ПРОИЗВОДСТВО БЫСТРОРАСТВОРИМЫХ/РАСПАДАЮЩИХСЯ ПЛЕНОК, СОДЕРЖАЩИХ БОЛЬШОЕ КОЛИЧЕСТВО АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ Российский патент 2013 года по МПК A61K9/70 A61K47/36 A61J3/00 

Область техники

Настоящее изобретение, в общем, относится к препаратам на основе пленок, и в частности, к быстрорастворимым или быстрораспадающимся препаратам на основе пленок, имеющих высокое содержание (т.е., по меньшей мере, примерно 40%) активных составляющих, и способам их получения.

Предыстория создания изобретения

Различные растворимые пленки доступны для доставки активных веществ, таких как лекарственные средства, пищевые добавки (т.е. витамины и минералы) и косметические средства (т.е. отбеливатели зубов, освежители дыхания и т.д.). Часто данные пленки приспособлены для перорального введения и предназначены для быстрого растворения или распада в полости рта. Другие пленки адаптированы для наружного введения.

Недостатком известных препаратов на основе пленки является относительно малое количество активных компонентов, которые могут быть включены в пленку. Для достижения желаемой эластичности, прочности, целостности и простоты использования, образующие пленку полимеры обычно составляют основную массу высушенной пленки и другие компоненты (например, пластификаторы, ароматизаторы, красители и т.д.) также составляют существенную долю высушенной пленки. Это оставляет сравнительно малую долю высушенной пленки, доступной для активного(ых) вещества(в). Таким образом, введение большой дозы активных веществ может потребовать использования неприемлемо большой пленки или введения нескольких меньших доз активного вещества в пленке стандартного размера.

Еще одним недостатком известных препаратов на основе пленок является несовместимость высоких доз многих активных компонентов и обычных пленкообразующих полимеров. В некоторых случаях, это вызвано, в частности, вышеописанным недостатком, т.е. требуется относительно большое количество пленкообразующего полимера для производства препарата на основе пленки, имеющего желаемые целостность, прочность и гибкость. В других случаях, несовместимость большого количества активных веществ и пленкообразующих полимеров может быть обусловлена реальной химической несовместимостью. В результате этих недостатков, препараты на основе пленок не имели подходящих форм введения некоторых активных веществ, особенно когда требуется высокая дозировка активных веществ.

Например, патент США №6709671 на имя Zerbe et al., описывает водорастворимую пленку для перорального введения, включающую водорастворимый полимер, поверхностно-активное вещество и активное вещество, причем содержание полимера составляет от 20% до 75%, а активного вещества от 0,01% до 20% по массе сухой пленки. Данная пленка не подходит для введения высоких доз (например, 50 мг) активного ингредиента, из-за того, что пленка должна весить 250 мг, чтобы содержать 50 мг активного ингредиента, даже если активный компонент составляет 20% по массе от сухой пленки. Данная пленка будет весьма большой и неподходящей для перорального введения, обычного или дискретного наружного введения.

Патент США №6906043 на имя Awamura et al. описывает быстрорастворимый препарат на основе пленки, включающий лекарственное средство, полимер и сахарид, причем содержание лекарственного средства составляет от 0,01% до 50%, а содержание полимера составляет от 20% до 90% по массе от препарата. Однако, во всех представленных примерах препаратов на основе пленки, содержание лекарственного средства (такого как нилвадипин, индометацин или гидробромид фенотерола) не превышало 20% по массе от сухой пленки, а используемый полимер всегда составлял по массе, по меньшей мере, 58% от сухой пленки, а обычно составлял больше 75% по массе.

Публикация патентной заявки США №20050186257 на имя Manegold et al., описывает способ производства растворимой пленки, включающей, по меньшей мере, примерно 18% активного вещества, имеющей растворимость в воде меньше, чем примерно 1 г/4 мл (например, кофеин). Однако ни в одном из представленных примеров активный ингредиент не составила больше 20% по массе от сухой пленки.

Таким образом, существует потребность в быстрорастворимых или быстрораспадающихся препаратах на основе пленки, подходящих для перорального или наружного применения, включающих большую долю активных веществ, так, что препараты на основе пленок, содержат относительно большую дозу активных веществ.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к быстрорастворимым или быстрораспадающимся препаратам на основе пленки, имеющим большую долю (т.е., по меньшей мере примерно 40%) активного(ых) вещества(в) и соответствующие способы их получения. В одном из вариантов осуществления изобретения, активным веществом является фармацевтическое средство, а пленка включает от примерно 10% до примерно 40% пуллулана в качестве единственного или основного водорастворимого полимера.

Первый аспект настоящего изобретения относится к быстрорастворимой или быстрораспадающейся пленке, включающей: активное вещество, составляющий, по меньшей мере, примерно 40% от пленки по массе; по меньшей мере, один водорастворимый полимер, составляющий от примерно 10% до примерно 40% от пленки по массе, причем активное вещество является плохо растворимым в воде при комнатной температуре твердым веществом.

Второй аспект настоящего изобретения относится к быстрорастворимой или быстрораспадающейся пленке, включающей: активное вещество, составляющее, по меньшей мере, примерно 40% от пленки по массе; и пуллулан в качестве единственного или первичного водорастворимого полимера, составляющее примерно от 10% до примерно 40% от пленки по массе, причем активное вещество является плохо растворимым в воде при комнатной температуре твердым веществом.

Третий аспект настоящего изобретения относится к способу получения быстрорастворимой или быстрораспадающейся пленки, включающей высокую дозу активного вещества, способ включает: растворение в количестве воды количества, по меньшей мере, одного водорастворимого полимера, составляющего от примерно 10% до примерно 40% по массе сухой пленки; добавление в получившийся раствор количества, по меньшей мере, одного активного вещества, составляющего, по меньшей мере, примерно 40%, возможно примерно 50%, или возможно примерно 60% по массе сухой пленки; отливка получившейся суспензии на несущий субстрат; и высушивание налитой суспензии с получением пленки.

Иллюстративные аспекты настоящего изобретения разработаны для решения проблем, описанных здесь, и других неучтенных проблем, которые могут быть обнаружены квалифицированными специалистами.

Подробное описание изобретения

Композиции настоящего изобретения могут включать, состоять из или состоять исключительно из необходимых элементов, а ограничения настоящего изобретения описаны ниже, равно как и дополнительные или необязательные ингредиенты, компоненты или другие ограничения, описанные ниже.

Все процентные соотношения, части и соотношения основаны на общей массе композиции сухой пленки настоящего изобретения, если не указано обратное. Все данные массы, если они относятся к перечисленным ингредиентам, основаны на массе композиции сухой пленки, если не указано обратное.

Термин «безопасный и эффективный», использованный ниже, означает количество соединения или композиции, активное при местном или системном введении и достаточное для достижения значительно улучшенного положительного действия, например, белизны зубов, противомикробного и/или анальгетического действия, включая независимо результаты, описанные ниже, но не достаточно низкое, чтобы избежать серьезных побочных эффектов, т.е. для обеспечения разумного соотношения преимущества к риску, в пределах объема мнения квалифицированных специалистов.

Как указано выше, настоящее изобретение относится к быстрорастворимым или быстрораспадающимся препаратам на основе пленки, имеющим высокое содержание (т.е. по меньшей мере, примерно 40%, или, возможно по меньшей мере, примерно 50%, или возможно по меньшей мере, 60% или возможно по меньшей мере, 70% по массе сухой пленки) активного ингредиента, причем активное вещество остается безопасным и эффективным.

Возможно, пленки настоящего изобретения являются тонкими пленками. Как использовано в настоящем документе, термин «тонкий» означает толщину пленки от примерно 25 мкм до примерно 250 мкм, возможно от примерно 40 мкм до примерно 250 мкм или возможно от примерно 80 мкм до примерно 180 мкм.

Как указано в настоящем документе, термины «активный компонент», «активное вещество» и «активный ингредиент» используются взаимозаменяемо и обозначают вещество, которое требуется доставить, вещество, способное создать желательное действие или эффект. Данные вещества включают, но не ограничиваются, фармацевтические препараты, медикаменты, лекарственные средства, терапевтические средства, диагностические средства, косметические средства, пищевые добавки и их смеси. Более конкретно, без ограничения объема притязаний изобретения, данные вещества включают обезболивающие, средства от кашля, противопростудные средства, противовоспалительные, антибиотики, успокоительные, стимуляторы, антигистамины, противоаллергенные препараты, мочегонные, отхаркивающие, гормоны, нейролептики, наркотики и их смеси.

Термины «активный компонент», «активное вещество» и «активный ингредиент» включают немодифицированные формы или отдельно обработанные формы активных компонентов (такие как инкапсулированные или гранулированные формы). Инкапсулированные и/или гранулированные формы, в общем, используются для обеспечения особых характеристик доставки препарата на основе пленки. Особые характеристики доставки могут включать, но не ограничены, маскировку вкуса, свойства задержанного высвобождения, или свойства целенаправленного высвобождения (например, целевое высвобождение в нижней части пищеварительного тракта) или сочетания этих свойств.

Как используются ниже, термин «маскировка вкуса» означает воспринимаемое снижение нежелательного вкуса, который в противном случае, останется.

Подходящие маскирующие вкус агенты включают, но не ограничены, бикарбонат натрия; ионно-обменные смолы, такие как описанные в патенте США 7067116 на имя Bess et al., введенном в настоящий документ ссылкой во всей его полноте; циклодекстрины, способные образовывать инклюзионыые соединения, такие как описанные в патенте США 6942848 на имя Nelason et al., введенном в настоящий документ ссылкой во всей его полноте; абсорбирующие вещества, такие как силикаты, описанные в патенте США 4753800 на имя Mozda и в патенте США 5622980 на имя Caldwell et al., оба введены в настоящий документ ссылкой во всей его полноте; и их смеси. Маскирующие вкус компоненты, пригодные для использования, также описаны в патенте США 4851226 на имя Julian et al.; патенте США 5405617 на имя Gowan et al.; и патенте США 47864375 на имя Paradissis (совместно с патентом США 3037911 на имя Stoyle et al; и патентами США 3080292, 3080293 и 3279994 на имя Koff), все перечисленные патенты введены в настоящий документ ссылкой во всей своей полноте.

Как используется ниже, термины «задержанное высвобождение», «целенаправленное высвобождение» и «контролируемое высвобождение» относятся к системам доставки или составам для доставки пероральных активных компонентов, характеризующихся, например, полным или частичным покрытием или инкапсуляцией активных ингредиентов с покрытием, используемым для контроля скорости и/или места высвобождения активных ингредиентов пероральной композиции.

Целенаправленное высвобождение активного компонента в тонкой кишке достигается путем покрытия активного компонента непроницаемым веществом, или частично непроницаемым для кислотной среды желудка, которая имеет pH примерно от 2 до 3, однако, растворимым в более нейтральной среде (т.е. pH выше примерно 5) двенадцатиперстной или тонкой кишки. Данное контролируемое высвобождение предотвращает снижение эффективности активных ингредиентов в связи с воздействием высококислотной среды желудка и позволяет поддерживать терапевтический уровень активных ингредиентов в крови, а задержанное или равномерное высвобождение активных компонентов через длительное время - предотвращает пиковую или разрушительную структуры, связанную с менее сложными медикаментозными системами, которые высвобождают их активные ингредиенты в пищеварительную систему быстрее.

Задержанное или контролируемое высвобождение активных компонентов по пути их движения по двенадцатиперстной или тонкой кишке может быть достигнуто любым количеством технологий медленного растворения. Они включают, но не ограничены: инкапсуляцию или микроинкапсуляцию активных компонентов в оболочках различной толщины, каждая с разной схемой растворения; инкапсуляцию активных компонентов в материале матрицы, которая медленно растворяется в нейтральной среде двенадцатиперстной или тонкой кишки; и связывание активных компонентов биоадгезивными веществами, которые присасываются к стенкам тонкой кишки для обеспечения задержанного или контролируемого высвобождения. Данные системы контролируемого высвобождения описаны, например, в патенте США 6124477 на имя Harris; патенте США 5783212 на имя Fassihi et al.; патенте США 5415878 на имя Newton et al.; патенте США 5225212 на имя Martin et al.; патенте США 5133974 на имя Paradissis et al.; патенте США 4695467 на имя Ueumra et al.; патенте США 4610870 на имя Jain et al.; патенте США 4259314 на имя Lowey; патенте США 4309404 на имя DeNeale et al.; патенте США 4248857 на имя DeNeale et al.; и в патенте США 4140255 на имя Weiler, все патенты введены в настоящий документ ссылкой во всей своей полноте.

Подробное описание различных оболочек или технологий инкапсуляции, таких как, например, гранулирование в псевдо-ожиженном слое, экструзия горячего расплава, погружение, фильера для прядения расплава и застывание эмульсии можно найти в патенте США 7048948 на имя Carlo et al.; патентной заявке США 2006094097 на имя Becker et al.; патенте США 4675140 на имя Sparks et al.; патенте США 4123206 на имя Dannely; патенте США 3423489 на имя Arens et al. и в патентной заявке США 20050089548 на имя Virgalitto et al., все патенты и публикации введены в настоящий документ ссылкой во всей своей полноте.

Примеры подходящих для настоящего изобретения материалов оболочек включают, но не ограничены полиметакрилаты, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталат, карбоксиметилэтилцеллюлозу, сополимеры метакриловой кислоты и сложных метиловых эфиров метакриловой кислоты, такие как Eudragit®L 12,5 или Eudragit®L 100 (Rohm Pharma), водные дисперсии, такие как Aquateric® (FMC Corporation), Eudragit®L 100-55 (Rohm Pharma) и Coating CE 5142 (BASF) и те, которые содержат водорастворимые пластификаторы, такие как Citroflex® (Pfizer). Более подробное рассмотрение пригодных для использования соединений Eudrgit можно найти в патентной заявке США 2005196358 на имя Georgiades et al., введенной в настоящий документ ссылкой во всей своей полноте.

Более детальную информацию относительно различных материалов, оборудования и процессов для получения активных компонентов, покрытых оболочкой можно найти: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, eds. Lieberman et al. (New York: Marcel Dekker, Inc., 1989) Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6.susp.th Ed. (Media, Pa.: Williams & Wilkins, 1995) и в патенте США 7063748 на имя Talton, введенных в настоящий документ ссылкой во всей своей полноте.

Как использовано в настоящем документе, термины «быстрорастворимый» и «быстрораспадающийся» означают способность быстро растворяться или распадаться, соответственно, примерно за одну минуту, возможно примерно за 30 секунд или возможно примерно за 20 секунд, внутри ротовой полости реципиента, на влажной поверхности кожи реципиента, или в водной жидкости, но, по существу, не растворяющийся или не распадающийся в неводных средах. Как использовано в настоящем документе, термин «реципиент» включает любое млекопитающее, включая человека.

Как использовано в настоящем документе, «плохо растворимый в воде» будет обозначать растворимость меньше примерно 0,5г/мл в воде при комнатной температуре.

Как использовано в настоящем документе, «комнатная температура» будет обозначать температуру окружающей среды от примерно 20°С до примерно 25°С.

Как использовано в настоящем документе, «сухой» будет означать содержание влаги меньше, чем примерно 15% по массе, более предпочтительнее между примерно 3% и примерно 12% по массе, и даже еще более предпочтительно между примерно 5% и 10% по массе.

Неожиданно было установлено, что возможно изготовить тонкие быстрорастворимые или быстрораспадающиеся пленки, имеющие высокое содержание (т.е., по меньшей мере, примерно 40%, возможно, по меньшей мере, примерно 45% или, возможно, по меньшей мере, примерно 50% или, возможно, по меньшей мере, примерно 60% по массе сухой пленки) активного вещества. В некоторых вариантах осуществления изобретения, активное вещество является плохо растворимым в воде, твердым при комнатной температуре. Возможно, концентрация активного вещества может составлять от примерно 40% до примерно 90%, возможно от примерно 45% до примерно 85%, возможно от примерно 50% до примерно 80% по массе.

Примеры подходящих плохо растворимых в воде твердых активных компонентов можно найти в патенте США 5484606 на имя Dhabhar; патенте США 6638537 на имя Dennis et al. и патенте США 4522828 на имя Sunshine et al., каждый из патентов введен в настоящий документ ссылкой во всей своей полноте.

Пленки согласно настоящему изобретению особенно пригодны для использования при введении активных веществ, которые требуют высокой дозировки для обеспечения их желаемого эффекта. Например, ибупрофен, который является частично растворимым в воде, требует дозу, по меньшей мере, примерно 50 мг для достижения эффекта. Таким образом, для введения в виде обычной применяемой перорально пленки массой примерно 100 мг, пленка должна содержать примерно 50% ибупрофена.

Другие активные вещества могут требовать еще большей дозы для эффективного воздействия. Например, ацетаминофен, который лишь слегка растворим в воде, требует дозы примерно 80 мг для достижения эффекта. Таким образом, 100 мг пленка должна содержать примерно 80% ацетаминофена для достижения эффекта от разовой дозы.

Не будучи ограниченным теорией, водорастворимый полимер придает пленке достаточную гибкость, прочность и целостность, так что она может быть введена перорально или наружно. Водорастворимые полимеры составляют от примерно 10% до примерно 40%, возможно от примерно 10% до примерно 30%, возможно от примерно 12% до примерно 18% или возможно 15% по массе сухой пленки, также включены. Особенно предпочтительным водорастворимым полимером является пуллулан. Другие подходящие для использования в настоящем изобретении водорастворимые полимеры включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, альгинат натрия, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, трагакантовую камедь, гуаровую камедь, камедь акации, гуммиарабик, полиакриловую кислоту, сополимеры метилметакрилата, карбоксивиниловый полимер, амилозу, крахмал с высоким содержанием амилозы, гидроксипропилированный крахмал с высоким содержанием амилозы, декстрин, пектин, хитин, хитозан, леван, элсинан, коллаген, желатин, цеин, глютен, выделенный соевый белок, выделенный белок сыворотки, казеин и их смеси.

Пленки согласно настоящему изобретению могут включать дополнительные ингредиенты, такие как красители и ароматизаторы, как будет понятно специалистам в данной области. Они также могут включать жиры и поверхностно-активные вещества для эмульгирования активных ингредиентов на месте. Тем не менее, пленки согласно настоящему изобретению предпочтительно не содержат или по существу не содержат модифицированных крахмалов. Как использовано в настоящем документе, фраза «по существу не содержат модифицированных крахмалов» означает, что модифицированные крахмалы присутствуют в пленке согласно настоящему изобретению в концентрациях меньше примерно 1%, возможно меньше примерно 0,5%, возможно меньше примерно 0,01% или возможно меньше примерно 0% по массе сухой пленки. Хотя часто используемые в качестве пленкообразователей, модифицированные крахмалы обычно требуют большого количества пластификатора для обеспечения необходимой гибкости пленки. Часто пленки, содержащие модифицированные крахмалы включают до 50% пластификатора для обеспечения такой гибкости. При данном высоком содержании активного вещества в пленке согласно настоящему изобретению данные количества пластификатора являются неприемлемо высокими. Модифицированные крахмалы включают, например, кукурузные крахмалы, модифицированные крахмалы из тапиоки, кукурузные крахмалы кислотного гидролиза, картофельные крахмалы кислотного гидролиза, кукурузные крахмалы ферментативного гидролиза, картофельные крахмалы ферментативного гидролиза, окисленные гипохлоритом крахмалы, кислотно-разбавленные крахмалы, этилированные крахмалы, поперечно-сшитые крахмалы, гидроксипропилированные крахмалы из тапиоки, гидроксипропилированные кукурузные крахмалы, преклейстеризованные модифицированные крахмалы и их комбинации.

Пластификаторы или пластифицирующие агенты, в общем, составляют от примерно 0% до примерно 20% по массе сухой пленки, предпочтительно от 2% до 10% по массе сухой пленки. Мягчители могут включать пластификаторы, содержащие, например, сорбит и другие полиолы, глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, гидролизаты гидрированного крахмала, кукурузные сиропы, другие подобные материалы и их комбинации.

Данными дополнительными ингредиентами, о которых шла речь выше, равно как и другие подходящие для использования в настоящем изобретении ингредиенты описаны более подробно в патенте США 5948430 на имя Zerby et al.; патенте США 6596298 на имя Leung et al.; патенте США 6656493 на имя Dzija et al.; и патентной заявке США 20060024425 на имя Barkalow et al., каждый из которых введен в настоящий документ ссылкой во всей своей полноте.

Пленки согласно настоящему изобретению могут быть получены множеством различных способов, но предпочтительным методом является отливка. Например, сначала получают суспензию, содержащую активное(ые) вещество(а) и водорастворимый(ые) полимер(ы), что будет более подробно описано ниже, суспензия может быть залита на субстрат, такой как сложный полиэфир, с использованием ракеля, штанги или экструзионной головки, и высушена с образованием пленки. Предпочтительно, пленки согласно настоящему изобретению высушиваются до содержания влаги меньше примерно 15% по массе, более предпочтительно от примерно 3% до примерно 12% и еще более предпочтительно от примерно 5% до примерно 10%.

После отливки и высушивания пленки согласно настоящему изобретению имеют толщину от примерно 25 микрон до примерно 250 микрон, хотя толщина будет зависеть частично от желаемого способа введения. Кроме того, пленки согласно настоящему изобретению могут состоять как из одного, так и из нескольких слоев. В многослойных пленках согласно настоящему изобретению общая толщина всех слоев составляет предпочтительно от примерно 25 микрон до примерно 250 микрон. Данные способы получения описаны более детально в ранее введенном ссылкой патенте США 6596298.

Настоящее изобретение далее будет описано более полно нижеприведенными примерами, целью которых является только иллюстрация и пояснение, но не ограничение сущности изобретения.

Пример 1 50% активного компонента, 35% полимера   Компонент мг/пленка % по массе сухого вещества % по массе влажного вещества   Очищенная вода 0 0 68,1896 Ацесульфам К 0,3169 0,3169 0,1008 Сахароза 5,8095 5,8092 1,8479 Ибупрофен 50,0000 49,9975 15,9044 Смесь полимеров Ксантановая камедь 0,1585 0,1584 0,0504 Камедь рожкового дерева 0,1585 0,1584 0,0504 Каррагинан 0,8099 0,8098 0,2576 Пуллулан 34,3363 34,3346 10,9220 Смесь краситель/
ароматизатор Глицерин 0,8803 0,8802 0,2800 Полисорбат 80 0,6725 0,6725 0,2139 Atmos 300 0,6725 0,6725 0,2139 Neobee 1053 1,3486 1,3485 0,4290 Вишневый ароматизатор 4,7535 4,7533 1,5120 FD&C красный №40 0,0880 0,0880 0,0280 Всего   100,00493 100 100

Пленку из примера 1 получали следующим образом. Ацесульфам К и сахарозу добавляли в воду и растворяли. Необязательно очищенная вода может быть предварительно нагрета до температуры между 40°С и 50°С. Кроме этого, необязательно может быть использован растворитель, содержащий воду и спирт. Предпочтительным спиртом для использования в перорально вводимых пленках является этанол. Полимер, смесь ингредиентов предварительно перемешивали, добавляли и смешивали. Добавляли смесь ингредиентов ароматизатор/краситель, а затем вводили ибупрофен. Полученную суспензию затем заливали на соответствующий субстрат и высушивали с получением тонкой отдельной пленки. Затем пленку разрезали с получением отдельных доз на пленке (или полоске), содержащих 50 мг ибупрофена.

Пример 2 77% активного компонента, 16% полимера   Компонент мг/пленка % по массе сухого вещества % по массе влажного вещества   Очищенная вода 0 0 49,7678 Ацесульфам К 0,1516 0,1465 0,0736 Сахароза 2,7788 2,6850 1,3487 Ацетаминофен 80,0000 77,2987 38,8288 Смесь полимеров Ксантановая камедь 0,0758 0,0732 0,0368 Камедь рожкового дерева 0,0758 0,0732 0,0368 Каррагинан 0,3874 0,3743 0,1880 Пуллулан 16,0000 15,4597 7,7658 Смесь краситель/ ароматизатор Глицерин 0,4211 0,4068 0,2044 Полисорбат 80 0,3217 0,3108 0,1561 Atmos 300 0,3217 0,3108 0,1561 Neobee 1053 0,6451 0,6233 0,3131 Мятный ароматизатор 2,2737 2,1969 1,1036 Зеленый №3 0,0421 0,0407 0,0204 Всего   103,49457 100 100

Быстрорастворимую тонкую пленку, содержащую 80 мг ацетаминофена, получали, используя способ, аналогичный тому, что описан выше в примере 1. При приготовлении композиции данного примера ацетаминофен может принимать форму неизмельченного ацетаминофена, измельченного ацетаминофена или предварительно формованных с маскированным вкусом частиц ацетаминофена (например, ацетаминофена, покрытого этилцеллюлозой, метилцеллюлозой, полиметакрилатами, поливиниловыми спиртами, пектином, поливинилпирролидоном, различными жирами и восками, длинноцепочечными жирными кислотами, такими как стеариновая кислота, или их смесями).

Пример 3 81% активного компонента, 16% полимера   Компонент мг/пленка % по массе сухого вещества % по массе влажного вещества   Очищенная вода 0 0 51,0190 Ацесульфам К 0,1516 0,1540 0,0754 Сахароза 2,7788 2,8228 1,3826 Ацетаминофен 80,0000 81,2662 39,8050 Смесь полимеров Ксантановая камедь 0,0758 0,0770 0,0377 Камедь рожкового дерева 0,0758 0,0770 0,0377 Каррагинан 0,3874 0,3935 0,1927 Пуллулан 8,4211 8,5543 4,1900 Смесь
краситель/
ароматизатор PVP 2,5263 2,5663 1,2570 Глицерин 0,4211 0,4277 0,2095 Полисорбат 80 0,3217 0,3268 0,1601 Atmos 300 0,3217 0,3268 0,1601 Neobee 1053 0,6451 0,6553 0,3210 Вишневый ароматизатор 2,2737 2,3097 1,1313   FD&C красный №40 0,0421 0,0428 0,0209 Всего   98,441937 100 100

Быстрорастворимую тонкую пленку, содержащую 80 мг ацетаминофена, получали, используя способ, аналогичный тому, что описан выше в примере 1.

Пример 4 52% активного компонента, 36% полимера   Компонент мг/пленка % по массе сухого вещества % по массе влажного вещества   Очищенная вода 0 0 68,3890 Ацесульфам К 0,3030 0,3163 0,1000 Сахароза 4,0909 4,2707 1,3500 Атенолол 50,0000 52,1970 16,5000 Смесь полимеров Ксантановая камедь 0,1515 0,1582 0,0500 Камедь рожкового дерева 0,1515 0,1582 0,0500 Каррагинан 0,7788 0,8130 0,2570 Пуллулан 33,1212 34,5766 10,9300 Смесь
краситель/
ароматизатор Глицерин 0,7576 0,7909 0,2500 Полисорбат 80 0,6364 0,6643 0,2100 Atmos 300 0,6364 0,6643 0,2100 Neobee 1053 1,3030 1,3603 0,4300 Цитрусовый ароматизатор 3,7879 3,95433 1,2500 FD&C желтый №6 0,0727 0,0759 0,0240 Всего   95,790909 100 100

Быстрорастворимую тонкую пленку, содержащую 50 мг атенолола, бета-блокатора, получали, используя способ, аналогичный тому, что описан выше в примере 1.

Пример 5 52% активного компонента, 36% полимера   Компонент мг/пленка % по массе сухого вещества % по массе влажного вещества   Очищенная вода 0 0 68,3890 Ацесульфам К 0,3030 0,3163 0,1000 Сахароза 3,6818 4,2707 1,3500 Фумарат железа 45,000 52,1970 16,5000 Смесь полимеров Ксантановая камедь 0,1364 0,1582 0,0500 Камедь рожкового дерева 0,1364 0,1582 0,0500 Каррагинан 0,7009 0,8130 0,2570 Пуллулан 29,8091 34,5766 10,9300 Смесь
краситель/
ароматизатор Глицерин 0,6818 0,7909 0,2500 Полисорбат 80 0,5727 0,6643 0,2100 Atmos 300 0,5727 0,6643 0,2100 Neobee 1053 1,1727 1,3603 0,4300 Мятный ароматизатор 3,4091 3,9543 1,2500 FD&C желтый №6 0,0655 0,0759 0,0240 Всего   86,211818 100 100

Быстрорастворимую тонкую пленку, содержащую 45 мг фумарата железа, получали, используя способ, аналогичный тому, что описан выше в примере 1.

Пример 6 81% активного компонента, 14% полимера   Компонент мг/пленка % по массе сухого вещества % по массе влажного вещества   Очищенная вода 0 0 46,0530 Ацесульфам К 0,1538 0,1248 0,0673 Сахароза 2,0769 1,6852 0,9091 Гуаифенезин 100,0000 81,1371 43,7710 Смесь полимеров Ксантановая камедь 0,0770 0,0625 0,0337 Камедь рожкового дерева 0,0770 0,0625 0,0337 Каррагинан 0,3955 0,3209 0,1731 HPMC 0,8225 0,6673 0,3600 Пуллулан 15,9930 12,9763 7,0003 Смесь
краситель/
ароматизатор Глицерин 0,3847 0,3122 0,1684 Полисорбат 80 0,3230 0,2621 0,1414 Atmos 300 0,3230 0,2621 0,1414 Neobee 1053 0,6616 0,5368 0,2896 Мятный ароматизатор 1,9232 1,5604 0,8418 Зеленый №3 0,0369 0,0300 0,0162 Всего   123,24818 100 100

Быстрорастворимую тонкую пленку, содержащую 100 мг гуаифенезина, отхаркивающего агента, получали, используя способ, аналогичный тому, что описан выше в примере 1.

Пример 7 77% активного компонента, 16% полимера   Компонент мг/пленка % по массе сухого вещества % по массе влажного вещества   Очищенная вода 0 0 49,7678 Ацесульфам К 0,1516 0,1465 0,0736 Сахароза 2,7788 2,6850 1,3487 Ацетаминофен 80,0000 77,2987 38,8288 Смесь полимеров Ксантановая камедь 0,0758 0,0732 0,0368 Камедь рожкового дерева 0,0758 0,0732 0,0368 Каррагинан 0,3874 0,3743 0,1880 Пуллулан 16,0000 15,4597 7,7658 Смесь краситель/
ароматизатор Глицерин 0,4211 0,4068 0,2044 Полисорбат 80 0,3217 0,3108 0,1561 Atmos 300 0,3217 0,3108 0,1561 Neobee 1053 0,6451 0,6233 0,3131 Мятный ароматизатор 2,2737 2,1969 1,1036 Зеленый №3 0,0421 0,0407 0,0204 Всего   103,49457 100 100

Быстрорастворимую тонкую пленку, содержащую 80 мг ацетаминофена, анальгетика, получали, используя способ, аналогичный тому, что описан выше в примере 1. В данном примере ацетаминофен предварительно эмульгировали с глицерином и полисорбатом 80 с небольшим количеством воды перед добавлением в конечную смесь. Целью предварительного смешивания являлось образование ассоциатов эмульгатор - активное соединение для лучших дисперсии и вкусовых качеств. Термин «ассоциат эмульгатор - активное соединение», использованный в настоящем документе, означает, что активный компонент частично или полностью покрыт или окружен молекулами эмульгатора.

Пример 8 50,8% активного компонента, 11,7% полимера   Компонент мг/пленка % по массе сухого вещества % по массе влажного вещества   Очищенная вода 0,0000 0,0000 51,0190 Ацесульфам К 0,1515 0,1539 0,0754 Сахароза 2,7788 2,6850 1,3487 62,5% ибупрофена с замаскированным
вкусом 80,0000 81,2662 39,8050 Смесь полимеров Ксантановая камедь 0,0758 0,0770 0,0377 Камедь рожкового дерева 0,0758 0,0770 0,0377 Каррагинан 0,3873 0,3934 0,1927 Пуллулан 8,4211 8,5543 4,1900 Поливинилпирролидон 2,5263 2,5663 1,2570 Смесь краситель/
ароматизатор Глицерин 0,4211 0,4277 0,2095 Полисорбат 80 0,3218 0,3269 0,1601 Atmos 300 0,3218 0,3269 0,1601 Neobee 1053 0,6451 0,6554 0,3210 Мятный ароматизатор 2,2737 2,3097 1,1313 Зеленый №3 0,0420 0,0427 0,0209 Всего   98,441904 100,0000 100,0000

Быстрорастворимую тонкую пленку, содержащую 80 мг ибупрофена с замаскированным вкусом, анальгетика, получали, используя способ, аналогичный тому, что описан выше в примере 1. Частицы, использовавшиеся в данном примере, покрывали жирами и восками при помощи формующего прядильного диска до изготовления пленки для обеспечения маскировки вкуса. Процесс покрытия (также относится к примеру 2) может быть любым традиционным процессом гранулирования или инкапсуляции. Примеры включают, но не ограничивают, гранулирование в псевдоожиженном слое, экструзию горячего расплава, инкапсулирование с помощью прядильного диска, инкапсулирование с разделением фаз.

Пример 9 49,8% активного компонента, 36% полимера   Компонент мг/пленка % по массе сухого вещества % по массе влажного вещества   Очищенная вода 0,0000 0,0000 59,1445 Ацесульфам К 0,1351 0,1224 0,0500 Сахароза 4,8649 4,4058 1,8000 Ибупрофен 50,0000 45,2815 18,5000 Частицы 50%-ного фенилэфрина HCl задержанного высвобождения 10,0000 9,0563 3,7000 Смесь полимеров Ксантановая камедь 0,0911 0,0825 0,0337 Камедь рожкового дерева 0,0911 0,0825 0,0337 Каррагинан 0,4678 0,4237 0,1731 Гидроксипропилметил-целлюлоза 5,4054 4,8953 2,0000 Пуллулан 33,7838 30,5956 12,5000 Смесь краситель/
ароматизатор Глицерин 0,6757 0,6119 0,2500 Полисорбат 80 0,3649 0,3304 0,1350 Atmos 300 0,3649 0,3304 0,1350 Neobee 1053 0,7297 0,6609 0,2700 Мятный ароматизатор 3,3784 3,0596 1,2500 Зеленый №3 0,0676 0,0612 0,0250 Всего   110,42027 100 100,0000

Быстрорастворимую тонкую пленку, содержащую 50 мг ибупрофена и 10 мг фенилэфрина HCl задержанного высвобождения (5 мг фенилэфрин HCl), получали с использованием способа, аналогичного тому, что описан выше в примере 1. Фенилэфрин покрывали комбинацией этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы с использованием гранулирования в псевдоожиженном слое, как описано в примере 8 с приданием свойств замедленного высвобождения. Как показано, пленка может содержать комбинацию активных ингредиентов, например, как показано в данном примере, ибупрофена и частиц фенилэфрина замедленного высвобождения, придавая конечной пленке свойства замедленного (или регулируемого) высвобождения.

Пример 10 49,8% активного компонента, 36% полимера   Компонент мг/пленка % по массе сухого вещества % по массе влажного вещества   Очищенная вода 0,0000 0,0000 59,1445 Ацесульфам К 0,1351 0,1224 0,0500 Сахароза 4,8649 4,4058 1,8000 Ибупрофен 50,0000 45,2815 18,5000 Частицы 50%-ного фенилэфрина HCl задержанного высвобождения 10,0000 9,0563 3,7000 Смесь полимеров Ксантановая камедь 0,0911 0,0825 0,0337 Камедь рожкового дерева 0,0911 0,0825 0,0337 Каррагинан 0,4678 0,4237 0,1731 Гидроксипропилметил-целлюлоза 5,4054 4,8953 2,0000 Пуллулан 33,7838 30,5956 12,5000 Смесь краситель/
ароматизатор Глицерин 0,6757 0,6119 0,2500 Полисорбат 80 0,3649 0,3304 0,1350 Atmos 300 0,3649 0,3304 0,1350 Neobee 1053 0,7297 0,6609 0,2700 Мятный ароматизатор 3,3784 3,0596 1,2500 Зеленый №3 0,0676 0,0612 0,0250 Всего   110,42027 100 100,0000

Быстрорастворимую тонкую пленку, содержащую 50 мг ибупрофена и 10 мг фенилэфрина HCl задержанного высвобождения (5 мг фенилэфрин HCl), получали с использованием способа, аналогичного тому, что описан выше в примере 1. Фенилэфрин покрывали комбинацией этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, как описано в примере 8, с приданием свойств регулируемого высвобождения. Как показано в данном примере и в примере 9, пленка является сама по себе быстрорастворимой, фармакологическое действие доставленного активного компонента может быть задержано или продлено и/или направлено на определенный участок пищеварительного тракта. Частицы могут быть покрыты полиметакрилатами с использованием обычного гранулятора с псевдоожиженным слоем и приданием способности покрытию распада в нижней части пищеварительного тракта, в которой pH выше 5.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно представляет собой быстрорастворимый или быстрораспадающийся препарат на основе пленки, содержащей большое количество (т.е., по меньшей мере, примерно 40%) активного(ых) вещества(в), и способам его получения. Изобретение представляет собой быстрорастворимую или быстрораспадающуюся сухую пленку для доставки активных веществ, включающую активное вещество, один водорастворимый полимер, выбранный из пуллулана, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и их смесей, и остальные дополнительные ингредиенты. Благодаря реализации назначения изобретения обеспечивается создание препаратов, подходящих для перорального применения, включающих большую долю активных веществ. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 10 пр.

1. Быстрорастворимая или быстрораспадающаяся сухая пленка для доставки активных веществ, включающая
активное вещество, составляющее, по меньшей мере, 60% от сухой пленки по массе и
от 12% до 18% от сухой пленки по массе, по меньшей мере, одного водорастворимого полимера, выбранного из пуллулана, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и их смесей,
остальное дополнительные ингредиенты,
где активное вещество является плохо растворимым в воде при комнатной температуре твердым веществом, выбранным из группы, состоящей из ацетаминофена, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, фенбупрофена, фенопроферта, флурбипрофена, индометацина, кетопрофена, напроксена, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей и где пленка представлена в виде однослойной пленки с массой от 86,211818 мг до 123,24818 и толщиной от 80 мкм до 180 мкм и дополнительно, где пленка является по существу свободной от модифицированного крахмала.

2. Пленка по п.1, где пленка является орально вводимой пленкой.

3. Пленка по п.2, где пленка подготовлена для растворения или диссоциации в ротовой полости в течение 1 мин.

4. Пленка по п.3, дополнительно содержащая ингредиент, выбранный из группы, состоящей из ароматизирующего средства, красителя и их смеси.

5. Пленка по п.1, где пленка адаптирована для наружного введения.

6. Пленка по п.1, где активный ингредиент представляет собой ацетоминофен.

7. Способ получения быстрорастворимой или быстрораспадающейся пленки, включающей высокую дозу активного вещества, где способ включает следующие стадии:
a) растворение в количестве воды или в количестве воды и спирта от 12% до 18% от сухой пленки по массе, по меньшей мере одного водорастворимого полимера, выбранного из группы, состоящей из пуллулана, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и их смеси с образованием раствора;
b) добавление дополнительных ингредиентов к раствору со стадии а);
c) добавление к раствору со стадии b) количества по меньшей одного активного агента, выбранного из группы, состоящей из ацетаминофена, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, фенбупрофена, фенопроферта, флурбипрофена, индометацина, кетопрофена, напроксена, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей составляющее, по меньшей мере, 60% от сухой пленки, когда она высушена, по массе, для образования суспензии;
d) отливка суспензии со стадии с) на несущий субстрат и
e) высушивание налитой суспензии с получением однослойной пленки, которая имеет массу от 86,211818 мг до 123,24818 и толщину от 80 мкм до 180 мкм является по существу свободной от модифицированного крахмала.

8. Способ по п.7, дополнительно включающий стадию добавления ароматизирующего ингредиента, красителя или обоих к по меньшей мере одному из количества воды стадии а), раствора стадии а) или суспензии стадии b).

9. Способ по п.7, дополнительно содержащий стадию разрезания высушенной пленки на размер, достаточный для того, чтобы вмещать желаемую дозу активного агента.

10. Способ по п.7, где пленка адаптирована для, по меньшей мере, одного из следующего: орального введения или наружного введения.