ВЫСОКОЭФФЕКТИВНЫЕ КОНЪЮГАТЫ И ГИДРОФИЛЬНЫЕ СШИВАЮЩИЕ АГЕНТЫ (ЛИНКЕРЫ) Российский патент 2013 года по МПК C07D498/14 A61K39/00 A61K38/17 A61K31/5365 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединению формулы (1) или (1'):

где: Z представляет собой реактивный карбоксильный эфир, выбранный из группы, состоящей из N-сукцинимидила, N-сульфосукцинимидила, N-фталимидила, N-сульфофталимидила, 2-нитрофенила, 4-нитрофенила, 2,4-динитрофенила, 3-сульфо-4-нитрофенила, 3-карбокси-4-нитрофенила и сложного эфира трифторфенила, или галоацетамида; D представляет собой майтанзиноид; Х представляет собой алифатическую структурную единицу; Y представляет собой алифатическую структурную единицу, присоединенную к майтанзиноиду через тиоэфирную связь; где указанная алифатическая структурная единица, представленная Х или Y, является простой или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-20 атомов углерода в цепи, циклической алкильной группой, имеющей 3-10 атомов углерода, простой или разветвленной алкенильной группой, имеющей 2-15 атомов углерода в цепи, или простой или разветвленной алкинильной группой, имеющей 2-15 атома углерода в цепи; 1 представляет собой 0 или 1; p представляет собой 0 или 1; и n представляет собой целое число от 1 до 2000. Изобретение также относится к конъюгату агента, связывающегося с клеткой, и цитотоксического майтанзиноида, где агент, связывающийся с клеткой, и является антителом. Технический результат: получены соединения и конъюгаты, а также фармацевтические композиции на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения опухолей, аутоиммунных заболеваний, отторжений трансплантатов, реакции трансплантата против хозяина, вирусных инфекций и паразитарных инфекций. 6 н. и 14 з.п. ф-лы, 38 ил., 10 пр.

1. Соединение формулы (1) или (1'):


где Z представляет собой реактивный карбоксильный эфир, выбранный из группы, состоящей из N-сукцинимидила, N-сульфосукцинимидила, N-фталимидила, N-сульфофталимидила, 2-нитрофенила, 4-нитрофенила, 2,4-динитрофенила, 3-сульфо-4-нитрофенила, 3-карбокси-4-нитрофенила и сложного эфира трифторфенила или галоацетамида;
D представляет собой майтанзиноид;
Х представляет собой алифатическую структурную единицу;
Y представляет собой алифатическую структурную единицу, присоединенную к майтанзиноиду через тиоэфирную связь;
где указанная алифатическая структурная единица, представленная Х или Y, является простой или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-20 атомов углерода в цепи, циклической алкильной группой, имеющей 3-10 атомов углерода, простой или разветвленной алкенильной группой, имеющей 2-15 атомов углерода в цепи или простой или разветвленной алкинильной группой, имеющей 2-15 атома углерода в цепи;
1 представляет собой 0 или 1;
p представляет собой 0 или 1; и
n представляет собой целое число от 1 до 2000.

2. Конъюгат агента, связывающегося с клеткой, и цитотоксического майтанзиноида формулы (2) или (2'):


где СВ представляет собой агент, связывающийся с клеткой и является антителом;
D представляет собой майтанзиноид;
Х представляет собой алифатическую структурную единицу, присоединенную к агенту, связывающемуся с клеткой через амидную связь;
Y представляет собой алифатическую структурную единицу, присоединенную к майтанзиноиду через тиоэфирную связь;
где указанная алифатическая структурная единица, представленная Х или Y, является простой или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-20 атомов углерода в цепи, циклической алкильной группой, имеющей 3-10 атомов углерода, простой или разветвленной алкенильной группой, имеющей 2-15 атомов углерода в цепи или простой или разветвленной алкинильной группой, имеющей 2-15 атома углерода в цепи;
1 представляет собой 0 или 1;
p представляет собой 0 или 1; и
m представляет собой целое число от 2 до 15; и
n представляет собой целое число от 1 до 2000.

3. Конъюгат по п.2, в котором указанный агент, связывающийся с клеткой, представляет собой одноцепочечное антитело, фрагмент антитела, который предпочтительно связывается с клеткой-мишенью, моноклональное антитело, одноцепочечное моноклональное антитело, моноклональное антитело, биспецифическое антитело, фрагмент, который специфически связывается с клеткой-мишенью.

4. Конъюгат по п.2, в котором указанный агент, связывающийся с клеткой, представляет собой моноклональное антитело с измененной поверхностью, одноцепочечное моноклональное антитело с измененной поверхностью или фрагмент моноклонального антитела с измененной поверхностью, который предпочтительно связывается с клеткой-мишенью.

5. Конъюгат по п.2, в котором указанный агент, связывающийся с клеткой, представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, гуманизированное одноцепочечное моноклональное антитело, или фрагмент гуманизированного моноклонального антитела, который предпочтительно связывается с клеткой-мишенью.

6. Конъюгат по п.2, в котором указанное антитело представляет собой химерное антитело, фрагмент химерного антитела, домен этого антитела или фрагмент домена этого антитела.

7. Конъюгат по п.2, в котором указанное антитело представляет собой MY9, анти-В4, С242 или антитело, которое связывается с антигеном, выбранным из группы состоящей из ЕрСАМ, CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD11, CD19, CD20, CD22, CD26. CD30, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD56, CD79, CD105, CD138, рецепторы EphA, рецепторы EphB, EGFR, EGFRvIII, HER2, HER3, мезотелин, белок Cripto, интегрин альфаубетаз, альфаубета5 и альфаубета.

8. Конъюгат по п.2, в котором указанное антитело представляет собой гуманизированное, человеческое антитело или антитело с измененной поверхностью, которое выбирают из Му9-б, В4, С242, N901, DS6, рецептора EphA2, CD38, IGF-IR, CNTO 95, В-В4, трастузумаба, пертузумаба, биватузумаба, сибротузумаба или ритуксимаба.

9. Конъюгат по п.2, в котором указанный агент, связывающийся с клеткой, связывается с клеткой-мишенью, которую выбирают из опухолевых клеток; клеток, инфицированных вирусом, клеток, инфицированных микроорганизмами, клеток, инфицированных паразитами, аутоиммунных клеток, активированных клеток, миелоидных клеток, активированных Т-клеток, В-клеток или меланоцитов; клеток, экспрессирующих один или несколько из следующего: IGF-IR, CanAg, EGFR, MUC1, MUC16, VEGF, TF, MY9, анти-В4, ЕрСАМ, CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD11, CD11a, CD18, CD19, CD20, CD22, CD26, CD30, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD56, CD70, CD79, CD105, CD138, рецепторы EphA, рецепторы EphB, EGFRvIII, HER2/neu, HER3, мезотелин, белок Cripto, интегрин альфа_vбета₃, интегрин альфаубетаз, интегрин альфа_vбета₆, Аро2 и антигены С242; или клетки, экспрессирующие рецептор инсулиноподобного фактора роста, рецептор эпидермального фактора роста и рецептор фолата.

10. Конъюгат по п.9, в котором опухолевые клетки представляют собой клетки, которые выбирают из клеток рака молочной железы, из клеток рака предстательной железы, из клеток рака яичников, из клеток колоректального рака, из клеток рака желудка, из клеток плоскоклеточного рака, из клеток мелкоклеточного рака легкого и из клеток рака яичек.

11. Соединение, которое представлено формулой, выбранной из следующих:



; и
,
где n представляет собой целое число от 1 до 2000; R представляет собой Н, q=1 или R представляет собой CH₃, а q=2.

12. Конъюгат, представленный формулой, выбранной из:
;
;
;
; и
,
где n представляет собой целое число от 1 до 2000; m - целое число от 2 до 15; mAb является моноклональным антителом; R представляется собой H, q=1 или R представляет собой СН₃, a q=2.

13. Соединение по п.1 или 11, где n является целым числом от 1 до 14.

14. Соединение по п.13, где n является целым числом от 1 до 4.

15. Конъюгат по любому из пп.2-10 и 12, где n является целым числом от 1 до 14.

16. Конъюгат по п.15, где n является целым числом от 1 до 4.

17. Фармацевтическая композиция для лечения опухолей, аутоиммунных заболеваний, отторжений трансплантатов, реакции трансплантата против хозяина, вирусных инфекций и паразитарных инфекций, чувствительных к данной фармацевтической композиции, содержащая эффективное количество конъюгата майтанзиноид-агент, связывающийся с клеткой, по п.2, 12, 15 или 16 или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксипиент.

18. Способ лечения опухолей, аутоиммунных заболеваний, отторжений трансплантатов, реакции трансплантата против хозяина, вирусных инфекций и паразитарных инфекций, чувствительных к лечению указанным способом, который включает парентеральное введение нуждающемуся в этом пациенту эффективной дозы конъюгата по п.2, 12, 15 или 16.

19. Способ по п.18, в котором указанную опухоль выбирают из одного или нескольких раков легкого, крови, плазмы, молочной железы, толстой кишки, предстательной железы, почек, поджелудочной железы, мозга, костей, яичников, семенников и органов лимфатической системы.

20. Способ по п.18, в котором указанная опухоль экспрессирует одно или несколько из следующего: IGF-IR, FOLR1, CanAg, EGFR, EphA2, MUC1, MUC16, VEGF, TF, MY9, анти-В4, EpCAM, CD2, CDS, CD4, CD5, CD6, CD11, CD11a, CD18, CD19, CD20, CD22, CD26, CD30, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD56, CD70, CD79, CD105, CD138, EphA, EphB, EGFRvIII, HER2/neu, HER3, мезотелин, белок Cripto, интегрин альфаубетаз, интегрин альфа_vбета₅, интегрин альфа_vбета₆, Аро2 и антигены С242.