СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ТРИМЕТАЗИДИНА ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/495 A61K47/32 A61K47/38 A61K9/16 A61K9/32 A61J3/10 A61P9/10 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к производству лекарственных форм препаратов, оказывающих антиангинальное действие, и может быть использовано в современной терапии для профилактического лечения грудной жабы, хориоретинальных нарушений и для лечения вертиго сосудистого происхождения (болезнь Меньера, ощущение шума в одном или в обоих ушах).

Триметазидина дигидрохлорид обладает антиангинальным, антиоксидантным, антигипоксическим, мембраностабилизирующим, цитопротективным и метаболическим фармакологическим действием (Регистр лекарственных средств России. М., «РЛС-2006», выпуск 14, 2006 г., с.816), непосредственно влияет на кардиомиоциты и нейроны головного мозга, оптимизируя их метаболизм и функции.

Из уровня техники известен ряд твердых композиций Триметазидина гидрохлорида, обеспечивающих как ускоренное (SU 1318161, НИППОН КЕМИФАР КО ЛТД, JP, опубл. 15.06.1987; RU 2260431, ЗАО «Фармацевтическое предприятие «Оболенское», RU, опубл. 20.09.2005), так и пролонгированное высвобождение активного начала (EP 1195160, USV LTD, IN, опубл. 10.04.2002; WO 03043610, THEMIS LAB PRIVATE LTD, IN, опубл. 30.05.2003; UA 12297, PHARMA START LYD LABILITY СОМ, UA, опубл. 15.01.2006; EP 0673649, ADIR, FR, опубл. 27.09.1995; ЕР 1108424, SERVIER LAB, FR, опубл. 20.06.2001; WO 02051417, SERVIER LAB, PR, опубл. 04.07.2002; RU 2281772, ЗАО «Фармацевтическое предприятие «Оболенское», RU, опубл. 20.08.2006)

Разработка новых пролонгированных форм триметазидина (предпочтительно триметазидина дигидрохлорида) особенно актуальна.

Известен метод получения матриксной таблетки пролонгированного высвобождения триметазидина для перорального приема, предлагаемый в европейском патенте EP 1108424, от 20.06.01. В данном патенте раскрывается препарат триметазидина дигидрохлорида пролонгированного действия компании «Сервье», Франция (коммерчески доступен под торговым наименованием «Предуктал MB»), Пролонгированное высвобождение контролируют с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащейся в матрице. Гндроксипропилметилцеллюлоза, производное целлюлозы, является водорастворимым полимером.

Данный препарат имеет следующий состав:

Триметазидина дигидрохлорид 15-30% Кальция фосфат дигидрат 25-75% Поливидон 3-12% Гидроксипропилметилцеллюлоза 25-50% Магния стеарат 0,1-0,5% Диоксид кремния 0,2%

Готовую лекарственную форму покрывают оболочкой, в соответствии с общепринятыми методами нанесения покрытия.

В EP 1108424 раскрыт также способ получения пролонгированной композиции триметазидина дигидрохлорида, включающий стадии:

а) смешивание в необходимых количествах триметазидина, поливидона и кальция фосфата дигидрата, увлажнение полученной смеси водой, гранулирование и высушивание;

б) смешивание гранулята, полученного на стадии (а) с гидропропилметилцеллюлозой;

в) смешивание смеси, полученной на стадии (б), со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния;

г) прессование полученной на стадии (в) смеси на роторной таблетирующей машине, с получением таблеток триметазидина дигидрохлорида пролонгированного действия;

д) при необходимости, нанесение на таблетку оболочки.

Также имеется заявка на евразийский патент EA 200701503 от 13.08.2007 «Твердая пероральная лекарственная форма триметазидина дигидрохлорида с пролонгированным высвобождением, способ ее получения и способ лечения». В данной заявке описывается препарат с действующим веществом триметазидина дигидрохлорид, известный под торговым наименованием «Депренорм MB», выпускаемый предприятием ЗАО «Канонфарма Продакшн».

Запатентована матрица для изготовления таблетированной лекарственной формы с пролонгированным высвобождением триметазидина, содержащая комбинацию нескольких производных целлюлозы, выбранных из гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, в сочетании с коповидоном, при их количественном соотношении (мас.%): 20,0-24,0% гидроксипропилметилцеллюлозы; 2,0-3,0% гидроксипропилцеллюлозы, 1-2,9 коповидона. В качестве коповидона, предпочтительно, используется Пласдон S-630.

Наиболее предпочтительным, но не ограничивающим объем изобретения, является следующее соотношение компонентов, мас.%:

Ядро:

Триметазидина 15-25% Гидроксипропилцеллюлоза 2-3% МКЦ 25-30% Коповидон 1,3-8,0% Кальций фосфат дигидрат 15-20% Соль стеариновой кислоты 0,5-0,8% ГПМЦ 20,0-24,7% Кремния диоксид 2-2,5%

Оболочка:

Селекоут 3,0-3,5%

Способ изготовления: перемешивание смеси порошков, состоящей из триметазидина, лактозы, ГПМЦ, кальция фосфата дигидрата, кремния диоксида, МКЦ и коповидона; увлажнение этой смеси 5,5% р-ром ГПЦ и влажное гранулирование. Сушка влажных гранул, сухое гранулирование, опудривание смесью соли стеариновой кислоты и талька, таблетирование и нанесение в псевдоожиженном слое пленкообразующей суспензии, охлаждение и выдерживание до полного высыхания.

Недостатками этих изобретений являются довольно сложные составы и способы получения и, особенно, высокие температуры, которым подвергаются смеси ингредиентов при получении указанных композиций. Присутствие в составе ядра гидроксипропилцеллюлозы, имеющей малую насыпную плотность, существенно уменьшает сыпучесть и прессуемость таблеток, что усложняет технологический процесс. Существенным недостатком является также то, что в составе как наполнитель используется нерастворимый наполнитель - кальция дигидрофосфат.

Таким образом, известные из литературных источников способы получения лекарственной формы триметазидина дигидрохлорида с пролонгированным высвобождением представляют собой сложные, многостадийные процессы, увеличивающие сложность приготовления и стоимость препарата.

Наиболее близкой к заявляемому составу и способу является фармацевтическая композиция на основе триметазидина дигидрохлорида с модифицированным высвобождением в виде таблетки для перорального приема по патенту РФ №2412706 от 08.10.2009 предприятия ЗАО «Вертекс» (RU) «Лекарственная форма триметазидина дигидрохлорида с модифицированным высвобождением». Предложена новая лекарственная форма триметазидина дигидрохлорида с модифицированным высвобождением в виде таблетки для перорального приема, которая содержит:

действующее вещество в количестве 3,5-70,0 мас.%,

смесь повидона и поливинилацетата в качестве модификатора высвобождения в количестве 20,0-70,0 мас.% и

фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

Предпочтительно лекарственная форма триметазидина дигидрохлорида в качестве смеси повидона и поливинилацетата содержит Коллидон SR.

Покрытие выполнено из готовых смесей для покрытия Advantia Prime на основе гипромеллозы и макрогола или Opadry II на основе поливинилового спирта и макрогола.

Предлагаемую лекарственную форму триметазидина дигидрохлорида получали следующим образом. Смесь триметазидина дигидрохлорида и Коллидона SR перемешивают в течение 5-6 минут в блендере. Затем послойно загружают наполнитель, разрыхлитель-дезинтегрант, связующее (если оно присутствует). Перемешивают смесь в течение 10-15 мин. Затем останавливают блендер и загружают скользящее-смазывающее. Перемешивают смесь в течение 1 мин. После перемешивания выгружают смесь в емкости, взвешивают. Затем таблетируют.

Коллидон SR, используемый в патенте ЗАО «Вертекс», обладает высокой сыпучестью, что казалось бы должно являться полезным технологическим свойством, однако в больших количествах Коллидон SR сильно пылит.

Сущность изобретения:

Целью настоящего изобретения является создание новых матричных основ для изготовления лекарственных форм триметазидина, обладающих высокой биодоступностью и обеспечивающих модифицированное высвобождение активного начала более простым способом с наименьшими затратами времени и трудозатратами.

Поставленная цель достигается путем разработки новой лекарственной формы на основе триметазидина дигидрохлорида с модифицированным высвобождением в виде таблетки, гранул и саше для перорального приема. Лекарственная форма содержит эффективное количество действующего вещества и 60-90% фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Технический результат предложенного изобретения выражается в составе и способе получения лекарственной формы триметазидина с модифицированным высвобождением путем использования модификатора высвобождения, наполнителя и скользящих веществ при их определенном количественном соотношении, а именно:

Триметазидина дигидрохлорид 10-40%

Модификатор высвобождения 10-70%

Наполнитель 10-80%

Скользящее 0,1-1,0%

Пленочное покрытие 2-6%

Эффективное количество триметазидина дигидрохлорида составляет 35 мг.

В качестве модификатора высвобождения предлагается использовать смесь поливинилпирролидона с поливинилацетатом и гидроксипропилметилцеллюлозы. Также в качестве модификатора высвобождения предлагается использовать как один из вариантов - смесь Коллидона SR и гидроксипропилметилцеллюлозы (Methocel K 100M Premium или Benecel K 100M CR и др.) в количестве 10-70% от массы таблетки. Входящие в состав таблетки смесь поливинилпирролидона с поливинилацетатом или Коллидон SR и ГПМЦ создают гидрофильную матрицу, обеспечивающую модифицированное, контролируемое высвобождение триметазидина и его пролонгированное действие.

В качестве наполнителей могут быть использованы по крайней мере одно из следующих веществ: производные целлюлозы (в т.ч. МКЦ - микрокристаллическая целлюлоза), сахара (маннитол, глюкоза, сорбитол, лактоза, сахароза), полисахариды (крахмал картофельный, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, мальтодекстрин), неорганические соли (кальция карбонат, магния карбонат, кальция фосфат, натрия хлорид), аэросил и др.

Как один из вариантов предлагается использование в качестве наполнителя смеси МКЦ и аэросила для получения однородной смеси наполнителя-разрыхлителя.

В качестве скользящих веществ могут быть использованы аэросил, стеариновая кислота и ее соли (магния стеарат, кальция стеарат), натрия стеарилфумарат.

В качестве вещества, способствующего текучести, ядро может содержать 0,5-3,0% кремния диоксида коллоидного.

В качестве пленочной оболочки предлагается использовать водорастворимые оболочки на основе одного из следующих полимеров:

поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлоза. Как один из вариантов, могут быть использованы готовые смеси Опадрай II. Предпочтительным покрытием является Опадрай II на основе поливинилового спирта.

Модификатором высвобождения в данных примерах является смесь поливинилпирролидона с поливинилацетатом или Коллидон SR и гидроксипропилметилцеллюлозы (предпочтительнее - Methocel K 100M Premium или Benecel K 100M CR.).

Новая фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в виде таблетки.

Пример 1, состав, мас.%:

Триметазидин 15,9 Поливинилацетат 36,0 Повидон 9,0 ГПМЦ 10,0 МКЦ 28,1 Аэросил 0,5 Магния стеарат 0,5 Оболочка 3,0

Пример 2, состав, мас.%:

Триметазидин 15,9 Коллидон SR 45,0 Methocel K 100M   Premium 10,0 Маннитол 28,1 Аэросил 0,5 Кальция стеарат 0,5 Оболочка 4,0

Пример 3, состав, мас.%:

Триметазидин 20,0 Коллидон SR 56,45 Benecel K 100M CR 12,55 Лактоза, 10,4 Аэросил 0,5 Натрия стеарил-   фумарат 0,1 Оболочка 5,0

Пример 4, состав, мас.%:

Триметазидин 20,0 Поливинилацетат 45,16 Повидон 11,29 ГПМЦ 12,55 Прежелатинизиро-   ванный крахмал 10,4 Аэросил 0,5 Натрия стеарил-   фумарат 0,1 Оболочка 5,0

Пример 5, состав, мас.%:

Триметазидин 10,0 Поливинилацетат 22,65 Повидон 5,66 ГПМЦ 6,29 Мальтодекстрин 54,80 Аэросил 0,5 Натрия стеарил-   фумарат 0,1 Оболочка 6,0

В данных примерах в качестве наполнителей могут быть использованы по крайней мере одно из следующих веществ: производные целлюлозы (в т.ч. МКЦ - микрокристаллическая целлюлоза), сахара (маннитол, глюкоза, сорбитол, лактоза, сахароза), полисахариды (крахмал картофельный, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, мальтодекстрин), неорганические соли (кальция карбонат, магния карбонат, кальция фосфат, натрия хлорид), аэросил и др.

Предлагаемые соотношения действующего вещества и целевых добавок найдены экспериментально и являются оптимальными, обеспечивая пролонгированному препарату триметазидину соответствие всем требованиям Фармакопейного стандарта предприятия и высокую биодоступность. Длительное высвобождение триметазидина из лекарственной формы подтверждается показателем качества таблеток «Растворение». Количество триметазидина, перешедшего в среду растворения через 1 час, составляет от 25 до 45%, через 2 часа - от 45 до 63%, а через 8 часов - не менее 80%.

Технический результат также достигается способом изготовления лекарственной формы. Предлагаются два способа получения модифицированных таблеток по данному составу:

1. Первый способ заключается в том, что первоначально в отдельной емкости смешиваются модификаторы высвобождения поливинилпирролидон, поливинилацетат или Коллидон SR и гидроксипропилметилцеллюлоза, затем к смеси добавляют триметазидина дигидрохлорид, в отдельной емкости перемешиваются МКЦ с аэросилом и просеиваются через сито для получения однородной смеси наполнителя-разрыхлителя, обе смеси смешиваются друг с другом и опудриваются магния стеаратом. Полученные гранулы таблетируются с последующим нанесением на ядра таблеток пленочного покрытия опадрай II на основе поливинилового спирта.

2. Второй способ заключается в последовательном смешении триметазидина дигидрохлорида сначала с ГПМЦ, затем полученной смеси - с поливинилпирролидоном и поливинилацетатом или Коллидоном, то есть заключение действующего вещества в двойной слой модификаторов высвобождения. Далее все процессы аналогичны 1 способу.

Также возможно выполнение препарата на основе триметазидина дигидрохлорида с модифицированным высвобождением в виде гранул и саше.

Осуществление изобретения

В емкости тщательно перемешиваются Коллидон SR и гидроксипропилметилцеллюлоза K 100M, затем к смеси добавляется триметазидина дигидрохлорид, и она повторно перемешивается.

В другой емкости готовится смесь наполнителей и при необходимости пропускается через сито №32.

Затем две смеси смешиваются в отдельной емкости друг с другом и пропускаются через сито №11. Только после этого на опудривание добавляется скользящее вещество - все перемешивается и отправляется на таблетирование.

Для покрытия готовых ядер используется 15% суспензия Опадрай II. Приготовленной суспензией Опадрай II в вертикальном коатере Diosna покрывают ядра триметазидина.

Табл.1 Воспроизведенные составы: Ингредиенты Состав №1 Состав №2 Состав №3 Триметазидина дигидрохлорид + + + ГПМЦ Methocel K 100M CR +   + ГПМЦ Methocel K 15M CR +     МКЦ + + + Аэросил + + + Магния стеарат + + + Коллидон SR   + +

Табл.2 Сравнение показателей: Время, ч Результаты растворения, % Требования НД, % Состав №1 Состав №2 Состав №3 1 ч 54,93 49,05 39,84 25-45 2 ч 68,34 65,90 52,16 43-63 8 ч 98,19 99,33 81,78 не <80

Для сравнения показателей воспроизведены:

- Состав №1 по п. №2410097,

мас.%:

Триметазидина 15,9 Methocel K 100M CR 15,0 Methocel K 15M CR 15,0 МКЦ 53,1 Аэросил 0,5 Соль стеариновой кислоты 0,5

- Состав №2 по п. №2412706.

- Состав №3 по заявке:

Пример 2, состав, мас.%:

Триметазидин 15,9 Коллидон SR 45,0 Methocel K 100M   Premium 10,0 Маннитол 28,1 Аэросил 0,5 Кальция стеарат 0,5 Оболочка 4,0

Сравнение показателей подтверждает качество препарата.

Изобретение относится к способу приготовления лекарственной формы триметазидина дигидрохлорида модифицированного высвобождения. Согласно способу смешивают модификаторы высвобождения - Коллидон SR и гидроксипропилметилцеллюлозу, к смеси добавляют триметазидина дигидрохлорид, в отдельной емкости перемешивают микрокристаллическую целлюлозу с аэросилом и просеивают для получения однородной массы, две смеси смешивают друг с другом, опудривают скользящими веществами, полученную массу прессуют с последующим нанесением на ядра таблеток пленочного покрытия Opadry II, при этом берут 10-40% триметазидина дигидрохлорида, 10-70% указанного модификатора высвобождения, 10-80% указанного наполнителя, 0,1-1,0% скользящих веществ и 2-6% указанного пленочного покрытия от массы таблетки. Способ приготовления твердой лекарственной формы триметазидина является простым и обеспечивает меньшие затраты времени и трудозатраты. 2 табл., 5 пр.

Способ приготовления лекарственной формы триметазидина дигидрохлорида модифицированного высвобождения, заключающийся в том, что первоначально в отдельной емкости смешивают модификаторы высвобождения - Коллидон SR и гидроксипропилметилцеллюлозу, затем к смеси добавляют триметазидина дигидрохлорид, в отдельной емкости перемешивают микрокристаллическую целлюлозу с аэросилом и просеивают через сито для получения однородной смеси наполнителя - разрыхлителя, две смеси смешивают друг с другом и опудривают скользящими веществами, полученную смесь прессуют с последующим нанесением на ядра таблеток пленочного покрытия Opadry II на основе поливинилового спирта, при этом берут 10-40% триметазидина дигидрохлорида, 10-70% указанного модификатора высвобождения, 10-80% указанного наполнителя, 0,1-1,0% скользящих веществ и 2-6% указанного пленочного покрытия от массы таблетки.