СРЕДСТВО ДЛЯ РЕГУЛИРОВАНИЯ ОБМЕННЫХ ПРОЦЕССОВ В КЛЕТКЕ Российский патент 2013 года по МПК A61K35/12 A61K38/19 A61P3/00 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к терапии воспалительных заболеваний.

Известны различные препараты, используемые для лечения нарушений метаболических процессов в клетке.

Так, известен препарат кудесан, обладающий антиоксидантной активностью и стимулирующий энергетический метаболизм в митохондриях. При нарушении обменных процессов кудесан принимают 1 раз в сутки во время приема пищи в первой половине дня по 20-60 капель. Длительность курса применения препарата 2-3 месяца («Антиоксидантный препарат Кудесан» М.: ИД «Мед. практика» 2005, с. 4-13).

К существенному недостатку данного препарата следует отнести отсутствие противовоспалительного действия.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому и принятому за прототип является препарат преднизолон и его метилированные производные, которые регулируют обменные процессы в клетке и обладают противовоспалительным действием (Берёзов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. - М.: Медицина. С.222-224). Эти препараты используют для купирования острой атаки язвенного колита (ЯК) и болезни Крона средней и тяжелой форм заболевания.

При острой тяжелой форме ЯК или тяжелой атаке хронических форм заболевания лечение начинают с внутривенного введения преднизолона в суточной дозе не менее 160 мг, которую равномерно распределяют на 4-6 введений при одновременной коррекции водно-электролитных нарушений. Обычно преднизолон назначают в дозе 1,5-2 мг на кг массы тела в сутки.

При хорошей переносимости гормональных препаратов назначенную дозу рекомендуют принимать в течение 10-14 дней, до получения стойкого положительного результата, после чего дозу препарата снижают по ступенчатой схеме: по 10 мг каждые 7-10 дней (Неспецифические воспалительные заболевания кишечника, под ред. Воробьева Г.И., Халифа И.Л., изд-во Миклош, М.: 2008. С.251-253).

К недостаткам использования данных препаратов относятся все недостатки, присущие глюкокортикоидам. Так, длительный прием таких препаратов приводит к серьезным побочным эффектам: задержка жидкости в клетках, артериальная гипертензия, гипокалеимия, остеопороз, язвы желудка, желудочное кровотечение и др. Также к недостаткам гормонотерапии следует отнести рецидивирование процесса, развитие гормонорезистентности и гормонозависимости и, как следствие, необходимость оперативного вмешательства. Кроме этого положительный результат от лечения преднизолоном больных тяжелыми воспалительными заболеваниями кишечника составляет 50-70% (Неспецифические воспалительные заболевания кишечника, под ред. Воробьева Г.И., Халифа И.Л., из-во Миклош, М., 2008. С.292-294).

Задачей заявляемого технического решения является расширение арсенала препаратов, регулирующих обменные процессы в клетке с одновременным противовоспалительным действием.

Техническим результатом заявляемого предложения является нормализация метаболических процессов в клетке.

Технический результат достигается тем, что в качестве средства для регулирования обменных процессов в клетке применяют препарат ремикейд.

Проведенный анализ патентной и научно-медицинской литературы показал, что предлагаемое техническое решение содержит признаки, отличающие его не только от прототипа, но и от других препаратов, используемых для лечения воспалительных заболеваний толстой кишки (ВЗК). Эти отличия позволяют сделать вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию изобретения «новизна».

Ремикейд - рекомбинантный препарат, представляющий собой химерные моноклональные мышиные антитела к фактору некроза опухоли альфа (ФНОα), соединенные с человеческим иммуноглобулином G₁. Ремикейд используют в случаях резистентности к действию стероидных гормонов и иммуносупрессивной терапии. Ремикейд вводят в разовой дозе 5 мг/кг в/в по схеме: первое введение, затем на 2-й, 6-й неделе и далее каждые 8 недель, как поддерживающая терапия (Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: справочник. М.: АстраФармСервис, 2009 г., Б 1106-1109).

Авторами заявляемого технического решения установлено, что введение ремикейда регулирует обменные процессы в клетке. Это подтверждает показатель энергетической устойчивости эритроцитов (П_ЭУ), который рассчитывают по формуле

$${П}_{ЭУ}=\frac{\mathrm{2,3}\text{ ДФГ}}{НФ}$$ ,

где П_ЭУ - показатель энергетической устойчивости эритроцитов,

2,3 ДФГ - содержание 2,3-дифосфоглицерата, в %,

НФ - содержание неорганического фосфата, в %.

Величина П_ЭУ, равная 4,0 у.е. и больше, свидетельствует об энергетической устойчивости эритроцитов, а величина П_ЭУ меньше 4,0 у.е. характеризует снижение энергетической устойчивости эритроцитов (Способ оценки устойчивости эритроцитов. Пат. РФ №2378650, МПК G01N 33/49, G01N 33/92, G01N 33/68, опубл. 10.01.2010 г., бюл. №1).

Клинические наблюдения авторов за пациентами с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) со стероидорезистентными и стероидозависимыми формами позволили установить, что уже после третьей инфузии ремикейда показатель энергетической устойчивости эритроцитов увеличивается на 45,5% по сравнению с П_ЭУ до инфузии препарата. Так, П_ЭУ до инфузии ремикейда составил 3,23 у.е.; после проведения 3-х инфузии - 4,7±0,53 у.е.; после 8-10 инфузии препарата - 4,42±0,46 у.е. (увеличение на 36,8% по сравнению с исходным показателем); после 12-14 инфузии П_ЭУ составил 4,22±0,38 у.е. (увеличение на 30,6%).

Использование ремикейда обеспечивает достижение технического результата - нормализацию метаболических процессов в клетке. Трехкратное введение ремикейда позволяет нормализовать метаболические процессы в клетке, что подтверждает показатель энергетической устойчивости эритроцитов П_ЭУ=4,7±0,53 у.е.

При этом наряду с противовоспалительным действием препарат ремикейд обеспечивает быструю индукцию ответа, устраняет симптомы заболевания, позволяет увеличить частоту заживления язвенных дефектов слизистой кишки, т.е. более быстро достичь клинической и гистологической ремиссий. Изложенное позволят сделать вывод о соответствии заявленного предложения критерию «изобретательский уровень».

Средство, составляющее заявляемое изобретение, предназначено для использования в здравоохранении. Данное предложение может быть использовано в проктологии при лечении тяжелых форм ВЗК у больных как со стероидорезистентными, так и со стероидозависимыми формами ВЗК.

Возможность его применения подтверждается описанными в заявке приемами и средствами, следовательно, предлагаемое решение соответствует критерию «промышленная применимость».

Сущность предлагаемого технического решения поясняется клиническими примерами.

Пример №1.

Пациентка М. 1963 г. рожд., история болезни №2195, поступила в отделение колопроктологии ГУЗ Иркутской областной клинической больницы с диагнозом: Язвенный колит, тотальное поражение, хроническое непрерывно рецидивирующее гормонозависимое тяжелое течение.

До введения препарата ремикейд П_ЭУ - 3,45 у.е., состояние пациентки тяжелое - индекс активности по критерию Мейо 11 баллов (Schroder K.W et all. N Engl. J. Med. 1987; 317: 1625-7), тяжелое хроническое непрерывно рецидивирующее гормонозависимое течение язвенного колита, тотальное поражение с выраженной эндоскопической активностью: слизистая оболочка толстой кишки ярко гиперемирована, отечная с множественными эрозиями и язвенными дефектами полигональной формы, с фибринозно-гнойными наложениями, с множественными микроабсцессами, контактной кровоточивостью и высокой гистологической активностью.

После 3-х инфузий ремикейда отмечено значительное улучшение общего состояния (П_ЭУ - 3,95 у.е.); стул 2-3 раза в сутки полуоформленный, без видимых патологических примесей; болей в животе нет; сохраняется небольшая слабость и недомогание; эндоскопически - минимальные изменения в слизистой толстой кишки: неяркая гиперемия, незначительный отек, рыхлость, сосудистый рисунок прослеживается, местами смазан, контактной кровоточивости нет. Сохраняется минимальная гистологическая активность в слизистой ободочной кишки; в прямой и сигмовидной кишках - умеренная.

После 7-ми инфузий ремикейда общее состояние удовлетворительное, П_ЭУ - 5,09 у.е., пациентка жалоб не предъявляет, достигнута эндоскопическая и гистологическая ремиссия. Следовательно, применение ремикейда способствовало коррекции обменных процессов в клетке и привело к заживлению слизистой толстой кишки.

Пример №2.

Пациент З. 1960 г. рожд., история болезни №34655, поступил в отделение колопроктологии ГУЗ Иркутской областной клинической больницы с диагнозом: Язвенный колит, тотальное поражение, хроническое непрерывно рецидиврующее тяжелое течение.

До введения ремикейда П_ЭУ - 3,22 у.е., у пациента тяжелое непрерывно рецидивирующие, гормонорезистентное течение язвенного колита, общее состояние тяжелое - индекс активности по критерию Мейо 11 баллов; стул жидкий до 10-12 раз в сутки с примесью крови, гноя, слизи. Изменения в слизистой высокой активности, эндоскопически - слизистая оболочка кишки ярко гиперемирована, с множественными микроабсцессами, эрозиями, язвенными дефектами, покрытыми фибринозно-гнойными наложениями, с псевдополипами, контактная кровоточивость выражена; гистологически выраженной активности.

После 3-х инфузий П_ЭУ составил 4,46 у.е. (повышение на 38,5%), состояние удовлетворительное, болей нет, стул 2-4 раза в сутки, полуоформленный без видимых патологических примесей; эндоскопически и гистологически сохраняется умеренная активность патологического процесса. После 10 инфузий ремикейда П_ЭУ - 5,77 у.е. (повышение на 79,1%), общее состояние пациента удовлетворительное, жалоб нет, стул 1-2 раза в сутки оформленный без патологических примесей, достигнута эндоскопическая и гистологическая ремиссия язвенного колита. Проведение лечения ремикейдом данного пациента привело к нормализации метаболических процессов в клетке и способствовало достижению эндоскопической и гистологической ремиссии.

Пример №3.

Пациентка Р. 1956 г. рожд., история болезни №32492, поступила в отделение колопроктологии ГУЗ Иркутской областной клинической больницы с диагнозом: Язвенный колит, хроническое рецидивирующие течение, обострение, тотальное поражение, средней степени тяжести, с выраженной эндоскопической и высокой гистологической активностью.

При поступлении в стационар П_ЭУ - 3,97 у.е., общее состояние средней степени тяжести - индекс активности по критерию Мейо 8 баллов; стул до 5-7 раз в сутки кашицеобразный с примесью крови и слизи; изменения в слизистой оболочки толстой кишки - эндоскопически высокой активности: слизистая оболочка кишки ярко гиперемирована, с множественными микроабсцессами, эрозиями, покрытыми фибринозно-гнойными наложениями, на стенках гной, контактная кровоточивость выражена; гистологически выраженной активности.

Проводилась базисная консервативная терапия, преднизолоном - стартовая доза 90 мг в/в и 30 мг в/м по снижающей схеме.

После проведения курса лечения преднизолоном достигнута неполная клиническая ремиссия, сохранилась умеренная эндоскопическая и гистологическая активность воспалительных изменений в слизистой оболочке толстой кишки.

Клинические исследования заявляемого способа проводились на базе НЦ РВХ СО РАМН. Обследовано 93 пациента из них: 41 пациент с хроническим течением язвенного колита; 27 с впервые выявленным язвенным колитом, 25 пациентов со средне тяжелым и тяжелым течением болезни Крона.

Из 93-х пациентов 27 пациентов с тяжелым течением язвенного колита и болезни Крона получали лечение препаратом ремикейд, 66-ти больным была назначена гормональная терапия - стандартное лечение.

12 человек - практически здоровых волонтеров, составили группу сравнения.

Полученные данные по показателю устойчивости эритроцитов обследованных лиц представлены в таблице.

Таблица Группы пациентов Показатель устойчивости эритроцитов (П_ЭУ) у.е. До лечения При выписке (на фоне лечения) % изменения Пациенты, получающие ремикейд (n=27) 3,23±0,35 4,13±0,53 увеличение на 27,8% Пациенты, получающие гормональную терапию (n=66) 3,93±0,6 3,12±0,8 снижение на 20,7% Практически здоровые волонтеры (n=12) 4,8±0,39 - -

Как видно из таблицы, при лечении ремикейдом нормализовались обменные процессы в клетке, что подтверждалось показателем П_ЭУ и сопровождалось уменьшением клинических симптомов заболевания (заживление язвенных дефектов слизистой оболочки толстой кишки, заживление свищей), улучшением качества жизни. Необходимости в оперативном лечении не возникло.

Таким образом, применение ремикейда дает возможность расширить диапазон препаратов, регулирующих обменные процессы в клетке.

Преимущества использования препарата ремикейд - купирование воспалительных реакций в слизистой оболочке толстой и тонкой кишки за счет нормализации обменных процессов в клетке. Это подтверждает показатель устойчивости эритроцитов (П_ЭУ) и улучшение качества жизни пациентов (снижение частоты стула, улучшение общего состояния). Достигнута клинико-лабораторная ремиссия заболевания. По данным эндоскопического и гистологического исследований сохраняются минимальные признаки активности воспалительных изменений в слизистой кишки (незначительная гиперемия, нечеткость сосудистого рисунка). Отпадает необходимость в оперативном вмешательстве.

Изобретение относится к медицине, а именно к применению препарата Инфликсимаб в качестве средства, регулирующего метаболизм эритроцитов у больных с воспалительными заболеваниями кишечника. Заявленное изобретение обеспечивает нормализацию метаболических процессов в клетке. 1 табл., 3 пр.

Применение препарата «Инфликсимаб» в качестве средства, регулирующего метаболизм эритроцитов у больных с воспалительными заболеваниями кишечника.