ПЕРСОНАЛИЗИРУЕМЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С НЕСКОЛЬКИМИ ПОЛОСТЯМИ Российский патент 2025 года по МПК A61K9/20 

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[001] Настоящее изобретение относится к персонализируемой лекарственной форме и способу получения персонализируемых лекарственных форм, в которых один или более активных ингредиентов, красителей, вкусоароматических добавок и/или добавок для ощущений наносят путем осаждения в полости на внешней поверхности лекарственной формы.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[002] Существует потребность в фармацевтических способах получения лекарственных форм, которые могут комбинировать высокодозированные активные ингредиенты с низкодозированными активными ингредиентами с использованием различных частей таблетки. Предыдущие способы часто являются громоздкими и дорогостоящими, поскольку они включают получение порошков в отдельных процессах, таких как независимые стадии гранулирования, которые впоследствии смешиваются. Предыдущие способы также были ограничены добавлением активного ингредиента в одну часть таблетки, например в дополнительную спрессованную часть, в многослойные таблетки или во внешнее покрытие. Это может ограничивать количество или разнообразие активных ингредиентов, которые можно комбинировать.

[003] В фармацевтической промышленности также существует потребность в более легком комбинировании ингредиентов, как активных, так и неактивных, в одну лекарственную форму. Порошковые смеси часто содержат несовместимые ингредиенты, в которых несколько активных веществ или активных и неактивных ингредиентов контактируют в лекарственной форме. Это может привести к нежелательному разложению активного ингредиента, особенно в условиях ускоренной стабильности.

[004] Одним из решений является аддитивная технология или 3D-печать, которую можно использовать для создания лекарственных форм, содержащих несколько активных ингредиентов, лекарственных форм с точными количествами активных ингредиентов и лекарственных форм, которые персонализированы для конкретного пациента. В работе Acosta-Velez, G.F. & Wu, В.М., 3D Pharming: Directing Printing of Personalized Pharmaceutical Tablets, Polymer Sciences 2016, 1:2 представлен обзор производства фармацевтических таблеток с помощью струйной 3D-печати и моделирования методом послойного наложения. В работе Trivedi, М. et al., Additive manufacturing of pharmaceuticals for precision medicine applications: В работе A review of the promises and perils in implementation, 23 Additive Manufacturing (2018), 319-28 представлен обзор различных процессов аддитивной технологии, доступных для использования в производстве фармацевтических лекарственных форм, и описывает существующие конструкции лекарственных форм, специфичные для аддитивной технологии, включая многослойные конструкции и конструкции «капсула в капсуле». В работе Wang, L., в The Pharmaceutical Journal (2013, July 3); Printing Medicines, a new era of dispensing and drug formulation представлен обзор 3D-печати для производства и персонализации в медицине. В работе Boehm et al., в Materials Today (2014, volume 17, issue 5); Inkjet Printing for Pharmaceutical Applications представлен обзор печати для миконазола на двухмерных и трехмерных структурах. В работе Sandler et al., в Journal of Pharmaceutical Sciences (2011, Volume 100, Issue 8); Inkjet Printing of Drug Substances and use of porous substrates-towards individualized dosing представлен обзор нанесения путем осаждения активных ингредиентов на бумажные основы. Статья Future pills will be personalized and 3D Printed, just for you, опубликованная в World Changing Ideas (1 февраля 2019 г.), описывает первое исследовательское испытание с использованием 3D-печатных таблеток для детей, чтобы в конечном итоге разработать индивидуальную дозировку лекарств в виде таблеток, которые легко принимать. Недавно компания FabRx Ltd., дочерняя компания Университетского колледжа Лондона (UCL), выпустила первый фармацевтический 3D-принтер M3DIMAKER™ для производства персонализированных лекарств. В работе Awad et al., в Drug Discovery Today (Volume 23, Number 8, August 2018), Reshaping drug development using 3D printing представлен обзор методов 3D-печати на различных этапах разработки лекарственных средств. В работе Trenfield et al., в International Journal of Pharmaceutics (vol. 548, 2018), 3D printed drug products: Non destructive dose verification using a rapid point and shoot approach описана спектроскопия для анализа лекарственных препаратов в рамках процесса 3D-печати. В работе Martinez et. al, в AAPS Pharm Tech (vol. 19, No. 8, 2018), Influence of Geometry on the Drug Release Profiles of Sterolithographic (SLA) 3D-Printed tablets оценивают влияние формы таблеток, напечатанных на 3D-принтере, на скорость высвобождения. В работе Awad et al., в the International Journal of Pharmaceutics, (vol. 548, 2018), 3D printed medicines: A new branch of digital healthcare рассматривают напечатанные на 3D-принтере лекарственные препараты как часть персонализированной медицины. Недостатки этих технологий печати включают стоимость и отсутствие масштабируемости и скорости.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[005] В настоящем изобретении предложена улучшенная лекарственная форма и способ нанесения путем осаждения активных и неактивных ингредиентов на такие лекарственные формы. В частности, в настоящем изобретении предложена персонализируемая лекарственная форма, содержащая основу, такую как сердцевина таблетки, которая имеет две или более разных отдельных полостей на противоположных сторонах своей внешней поверхности. В настоящем изобретении предложена персонализируемая лекарственная форма, содержащая основу, такую как сердцевина таблетки, которая имеет две или более разных отдельных полостей на одной стороне и выравнивающий элемент на противоположной стороне. Настоящее изобретение также может включать элемент идентификации в дополнение к выравнивающему элементу. Применение такой улучшенной лекарственной формы обеспечивает преимущество, включающее улучшенную скорость изготовления и способность быстро производить лекарственные формы с различными комбинациями активных и неактивных ингредиентов.

[006] В настоящем изобретении также предложен способ получения такой персонализируемой лекарственной формы, в которой один или более активных ингредиентов и неактивных ингредиентов, таких как красители, вкусоароматические добавки и/или добавки для ощущений, наносят путем осаждения в по меньшей мере одну из полостей. Настоящее изобретение обеспечивает аналогичные преимущества в виде смешанных или гранулированных активных ингредиентов, при этом обеспечивая возможность изменения и отделения активных ингредиентов друг от друга, а также активных ингредиентов от неактивных ингредиентов.

[007] Настоящее изобретение позволяет наносить путем осаждения активные или неактивные ингредиенты в две или более полости в нескольких областях таблетки. Применение способа нанесения путем осаждения ингредиентов в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает преимущества, в частности, возможность добавления активных веществ, красителей, вкусоароматических добавок, добавок для ощущений и текстур; разделение несовместимых активных и неактивных ингредиентов; обеспечение персонализации лекарственных форм; обеспечение восприятия скорости; разрешение маскировки вкуса; и обеспечение визуального распознавания для облегчения выбора продукта.

[008] Композиции, которые наносят путем осаждения в отдельные полости, могут иметь разную скорость высвобождения, при этом одна полость высвобождает ингредиент в полость рта для буккального всасывания, а другая полость высвобождает в часть желудочно-кишечного тракта, будь то желудок, двенадцатиперстная кишка, тонкая кишка или толстая кишка. Высвобождение в желудочно-кишечном тракте может быть достигнуто посредством добавления энтеросолюбильного полимера или набухающего полимера в композицию для осаждения.

[009] Изобретение также позволяет осуществлять множество осаждений и/или наслаивать осаждения вещества в полости. Лекарственная форма может иметь несколько осаждений в одной полости, а множество осаждений могут иметь разные скорости высвобождения. Первое осаждение вещества может высвобождаться в части желудочно-кишечного тракта, а второе осаждение может высвобождаться в полости рта.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0010] Описанные в настоящем документе графические материалы приводятся исключительно в целях иллюстрации выбранных примеров и не подразумевают ограничение объема настоящего описания.

[0011] На Фиг. 1 представлен вид сверху варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0012] На Фиг. 2 представлен вид сбоку варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0013] На Фиг. 3 представлен вид с торца варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0014] На Фиг. 4 представлен вид сбоку варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0015] На Фиг. 5 представлен вид в поперечном сечении участка, изображенного на Фиг. 4.

[0016] На Фиг. 6 представлен схематический обзор способа получения лекарственных форм в соответствии с настоящим изобретением.

[0017] На Фиг. 7 представлен вариант осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0018] На Фиг. 8 представлен вид сверху варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0019] На Фиг. 9 представлен вид снизу варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0020] На Фиг. 10 представлен вид с торца варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0021] На Фиг. 11 представлен вид с торца варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0022] На Фиг. 12 представлен вид сбоку варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0023] На Фиг. 13 представлен вид сбоку варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0024] На Фиг. 14 представлен вариант осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0025] На Фиг. 15 представлен вид сверху варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0026] На Фиг. 16 представлен вид снизу варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0027] На Фиг. 17 представлен вид с торца варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0028] На Фиг. 18 представлен вид с торца варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0029] На Фиг. 19 представлен вид сбоку варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0030] На Фиг. 20 представлен вид сбоку варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0031] На Фиг. 21 представлен вариант осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0032] На Фиг. 22 представлен вид сверху варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0033] На Фиг. 23 представлен вид снизу варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0034] На Фиг. 24 представлен вид с торца варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0035] На Фиг. 25 представлен вид с торца варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0036] На Фиг. 26 представлен вид сбоку варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0037] На Фиг. 27 представлен вид сбоку варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на противоположных сторонах ее внешней поверхности.

[0038] На Фиг. 28 представлен вариант осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом на противоположной стороне.

[0039] На Фиг. 29 представлен вид сверху варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом на противоположной стороне.

[0040] На Фиг. 30 представлен вид снизу варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом на противоположной стороне.

[0041] На Фиг. 31 показан вид с торца варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом на противоположной стороне.

[0042] На Фиг. 32 представлен вид с торца варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом на противоположной стороне.

[0043] На Фиг. 33 представлен вид сбоку варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом на противоположной стороне.

[0044] На Фиг. 34 представлен вид сбоку варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом на противоположной стороне.

[0045] На Фиг. 35 представлен вариант осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом на противоположной стороне.

[0046] На Фиг. 36 представлен вид сверху варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом на противоположной стороне.

[0047] На Фиг. 37 представлен вид снизу варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом на противоположной стороне.

[0048] На Фиг. 38 показан вид с торца варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом на противоположной стороне.

[0049] На Фиг. 39 представлен вид с торца варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом на противоположной стороне.

[0050] На Фиг. 40 представлен вид сбоку варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом на противоположной стороне.

[0051] На Фиг. 41 представлен вид сбоку варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом на противоположной стороне.

[0052] На Фиг. 42-50 представлен вид снизу варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом на противоположной стороне.

[0053] На Фиг. 51 представлен вариант осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом и элементом идентификации на противоположной стороне.

[0054] На Фиг. 52 представлен вид сверху варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом и элементом идентификации на противоположной стороне.

[0055] На Фиг. 53 представлен вид снизу варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом и элементом идентификации на противоположной стороне.

[0056] На Фиг. 54 показан вид с торца варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом и элементом идентификации на противоположной стороне.

[0057] На Фиг. 55 представлен вид с торца варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом и элементом идентификации на противоположной стороне.

[0058] На Фиг. 56 представлен вид сбоку варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом и элементом идентификации на противоположной стороне.

[0059] На Фиг. 57 представлен вид сбоку варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом и элементом идентификации на противоположной стороне.

[0060] На Фиг. 58 представлен вариант осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом и элементом идентификации на противоположной стороне.

[0061] На Фиг. 59 представлен вид сверху варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом и элементом идентификации на противоположной стороне.

[0062] На Фиг. 60 представлен вид снизу варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом и элементом идентификации на противоположной стороне.

[0063] На Фиг. 61 показан вид с торца варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом и элементом идентификации на противоположной стороне.

[0064] На Фиг. 62 представлен вид с торца варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом и элементом идентификации на противоположной стороне.

[0065] На Фиг. 63 представлен вид сбоку варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом и элементом идентификации на противоположной стороне.

[0066] На Фиг. 64 представлен вид сбоку варианта осуществления лекарственной формы с различными отдельными полостями на одной стороне и выравнивающим элементом и элементом идентификации на противоположной стороне.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0067] Используемый в настоящем документе термин «лекарственная форма» относится к любой твердой композиции, выполненной с возможностью содержания конкретного заранее определенного количества (дозы) определенного ингредиента, например активного ингредиента, как определено ниже. Приемлемые лекарственные формы могут представлять собой фармацевтические системы доставки лекарственных средств, включая системы для перорального, буккального, ректального введения, местного нанесения или доставки через слизистую оболочку или подкожные имплантаты или иные имплантируемые системы доставки лекарственных средств; или композиции для доставки минеральных веществ, витаминов и других нутрицевтиков, средства для ухода за полостью рта, ароматизаторы и т.п. Лекарственная форма может представлять собой перорально вводимую систему для доставки фармацевтически активного ингредиента в желудочно-кишечный тракт человека. Лекарственная форма может также представлять собой перорально вводимую систему «плацебо», содержащую фармацевтически неактивные ингредиенты, и лекарственная форма выполнена таким образом, что имеет внешний вид, аналогичный конкретной фармацевтически активной лекарственной форме, чтобы ее можно было использовать для целей контроля в клинических исследованиях, например для испытания безопасности и эффективности конкретного фармацевтически активного ингредиента.

Определение таблетки, сердцевины и полости

[0068] Используемый в настоящем документе термин «таблетка» относится к твердой форме, полученной путем прессования порошков на таблеточном прессе, как хорошо известно в области фармацевтики. Таблетки могут быть изготовлены в различных формах, включая круглую или удлиненную, например плоские овальные или цилиндрические формы. Таблетки также могут иметь сужающийся конец и/или конец с насечкой для обеспечения постоянной физической ориентации таблетки во время изготовления.

[0069] Сердцевина (или основа) может представлять собой любую твердую форму. Сердцевина может быть получена любым подходящим способом. Например, сердцевина может представлять собой спрессованную лекарственную форму или может быть отлитой. Используемый в настоящем документе термин «основа» относится к поверхности или подложке, на которой находится или действует другое вещество, и «сердцевина» относится к материалу, который по меньшей мере частично контактирует с участком другого материала или окружен другим материалом. Для целей настоящего изобретения термины могут использоваться взаимозаменяемо, т.е. термин «сердцевина» также может использоваться для обозначения «основы». Предпочтительно сердцевина содержит твердое вещество, например, сердцевина может представлять собой сжатую или формованную таблетку, твердую или мягкую капсулу, суппозиторий или кондитерскую форму, такую как леденец, нуга, карамель, помадка или композиция на жировой основе.

[0070] Сердцевина может иметь одну или более основных поверхностей. Сердцевина может иметь различные формы. Например, сердцевина может иметь форму усеченного конуса. В других примерах сердцевина может быть выполнена в виде многогранника, такого как куб, пирамида, призма и т.п., или может иметь геометрию трехмерной фигуры с неплоскими поверхностями, такой как конус, цилиндр или т.п. Иллюстративные формы сердцевины, которые могут быть использованы, включают формы таблетки, образованные формой инструмента прессовки, описанные в работе «The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual» (Elizabeth Carbide Die Co., Inc., p.7 (McKeesport, Pa.) (включена в настоящий документ путем ссылки) и указанные ниже (форма таблетки обратна соответствующей форме инструмента сжатия):

Неглубокая вогнутая

Стандартная вогнутая

Глубокая вогнутая

Сверхглубокая вогнутая

Модифицированная шаровая вогнутая

Стандартная вогнутая рассеченная

Стандартная вогнутая дважды рассеченная

Стандартная вогнутая рассеченная европейская

Стандартная вогнутая частично рассеченная

Двойной радиус

Скошенная и вогнутая

Плоская ровная

Плоская грань, скошенный край (F.F.B.E.)

F.F.B.E. рассеченная

F.F.B.E. дважды рассеченная

Эллипсовидная

Овальная

Капсула

Прямоугольная

Пятиугольная

Восьмиугольная

Ромбовидная

Стреловидная

Пулевидная

Бочковидная

Полукруглая

Щитовидная

Сердцевидная

Миндалевидная

Параллелограмм

Трапециевидная

Фиг. 8 / Штанговидная

Бабочка

Неравносторонний треугольник.

[0071] Сердцевину можно прессовать из смеси подходящих активных ингредиентов и вспомогательных веществ, которые могут быть либо натурального цвета, включая белый, или могут быть традиционно окрашены по желанию для получения сердцевины любого желаемого цвета.

[0072] В настоящем документе термин «полость» относится к выемке на поверхности или верхней стороне основы или сердцевины, выполненной с возможностью приема осажденной порции. Осажденная порция может содержать или не содержать активный ингредиент.

[0073] Сердцевина по настоящему изобретению может содержать множество полостей на множестве поверхностей таблетки, включая противоположные поверхности таблетки. Как показано на Фиг. 1-3, полости 2 присутствуют на противоположных поверхностях таблетки 1.

[0074] Сердцевина может иметь любое количество и размер полостей на одной или обеих поверхностях таблетки. Сердцевина может иметь до 12 полостей на таблетке, включая от около 2 до около 6 полостей на одной поверхности таблетки и от около 2 до около 6 полостей на второй поверхности таблетки, включая 6 полостей на одной поверхности таблетки и 6 полостей на второй поверхности таблетки, 5 полостей на одной поверхности таблетки и 5 полостей на второй поверхности таблетки, 4 полости на одной поверхности таблетки и 4 полости на второй поверхности таблетки, 3 полости на одной поверхности таблетки и 3 полости на второй поверхности таблетки и 2 полости на одной поверхности таблетки и 2 полости на второй поверхности таблетки. Сердцевина также может иметь до 8 полостей на таблетке, включая от около 2 до около 4 полостей на одной поверхности таблетки и от около 2 до около 4 полостей на второй поверхности таблетки. Сердцевина также может иметь до 6 полостей на таблетке, включая 2 полости на одной поверхности таблетки, 3 полости на одной поверхности таблетки, 4 полости на одной поверхности таблетки, 5 полостей на одной поверхности таблетки и 6 полостей на одной поверхности таблетки. Как показано на Фиг. 1-5, сердцевина может иметь 4 полости на одной поверхности таблетки и 4 полости на противоположной поверхности таблетки. Как показано на Фиг. 7-13, сердцевина может иметь 2 полости на одной поверхности таблетки и 2 полости на противоположной поверхности таблетки. Как показано на Фиг. 14-20, сердцевина может иметь 3 полости на одной поверхности таблетки и 3 полости на противоположной поверхности таблетки. Как показано на Фиг. 21-27, сердцевина может иметь 6 полостей на одной поверхности таблетки и 6 полостей на противоположной поверхности таблетки. Как показано на Фиг. 29-64, сердцевина может иметь полости только на одной поверхности таблетки.

[0075] Полости на сердцевине могут быть расположены таким образом, чтобы они находились в одной и той же ориентации или форме таблетки. Если сердцевина представляет собой удлиненную форму таблетки, полости также могут быть удлиненными.

[0076] Полости на сердцевине могут быть физически разделены участком поверхности сердцевины с участком поверхности между каждой полостью по меньшей мере 1 мм или по меньшей мере 2 мм.

[0077] Термин «осаждение» и «осажденная часть» относится к размещению и/или дозированию текучего материала и указанной порции в полость лекарственной формы из хранилища указанного текучего материала.

[0078] Как показано на Фиг. 4 и 5, полости могут иметь такую форму, чтобы их контуры повторяли контуры поверхности лекарственной формы. На Фиг. 5 показано поперечное сечение В-В 4 на Фиг. 4. В данном случае контурные полости позволяют распределять текучий материал равномерно по полости в зависимости от площади и равномерно внутри полости в зависимости от глубины во время нанесения.

Выравнивающий элемент и элемент идентификации

[0079] Используемый в настоящем документе термин «выравнивающий элемент» относится к элементу, который предназначен для ориентации таблетки в процессе производства. Выравнивающие элементы включают выемку на поверхности или стороне основы или сердцевины, выступ на поверхности или стороне основы или сердцевины, а также символ, маркер или другую визуальную метку, напечатанную на поверхности или стороне основы или сердцевины. Выравнивающие элементы также включают сужающийся конец и/или конец с насечкой лекарственной формы.

[0080] Выравнивающий элемент может иметь любую форму, которая обеспечивает постоянную посадку или ориентацию таблетки в процессе изготовления. Выравнивающий элемент может представлять собой треугольник, прямоугольник, удлиненный ромб, трапецию или звезду. На Фиг. 37 и 42 50 представлены примеры выравнивающих элементов. Выравнивающий элемент может быть расположен в центре поверхности таблетки, как показано на Фиг. 37, 43, 45, 47 и 49. Выравнивающий элемент может быть расположен вне центра на поверхности таблетки, как показано на Фиг. 42, 44, 46, 48 и 50. Выравнивающий элемент может быть расположен на краю поверхности таблетки или рядом с ним.

[0081] Выравнивающий элемент может представлять собой выемку или полый участок поверхности таблетки, выполненные с возможностью приема или размещения в соответствующей форме. На Фиг. 33-34 и 56-57 представлены примеры выравнивающего элемента в форме выемки. Выравнивающий элемент может представлять собой выступ или выступающий участок поверхности таблетки, выполненный с возможностью вставки в соответствующую выемку или полость. На Фиг. 38-41 и 61-64 представлены примеры выступающего выравнивающего элемента.

[0082] Выравнивающий элемент может представлять собой символ, метку или маркер, штампованный или напечатанный на поверхности или стороне основы или сердцевины. Символ, метка или маркер могут содержать краску, краситель, металл или другие химические вещества, которые могут быть идентифицированы с помощью видеосистемы, визуальной или спектроскопической системы. Такие видеосистемы, визуальные или спектроскопические системы могут отслеживать символ, метку или маркер для обеспечения правильной физической ориентации лекарственной формы для нанесения вещества путем осаждения.

[0083] Выравнивающий элемент может обеспечивать лучшую четкость, точность и скорость при осаждении ингредиентов в полости.

[0084] Используемый в настоящем документе термин «элемент идентификации» относится к любой маркировке, буквам или номерам или их комбинациям, которые предоставляют потребителю информацию о лекарственной форме. Такая информация может включать активный ингредиент, количество активного ингредиента, производителя и/или фирменное название. На Фиг. 53 и 60 представлены примеры элементов идентификации.

Ингредиенты сердцевины

[0085] Сердцевина может содержать разрыхлитель и/или суперразрыхлитель. Подходящие разрыхлители для изготовления сердцевины или ее части путем сжатия включают, например, натрия крахмал гликолят, структурированный поливинилпирролидон, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, крахмалы, микрокристаллическую целлюлозу и т.п. Суперразрыхлитель может присутствовать в процентном соотношении к массе сердцевины от около 0,05 процента до около 10 процентов.

[0086] Дозированная форма настоящего изобретения предпочтительно содержит один или более активных ингредиентов. Подходящие активные ингредиенты в широком смысле включают, например, фармацевтические вещества, минеральные вещества, витамины и другие питательные вещества, средства для ухода за полостью рта, ароматизаторы и их смеси. Подходящие фармацевтические вещества включают анальгетики, противовоспалительные агенты, противоартритные средства, анестетики, антигистаминные средства, средства против курения, противокашлевые препараты, антибиотики, антиинфекционные агенты, противовирусные средства, антикоагулянты, антидепрессанты, противодиабетические средства, противорвотные средства, антифлатуленты, противогрибковые средства, спазмолитики, подавители аппетита, бронходилататоры, сердечно-сосудистые средства, агенты с действием на центральную нервную систему, стимуляторы центральной нервной системы, противозастойные средства, оральные контрацептивы, диуретики, отхаркивающие средства, агенты с действием на желудочно-кишечный тракт, препараты от мигрени, средства против укачивания, муколитики, миорелаксанты, противораковые агенты, препараты от остеопороза, полидиметилсилоксаны, респираторные средства, снотворные, средства с действием на мочевыводящие пути и их смеси.

[0087] Подходящие ароматизаторы включают ментол, мятные ароматизаторы, ароматизаторы мяты перечной, фруктовые ароматизаторы, шоколад, ваниль, ароматизаторы со вкусом жевательной резинки, кофейные ароматизаторы, ароматизаторы со вкусом ликера и их комбинации и т.п.

[0088] Примеры приемлемых желудочно-кишечных агентов включают антациды, такие как карбонат кальция, гидроксид магния, оксид магния, карбонат магния, гидроксид алюминия, бикарбонат натрия, дигидроксиалюмокарбонат натрия; стимулирующие слабительные средства, такие как бисакодил, крушина, дантрон, сенна, фенолфталеин, алоэ, касторовое масло, рицинолевая кислота и дегидрохолевая кислота и их смеси; антагонисты Н2-рецепторов, такие как фамотидин, ранитидин, циметидин, низатидин; ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол или лансопразол; желудочно-кишечные цитопротекторы, такие как сукрафлат и мизопростол; средства, оказывающие стимулирующее действие на моторику желудочно-кишечного тракта, такие как прукалоприд, антибиотики, активные в отношении Н. pylori, такие как кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин и метронидазол; противодиарейные средства, такие как дифеноксилат, лоперамид и рацекадотрил; гликопирролат; противорвотные средства, такие как ондансетрон, анальгетики, такие как мезаламин.

[0089] По меньшей мере один активный ингредиент может быть выбран из бисакодила, фамотидина, ранитидина, циметидина, прукалоприда, дифеноксилата, лоперамида, лактазы, мезаламина, висмута, антацидов и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров и их смесей.

[0090] По меньшей мере один активный ингредиент может быть выбран из анальгетиков, противовоспалительных агентов и жаропонижающих средств, например нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС), включая а) производные пропионовой кислоты, например ибупрофен, напроксен, кетопрофен и т.п.; b) производные уксусной кислоты, например индометацин, диклофенак, сулиндак, толметин ит.п.; с) производные фенаминовой кислоты, например мефенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота, флуфенаминовая кислота и т.п.; d) производные бифенилкарбодиловой кислоты, например дифлунизал, флуфенизал и т.п.; е) оксикамы, например пироксикам, судоксикам, изоксикам, мелоксикам и т.п.; f) НПВС, селективные к циклооксигеназе-2 (СОХ-2); и g) фармацевтически приемлемые соли вышеперечисленных средств.

[0091] Активный ингредиент или ингредиенты присутствуют в лекарственной форме в терапевтически эффективном количестве, что представляет собой количество, которое вызывает желаемый терапевтический эффект при пероральном применении и может быть легко определено специалистом. При определении таких количеств следует учитывать конкретный вводимый активный ингредиент, характеристики биодоступности активного ингредиента, режим дозирования, возраст и вес пациента, а также другие факторы, известные в данной области техники. Как правило, лекарственная форма содержит по меньшей мере около 1% масс, предпочтительно лекарственная форма содержит по меньшей мере около 5% масс, например около 20% масс, одного или более активных ингредиентов. Сердцевина может содержать в общей сложности по меньшей мере около 25% масс, (в расчете на массу сердцевины) одного или более активных ингредиентов.

[0092] Активный ингредиент или ингредиенты могут присутствовать в лекарственной форме в любом виде. Например, один или более ингредиентов могут быть диспергированы на молекулярном уровне, например быть расплавленными или растворенными, внутри лекарственной формы, или могут быть в форме частиц, которые, в свою очередь, могут быть покрыты или не покрыты оболочкой. Если активный ингредиент находится в форме частиц, то средний размер частиц (покрытых или непокрытых) обычно составляет около 1-2000 микрон. Такие частицы могут представлять собой кристаллы, имеющие средний размер частиц около 1300 микрон. Частицы также могут представлять собой гранулы или пеллеты, имеющие средний размер частиц около 50-2000 мкм, предпочтительно около 50-1000 мкм, наиболее предпочтительно около 100-800 мкм.

[0093] Характеристики растворения по меньшей мере одного активного ингредиента могут соответствовать «профилю с немедленным высвобождением». В настоящем документе профиль с немедленным высвобождением представляет собой профиль, в котором активный ингредиент растворяется без существенной отсрочки или задержки из-за лекарственной формы. Это можно противопоставить растворению с модифицированным высвобождением, например, в лекарственных формах с отсроченным или контролируемым высвобождением, известных в данной области техники. Скорость растворения немедленно высвобождаемого из лекарственной формы активного ингредиента по данному изобретению может быть в пределах около 20% от скорости растворения активного ингредиента из чистого кристаллического порошка указанного активного ингредиента, например, время для 50%, 75%, 80% или 90% растворения активного ингредиента из лекарственной формы не более чем на 20% больше, чем соответствующее время для 50%, 75%, 80% или 90% растворения активного ингредиента из чистого кристаллического порошка указанного активного ингредиента. Растворение немедленно высвобождаемого активного ингредиента из лекарственной формы также может соответствовать техническим условиям Фармакопеи США (USP) для немедленного высвобождения для таблеток, желатиновых капсул или капсул, содержащих активный ингредиент. Например, для таблеток, содержащих ацетаминофен, в USP 24 указывается, что в фосфатном буфере с рН 5,8 при использовании аппарата 2 USP (лопасти) при 50 об/мин по меньшей мере 80% ацетаминофена, содержащегося в лекарственной форме, высвобождается из нее в течение 30 минут после приема; а для капсул, содержащих ацетаминофен и фосфат кодеина, в USP 24 указано, что по меньшей мере 75% ацетаминофена, содержащегося в лекарственной форме, растворяется в течение 30 минут в 900 мл 0,1 н. соляной кислоты с использованием аппарата 2 USP (лопасти) при 50 об/мин; а для таблеток, содержащих ибупрофен, в USP 24 указано, что в фосфатном буфере с рН 7,2 при использовании аппарата 2 USP (лопасти) при 50 об/мин по меньшей мере 80% ибупрофена, содержащегося в лекарственной форме, высвобождается из нее в течение 60 минут. См. USP 24, 2000 Version, 19-20 и 856 (1999). Активным ингредиентом с немедленным высвобождением может быть ацетаминофен, и при тестировании в воде с температурой 37°С с использованием аппарата II USP (лопасти) при 50 об/мин по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 85%, ацетаминофена, содержащегося в лекарственной форме, высвобождается из нее в течение 30 минут.

[0094] Время высвобождения по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 85%, по меньшей мере одного активного ингредиента, содержащегося в лекарственной форме, может составлять не более примерно 50%, например не более примерно 40% времени, определяемого методом растворения для немедленного высвобождения, указанным в Заявке на новые лекарственные средства США для этого конкретного активного ингредиента.

[0095] Если активным ингредиентом с немедленным высвобождением является ацетаминофен, при тестировании в воде с температурой 37°C с использованием аппарата II USP (лопасти) при 50 об/мин по меньшей мере 80% ацетаминофена, содержащегося в лекарственной форме, высвобождается из нее в течение примерно 6 минут, например в течение примерно 5 минут или в течение примерно 3 минут.

[0096] Таблетку и осажденные порции можно наблюдать с использованием теста распада USP, как описано в USP 34- NF29, раздел 701. Положения таблетки и покрытия также можно наблюдать путем помещения таблетки в воду при 37°С без перемешивания.

[0097] Распад таблетки без перемешивания можно наблюдать менее чем за около 30 секунд, например менее чем за около 15 секунд, например менее чем за около 10 секунд, например менее чем за около 5 секунд.

[0098] По меньшей мере один активный ингредиент может быть выбран из НПВС на основе производного пропионовой кислоты, которое является фармацевтически приемлемым анальгетиком / нестероидным противовоспалительным препаратом, имеющим свободный -СН(СН₃)СООН или -СН₂СН₂СООН или фармацевтически приемлемую солевую группу, например -CH(CH₃)COO-Na+ или CH₂CH₂COO-Na+, которые обычно прикреплены непосредственно или посредством карбонильной функциональной группы к кольцевой системе, предпочтительно ароматической кольцевой системе.

[0099] Примеры пригодных производных пропионовой кислоты включают ибупрофен, напроксен, беноксапрофен, напроксен натрия, фенбуфен, флурбипрофен, фенопрофен, фенбупрофен, кетопрофен, индопрофен, пирпрофен, карпофен, оксапрофен, пранопрофен, микропрофен, тиоксапрофен, супрофен, алминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен, буклоксовую кислоту и их фармацевтически приемлемые соли, производные и комбинации. В одном варианте осуществления изобретения производное пропионовой кислоты выбрано из ибупрофена, кетопрофена, флубипрофена и их фармацевтически приемлемых солей и комбинаций. В другом варианте осуществления производное пропионовой кислоты представляет собой ибупрофен, 2-(4-изобутилфенил)пропионовую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль, такую как аргининовая, лизиновая или гистидиновая соль ибупрофена. Другие фармацевтически приемлемые соли ибупрофена описаны в патентах США №№4,279,926, 4,873,231, 5,424,075 и 5,510,385, содержание которых включено посредством ссылки.

[00100] По меньшей мере один активный ингредиент может представлять собой анальгетик, выбранный из ацетаминофена, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, напроксена, кетопрофена, флурбипрофена, диклофенака, циклобензаприна, мелоксикама, рофекоксиба, целекоксиба, метамизола натрия (дипирона), кофеина и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров и смесей.

[00101] По меньшей мере один активный ингредиент может быть выбран из фенилэфрина, псевдоэфедрина, фенилпропаноламина, хлорфенирамина, карбиноксамина, доксиламина, декстрометорфана, дифенгидрамина, астемизола, терфенадина, фексофенадина, лоратадина, дезлоратадина, цетиризина, ацетилцистеина, гвайфенезина, карбоцистеина, амброксола, бромгексина и их смесей, фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров и их смесей.

[00102] По меньшей мере один активный ингредиент может представлять собой НПВС и/или ацетаминофен и их фармацевтически приемлемые соли.

[00103] Сердцевина может быть покрыта покрытием, которое может представлять собой любое количество приемлемых с точки зрения медицины покрытий. Покрытие может быть добавлено до или после осаждения порций в полости. Использование покрытий хорошо известно в данной области техники и описано, например, в патенте США №5,234,099, который включен в настоящий документ путем ссылки. В качестве покрытия в соответствии с настоящим изобретением можно использовать любую композицию, подходящую для пленочного покрытия таблетки. Примеры подходящих покрытий описаны в патентах США№№4,683,256, 4,543,370, 4,643,894, 4,828,841, 4,725,441, 4,802,924, 5,630,871 и 6,274,162, которые полностью включены в настоящий документ посредством ссылки. Подходящие композиции для использования в качестве покрытий включают композиции, производимые компанией Colorcon, подразделением Berwind Pharmaceutical Services, Inc., 415 Moyer Blvd., West Point, PA 19486, под торговой маркой OPADRY^® (сухой концентрат, содержащий пленкообразующий полимер и необязательно пластификатор, краситель и другие полезные вспомогательные вещества). Дополнительные подходящие покрытия включают один или более из следующих ингредиентов: простые эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза; полиуглеводы, такие как ксантановая камедь, крахмал и мальтодекстрин; пластификаторы, включая, например, глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, дибутилсебацинат, триэтилцитрат, растительные масла, такие как касторовое масло, поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат-80, лаурилсульфат натрия и диоктилсульфосукцинат натрия; полиуглеводы, пигменты, замутняющие агенты.

[00104] Предпочтительные покрытия включают водорастворимые полимеры, выбранные из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, полиметакрилатов, поливинилового спирта, сополимеров поливинилового спирта и полиэтиленгликоля и их смесей.

[00105] Средняя толщина покрытия предпочтительно находится в диапазоне от около 1 до около 150 мкм, или от около 50 до около 90 мкм, или от около 10 до около 90 мкм, или от около 20 до около 80 мкм, или от около 30 до около 70 мкм.

[00106] Покрытие может содержать от около 10 процентов до около 50 процентов, например от около 15 процентов до около 20 процентов, НРМС. Высушенное покрытие обычно присутствует в количестве, в расчете на массу сухого вещества сердцевины, от около 0 процента до около 5 процентов, или от около 1 процента до около 4 процентов, или от около 2 процентов до около 3 процентов, или от около 1 до около 2 процентов. Композиция покрытия необязательно подкрашена или окрашена красителями, такими как пигменты, красящие вещества и их смеси.

[00107] Слой покрытия можно нанести на всю внешнюю поверхность сердцевины до нанесения осажденной порции. Покрытие можно наносить в виде прозрачного покрытия, так что сердцевина может быть видна. Выбор обусловлен предпочтением производителя и экономической составляющей продукта. Доступный в продаже пигмент может быть включен в состав композиции покрытия в достаточных количествах для обеспечения непрозрачной пленки, имеющей визуально различимый цвет относительно сердцевины. Покрытие может быть добавлено после добавления осажденной порции в таблетку.

Осажденная порция

[00108] Таблетка по настоящему изобретению может содержать от около одной до около четырех полостей на одной или обеих основных поверхностях. Полости могут содержать осажденную порцию. Полость может быть выполнена с возможностью приема осажденного вещества в объеме до около 50 мг (или 0,05 мл раствора) или до около 10 мг (или 0,01 мл раствора).

[00109] В настоящем изобретении активный ингредиент сначала вводят в текучую форму или текучий материал, так что он может быть осажден (в виде осажденной порции) в полость (полости) таблетки. Текучая форма может представлять собой раствор, эмульсию, гель, суспензию, расплавленный раствор, расплавленную суспензию или полутвердое вещество. Затем текучая форма затвердевает посредством охлаждения, сушки или комбинации того и другого, превращаясь в конечную осажденную порцию.

[00110] Осажденная порция по настоящему изобретению может содержать по меньшей мере один полимер. Кроме того, осажденная порция может содержать поверхностно-активное вещество. Подходящие поверхностно-активные вещества могут включать неионные поверхностно-активные вещества, такие как сложные эфиры сорбитана, полисорбаты или полоксамеры.

[00111] Таблетка, содержащая осажденные порции по настоящему изобретению, предлагает наблюдаемые средства дифференцировки. Термин «наблюдаемый» (и его формы, такие как «наблюдаемым образом», «наблюдающий» и т.д.) подразумевает его общепринятое значение, т.е. воспринимаемый (или «воспринимаемым образом», «воспринимающий» и т.д. в зависимости от ситуации) с использованием любого одного или более из пяти человеческих чувств, например зрения, слуха, осязания, вкуса и обоняния. Таблетка, содержащая осажденные порции, описанные в настоящем документе, может использовать взаимодействие с одним или более из пяти чувств и, в частности, может использовать визуальное, звуковое и тактильное взаимодействие или их комбинации. Предпочтительно таблетка, содержащая осажденные порции, использует визуальное взаимодействие.

[00112] Осажденные порции по настоящему изобретению могут содержать по меньшей мере один активный ингредиент. Осажденная порция может содержать два или более активных ингредиентов. Осажденная порция может содержать неактивный ингредиент, такой как подсластитель, ароматизатор, краситель или добавка для ощущения, который отделен и отличается от подсластителя, ароматизатора, красителя или добавки для ощущения в другой осажденной порции на поверхности таблетки. Осажденная порция может по существу не содержать фармацевтического активного ингредиента и содержать неактивный ингредиент, такой как краситель и/или подсластитель, ароматизатор, добавка для ощущения или их смесь.

[00113] Одним из показателей текучей формы до осаждения является вязкость. Вязкость этой текучей формы может составлять от 10 до 2000 сантипуаз, или от 50 до 500 сантипуаз, или от 50 сантипуаз до 300 сантипуаз при измерении с использованием вискозиметра Брукфильда при 25°С.

[00114] Стабильность и точность осажденных порций по настоящему изобретению могут быть измерены различными способами. Осажденная порция может быть измерена в зависимости от «распределения», причем осажденная порция распространяется на процент площади внутри полости, которая затем измеряется как площадь, покрытая осажденной порцией. Процент площади, на которой осажденная порция распределяется по меньшей мере в одной полости, может составлять по меньшей мере 50 процентов, или по меньшей мере около 60 процентов, или по меньшей мере около 70 процентов.

[00115] В некоторых случаях распределение по полости имеет нежелательный эффект, когда распределение составляет более 100 процентов площади полости. Это может происходить с таблетками без покрытия. В некоторых случаях распределение по полости составляет от 70 процентов до 100 процентов, причем таблетка содержит по меньшей мере 0,1 процента пленочного покрытия по массе сердцевины.

[00116] Другим показателем осажденной порции является измерение диффузии, или уровень или длина, на которую осажденная порция проникает в тело таблетки. Это можно измерить путем добавления красителя к раствору осажденной порции, суспензии или смеси, который отличается от цвета сердцевины таблетки. Это также можно измерить с помощью других спектроскопических способов, таких как инфракрасная спектроскопия на основе преобразования Фурье (FTIR) или рамановская спектрометрия. Диффузия осажденной порции может составлять менее 30 мм², или менее 20 мм², или менее 10 мм². Диффузия осажденной порции также может быть измерена путем вычисления площади поверхности, на которой осажденная порция проникла в таблетку, в процентах от общей площади поверхности таблетки. Диффузия может составлять менее 20 процентов или менее 10 процентов площади поверхности таблетки.

[00117] В некоторых случаях диффузия больше при использовании таблетки с покрытием в сравнении с таблеткой без покрытия, причем диффузия более чем на 5 процентов больше при распределении на таблетку без покрытия, в сравнении с таблеткой, которая содержит по меньшей мере 0,1% пленочного покрытия по массе сердцевины.

[00118] Другим показателем осаждения является величина поперечного сечения площади поверхности таблетки, занятой осажденной порцией. Процент площади таблетки может составлять по меньшей мере 5 процентов, или по меньшей мере 10 процентов, или по меньшей мере 20 процентов поверхности.

[00119] Другим показателем осажденной порции является набухание таблетки. Набухание таблетки измеряют процентным соотношением толщины, на которую увеличивается таблетка после добавления осажденной порции. В настоящем изобретении уровень набухания составляет менее 10 процентов или менее 5 процентов.

[00120] В каждой полости может быть выполнено множество стадий осаждения для создания осажденной(-ых) порции(-ий). Осажденная порция может быть образована посредством 1-10 стадий осаждения, или 1-5 стадий осаждения, или 1-3 стадий осаждения.

[00121] Таблетка, включающая осажденные порции по изобретению, может обеспечить механизм, с помощью которого потребителям предоставляются критерии, имеющие значение для соответствующего выбора или отказа от выбора того или иного продукта. Например, таблетку, содержащую осажденные порции, представляют потребителю, и потребитель просто визуально наблюдает критерии принятия решения и выбирает или отменяет выбор продукта на основе критериев. Настоящее изобретение охватывает любой тип конструкции, которая функционирует как контрольная метка, как описано в настоящем документе.

[00122] «Критерии» будут иметь отношение к процессу принятия решения о том, подходит ли продукт и, следовательно, может ли он быть куплен и использован потребителем, рассматривающим возможность использования продукта. Поскольку к разным продуктам применяются разные критерии использования, критерии будут различаться в зависимости от продаваемого продукта. Примеры критериев включают, но не ограничиваются ими, лекарственное средство, локализацию симптомов, лечение симптомов, время суток для применения, сонливость/не сонливость, форму, вкус и их комбинации.

[00123] Критерии, используемые в настоящем документе, включают как одну (т.е. критерий), так и множество (т.е. критерии) характеристик, на основе которых может быть принято решение. Следовательно, критерии могут включать одну или множество характеристик, которые важны для процесса принятия решений.

[00124] Каждый из выбираемых ответов будет либо положительно связан с соответствующей покупкой и использованием продукта потребителем (т.е. положительный выбираемый ответ), либо отрицательно связан с соответствующим использованием (т.е. отрицательный выбираемый ответ) и, следовательно, будет связан с отменой выбора продукта.

[00125] Термин «признаки выбора» предназначен для обозначения любого наблюдаемого символа, который либо положительно связан с соответствующей покупкой и использованием продукта, т.е. положительные признаки выбора, либо отрицательно связан с соответствующей покупкой и использованием продукта, т.е. отрицательные признаки выбора. Признаки выбора включают в себя наблюдаемые символы, такие как графические символы, включая цветовое кодирование, буквенно-цифровую графику, изобразительную графику и т.п., и звуки, такие как музыкальные ноты, колокольчики, слышимый язык и т.п., и их комбинации. Признаки выбора выбирают так, чтобы они были совместимы с конструкцией лекарственной формы.

[00126] Для краткости термин «признаки», используемый в данном документе, включает как отдельные символы (т.е. признак), такие как один цвет или рисунок, так и комбинации символов (т.е. признаки), такие как полосы чередующихся цветов или фон определенного цвета с графическим и/или буквенно-цифровым изображением на переднем плане и т.п. Таким образом, один признак выбора может состоять из одного символа или комбинации символов, которые, если смотреть вместе в целом, служат единичным положительным или отрицательным признаком выбора.

[00127] Лекарственная форма по настоящему изобретению может представлять собой многослойную таблетку, например трехслойную таблетку или двухслойную таблетку. Двухслойная таблетка может содержать слой с модифицированным или замедленным высвобождением и слой с немедленным высвобождением. Одна поверхность первого слоя двухслойной таблетки может содержать полости и осажденную (-ые) порцию(-ии), а одна поверхность второго слоя двухслойной таблетки может содержать выравнивающий элемент.

[00128] Осажденная порция может состоять из материала, который плавится и затвердевает при нанесении осажденной порции. Осажденная порция может охлаждаться и затвердевать при комнатной температуре или при охлаждении при температуре менее 25°С. Подходящие гидрофобные материалы с низкой температурой плавления включают полимеры, термопластичные углеводы, жиры, сложные эфиры жирных кислот, фосфолипиды и воски. Примеры подходящих жиров включают гидрогенизированные растительные масла, например масло какао, гидрогенизированное пальмоядровое масло, гидрогенизированное хлопковое масло, гидрогенизированное подсолнечное масло и гидрогенизированное соевое масло; и свободные жирные кислоты и их соли. Примеры подходящих сложных эфиров жирных кислот включают сложные эфиры жирных кислот, моно-, ди- и триглицериды, глицерилбегенат, глицерилпальмитостеарат, глицерилмоностеарат, глицерилтристеарат, глицерилтрилаурилат, глицерилмиристат, GLYCOWAX-932, глицериды лауроилмакрогол-32 и глицериды стеароилмакрогол-32. Примеры подходящих фосфолипидов включают фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозит и фосфатидную кислоту. Примеры подходящих восков включают карнаубский воск, спермацетовый воск, пчелиный воск, канделильский воск, шеллачный воск, микрокристаллический воск и парафиновый воск; смеси, содержащие жир, такие как шоколад; и т.п.

[00129] Подходящие плавкие полимеры включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат целлюлозы, этилцеллюлозу, полиакриловую кислоту, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, плюроники, полоксамеры, полиэтиленоксид, поливинилацетат, полимолочную кислоту и поликапролактон и их сополимеры.

[00130] Некоторые активные ингредиенты могут быть только частично растворимыми в воде и лучше подходят для осаждения в расплаве или системе осаждения на основе растворителя. Такие подходящие активные ингредиенты включают, но не ограничиваются ими, доксиламин сукцинат, гидробромид декстрометорфана и хлорфенирамин малеат.

[00131] Осажденная порция может содержать углевод, который плавится и течет при температуре ниже 200°С, предпочтительно ниже 150°С, например «плавкий». Подходящие плавкие углеводы включают полисахариды, такие как полифруктоза, полидекстроза, инулин, гидрогенизированный гидролизат крахмала, изомальт или полиолы, такие как сахарные спирты, включая ксилит, сорбит, эритрит и их смеси.

[00132] Осажденная порция может быть нанесена в виде раствора на основе растворителя, и растворитель впоследствии высушивают после нанесения на лекарственную форму. Растворитель может содержать этанол, метанол, гексан, циклогексан, изопропиловый спирт, дихлорметан, ацетонитрил, тетрагидрофуран или ацетон. Раствор может содержать водноспиртовую систему, объединяющую спирт с водой. Раствор также может содержать полимер, углевод, пластификатор, воск, активный ингредиент и их смеси. Подходящие пластификаторы для осажденной порции аналогичны материалам, описанным выше в качестве подходящих пластификаторов для покрытия сердцевины.

[00133] Осажденная порция может содержать гелеобразующий материал или материал, который затвердевает, превращаясь в гель при осаждении. Осажденная порция может содержать поперечно-сшитый гидрогелевый материал. Лекарственная форма подвергается воздействию видимого и/или ультрафиолетового света после осаждения соответствующего фотоотверждаемого состава. Раствор может содержать фотоинициатор, растворитель, ингибиторы, фотоотверждаемый олигомер или мономер, легкий поглотитель и их смеси. Затем лекарственную форму высушивают после осаждения для удаления воды, растворителя или комбинации обоих. Подходящие гелеобразующие материалы могут включать желатин, пектин, геллановую камедь, каррагинан и ксантановую камедь.

[00134] Осаждаемая порция может распадаться с иной скоростью, чем другие осаждаемые порции или сердцевина. Если осаждаемая порция немедленно высвобождается, порция может распадаться менее чем за 60 секунд, или менее чем за 30 секунд, или менее чем за 10 секунд. Тестирование распада можно проводить с использованием устройства и способа, описанных в общей главе 701 Фармакопеи США, более конкретно, в публикации USP 43-NF 38.

[00135] Осажденная порция может содержать полимер, подходящий для немедленного высвобождения активного ингредиента. Полимеры, подходящие для немедленного высвобождения, включают, но не ограничиваются ими, водорастворимые пленкообразующие полимеры. Подходящие водорастворимые пленкообразующие полимеры включают, но не ограничиваются ими, полоксамеры, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу, метилцеллюлозу, пуллулан, модифицированные крахмалы и гидроксиэтилцеллюлозу. Полимеры, подходящие для немедленного высвобождения, также включают полиолы.

[00136] Осажденная порция может содержать полимер, подходящий для высвобождения активного ингредиента в зависимости от уровня рН. Полимеры, подходящие для зависимого от рН высвобождения, включают противоположные по растворимости в кишечнике полимеры и кишечнорастворимые полимеры. Подходящие кишечнорастворимые полимеры включают ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталат целлюлозы, фталат гипромеллозы и сополимеры меткариловой кислоты и метилметакрилата, такие как продаваемые под торговым наименованием Eudragit^® L00. Подходящие противоположные по растворимости в кишечнике полимеры включают сополимеры аминометакрилата, такие как продаваемые под торговым наименованием Eudragit^® ЕРО и Е100.

Способ

[00137] Один предпочтительный способ изготовления промежуточной лекарственной формы начинается с сжатия или прессования сердцевины таблетки в желаемую форму лекарственного средства. Используемые в настоящем документе термины «спрессовать, спрессовывающий или спрессованный» и «сжимать, сжимающий или сжатый» могут использоваться взаимозаменяемо для описания обычно используемого процесса прессования порошков в таблетки с помощью обычной фармацевтической технологии таблетирования, хорошо известной в данной области техники. В одном типичном способе используется ротационная таблеточная машина, часто называемая «прессом» или «таблеточным прессом», для прессования порошков в таблетки между верхними и нижними штампами в пресс-форме. Этот способ позволяет получить сердцевину, имеющую две противоположные поверхности, сформированные путем контакта с верхним и нижним штампом, и поясок, образованный путем контакта со стенкой пресс-формы. Как правило, такие спрессованные таблетки будут иметь по меньшей мере один размер основных поверхностей по меньшей мере такой же длины, как и высота области пояска между основными поверхностями. В качестве альтернативы в предшествующем уровне техники были описаны способы, позволяющие осуществлять «продольное сжатие» сердцевины таблеток. При использовании продольно сжатых таблеток было обнаружено, что соотношение сторон (высота между основными поверхностями к ширине или диаметру основных поверхностей) составляет от около 1,5 до около 3,5, например около 1,9.

[00138] Другие способы получения сердцевины могут включать кондитерские процессы, такие как те, которые обычно используются для жевательных резинок и леденцов, например скручивание и резка или формование.

[00139] Таблетки обычно прессовали до целевой массы и «твердости». В данной области термин «твердость» обозначает разрушающую нагрузку в диаметральном направлении, измеряемую с помощью стандартного фармацевтического оборудования для определения твердости, такого как устройство для определения твердости Schleuniger. Для сравнения значений для таблеток разного размера прочность на разрыв нормируется к площади разрыва (которую можно приблизительно представить как диаметр таблетки, умноженный на толщину). Данное нормализованное значение, выраженное в тыс.ф/см², в области техники иногда называют пределом твердости таблетки. Общее описание процесса оценки твердости таблетки можно найти в работе Leiberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms--Tablets, Volume 2, 2^nd ed., Marcel Dekker Inc., 1990, pp. 213-217, 327-329, включенной в данный документ посредством ссылки.

[00140] Таким образом, лекарственные средства, изготовленные в соответствии с настоящим изобретением, обеспечивают желаемую форму, удобство проглатывания и внешний вид для твердой лекарственной формы. Кроме того, лекарственная форма согласно настоящему изобретению обеспечивает улучшенное начало растворения и распада, но не ухудшает удобство проглатывания лекарственной формы. Применение лекарственной формы в соответствии с изобретением позволяет добавлять активные вещества, красители, ароматизаторы, добавки для ощущений и текстуры; улучшать проглатываемость, восприятие скорости, маскирование вкуса и визуальное распознавание для облегчения выбора продукта.

[00141] Как показано на Фиг. 6, с помощью способа по изобретению можно получить таблетку, которая содержит полости и/или осажденные порции на двух сторонах или поверхностях таблетки, например на нижней и верхней части таблетки. Таблетка может иметь количество или различные количества полостей и/или осажденных порций на верхней и нижней части таблетки. В способе таблетка может быть обработана таким образом, что осажденные порции остаются на месте или не мигрируют между осаждением на каждой поверхности. Это может быть достигнуто путем первого осаждения на одной поверхности и добавления этапа охлаждения, затвердевания или сушки, а затем второго осаждения на второй поверхности. Это также может быть достигнуто путем ориентирования или с помощью регулируемого или контролируемого вращения таблетки, так что порции могут быть осаждены на вторую поверхность. В некоторых примерах используется комбинация (1) первого осаждения на одной поверхности таблетки; (2) охлаждения, затвердевания и/или сушки первой(-ых) осажденной(-ых) порции(-ий); (3) позиционно контролируемого вращения таблетки; (4) второго осаждения на второй поверхности и (5) охлаждения, затвердевания и/или сушки второй(-ых) осажденной(-ых) порции(-ий). Этот процесс осаждения можно повторять для построения осажденных слоев для увеличения количества активных ингредиентов или объединения различных активных ингредиентов в разных слоях.

[00142] С помощью способа по изобретению также можно получить таблетку, которая содержит полости на одной стороне или поверхности таблетки, например на верхней части таблетки, и выравнивающий элемент и/или элемент идентификации на противоположной стороне таблетки, например на нижней части таблетки. Выступающий выравнивающий элемент или тисненый выравнивающий элемент на таблетке прикрепляется к отдельному углублению или выступу на выравнивающем устройстве перед осаждением. Подходящие устройства для выравнивания таблетки (таблеток) перед осаждением включают литьевые чаши, вибрационные лотки и вращающиеся щетки. Другие выравнивающие элементы включают штампованные или напечатанные участки, содержащие краску, краситель, металл или другое химическое вещество, которое можно идентифицировать с помощью видеосистемы, визуальной или спектроскопической системы контроля.

[00143] С помощью способа по настоящему изобретению также можно получить таблетку, которая содержит полости на одной стороне или поверхности таблетки, например на верхней части таблетки, и выравнивающий элемент, такой как коническая форма или высечка на одном краю таблетки.

[00144] Осажденная порция может быть добавлена различными способами. Эти способы включают осаждение раствора, осаждение суспензии, осаждение расплава, струйную печать, 2D-печать или 3D-печать. В случае осаждения текучий материал будет отмерен с помощью специального насоса и сопла или печатающей головки. Раствор для осаждения может находиться в резервуаре, который питает одноканальные или многоканальные насосы. Раствор для осаждения дозируется через сопло посредством объемного или гравиметрического вытеснения в насосе. Комбинация расстояния перемещения насоса, скорости и размера сопла определяет объем раствора для осаждения, осаждаемого в полость. Различные объемы осаждения могут быть получены на месте путем изменения расстояния и скорости перемещения насоса. Перемещение насоса представляет собой комбинацию прямого и обратного позиционирования в рамках одного осаждения для уменьшения потенциальных воздействий, связанных с размером капель и поверхностным натяжением в рамках способа. Таким образом, объем капель и связанный с ним объем осаждения можно контролировать вне ограничений, связанных с поверхностным натяжением раствора для осаждения.

[00145] В случаях, когда текучий материал наносят на несколько сторон лекарственной формы, лекарственная форма или таблетка должны быть позиционированы и ориентированы. Способы позиционирования и контроля включают системы видеоконтроля и регулирование. Способы ориентирования включают, но не ограничиваются этим, лотки для ограниченных возможностей перемещения, шайбы, транспортируемые на конвейерной ленте, или использование роботизированной передачи через зону осаждения.

[00146] Лекарственная форма может перемещаться или ориентироваться между стадиями осаждения для размещения осаждаемого вещества в разных полостях, осаждения различных композиций в отдельные полости или осаждения различных композиций в одну и ту же полость. Полости могут быть расположены по линии вдоль поверхности лекарственной формы; например, по меньшей мере две полости, расположенные продольно вдоль поверхности таблетки.

[00147] В тех случаях, когда текучая порция наносится в виде раствора или суспензии, может требоваться удаление воды или растворителя посредством применения стадии сушки. Подходящие стадии сушки могут включать тепловое ИК-излучение, конвекционную сушку, радиочастотный нагрев или микроволновый нагрев.

[00148] Специалистам в данной области будет очевидна возможность внесения различных модификаций в примеры по настоящему изобретению без отступления от сущности или объема настоящего изобретения, которые определены в прилагаемой формуле изобретения.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1. Получение раствора для осаждения

Получение раствора

Состав А

[00149] Раствор для осаждения получали следующим образом:

1. Были подготовлены партии приблизительно по 30 г в соответствии с формулой раствора, приведенной в таблице 1.

2. В подходящий сосуд добавляли деионизированную воду.

3. Полоксамеры, краситель и полисорбат добавляли при перемешивании и перемешивали до растворения.

4. Полиэтиленоксид добавляли при перемешивании и перемешивали до растворения.

[00150] В этих экспериментах краситель представлял собой косвенный показатель активного ингредиента, который солюбилизировали в растворе для осаждения.

Составы В, С, D

[00151] Раствор для осаждения получали следующим образом:

1. Была подготовлена партия приблизительно 30 г в соответствии с формулой раствора, приведенной в таблице (-ах) 2, 3 или 4.

2. В подходящий сосуд добавляли деионизированную воду.

3. Полоксамер, краситель, N-ацетилглюкозамин или ниацинамид добавляли при перемешивании и перемешивали до растворения.

ПРИМЕР 2. Состав сердцевины и осаждение

Часть А. Таблетки с сердцевиной плацебо, полученные путем смешивания лактозы и микрокристаллической целлюлозы

Прессованные сердцевины таблеток плацебо были приготовлены с использованием лактозы и Avicel PHI02, смеси микрокристаллической целлюлозы с пленочным покрытием Opadry White 03U180000.

Таблетки содержат: 84,5% лактозы, 15% Avicel PH102 и 0,5% стеарата магния). Масса таблетки составляла 850 мг.

Во всех последующих примерах используется сердцевина плацебо из примера 2.

Часть В. Стадия осаждения

[00152] Сердцевины из части А осаждали с использованием растворов из примера 1. Каждый раствор осаждали за 2 прохода по 5,5 мкл каждый. Осаждение завершали с помощью линейного привода IVEK 40 Pitch и насоса 3А с контроллером DS3020. Сопло представляло собой тупую иглу 20GA. Таблетки находились на наклонной платформе и дозирование проводилась только на одну сторону. Дозирование производилось в 2 полости на таблетку одновременно с использованием настраиваемой последовательности, связанной с трансляционной головкой принтера Jetlab 4 от Microfab Technologies, Inc. Параметры, используемые для насоса IVEK, можно увидеть в таблице 5.

Часть С. Испытание истираемости

Состав А Осаждение: 12% Kolliphor Р407

Нет визуальных признаков изменения через 10 минут (стандартное испытание истираемости по USP).

Минимальная видимая миграция осажденного материала с таблетки на таблетку через 30 минут.

Одна таблетка продемонстрировала истираемость мостика полости через 90 минут.

Состав В Осаждение: 8% Kolliphor Р407, 17% Kolliphor Р188

Нет визуальных признаков изменения через 10 минут (стандартное испытание истираемости по USP).

Минимальная видимая миграция осажденного материала с таблетки на таблетку через 210 минут.

Одна таблетка продемонстрировала истираемость мостика полости через 120 минут.

Часть D. Испытание на растекаемость

[00153] Растворы из примера 1 осаждали в полости сердцевины и тестировали на эффективность растекаемости в области полости. Используя микроскоп Keyence VR-3200, измеряли объем и площадь осажденной порции с помощью оптического программного обеспечения. Оба образца (состав А и В) имели растекаемость более 70% от площади полости.

Часть Е. Тест на диффузию

[00154] Растворы из примера 1 осаждали в полости сердцевины и тестировали на диффузию в сердцевине в зависимости от расстояния, на которое раствор распределялся ниже поверхности полости. Каждый осажденный образец разрезали по окружности капсуловидной таблетки (поперечное сечение) для изучения диффузии. С помощью микроскопа Keyence VR-3200 измеряли расстояние осаждения с использованием оптического программного обеспечения. Оба образца (состав А и В) показали уровень диффузии менее 9,5 мм.

Часть F. Вязкость растворов для осаждения

[00155] Динамическую вязкость измеряли на вискозиметре Брукфильда, модель DV3TRVCJ0, с использованием шпинделя №: 40z при 25°С. В зависимости от вязкости измеряемого образца использовались различные скорости сдвига. В пределах диапазона скоростей сдвига, которые позволяли измерить вязкость (между 10-100% диапазоном крутящего момента), для отбора проб вязкости использовались несколько скоростей сдвига. Среднее значение показано в таблице 6.

ПРИМЕР 3. Получение раствора с использованием псевдоэфедрина

Состав Е

[00156] Раствор для осаждения получают следующим образом:

1. Готовят партии приблизительно по 30 г в соответствии с формулой раствора, приведенной в таблице 7.

2. В подходящий сосуд добавляют деионизированную воду.

3. Псевдоэфедрин HCl добавляют в воду при отсутствии и перемешивают до растворения.

4. Полоксамеры и полисорбат добавляют при перемешивании и перемешивают до растворения.

ПРИМЕР 4. Получение раствора с использованием фенилэфрина HCl

Состав F

[00157] Раствор для осаждения получают следующим образом:

1. Готовят партии приблизительно по 30 г в соответствии с формулой раствора, приведенной в таблице 8.

2. В подходящий сосуд добавляют деионизированную воду.

3. Фенилэфрин HCl добавляют в воду при отсутствии и перемешивают до растворения.

4. Полоксамер и полисорбат добавляют при перемешивании и перемешивают до растворения.

ПРИМЕР 5. Получение раствора с использованием дифенгидрамина HCl

Состав G

[00158] Раствор для осаждения получают следующим образом:

1. Готовят партии приблизительно по 30 г в соответствии с формулой раствора, приведенной в таблице 9.

2. В подходящий сосуд добавляют деионизированную воду.

3. Дифенгидрамин HCl добавляют в воду при отсутствии и перемешивают до растворения.

4. Полоксамер и полисорбат добавляют при перемешивании и перемешивают до растворения.

ПРИМЕР 6. Получение раствора с использованием декстрометорфана HBr

Состав Н

[00159] Раствор для осаждения получают следующим образом:

1. Готовят партии приблизительно по 30 г в соответствии с формулой раствора, приведенной в таблице 10.

2. В подходящий сосуд добавляют деионизированную воду.

3. Декстрометорфан HBr добавляют в воду при отсутствии и перемешивают до растворения.

4. Полоксамер и полисорбат добавляют при перемешивании и перемешивают до растворения.

ПРИМЕР 7. Получение раствора с использованием хлорфенирамина малеата

Состав I

[00160] Раствор для осаждения получают следующим образом:

1. Готовят партии приблизительно по 30 г в соответствии с формулой раствора, приведенной в таблице 11.

2. В подходящий сосуд добавляют деионизированную воду.

3. Хлорфенирамина малеат добавляют к воде при отсутствии и перемешивают до растворения.

4. Полоксамер и полисорбат добавляют при перемешивании и перемешивают до растворения.

ПРИМЕР 8. Получение раствора полимера с использованием хлорфенирамина малеата

Состав J

[00161] Раствор для осаждения получают следующим образом:

1. Готовят партии приблизительно по 30 г в соответствии с формулой раствора, приведенной в таблице 12.

2. В подходящий сосуд добавляют деионизированную воду.

3. Хлорфенирамина малеат добавляют к воде при отсутствии и перемешивают до растворения.

4. Kollicoat IR^® добавляют при перемешивании и перемешивают до растворения.

ПРИМЕР 9. Получение раствора этанола с использованием лоперамида гидрохлорида

Состав K

[00162] Раствор для осаждения получают следующим образом:

1. Использование таблеток, не являющихся плацебо, в частности, таблеток с симетиконом в сердцевине.

2. Готовят партии приблизительно по 30 г в соответствии с формулой раствора, приведенной в таблице 13.

3. В подходящий сосуд добавляют этанол (95%).

4. Лоперамида гидрохлорид добавляют к этанолу (95%) при перемешивании и перемешивают до растворения.

5. Полоксамер и полисорбат добавляют при перемешивании и перемешивают до растворения.

Пример 10. Получение составов на основе растворителя

Состав(-ы) L и М

[00163] Раствор(-ы) для осаждения получали следующим образом:

1. Были подготовлены партии приблизительно по 30 г в соответствии с составами, приведенными в таблицах 14 и 15.

2. Компоненты смешивали в сухом виде перед добавлением ацетона.

3. Перемешивание прекращали, когда растворялись все компоненты.

Дозирование

[00164] Дозирование завершали с шагом 2 мл, всего 7 доз, чтобы заполнить 10-мг целевую полость для составов L и М в условиях окружающей среды. Раствор оставляли испаряться в течение 5 минут между дозами. Термическая обработка после процесса осаждения не была завершена до испытания.

Пример 11. Получение водных растворов

Состав(-ы) N, О, Р

[00165] Раствор для осаждения получают следующим образом:

1. Были подготовлены партии приблизительно по 30 г в соответствии с составами, приведенными в таблицах 16, 17 и 18.

2. Компоненты смешивали в сухом виде перед добавлением воды.

3. Перемешивание прекращали, когда растворялись все компоненты.

Дозирование

[00166] Несколько комбинаций дозирования были опробованы с успешным осаждением. Следующее было испытано с составами N, О, Р. Все объемы доз указаны в мл. Дозированные растворы осаждались в 4 полости.

[00167] После каждой дозы проводилась термическая обработка, состоящая из нагревания каждой таблетки до 70°С в течение 120 секунд. Все испытания завершали после окончательной термической обработки в каждой последовательности дозирования.

Пример 12. Получение растворов на основе эмульсии

Состав(-ы) Q, R

[00168] Раствор для осаждения получают следующим образом:

1. Были подготовлены партии приблизительно по 30 г в соответствии с составами, приведенными в таблицах 20 и 21.

2. Компоненты смешивали в сухом виде перед добавлением воды

3. Перемешивание прекращали, когда распределялись все компоненты.

Дозирование

[00169] Дозирование завершали с шагом 2 мл, всего 7 доз, чтобы заполнить 10-мг целевую полость для составов Q и R в условиях окружающей среды. Раствор(-ы) постоянно перемешивали во время распределения для минимизации осаждения. После каждой дозы проводилась термическая обработка, состоящая из нагревания каждой таблетки до 70°С в течение 120 секунд. Все испытания завершали после окончательной термической обработки в каждой последовательности дозирования.

Пример 13. Водные растворы с активными фармацевтическими ингредиентами

Состав S

[00170] Раствор для осаждения получали следующим образом:

1. Были подготовлены партии приблизительно по 30 г в соответствии с составами, приведенными в таблице 22.

2. Компоненты смешивали в сухом виде перед добавлением воды.

3. Перемешивание прекращали, когда растворялись все компоненты.

[00171] Отдельные растворы готовили с использованием хлорфенирамина малеата, гидрохлорида дифенгидрамина и гидрохлорида фенилэфрина в качестве активного фармацевтического ингредиента.

Дозирование

[00172] Дозирование проводили с использованием параметров, описанных в примере 11.

Часть А. Тестирование диффузии водных растворов с использованием активных фармацевтических ингредиентов

[00173] Образцы из примера 13 испытывали на диффузию раствора в таблетку в зависимости от площади диффузии. Для оценки диффузии раствора анализировали поперечные сечения каждой таблетки. Данные представлены в таблице 22А и усреднены для 2 сторон каждой таблетки.

Пример 14. Растворы для осаждения из расплава

Состав(-ы) Т, U

[00174] Раствор(-ы) для осаждения получали следующим образом:

1. Были подготовлены партии приблизительно по 15 г в соответствии с составами, приведенными в таблицах 23 и 24.

2. Фармацевтические ингредиенты включают: гидробромид декстрометорфана, хлорфенирамина малеат, гидрохлорид дифенгидрамина и

гидрохлорид фенилэфрина.

3. Компоненты смешивали в сухом виде перед нагреванием.

4. Нагревание завершали на основе самой высокой температуры плавления компонента плавления плюс 20°С.

Дозирование

[00175] Дозирование завершали с помощью насоса распределения с линейным приводом, который поддерживался при температурах плавления, перечисленных в таблице 22. Целевой объем дозы составлял 10 мл для целевой полости 10 мг. Термическая обработка перед испытаниями не проводилась.

Пример 15. Составы для струйного нанесения растворителя

Состав(-ы) V, W, X

[00176] Раствор(-ы) для осаждения получали следующим образом:

1. Были подготовлены партии приблизительно по 30 г в соответствии с составами, приведенными в таблицах 26, 27 и 28.

2. Компоненты смешивали в сухом виде перед добавлением ацетона

3. Перемешивание прекращали, когда растворялись все компоненты.

Дозирование

[00177] Дозирование выполняли на системе JetLabs 4 с микродозатором MicroFab, оснащенным печатающей головкой с соплом 35 мм. Было выполнено несколько проходов, чтобы заполнить целевую полость 10 мг. Термическая обработка перед испытаниями не проводилась.

Пример 16. Составы на основе расплава полиола

Составы Y, Z, АА:

Часть А. Получение и осаждение одного раствора в полость

[00178] Раствор для осаждения получали следующим образом:

[00179] Были подготовлены партии приблизительно по 60 г в соответствии с составом раствора, приведенным в таблицах 29, 30 и или 31. Все компоненты смешивали в сухом виде на вихревом смесителе genie в течение 30 секунд. Смесь помещали в нагревательный сосуд при 120°С на 30 минут перед нанесением. Заполняли до 4 полостей.

Часть В. Осаждение двух составов в одну полость

[00180] Сначала осаждают порцию состава Y, содержащего ниацинамид из таблицы 29 (получен, как описано в части А), в одну полость на сердцевине. Затем порцию раствора из таблицы 23, содержащего гидрохлорид дифенгидрамина, осаждают поверх первого состава в ту же полость и дают остыть до 25°С. В другую полость сначала осаждают порцию состава Y, а сверху в ту же полость осаждают порцию раствора из таблицы 23, содержащего хлорфенирамина малеат. Таким образом заполняют до 4 полостей, образуя лекарственную форму, в которой отдельные полости содержат несколько активных ингредиентов в отдельных слоях.

Пример 17. Физическое тестирование

[00181] Для примеров 10-15 были проведены следующие испытания:

Тест на диффузию. Измеряли диффузию распределенной жидкости в полости.

Все поперечные сечения таблеток показали значение менее 1 мм²

Распределение. Площадь внутри полости измеряли для оценки распределения осажденного участка.

Все полости были заполнены на >90% площади полости.

Заполнение объема полости

Все полости были заполнены на >90% возможного объема (т.е. 10 мг) без проливания из полости при вращении 30 с после распределения.

Тест на падение

Все таблетки падали с высоты 2 метра по меньшей мере 10 раз без видимых повреждений дозированных полостей.

[00182] Изобретение включает следующие аспекты:

1. Лекарственная форма, содержащая основу с двумя противоположными поверхностями и по меньшей мере две полости на каждой из противоположных поверхностей.

2. Лекарственная форма по п. 1, в которой основа представляет собой сердцевину таблетки.

3. Лекарственная форма по пп. 12, в которой по меньшей мере две полости на каждой из противоположных поверхностей не перекрываются.

4. Лекарственная форма по пп. 1-3, в которой лекарственная форма содержит две полости на каждой из противоположных поверхностей.

5. Лекарственная форма по пп. 1-3, в которой лекарственная форма содержит четыре полости на каждой из противоположных поверхностей.

6. Лекарственная форма по пп. 15, в которой по меньшей мере две полости на каждой из противоположных поверхностей разделены по меньшей мере участком размером 1 мм поверхности основы.

7. Лекарственная форма по пп. 1-6, в которой основа удлинена.

8. Лекарственная форма по пп. 17, в которой по меньшей мере две полости удлинены вдоль той же оси, что и удлиненная основа.

9. Лекарственная форма по пп. 1-8, в которой по меньшей мере две полости имеют одинаковый размер.

10. Лекарственная форма по пп. 1-9, в которой основа покрыта.

11. Лекарственная форма по пп. 1-10, в которой по меньшей мере две полости выполнены с возможностью принимать до около 0,05 мл текучего материала.

12. Лекарственная форма по пп. 111, в которой по меньшей мере две полости выполнены с возможностью принимать до около 50 мг активного или неактивного ингредиента.

13. Лекарственная форма по пп. 1-12, в которой по меньшей мере одна из полостей содержит активный ингредиент.

14. Лекарственная форма по пп. 112, в которой по меньшей мере одна из полостей содержит неактивный ингредиент.

15. Лекарственная форма по пп. 1 12, в которой основа содержит активный ингредиент.

16. Лекарственная форма по пп. 1-12, в которой основа содержит по меньшей мере один активный ингредиент и по меньшей мере одна из полостей содержит активный ингредиент.

17. Лекарственная форма по пп. 1-12, в которой основа содержит активный ингредиент и по меньшей мере одна из полостей содержит неактивный ингредиент.

18. Лекарственная форма по пп. 1-12, в которой по меньшей мере одна из полостей содержит визуальный элемент, выбранный из группы, состоящей из конфигурации, цвета и маркировки, которая передает пользователю характеристики лекарственной формы.

19. Способ получения лекарственной формы, включающий:

(a) получение основы с двумя противоположными поверхностями и по меньшей мере двумя полостями на каждой из противоположных поверхности и

(b) осаждение текучего материала в по меньшей мере одну полость.

20. Способ получения лекарственной формы по п. 19, в котором текучий материал покрывает по меньшей мере 50% нижней поверхности полости.

21. Способ получения лекарственной формы по п. 19, в котором текучий материал покрывает по меньшей мере 60% нижней поверхности полости.

22. Способ получения лекарственной формы по п. 19, в котором текучий материал покрывает по меньшей мере 70% нижней поверхности полости.

23. Способ получения лекарственной формы по п. 19, в котором текучий материал проникает на менее 30 мм² в верхнюю поверхность основы.

24. Способ получения лекарственной формы по п. 19, в котором текучий материал проникает на менее 20 мм² в верхнюю поверхность основы.

25. Способ получения лекарственной формы по п. 19, в котором текучий материал проникает на менее 10 мм² в верхнюю поверхность основы.

26. Способ получения лекарственной формы по п. 19, в котором текучий материал содержит полимер.

27. Способ получения лекарственной формы по п. 26, в котором полимер представляет собой полоксамер.

28. Способ получения лекарственной формы, включающий:

(a) получение основы с двумя противоположными поверхностями и по меньшей мере двумя полостями на каждой из противоположных поверхности;

(b) осаждение текучего материала в по меньшей мере одну полость на одной стороне основы и

(c) осаждение текучего материала в по меньшей мере одну полость на другой стороне основы.

29. Способ получения лекарственной формы по п. 28, в котором текучий материал покрывает по меньшей мере 50% нижней поверхности полости.

30. Способ получения лекарственной формы по п. 28, в котором текучий материал покрывает по меньшей мере 60% нижней поверхности полости.

31. Способ получения лекарственной формы по п. 28, в котором текучий материал покрывает по меньшей мере 70% нижней поверхности полости.

32. Способ получения лекарственной формы по п. 28, в котором текучий материал проникает на менее 30 мм² в верхнюю поверхность основы.

33. Способ получения лекарственной формы по п. 28, в котором текучий материал проникает на менее 20 мм² в верхнюю поверхность основы.

34. Способ получения лекарственной формы по п. 28, в котором текучий материал проникает на менее 10 мм² в верхнюю поверхность основы.

35. Способ получения лекарственной формы по п. 28, в котором текучий материал содержит полимер.

36. Способ получения лекарственной формы по п. 35, в котором полимер представляет собой полоксамер.

37. Способ получения лекарственной формы, содержащей два несовместимых активных ингредиента, включающий:

(a) получение основы с двумя противоположными поверхностями и по меньшей мере двумя полостями на каждой из противоположных поверхностей, причем основа содержит активный ингредиент; и

(b) осаждение текучего материала, содержащего второй активный ингредиент, в по меньшей мере одну полость.

38. Способ получения лекарственной формы, содержащей два несовместимых ингредиента, включающий:

(a) получение основы с двумя противоположными поверхностями и по меньшей мере двумя полостями на каждой из противоположных поверхности;

(b) осаждение первого текучего материала, содержащего один ингредиент, в по меньшей мере одну полость и

(c) осаждение второго текучего материала, содержащего второй ингредиент, в по меньшей мере одну полость.

39. Способ получения лекарственной формы, содержащей два несовместимых активных ингредиента, включающий:

(a) получение основы с двумя противоположными поверхностями и по меньшей мере двумя полостями на каждой из противоположных поверхности;

(b) осаждение текучего материала, содержащего активный ингредиент, в по меньшей мере одну полость и

осаждение текучего материала, содержащего второй активный ингредиент, в по меньшей мере одну полость.

Улучшенная персонализируемая лекарственная форма, содержащая основу, такую как сердцевина таблетки, которая имеет две или более различных отдельных полостей на противоположных сторонах ее внешней поверхности; и/или две или более различных отдельных полостей на первой стороне ее внешней поверхности и элемент идентификации на второй противоположной стороне ее внешней поверхности. Способ получения такой персонализируемой лекарственной формы, в которой один или более активных ингредиентов и неактивных ингредиентов, таких как красители, вкусоароматические добавки и/или добавки для ощущений, наносят путем осаждения в по меньшей мере одну из полостей. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 17 пр., 31 табл., 64 ил.

1. Лекарственная форма в виде таблетки, содержащая основу с двумя противоположными поверхностями, причем первая поверхность содержит по меньшей мере две полости, а вторая противоположная поверхность содержит по меньшей мере один выравнивающий элемент, при этом выравнивающий элемент представляет собой элемент, который предназначен для ориентации таблетки в процессе производства.

2. Лекарственная форма по п. 1, в которой: (а) основа представляет собой сердцевину таблетки; (b) по меньшей мере две полости на первой поверхности не перекрываются; (с) лекарственная форма содержит две полости на первой поверхности; (d) лекарственная форма содержит четыре полости на первой поверхности; или (е) по меньшей мере две полости на первой поверхности разделены по меньшей мере участком размером 1 мм поверхности основы.

3. Лекарственная форма по п. 1, в которой: (а) основа удлинена; (b) по меньшей мере две полости на первой поверхности удлинены вдоль той же оси, что и удлиненная основа; (с) по меньшей мере две полости на первой поверхности имеют одинаковый размер; или (d) основа покрыта.

4. Лекарственная форма по п. 1, в которой по меньшей мере две полости на первой поверхности выполнены с возможностью принимать до около 0,05 мл текучего материала.

5. Лекарственная форма по п. 1, в которой: (а) по меньшей мере одна из полостей на первой поверхности содержит активный ингредиент; (b) по меньшей мере одна из полостей на первой поверхности содержит неактивный ингредиент; (с) основа содержит активный ингредиент; (d) основа содержит по меньшей мере один активный ингредиент и по меньшей мере одна из полостей на первой поверхности содержит активный ингредиент; или (е) основа содержит активный ингредиент и по меньшей мере одна из полостей на первой поверхности содержит неактивный ингредиент.

6. Лекарственная форма по п. 1, в которой по меньшей мере одна из полостей на первой поверхности содержит визуальный элемент, выбранный из группы, состоящей из конфигурации, цвета и маркировки, которая передает пользователю характеристики лекарственной формы; или в которой лекарственная форма дополнительно содержит элемент идентификации на второй противоположной поверхности.

7. Лекарственная форма по п. 1, в которой: (а) по меньшей мере один выравнивающий элемент на второй противоположной поверхности углублен во вторую противоположную поверхность; (b) по меньшей мере один выравнивающий элемент на второй противоположной поверхности выступает из второй противоположной поверхности: или (с) по меньшей мере один выравнивающий элемент на второй противоположной поверхности представляет собой маркер, напечатанный на второй противоположной поверхности.

8. Способ получения лекарственной формы в виде таблетки, включающий:

(a) получение основы с двумя противоположными поверхностями и по меньшей мере двумя полостями на первой поверхности и по меньшей мере одним выравнивающим элементом на противоположной второй поверхности и

(b) осаждение текучего материала в по меньшей мере одну полость;

при этом выравнивающий элемент представляет собой элемент, который предназначен для ориентации таблетки в процессе производства.

9. Способ получения лекарственной формы по п. 8, в котором текучий материал содержит полимер; необязательно при этом: (а) полимер представляет собой полоксамер; (b) полимер выбран из гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона; или (с) полимер представляет собой полиол.

10. Способ получения лекарственной формы по п. 8, включающий:

(a) получение основы с двумя противоположными поверхностями и по меньшей мере двумя полостями на первой поверхности и по меньшей мере одним выравнивающим элементом на второй противоположной поверхности;

(b) выравнивание основы с использованием выравнивающего элемента и

(c) осаждение текучего материала в по меньшей мере одну полость.

11. Способ получения лекарственной формы по п. 10, в котором текучий материал содержит полимер; необязательно при этом: (а) полимер представляет собой полоксамер; (b) полимер выбран из гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона; или (с) полимер представляет собой полиол.

12. Способ получения лекарственной формы по п. 8, где лекарственная форма содержит два несовместимых активных ингредиента, включающий:

(a) получение основы с двумя противоположными поверхностями и по меньшей мере двумя полостями на первой поверхности и по меньшей мере одним выравнивающим элементом на второй противоположной поверхности, причем основа содержит активный ингредиент;

(b) выравнивание основы с использованием выравнивающего элемента и

(c) осаждение текучего материала, содержащего второй активный ингредиент, в по меньшей мере одну полость.

13. Способ получения лекарственной формы по п. 8, где лекарственная форма содержит два несовместимых ингредиента, включающий:

(a) получение основы с двумя противоположными поверхностями и по меньшей мере двумя полостями на первой поверхности и по меньшей мере одним выравнивающим элементом на второй противоположной поверхности;

(b) выравнивание основы с использованием выравнивающего элемента и

(c) осаждение первого текучего материала, содержащего один ингредиент, в по меньшей мере одну полость.

14. Способ получения лекарственной формы по п. 8, где лекарственная форма содержит два несовместимых активных ингредиента, включающий:

(a) получение основы с двумя противоположными поверхностями и по меньшей мере двумя полостями на первой поверхности и по меньшей мере одним выравнивающим элементом на второй противоположной поверхности;

(b) выравнивание основы с использованием выравнивающего элемента;

(c) осаждение текучего материала, содержащего активный ингредиент, в по меньшей мере одну полость и

(d) осаждение текучего материала, содержащего второй активный ингредиент, в по меньшей мере одну вторую полость.

15. Способ получения лекарственной формы по п. 8, где лекарственная форма содержит активные ингредиенты, включающий:

(a) получение основы с двумя противоположными поверхностями и по меньшей мере двумя полостями на первой поверхности и по меньшей мере одним выравнивающим элементом на второй противоположной поверхности;

(b) выравнивание основы с использованием выравнивающего элемента;

(c) осаждение в полость первого текучего материала, содержащего активный ингредиент и первый полимер; и

(d) осаждение в полость первого второго текучего материала, содержащего активный ингредиент и второй полимер; необязательно в котором первый полимер подходит для зависимого от рН высвобождения активного ингредиента, а второй полимер подходит для немедленного высвобождения активного ингредиента.

16. Лекарственная форма в виде таблетки, содержащая основу, причем первая поверхность основы содержит по меньшей мере две полости, а вторая поверхность основы содержит выравнивающий элемент, при этом выравнивающий элемент представляет собой элемент, который предназначен для ориентации таблетки в процессе производства.

17. Лекарственная форма по п. 16, в которой вторая поверхность основы представляет собой сужающийся конец и/или конец с насечкой лекарственной формы.