметил)-3-пиридил]имидазо[2,1-f]пиридазина (7,986 г, 0,02 моль) в EtOH-AcOH (48 мл, 1:1) медленно добавляли к раствору железного порошка (6,702 г, 0,12 моль) в EtOH-AcOH (60 мл, 2:1) при 60°C. Смесь перемешивали при 70°C в течение 60 мин, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целитовый фильтр, промывали EtOAc и концентрировали. Масляный осадок растворяли в EtOAc (500 мл) и дважды промывали насыщенным водным NaHCO3 (200 мл). Органический слой высушивали и концентрировали с получением соединения, указанного в названии, в виде твердого вещества (7,3 г). ЖХМС (m/z) = 370,5 [M+H]+, t R=1,85 мин.
Пример 496
3-бром-N-[2-метил-5-[6-[2-(трифторметил)-3-пиридил]имидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил]фенил]бензамид
Во флакон вместимостью 20 мл помещали 2-метил-5-[6-[2-(трифторметил)-3-пиридил]имидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил]анилин (0,444 г, 1,2 ммоль), 3-бромбензоилхлорид (0,378 мл, 1,8 моль), пиридин (0,292 мл, 3,6 ммоль), MeCN (4 мл), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали на целите и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в CH2Cl2) с получением соединения, указанного в названии (530 мг). ЖХМС (m/z) = 552,3 и 554,3 [M+H]+, t R=3,04 мин.
Пример 497
Этил-3-[3-[[2-метил-5-[6-[2-(трифторметил)-3-пиридил]имидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил]фенил]карбамоил]фенил]проп-2-еноат
К смеси 3-бром-N-[2-метил-5-[6-[2-(трифторметил)-3-пиридил]имидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил]фенил]бензамида (0,442 г, 0,8 ммоль), этилакрилата (0,872 мл, 8 ммоль), ацетата палладия(II) (9 мг, 0,04 ммоль), три(o-толил)фосфина (0,049 г, 0,16 ммоль) в ДМФ (4,6 мл) и HMPA (0,4 мл) добавляли DIPEA (0,557 мл, 3,2 ммоль). Смесь дегазировали N2, затем запечатывали и нагревали при 100°C в течение 15 часов. Реакцию не завершали, и смесь перемешивали при 100°C в течение еще 24 часов. Затем смесь вливали в насыщенный водный NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (2×). Органические слои объединяли, высушивали и концентрировали с получением соединения, указанного в названии, в виде твердого вещества (485 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. ЖХМС (m/z) = 572,5 [M+H]+, t R=3,14 мин.
Пример 498
3-[3-[[2-метил-5-[6-[2-(трифторметил)-3-пиридил]имидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил]фенил]карбамоил]фенил]проп-2-еновая кислота
Во флакон вместимостью 40 мл помещали этил-3-[3-[[2-метил-5-[6-[6-(трифторметил)-2-пиридил]имидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил]фенил]карбамоил]фенил]проп-2-еноат (0,486 г, 0,85 ммоль), смесь ТГФ-MeOH (3 мл, 1:1) и водный NaOH (2 мл, 1 M). Смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа, охлаждали, концентрировали и добавляли воду (2 мл). Для понижения рН до 2 добавляли водную HCl (1 M), и полученные твердые вещества фильтровали с получением соединения, указанного в названии (435 мг). ЖХМС (m/z) = 544,5 [M+H]+, t R=2,69 мин.
Пример 499
3-[-3-[(2-аминофенил)амино]-3-оксопроп-1-енил]-N-[2-метил-5-[6-[2-(трифторметил)-3-пиридил]имидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил]фенил]бензамид
Во флакон вместимостью 4 мл помещали ацетонитрил (0,78 мл), 3-[3-[[2-метил-5-[6-[6-(трифторметил)-2-пиридил]имидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил]фенил]карбамоил]фенил]проп-2-еновую кислоту (0,0544 г, 0,1 ммоль), бензол-1,2-диамин (0,016 г, 0,15 ммоль), триэтиламин (0,042 мл, 0,3 ммоль) и гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (0,066 г, 0,15 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, концентрировали, помещали в ДМСО (1,5 мл), после чего очищали при помощи ВЭЖХ (обращенно-фазовой) на приборе Gilson с получением соединения, указанного в названии (18 мг). ЖХМС (m/z) = 634,6 [M+H]+, t R=2,77 мин.
Следующие соединения были преимущественно получены согласно процедурам и примерам, изложенным выше, с необходимыми модификациями исходных материалов для получения требуемого продукта.
Пример 627
2-бром-1-(4-этил-3-нитрофенил)этанон
Раствор 1-(4-метил-3-нитрофенил)этанона (AMGEN INC.; MEMORY PHARMACEUTICALS CORPORATION WO2007/103260 A1) (18,0 г, 0,093 моль) в CH2Cl2 (130 мл) охлаждали до 0°C. К указанному раствору при перемешивании добавляли бром (5,3 мл, 0,0103 моль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 90 минут. Добавляли ледяную воду (500 мл), собирали органические вещества, а водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2×250 мл). Органические слои объединяли, промывали водой, высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением соединения, указанного в названии (25,0 г, выход 99%).
Пример 628
6-хлор-2-(4-этил-3-нитрофенил)имидазо[1,2-b]пиридазин
Раствор 6-хлорпиридазин-3-амина (4,76 г, 0,037 моль) и 2-бром-1-(4-этил-3-нитрофенил)этанона (10,0 г, 0,037 моль) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и твердые вещества собирали путем фильтрации с получением соединения, указанного в названии (6,9 г, выход 62%). ЖХМС m/z = 303,3, 305,4 [M+H]+, t R=2,90 мин.
Пример 629
5-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-этиланилин
Железный порошок (4,61 г, 0,0825 моль) добавляли к смеси 6-хлор-2-(4-этил-3-нитрофенил)имидазо[1,2-b]пиридазина (5,0 г, 0,0165 моль) в EtOH-H2O (150 мл, 4:1) с содержанием AcOH (5,66 мл, 0,099 моль) при 80°C. Смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целитовый фильтр, промывали EtOAc и концентрировали. Масляный осадок растворяли в EtOAc (200 мл) и дважды промывали 100 мл насыщенного NaHCO3. Соединение концентрировали на целитовом фильтре и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в названии (4,02 г, 89%). ЖХМС m/z = 273,3, 275,3 [M+H]+, t R=1,93 мин.
Пример 630
N-(5-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-этилфенил)пиваламид
В колбу помещали 5-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-этиланилин (4,00 г, 0,0146 моль), ацетонитрил (120 мл) и пиридин (3,54 мл, 0,0438 моль). Смесь перемешивали и добавляли триметилацетилхлорид (1,98 мл, 0,0161 моль), после чего смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. После завершения реакции смесь разбавляли водой (500 мл) и перемешивали в течение 1 часа, и твердое вещество собирали и промывали водой (3×50 мл). Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc в CH2Cl2) с получением соединения, указанного в названии (4,8 г, 92%). ЖХМС m/z = 357,5, 359,4 [M+H]+, t R=2,57 мин.
Пример 631
3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)пиридин
Смесь 3-бром-2-(трифторметил)пиридина (Oakwood Products, 11,3 г, 0,05 моль), бис(пинаколато)диборана (12,7 г, 0,05 моль), ацетата калия (9,8 г, 0,1 моль), [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (2,56 г, 0,0035 моль) суспендировали в 1,4-диоксане (106 мл) в круглодонной колбе. Колбу нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали на целитовом фильтре и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в названии (9,2 г, 67%). ЖХМС m/z = 274,4 [M+H]+, t R=2,64 мин.
Пример 632
2-этил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)анилин
В колбу вместимостью 250 мл помещали N-(5-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-этилфенил)пиваламид (2,45 г, 0,00686 моль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)пиридин (2,34 г, 0,00857 моль), K2CO3 (2,37 г, 0,0171 моль), ацетат палладия(II) (0,154 г, 0,686 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диметоксибифенил (0,563 г, 0,00137 моль), изопропанол:воду (150 мл, 3:1). Смесь перемешивали и нагревали при 60°C в течение 6 часов. Смесь концентрировали досуха, неочищенный продукт помещали в EtOAc (100 мл), промывали водой (50 мл), органический слой собирали и концентрировали на целите, и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-75% EtOAc в CH2Cl2). Промежуточное соединение помещали в EtOH (100 мл) и добавляли конц. HCl (90 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов, после чего ее концентрировали, помещали в EtOAc (100 мл) и промывали 100 мл насыщенным NaHCO3. Соединение концентрировали на целитовом фильтре и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в CH2Cl2) с получением соединения, указанного в названии (1,98 г, 75% после двух стадий). ЖХМС m/z = 384,4, 385,4 [M+H]+, t R=2,59 мин.
Пример 633
N-(2-этил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1-метилциклопропанкарбоксамид
В колбу помещали 2-этил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)анилин (0,500 г, 0,0013 моль), ацетонитрил (5 мл) и пиридин (0,315 мл). Смесь перемешивали и добавляли 1-метилциклопропанкарбонилхлорид (0,169 г, 0,00143 моль), после чего смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. После завершения реакции смесь концентрировали на силикагеле и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-80% EtOAc в CH2Cl2) с получением соединения, указанного в названии (0,400 г, 66%). ЖХМС m/z = 466,5, 467,5 [M+H]+, t R=2,99 мин. 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,01 (с, 1H), 8,93 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,27 (м, 2H), 7,91 (м, 2H), 7,43 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,35 (д, J=7,8 Гц, 1H), 2,59 (кв, J=7,6, 2H), 1,44 (с, 3H), 1,15 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,11 (дд, J=6,4, 3,4 Гц, 2H), 0,65 (дд, J=6,4, 3,4 Гц, 2H).
Следующие соединения были преимущественно получены согласно процедурам и примерам, изложенным выше, с необходимыми модификациями исходных материалов для получения требуемого продукта.
Биологическая оценка in vitro
Пример 704
Среда, содержащая Hedgehog, была получена путем трансфицирования клеток 293Н полной последовательностью гена, кодирующего human Sonic Hedgehog (hShh), которая была вставлена в экспрессионный вектор pCMV6. Указанный вектор содержит ген устойчивости к неомицину (для селективного отбора) и экспрессирует требуемый белок с С-концевым аффинным маркером FLAG. После селекции в среде, содержащей G418, кондиционированную среду от клонов, экспрессирующих Hedgehog, тестировали на предмет способности активировать hedgehog-чувствительный репортер GLi-люциферазы в линии клеток Shh Light II, полученных по лицензии от Университета Джона Хопкинса (John Hopkins University) (Taipale J, et al. Effects of oncogenic mutations in Smoothened and Patched can be reversed by cyclopamine. Nature 406: 1005-1009, 2000).
Клетки C3H10T1/2 трансфицировали экспрессионным вектором pCMV, содержащим полную последовательность гена, кодирующего рецептор Smoothened у человека. Смешанные клетки, обозначенные 10T1/2/Smo#3, растущие в селекционной среде G418, отвечали на активацию 10-20% кондиционированной средой hShh примерно 5-10-кратным увеличением активности щелочной фосфатазы (ALP) по сравнению с нетрансфицированными родительскими клетками C3H10T1/2, определенным путем измерения преобразования свободной кислоты 4-метилумбеллиферилфосфата в флуоресцентный продукт.
Проводили скрининг библиотеки тестируемых соединений относительно hShh- и 500 нМ SAG (прямой агонист рецептора Smoothened) активированных клеток 10T1/2/Smo#3 и клеток-репортеров Shh Light II на предмет способности блокировать активацию пути Hedgehog. Параллельно с этим измеряли жизнеспособность клеток при помощи анализа жизнеспособности Celltiter-Blue® (Promega, Мэдисон, Вайоминг). Активные соединения были определены как соединения, ингибировавшие передачу сигнала по пути Hedgehog более чем на 50%, без сопутствующего ухудшения жизнеспособности клеток.
Специфичность соединений для связывания Smoothened далее была подтверждена посредством проведения конкурентного флуоресцентного анализа связывания относительно 5-10нМ Cyclopamine-BODIPY и линии клеток 293Н, осуществляющих избыточную экспрессию Smoothened человека. Для дальнейшего тестирования на неспецифическую биологическую активность соединения подвергали скринингу, выполняя анализ активации Wnt3a при помощи набора TCF/LCF reporter и конститутивном анализе ЦМВ-зависимой люциферазы по гену-репортеру.
Данные по некоторым примерам соединений согласно настоящему изобретению перечислены ниже. Ингибиторная активность указанных соединений в отношении активации пути Hedgehog на примере клеток 10T1/2/Smo#3, измеренная активностью ALP, и клетках-репортерах Shh Light II, измеренная активностью люциферазы, показана в Таблице 1, приведенной ниже. В таблице 1 +++ обозначает значение IC50 менее 0,3 мкМ, ++ от 0,3 до 3 мкМ, + от 3 до 30 мкМ.
Дополнительные данные по соединениям согласно настоящему изобретению показаны ниже в Таблице 2. Их ингибиторная активность в отношении активации пути Hedgehog показана в виде значений IC50 в мкМ на клетках 10T1/2/Smo#3 (и измерена активностью ALP) или на клетках-репортерах Shh Light II (и измерена активность люциферазы (активацией hShh)).
Биологическая оценка in vivo
Пример 705
Фармакодинамическая модель на коже мыши. Активность некоторых соединений согласно настоящему изобретению в качестве ингибиторов экспрессии Gli1 определяли, следуя протоколу, предложенному Lucas et. al. (Bioorg Med Chem Lett. 2010, 20(12), 3618-22), как описано далее. Самкам мышей NOD-Scid в возрасте 5-8 недель выбривали одну сторону заднего паха. Через четыря дня мышей обезболивали, и отросшую шерсть удаляли при помощи восковых полосок для удаления волос. Спустя 5 дней мышам перорально вводили соединения согласно настоящему изобретению или носитель. Через 6 часов после введения животных умерщвляли, а участки кожи, подвергнутые восковой депиляции, вырезали и хранили в растворе лабораторного реагента для стабилизации РНК RNALater при 4°C. Образцы кожи гомогенизировали в лизирующем буфере; РНК очищали, затем при помощи обратной транскриптазы из нее получали к ДНК, после чего проводили количественный ПЦР-анализ в режиме реального времени. Экспрессию Gli1 нормировали относительно экспрессии GAPDH (глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа) при помощи метода стандартной кривой. На Фигурах 1 и 2 показано, что соединения согласно настоящему изобретению ингибируют активацию пути Hedgehog, и таким образом способны подавлять экспрессию Gli1.
Пример 706
Модель с ксенотрансплантатом опухоли PC3. Активность соединений согласно настоящему изобретению в отношении ингибирования роста опухолей оценивали на ксенотрансплантатах карциномы простаты человека PC-3 у бестимусных мышей. Соединение готовили в КМЦ с 0,2% содержанием Твин 80. Бестимусные мыши BALB/cA находились в возрасте 5 недель. Аликвоты суспензии опухолевых клеток PC-3 имплантировали группе мышей. Спустя несколько дней мышей, имевших на тот момент опухоли размером 60-150 кубических мм, разделяли на контрольную группу и группу, подвергавшуюся обработке соединением. Соединения вводили перорально в дозировке 50 мг/кг дважды в сутки 21 день. Объем опухоли рассчитывали при помощи стандартного уравнения, V=½×a×b2, где a и b обозначают соответственно длину и ширину. Результаты показаны на Фигуре 3 для соединения согласно Примеру 284.
Полное содержание всех статей и ссылок, упомянутых в настоящей заявке, в том числе патентов, включено в настоящее описание посредством ссылки.
Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные в настоящей заявке, приведены исключительно в иллюстративных целях. Если в контексте четко не указано иное, все варианты осуществления, описанные для одного аспекта изобретения, могут быть объединены с вариантами осуществления, описанными для других аспектов изобретения, в любой подходящей комбинации. Специалистам в области техники будет очевидно, что настоящее изобретение может быть подвергнуто различным модификациям и вариациям без отклонения от объема изобретения. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение охватывает модификации и вариации при условии, что они входят в объем прилагаемой формулы изобретения и ее эквивалентов. Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в настоящем описании, тем самым включены в настоящее описание для всех целей посредством ссылки.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛОПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ | 2015 |
|
RU2733400C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF | 2014 |
|
RU2679914C9 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF | 2014 |
|
RU2700004C1 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF | 2014 |
|
RU2689777C1 |
| 2-ФЕНИЛИМИДАЗО[1,2-А]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ВИЗУАЛИЗИРУЮЩИХ СРЕДСТВ | 2014 |
|
RU2665580C2 |
| ИНГИБИТОРЫ ТРАНСГЛУТАМИНАЗЫ 2 (TG2) | 2019 |
|
RU2781370C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2-ДИГИДРО-3Н-ПИРАЗОЛО[3,4-D]ПИРИМИДИН-3-ОНЫ | 2019 |
|
RU2812726C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА И ПИРАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF | 2014 |
|
RU2687093C1 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА И ПИРАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF | 2014 |
|
RU2686117C1 |
| СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗОТРИАЗИНОНА | 2011 |
|
RU2603140C2 |
Изобретение относится к соединению формулы
или к его фармацевтически приемлемой соли. Соединения изобретения обладают ингибиторной активностью в отношении активации пути Hedgehog и могут быть полезны при лечении рака поджелудочной железы или рака предстательной железы. В формуле R1 представляет собой пиридил, возможно замещенный в положении, по которому возможно замещение, одним или более R8; R2 представляет CN, C1-С6 алкил, С3-С8 циклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил, где 1-2 члена представляют собой гетероатомы, выбранные из N и О, 4-5-членный гетероциклил, где 1 член представляет собой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, где каждая алкильная, циклоалкильная, фенильная или гетероциклильная группа возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более R10; R3 представляет галоген, C1-С6 алкил, C1-С6 галогеналкил или С3-С8 циклоалкил; А представляет собой связь, -N(R7)-, -N(R7)C(O)-, N(R7)C(O)N(R7)-, -С(O)O-, -S(O)2N(R7)- или -N(R7)S(О)2-; каждый R5 независимо представляет водород, C1-С6 алкил; каждый Z независимо представляет CR6; каждый R6 независимо представляет водород, галоген. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей заявленное соединение, к способу ингибирования передачи сигнала по пути Hedgehog и к применению соединения. Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибиторной активностью в отношении активации пути Hedgehog. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 3 ил., 5 табл., 706 пр.
1. Соединение формулы:
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения,
где:
R1 представляет собой пиридил, возможно замещенный в положении, по которому возможно замещение, одним или более R8;
где R8 представляет собой галоген, -CN, -ОН, -NH2, C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкил, гидрокси(C1-С6 алкил), -CO2H, -С(O)(C1-С6 алкил), -CONH2, -NHCO(C1-С6 алкил), -NHCO2(C1-С6 алкил), 6-членный гетероциклил, где 2 члена представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N и О; 6-членный гетероарил, где 1 член представляет собой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, возможно замещенный галогеном; где каждый алкил, алкокси возможно замещен по атому углерода, по которому возможно замещение, -CO2(C1-С6) алкилом или -CON(H)OR80, где R80 представляет собой водород;
R2 представляет собой CN, C1-С6 алкил, С3-С8 циклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил, где 1-2 члена представляют собой гетероатомы, выбранные из N и О, 4-5-членный гетероциклил, где 1 член представляет собой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, где каждая алкильная, циклоалкильная, фенильная или гетероциклильная группа возможно замещена в положении, по которому возможно замещение, одним или более R10;
где R10 представляет собой галоген, -CN, -NH2, C1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, C1-С6 галогеналкил, -CO2(C1-С6 алкил) или CON(H)OR80, где R80 представляет собой водород или тетрагидропиранил, где каждый алкенил возможно замещен по атому углерода, по которому возможно замещение, одним R102,
где R102 представляет собой -COR104, где R104 представляет собой -ОН, -(C1-С6)алкокси, -NHOR80, где R80 представляет собой водород или -NR7R110,
где R7 представляет собой водород or C1-C8 алкил, возможно замещенный С1-С4 алкоксикарбонилом,
где R110 представляет собой фенил, который возможно замещен -NH2;
R3 представляет собой галоген, C1-С6 алкил, C1-С6 галогеналкил или С3-С8 циклоалкил;
А представляет собой связь, -N(R7)-, -N(R7)C(O)-, N(R7)C(O)N(R7)-, -С(O)O-, -S(O)2N(R7)- или -N(R7)S(О)2-;
каждый R5 независимо представляет собой водород, C1-С6 алкил;
каждый Z независимо представляет собой CR6; и
каждый R6 независимо представляет собой водород, галоген.
2. Соединение по п. 1, имеющее формулу:
3 Соединение по п. 1, отличающееся тем, что А представляет собой -N(R7)-, -N(R7)C(O)- или -S(О)2N(R7)-.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении активации пути Hedgehog, содержащая соединение по любому из пп. 1-3 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, растворитель, адъювант или разбавитель.
5. Способ ингибирования передачи сигнала по пути Hedgehog в образце, включающий приведение образца в контакт с одним или более соединениями по любому из пп. 1-3.
6. Применение соединения по любому из пп. 1-3 для изготовления лекарственного средства, обладающего ингибиторной активностью в отношении активации пути Hedgehog.
7. Применение соединения по любому из пп. 1-3 в способе лечения рака поджелудочной железы или рака предстательной железы.
8. Соединение по п. 1, которое представляет собой
2,2-диметил-N-[5-[6-(6-метил-2-пиридил)имидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил]-2-(трифторметил)фенил]пропанамид;
2,2-диметил-N-[5-[6-(5-метил-2-пиридил)имидазо[2,1-f] пиридазин-2-ил]-2-(трифторметил)фенил]пропанамид;
2,2-диметил-N-[5-[6-(4-метил-2-пиридил)имидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил]-2-(трифторметил)фенил]пропанамид;
2,2-диметил-N-[5-[6-(3-метил-2-пиридил)имидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил]-2-(трифторметил)фенил]пропанамид;
2,2-диметил-N-[2-метил-5-[6-[2-(трифторметил)-3-пиридил]имидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил]фенил]пропанамид;
2,2-диметил-N-[2-метил-5-[6-[4-(трифторметил)-3-пиридил]имидазо[2,1-f]пиридазин-2-ил]фенил]пропанамид;
N-(5-(6-(пиридин-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(6-метоксипиридин-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(6-метилпиридин-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(5-метилпиридин-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(4-метилпиридин-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(3-метилпиридин-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(6-метоксипиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(6-фторпиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(2-метоксипиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(2-фторпиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(3-фторпиридин-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(2-фторпиридин-3-ил)-7,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(5-(7,8-диметил-6-(пиридин-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(2-фторпиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид;
N-(2-метил-5-(6-(2-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид;
N-(5-(6-(2,6-дифторпиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид;
N-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид;
N-(2-(трифторметил)-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(2-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(2-метил-5-(6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(2-хлорпиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(2-морфолинопиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(2-этил-5-(6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид;
N-(2-метил-5-(3-метил-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(2-фтор-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(5-аминопиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(2-аминопиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(2-этил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид;
N-(2-метил-5-(3-метил-6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид;
N-(2-метил-5-(6-(4-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(2-фторпиридин-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид;
N-(5-(6-(5-хлорпиридин-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид;
N-(5-(6-(2-метилпиридин-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(3-метоксипиридин-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(4-хлорпиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиваламид;
N-(2-метил-5-(6-(3-(трифторметил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид;
N-(5-(6-(6′-хлор-2,3′-бипиридин-5-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид;
N-(5-(6-(6-аминопиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид;
N-(5-(6-(5-метоксипиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид;
N-(5-(6-(6-гидроксипиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид;
N-(5-(6-(5-гидроксипиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид;
N-(5-(6-(2-гидроксипиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид;
N-(5-(6-(5-фторпиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид;
N-(5-(6-(6-хлорпиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид;
метил-8-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фениламино)-8-оксооктаноат;
метил-6-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фениламино)-6-оксогексаноат;
N1-гидрокси-N8-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)октандиамид;
8-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фениламино)-8-оксооктановая кислота;
этил-4-(4-(2-(4-метил-3-пиваламидофенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бутаноат;
этил-4-(5-(2-(4-метил-3-пиваламидофенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-илокси)бутаноат;
этил-3-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фениламино)-3-оксопропаноат;
этил-4-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фениламино)-4-оксобутаноат;
N1-гидрокси-N6-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)адипамид;
2-(4-метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)фенил)-6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин;
N-(2-метил-5-(6-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид;
N-(2-метил-5-(6-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид;
N-(2-метил-5-(6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид;
6-(2-(4-метил-3-пиваламидофенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил) никотиновая кислота;
4-метокси-6-(2-(4-метил-3-пиваламидофенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)никотиновая кислота;
этил-2-(4-(2-(4-метил-3-пиваламидофенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-илокси)ацетат;
этил-2-(5-(2-(4-метил-3-пиваламидофенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-илокси)ацетат;
N-трет-бутил-2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)бензамид;
N-(5-(6-(6-ацетамидо-2-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид;
N-(5-(6-(6-ацетамидопиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид;
N-метил-N-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид;
метил-2-(N-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламидо)ацетат;
метил-7-(N-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламидо)гептаноат;
1-метил-N-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-метил-5-(6-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид;
5-(2-(4-метил-3-пиваламидофенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)пиколинамид;
6-(2-(4-метил-3-пиваламидофенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)никотинамид;
8-((2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)амино)-8-оксооктановая кислота;
N1-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-N8-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)октандиамид;
N-(5-(6-(6-аминопиридин-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид;
N1-гидрокси-N8-(6-(2-(4-метил-3-пиваламидофенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)пиридин-2-ил)октандиамид;
N-(5-(6-(2-цианопиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид;
2-циано-2-метил-N-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пропанамид;
3-амино-2,2-диметил-N-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пропанамид;
3-(3-((2-аминофенил)амино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-N-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)бензамид;
N-(2-аминофенил)-3-(3-(N-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)сульфамоил)фенил)акриламид;
3-(3-(гидроксиамино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-N-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)бензамид;
N-гидрокси-3-(3-(N-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)сульфамоил)фенил)акриламид;
N-(2-этил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1-метилциклопропанкарбоксамид;
3,3,3-трифтор-2,2-диметил-N-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пропанамид;
N-(4-хлор-2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид;
N-(5-(3-хлор-6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-метилфенил)пиваламид;
N-(2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид;
N-(2-циклопропил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид;
N-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пирролидин-2-карбоксамид;
1-трет-бутил-3-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)мочевина;
1-метил-N-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пирролидин-2-карбоксамид;
1-этил-N-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пирролидин-2-карбоксамид;
N-(4-фтор-2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид;
N-(2-хлор-4-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид;
1-циклопропил-3-(2-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)мочевина;
N-(2,4-дифтор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид;
N-(2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1-метилциклопропанкарбоксамид;
1-(2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-3-циклопропилмочевина;
3-(2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1,1-диэтилмочевина;
N-(2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид;
этил-2-хлор-4-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенилкарбамат;
N-(2-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид;
N-(2-хлор-4-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-2,2-диметилбутанамид;
N-(2-хлор-4-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропанамид;
N-(2-хлор-4-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутанамид;
N-(2-хлор-4-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-2,2-диметилпентанамид;
N-(2-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пиваламид;
N-(2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-2,2-диметилбутанамид;
N-(2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропанамид;
N-(2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутанамид;
N-(2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-2,2-диметилпентанамид;
изопропил-2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенилкарбамат;
N-(2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-3,3-дифторазетидин-1-карбоксамид;
N-(2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;
N-(2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)циклопентанкарбоксамид;
N-(2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-3,3-диметилбутанамид;
этил-2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенилкарбамат;
N-(2-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-1-метилциклопропанкарбоксамид;
N-(2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-3,3,3-трифторпропанамид;
N-(2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;
N-(2-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)циклопентанкарбоксамид;
N-(2-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-3,3-диметилбутанамид;
3,3,3-трифтор-N-(2-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пропанамид;
N-(2-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)циклопропанкарбоксамид;
этил-2-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенилкарбамат;
изопропил-2-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенилкарбамат;
3,3-дифтор-N-(2-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамид;
1,1-диэтил-3-(2-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)мочевина;
N-(2-фтор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид;
N-(2-этил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;
N-(2-этил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)циклопентанкарбоксамид;
N-(2-этил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-2,2-диметилбутанамид;
N-(2-этил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропанамид;
N-(2-этил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-3,3-диметилбутанамид;
N-(2-этил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-3,3,3-трифторпропанамид;
1,1-диэтил-3-(2-этил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)мочевина;
N-(2-этил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид;
N-(2-этил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-3,3-дифторазетидин-1-карбоксамид;
N-(2-этил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил)-3-метилокситан-3-карбоксамид;
2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)бензолсульфонамид;
2-хлор-N-метил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-2-хлор-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)бензолсульфонамид;
2-хлор-N,N-диметил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)бензолсульфонамид;
2-хлор-N-этил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)бензолсульфонамид;
2-хлор-N-циклопропил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)бензолсульфонамид;
2-хлор-N,N-диэтил-5-(6-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)бензолсульфонамид;
или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеуказанных соединений.
9. Соединение по п. 2, где R5 представляет собой водород.
10. Соединение по п. 2, где R5 представляет собой C1-С6 алкил.
11. Соединение по п. 10, где R5 представляет собой метил.
12. Соединение по п. 1, где каждый R6 независимо представляет собой водород.
13. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой C1-С6 алкил или C1-С6 галогеналкил.
14. Соединение по п. 13, где R3 представляет собой метил или трифторметил.
15. Соединение по п. 1, где А представляет собой -N(R7)C(O)-.
16. Соединение по п. 1, где R2 представляет собой C1-С6 алкил.
17. Соединение по п. 16, где R2 представляет собой трет-бутил.
18. Соединение по п. 1, где -A-R2 представляет собой -N(R7)C(O)(C1-С6 алкил).
19. Соединение по п. 1, где -A-R2 представляет собой -NHC(O)(трет-бутил).
| RU 2008142841 A, 10.05.2010;EA 201070072 A1, 30.08.2010;WO 8901333 A1, 23.02.1989;WO 2009115321 A1, 24.09.2009;WO 2009077956 A2, 25.06.2009;WO 2006050506 A1, 11.05.2006;WO 2010129620 A1, 11.11.2010. |
