СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(1-АДАМАНТИЛКАРБОНИЛ)-1,2-ДИГИДРОНАФТО[2,1-b]ФУРАНОВ Российский патент 2013 года по МПК C07D307/92 

Изобретение относится к способу получения 1,2-дигидронафто[2,1-b]фуранов, содержащих во втором положении 1-адамантаноильную группу, из оснований Манниха нафталинового ряда и бромида 1-[2-(1-адамантил)-2-оксоэтил]пиридиния. Подобные соединения представляют практический интерес, поскольку нафто[2,1-b]фурановый фрагмент входит в состав ряда природных соединений и фармакологически активных веществ.

Введение нафто[2,1-b]фуранового фрагмента в различные биоактивные молекулы приводит к уменьшению их конформационной подвижности, что в значительной степени может влиять на их физиологическую активность. Среди 1,2-дигидронафто[2,1-b]фуранов обнаружены соединения, проявляющие противовоспалительную активность [1], являющиеся ингибиторами 5-липоксигеназы [2, 3] и α-химотрипсина [4], а также лиганды мелатониновых рецепторов [5]. Таким образом, высокая биологическая активность производных 1,2-дигидронафто[2,1-b]фурана стимулирует разработку новых методов их синтеза.

Данным изобретением решена задача разработки нового высокоэффективного способа получения замещенных 1,2-дигидронафто[2,1-b]фуранов, содержащих липофильный адамантановый заместитель.

В литературе описан ряд способов синтеза 1,2-дигидронафто[2,1-b]фуранов. Наиболее часто применяется перегруппировка Кляйзена аллил-2-нафтиловых эфиров в 1-аллил-2-нафтолы с последующей циклизацией [6-9]. Описана перегруппировка дигидронафто[1,2]диоксинов (полученных из 1-винилнафталинов) в 1-(β-кето)-2-нафтолы, которые при взаимодействии с метил(трифенилфосфоранилиден)ацетатом дают 2,2-дизамещенные 1,2-дигидронафто[2,1-b]фураны [10]. В результате катализируемого PdCl₂ раскрытия циклопропанового кольца в 1-(2-этилциклопропил)-2-нафтоле получен 2-метил-2-этил-1,2-дигидронафто[2,1-b]фуран [11]. Обработка 2-нафтолов этиловым эфиром 2,3-дибромпропановой кислоты в кипящем ацетоне в присутствии поташа приводит к этиловым эфирам 1,2-дигидронафто[2,1-b]фуранкарбоновых кислот [12]. Из 2-нафтолов и 2,2-диалкилацетальдегидов в присутствии n-толуолсульфокислоты при микроволновом облучении синтезированы 2,2-диалкил-1,2-дигидронафто[2,1-b]фураны [6]. При взаимодействии метилида диметилсульфоксония с иодметилатом на основе 2-нафтола получен незамещенный 1,2-дигидронафто[2,1-b]фуран [13, 14]. Использование в данной реакции вместо илида серы диазометана также приводит к 1,2-дигидронафто[2,1-b]фурану с умеренным выходом [14].

Следует отметить, что большинство из указанных методов не позволяет получать производные с ацильной группой во втором положении 1,2-дигидронафто[2,1-b]фуранового фрагмента.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения 2-ацилзамещенных 1,2-дигидронафто[2,1-b]фуранов из иодметилата 1-диметиламинометил-2-нафтола и стабилизированных карбонильной группой илидов серы (4-R-бензоилметилидом диметилсульфония (R=H, СН₃, ОН, NO₂), ацетилметилидом диметилсульфония, этоксикарбонилметилидом диметилсульфония) в среде ацетонитрила [15]. Выходы 1,2-дигидронафто[2,1-b]фуранов составляют 65-75%.

Способ заключается в том, что к перемешиваемой суспензии 0.01 моль иодметилата 1-диметиламинометил-2-нафтола в 50 мл ацетонитрила добавляется 0.02 моль илида серы и смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем растворитель удаляется, а остаток обрабатывается диэтиловым эфиром и 1 н. соляной кислотой, после чего растворитель снова отгоняется и остаток очищается перекристаллизацией из этанола или перегонкой в вакууме.

Указанный способ обладает целым рядом существенных недостатков:

1. Необходимость использования предварительно полученных нестабильных при хранении илидов серы из токсичного диметилсульфида и α-бромкетонов или α-бромэфиров, что приводит к усложнению технологического процесса и не оправдано с экономической точки зрения.

2. Для достижения высоких выходов реакция проводится с двумя эквивалентами илида серы, что усложняет очистку целевых продуктов и делает процесс более дорогим. Поэтому более целесообразным представляется синтез 1,2-дигидронафто[2,1-b]фуранов с использованием эквимолярных количеств реагентов.

3. В качестве растворителя используется токсичный ацетонитрил.

4. Остается открытым вопрос о соотношении диастереомеров при получении 1,2-дизамещенных 1,2-дигидронафто[2,1-b]фуранов по данному способу.

5. Необходимость использования вместо основания Манниха более дорогостоящего иодметилата 1-диметиламинометил-2-нафтола.

6. Нестабильность иодметилатов оснований Манниха на основе 2-нафтола при наличии арильного заместителя в метиленовом фрагменте.

7. Процесс является достаточно длительным, а обработка реакционной смеси трудоемкой.

Полученный нами технический результат - более простой в техническом отношении и экономически эффективный способ синтеза транс-2-(1-адаматилкарбонил)-1,2-дигидронафто[2,1-b]фуранов в виде рацемических смесей общей формулы I.

где R=H (Ia); R=Ph (Iб); R=4-NO₂C₆H₄ (Iв); R=4-СН₃ОС₆Н₄ (Iг); R=2-FC₆H₄ (Iд); R=4-ClC₆H₄ (Ie); R=4-пиридил (Iж); R=2-тиенил (Iз).

Технический результат достигается тем, что в способе получения транс-2-(1-адамантилкарбонил)-1,2-дигидронафто[2,1-b]фуранов реакцией замещенных 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолов с бромидом 1-[2-(1-адамаптил)-2-оксоэтил]пиридиния в мольном соотношении 1:1 в среде этанола при 78°С в присутствии 1,1,3,3-тетраметилгуанидина или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена. Вместо илидов серы используется бромид 1-[2-(1-адамантил)-2-оксоэтил]пиридиния и основания Манниха нафталинового ряда общей формулы II

где R=Н (IIa); R=Ph (IIб); R=4-NO₂C₆H₄ (IIв); R=4-СН₃ОС₆Н₄ (IIг); R=2-FC₆H₄ (IIд); R=4-ClC₆H₄ (IIe); Р=4-пиридил (IIж); R=2-тиенил (IIз).

Отличительные признаки:

1. Использование стабильного при хранении бромида 1-[2-(1-адамантил)-2-оксоэтил]пиридиния в присутствии двух эквивалентов органического основания (1,1,3,3-тетраметилгуанидина или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена).

2. Применение оснований Манниха нафталинового ряда вместо их иодметилатов.

3. Использование в качестве растворителя 95%-ного этанола.

4. Длительность протекания реакции в большинстве случаев составляет 4-5 ч.

Заявляемое изобретение имеет следующие преимущества:

1. Распространение метода на синтез 1-замещенных транс-2-(1-адамантилкарбонил)-1,2-дигидронафто[2,1-b]фуранов, образующихся с высокой диастереоселективностью.

2. Использование вместо двух эквивалентов предварительно полученного илида серы одного эквивалента илида пиридиния, генерируемого in situ из четвертичной соли под действием органического основания.

3. Уменьшение количества растворителя и замена токсичного ацетонитрила на более дешевый этанол.

4. В большинстве случаев продукты выделяются в чистом виде при охлаждении реакционной массы и фильтровании.

5. Предлагаемый метод не предполагает использование инертной атмосферы, что существенно упрощает схему реактора, и не требует применения сложного и дорогостоящего оборудования.

Исходные основания Манниха IIa-з получены из 2-нафтола, 33%-ного водного раствора диметиламина и соответствующего альдегида по известным методикам [16, 17]. Бромид 1-[2-(1-адамантил)-2-оксоэтил]пиридиния синтезирован из 1-адамантилбромметилкетона и пиридина.

Примеры выполнения способа

ИК спектры записаны на спектрометре Shimadzu FTIR-8400S в таблетках KBr. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С зарегистрированы на спектрометре JEOL JNM-ECX400 (400, 100 МГц соответственно) в CDCl₃. Измерения проводили без использования дополнительных эталонов с привязкой частоты к сигналу дейтерированного растворителя. Масс-спектры получены на приборе Finnigan Trace DSQ, энергия ионизирующих электронов 70 эВ. Элементный анализ выполнен на автоматическом CHNS-анализаторе Euro Vector ЕА-3000.

Пример 1.

2-(1-Адамантилкарбонил)-1,2-дигидронафто[2,1-b]фуран (3а). К смеси 1 г (5 ммоль) 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтола, 1.67 г (5 ммоль) бромида 1-[2-(1-адамантил)-2-оксоэтил]пиридиния в 6 мл этанола добавляют 1.26 мл (1.14 г, 10 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина и полученный раствор нагревают при кипении в течение 5 ч. Смесь охлаждают и выдерживают при -20°C в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ледяным метанолом и перекристаллизовывают из этанола. Получают 1.27 г (77%) продукта в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 116-117°C. ПК спектр, ν, см^-1: 2901, 2847 (CH_Ad), 1701 (С=O), 1628, 1582, 1520, 1443, 1381, 1312, 1242, 1049, 976, 810, 752. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.74-1.82 (м, 6Н, СН₂ Ad), 1.93-2.03 (м, 6Н, СН₂ Ad), 2.10 (уш.с, 3Н, СН Ad), 3.52 (дд, J=8.0 и 15.3 Гц, 1H, СН₂), 3.63 (дд, J=10.5 и 15.3 Гц, 1Н, СН₂), 5.65 (дд, J=8.0 и 10.5 Гц, 1Н, СН), 7.17 (д, J=8.7 Гц, 1H, Н_аром.), 7.32 (дд, J=7.0 и 8.2 Гц, 1H, Н_аром.), 7.47 (дд, J=7.0 и 8.2 Гц, 1Н, Н_аром.), 7.55 (д, J=8.2 Гц, 1Н, Н_аром.), 7.69 (д, J=8.7 Гц, 1Н, Н_аром.), 7.80 (д, J=8.2 Гц, 1H, Н_аром.). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 27.92 (СН), 32.41 (СН₂), 36.60 (СН₂), 38.01 (СН₂), 45.99 (С), 81.84 (СН), 112.01 (СН), 117.03 (С), 122.73 (СН), 123.22 (СН), 126.91 (СН), 128.84 (СН), 129.47 (СН), 129.55 (С), 130.60 (СН), 156.94 (С), 210.70 (С=O). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 332 (М⁺, 8), 197 (М⁺-Ad, 92), 196 (М⁺-Ad-Н, 65), 169 (М⁺-AdCO, 35), 168 (М⁺-AdCO-Н, 56), 141 (51), 135 (Ad⁺, 100). Найдено, %: С, 83.17; Н, 7.30. C₂₃H₂₄O₂. Вычислено, %: С, 83.10; Н, 7.28.

Пример 2.

транс-2-(1-Адамантилкарбонил)-1-фенил-1,2-дигидронафто[2,1-b]фуран (3б). К смеси 1 г (3.6 ммоль) 1-[(диметиламино)(фенил)метил]-2-нафтола, 1.21 г (3.6 ммоль) бромида 1-[2-(1-адамантил)-2-оксоэтил]пиридиния в 8 мл этанола добавляют 0.91 мл (0.83 г, 7.2 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина и полученный раствор нагревают при кипении в течение 4 ч. Через 40 мин от начала кипения из раствора начинает выпадать осадок продукта. Смесь охлаждают, выдерживают при -20°C в течение суток, осадок отфильтровывают, промывают ледяным метанолом и перекристаллизовывают из этанола. Получают 1.23 г (84%) продукта в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 185-186°C. ИК спектр, ν, см^-1: 3059 (CH_arom.), 2912, 2851 (CH_Ad), 1705 (С=0), 1632, 1577, 1520, 1450, 1373, 1261, 1227, 1120, 1157, 999, 976, 922,814. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.71-1.80 (м, 6Н, СН₂ Ad), 1.91-2.01 (м, 6Н, СН₂ Ad), 2.08 (уш.с, 3Н, СН Ad), 5.22 и 5.46 (д, J=5.5 Гц, 2Н, Н-1,2), 7.23-7.37 (м, 9Н, Н_аром.), 7.78-7.82 (м, 2Н, Н_аром.). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 27.91 (СН), 36.59 (СН₂), 37.82 (СН₂), 46.35 (С), 50.82 (СН), 90.31 (СН), 111.98 (СН), 120.31 (С), 122.99 (СН), 123.22 (СН), 126.90 (СН), 127.37 (СН), 128.09 (СН), 128.90 (СН), 129.12 (СН), 130.15 (С), 130.51 (СН), 142.65 (С), 157.18 (С), 209.95 (С=O). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 408 (М⁺, 1), 273 (М⁺-Ad, 100), 245 (11), 217 (16), 202 (С₁₆Н_10, 14), 168 (М⁺-AdCO-С₆Н₅, 12), 135 (Ad⁺, 100). Найдено, %: С, 85.33; Н, 6.86. C₂₉H₂₈O₂. Вычислено, %: С, 85.26; Н, 6.91.

Пример 3.

транс-2-(1-Адамантилкарбонил)-1-(3-нитрофенил)-1,2-дигидронафто[2,1-b]фуран (3в). К смеси 1.2 г (3.7 ммоль) 1-[(диметиламино)(3-нитрофенил)метил]-2-нафтола, 1.25 г (3.7 ммоль) бромида 1-[2-(1-адамантил)-2-оксоэтил]пиридиния в 6 мл этанола добавляют 0.94 мл (0.86 г, 7.4 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина и полученный раствор нагревают при кипении в течение 5 ч. Через 3 ч от начала кипения из раствора начинает выпадать осадок продукта. Смесь охлаждают, выдерживают при -20°С в течение суток, осадок отфильтровывают, промывают ледяным метанолом и перекристаллизовывают из этанола. Получают 1.03 г (61%) продукта в виде светло-желтых кристаллов. Т.пл. 205-206°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3070 (CH_arom.), 2905, 2851 (CH_Ad), 1705 (С=O), 1632, 1528 (NO₂), 1458, 1350 (NO₂), 1238, 1200, 987, 814, 748, 733, 687. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.70-1.79 (м, 6Н, СН₂ Ad), 1.91-2.01 (м, 6Н, СН₂ Ad), 2.07 (уш.с, 3Н, СН Ad), 5.37 и 5.39 (д, J=5.3 Гц, 2Н, Н-1,2), 7.20-7.29 (м, 4Н, Н_аром.), 7.47 (дд, J=8.0 и 7.8 Гц, 1H, Н_аром.), 7.58 (д, J=7.8 Гц, 1H, Н_аром.), 7.81 (д, J=8.9 Гц, 2Н, Н_аром.), 8.09-8.14 (м, 2Н, Н_аром.). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 27.86 (СН), 36.52 (СН₂), 37.75 (СН₂), 46.55 (С), 50.04 (СН), 90.52 (СН), 112.09 (СН), 119.00 (С), 122.50 (СН), 122.58 (СН), 122.93 (СН), 123.57 (СН), 127.32 (СН), 129.16 (СН), 130.09 (С), 130.18 (СН), 130.23 (С), 131.22 (СН), 134.30 (СН), 144.85 (С), 148.80 (С), 157.20 (С), 209.48 (С=O). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 453 (М⁺, 1), 318 (М⁺-Ad, 55), 317 (30), 215 (20), 168 (М⁺-AdCO-C₆H₄NO₂, 15), 135 (Ad⁺, 100). Найдено, %: С, 76.85; Н, 5.89; N, 3.01. C₂₉H₂₇NO₄. Вычислено, %: С, 76.80; Н, 6.00; N, 3.09.

Пример 4.

транс-2-(1-Адамантилкарбонил)-1-(4-метоксифенил)-1,2-дигидронафто[2,1-b]фуран (3г). К смеси 2 г (6.5 ммоль) 1-[(диметиламино)(4-метоксифенил)метил]-2-нафтола, 2.19 г (6.5 ммоль) бромида 1-[2-(1-адамантил)-2-оксоэтил]пиридиния в 12 мл этанола добавляют 1.65 мл (1.50 г, 13 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина и полученный раствор нагревают при кипении в течение 4 ч. Смесь охлаждают, выдерживают при -20°C в течение суток, выпавший осадок отфильтровывают, промывают ледяным метанолом и перекристаллизовывают из этанола. Получают 1.80 г (63%) продукта в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 179-180°C. ИК спектр, ν, см^-1: 3063 (CH_arom.), 2908, 2847 (CH_Ad), 1709 (С=O), 1628, 1612, 1512, 1462, 1246, 1223, 1177, 1034, 1007, 984, 968, 841, 814, 752. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.70-1.78 (м, 6Н, СН₂ Ad), 1.89-1.99 (м, 6Н, СН₂ Ad), 2.06 (уш.с, 3Н, СН Ad), 3.77 (с, 3Н, CH₃O), 5.13 и 5.41 (д, J=5.5 Гц, 2Н, Н-1,2), 6.84 (д, J=8.7 Гц, 2Н, Н_аром.), 7.17 (д, J=8.7 Гц, 2Н, Н_аром.), 7.22-7.33 (м, 4Н, Н_аром.), 7.76-7.80 (м, 2Н, Н_аром,). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м. д.: 27.88 (СН), 36.57 (СН₂), 37.79 (СН₂), 46.30 (С), 50.22 (СН), 55.34 (CH₃), 90.26 (СН), 111.97 (СН), 114.41 (СН), 120.43 (С), 122.97 (СН), 123.17 (СН), 126.84 (СН), 128.89 (СН), 129.09 (СН), 130.14 (С), 130.40 (СН), 130.51 (С), 134.72 (С), 157.07 (С), 158.77 (С), 210.11 (С=0). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 438 (М⁺, 2), 303 (М⁺-Ad, 100), 275 (М⁺-AdCO, 7), 247 (14), 215 (12), 207 (7), 168 (М⁺-AdCO-С₆Н₄ОСН₃, 8), 135 (Ad⁺, 33). Найдено, %: С, 82.22; Н, 6.84. C₃₀H₃₀O₃. Вычислено, %: С, С, 82.16; Н, 6.89.

Пример 5.

транс-2-(1-Адамантилкарбонил)-1-(2-фторфенил)-1,2-дигидронафто[2,1-b]фуран (3д).

К смеси 1.1 г (3.7 ммоль) 1-[(диметиламино)(2-фторфенил)метил]-2-нафтола, 1.25 г (3.7 ммоль) бромида 1-[2-(1-адамантил)-2-оксоэтил]пиридиния в 6 мл этанола добавляют 1.11 мл (1.13 г, 7.4 ммоль) ДБУ и полученный раствор нагревают при кипении в течение 12 ч. Растворитель отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с диаметром зерен 60-200 мкм с использованием толуола в качестве элюента. После перекристаллизации из этанола получают 1.10 г (69%) продукта в виде бесцветных кристаллов. ИК спектр, ν, см^-1: 3059 (CH_arom), 2912, 2851 (CH_Ad), 1701 (С=O), 1632, 1485, 1450, 1223, 1200, 1161, 999, 954, 918, 814, 764. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.71-1.79 (м, 6Н, СН₂ Ad), 1.91-2.01 (м, 6Н, СН₂ Ad), 2.07 (уш.с, 3Н, СН Ad), 5.48 и 5.50 (д, J=4.9 Гц, 2Н, Н-1,2), 6.98-7.14 (м, 3Н, Н_аром.), 7.20-7.36 (м, 5Н, Н_аром.), 7.77-7.81 (м, 2Н, Н_аром.). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 27.89 (СН), 36.55 (СН₂), 37.77 (СН₂), 42.89 (СН, J_C-F=2.9 Гц), 46.12 (С), 88.56 (СН), 112.00 (СН), 115.66 (СН, J_C-F=21.9 Гц), 119.44 (С), 122.62 (СН), 123.28 (СН), 124.97 (СН, J_C-F=3.8 Гц), 127.06 (СН), 128.91 (СН), 129.03 (СН, J_C-F=7.6 Гц), 129.40 (С, J_C-F=14.3 Гц), 129.82 (СН, J_C-F=3.8 Гц), 130.03 (С), 130.35 (С), 130.57 (СН), 157.25 (С), 159.96 (С, J_C-F=245 Гц), 208.99 (С=O). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 426 (М⁺, 2), 291 (М⁺-Ad, 100), 290 (М⁺-Ad-Н, 37), 263 (М⁺-AdCO, 11), 262 (М⁺-AdCO-Н, 9), 235 (10), 233 (10), 215 (12), 168 (М⁺-AdCO-C₆H₄F, 13), 135 (Ad⁺, 54). Найдено, %: С, 81.70; Н, 6.35. C₂₉H₂₇FO₂. Вычислено, %: С, 81.66; Н, 6.38.

Пример 6.

транс-2-(1-Адамантилкарбонил)-1-(4-хлорфенил)-1,2-дигидронафто[2,1-b]фуран (3е).

К смеси 1 г (3.2 ммоль) 1-[(диметиламино)(4-хлорфенил)метил]-2-нафтола, 1.08 г (3.2 ммоль) бромида 1-[2-(1-адамантил)-2-оксоэтил]пиридиния в 6 мл этанола добавляют 0.96 мл (0.98 г, 6.4 ммоль) ДБУ и полученный раствор нагревают при кипении в течение 3 ч. Смесь охлаждают, выдерживают при -20°C в течение суток, выпавший осадок отфильтровывают, промывают ледяным метанолом и перекристаллизовывают из этанола. Получают 1.11 г (78%) продукта в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 166-167°C. ИК спектр, ν, см^-1: 3063 (CH_arom.), 2926, 2903, 2849 (CH_Ad), 1707 (С=O), 1632, 1578, 1489, 1464. 1450, 1375, 1252, 1223, 1092, 984, 961, 922, 833, 806, 754. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 1.71-1.78 (м, 6Н, СН₂ Ad), 1.89-1.98 (м, 6Н, СН₂ Ad), 2.06 (уш.с, 3Н, СН Ad), 5.19 и 5.34 (д, J=5.5 Гц, 2Н, Н-1,2), 7.17-7.27 (м, 8Н, Н_аром.), 7.77-7.80 (м, 2Н, Н_аром.). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 27.86 (СН), 36.55 (СН₂), 37.76 (СН₂), 46.41 (С), 50.08 (СН), 90.27 (СН), 111.96 (СН), 119.68 (С), 122.80 (СН), 123.33 (СН), 127.02 (СН), 128.95 (СН), 129.27 (СН), 129.41 (СН), 130.15 (С), 130.32 (С), 130.70 (СН), 133.14 (С), 141.13 (С), 157.12 (С), 209.76 (С=O). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 442 (М⁺, 4), 307(М⁺-Ad, 67), 306 (М⁺-Ad-Н, 84), 216 (64), 215 (100), 168 (М⁺-AdCO -C₆H₄Cl, 46), 139 (С₁₁Н₇ ⁺, 10), 135 (Ad⁺, 76), 93 (40), 79 (27). Найдено, %: С, 76.70; Н, 6.21. C₂₉H₂₇ClO₂. Вычислено, %: С, 76.63; Н, 6.14.

Пример 7.

транс-2-(1-Адамантилкарбонил)-1-(4-пиридил)-1,2-дигидронафто[2,1-b]фуран (3ж). К смеси 1.5 г (5.4 ммоль) 1-[(диметиламино)(пиридин-4-ил)метил]-2-нафтола, 1.81 г (5.4 ммоль) бромида 1-[2-(1-адамантил)-2-оксоэтил]пиридиния в 6 мл этанола добавляют 1.36 мл (1.24 г, 10.8 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина и полученный раствор нагревают при кипении в течение 5 ч. Смесь охлаждают, выдерживают при -20°C в течение суток, выпавший осадок отфильтровывают, промывают ледяным метанолом и перекристаллизовывают из этанола. Получают 1.79 г (81%) продукта в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 195-196°C. ИК спектр, ν, см^-1: 3063 (CH_arom.), 2903, 2849 (CH_Ad), 1707 (С=O), 1630, 1599, 1520, 1466, 1450, 1414, 1250, 1219, 1161, 1003, 978, 964, 922, 818, 752. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.69-1.78 (м, 6Н, СН₂ Ad), 1.88-1.98 (м, 6Н, СН₂ Ad), 2.06 (уш. с, 3Н, СН Ad), 5.22 и 5.32 (д, J=5.5 Гц, 2Н, Н-1,2), 7.15-7.31 (м, 6Н, Н_аром.), 7.78-7.82 (м, 2Н, Н_аром.), 8.53 (д, J=6.0 Гц, 2Н, α-Ру). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 27.83 (СН), 36.52 (СН₂), 37.73 (СН₂), 46.49 (С), 49.72 (СН), 90.05 (СН), 111.95 (СН), 118.62 (С), 122.66 (СН), 123.21 (СН), 123.52 (СН), 127.24 (СН), 129.03 (СН), 130.14 (С), 130.17 (С), 131.04 (СН), 150.60 (СН), 151.29 (С), 157.29 (С), 209.39 (С=O). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 409 (М⁺, 6), 274 (М⁺-Ad, 54), 273 (М⁺-Ad-Н, 73), 246 (М⁺-AdCO, 35), 245 (М⁺-AdCO-Н, 15), 217 (58), 189 (24), 168 (М⁺-AdCO-C₅H₄N, 46), 139 (С₁₁Н₇ ⁺, 12), 135 (Ad⁺, 100), 93 (42), 79 (38). Найдено, %: С, 82.20; Н, 6.60; N, 3.36. C₂₈H₂₇NO₂. Вычислено, %: С, 82.12; Н, 6.65; N, 3.42.

Пример 8.

транс-2-(1-Адамантилкарбонил)-1-(2-тиенил)-1,2-дигидронафто[2,1-b]фуран (3з). К смеси 1.3 г (4.6 ммоль) 1-[(диметиламино)(2-тиенил)метил]-2-нафтола, 1.54 г (4.6 ммоль) бромида 1-[2-(1-адамантил)-2-оксоэтил]пиридиния в 6 мл этанола добавляют 1.16 мл (1.06 г, 9.2 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина и полученный раствор нагревают при кипении в течение 8 ч. Смесь охлаждают, выдерживают при -20°C в течение суток, выпавший осадок отфильтровывают, промывают ледяным метанолом и перекристаллизовывают из смеси этилацетат - петролейный эфир (70-100°C). Получают 1.52 г (80%) продукта в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 154-155°C. ИК спектр, ν, см^-1: 3101, 3063 (CH_arom.), 2901, 2851 (CH_Ad), 1701 (С=O), 1632, 1578, 1516, 1462, 1447, 1373, 1346, 1242, 1223, 964, 818. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.73-1.81 (м, 6Н, СН₂ Ad), 1.94-2.03 (м, 6Н, СН₂ Ad), 2.09 (уш. с, 3Н, СН Ad), 5.49 и 5.54 (д, J=5.0 Гц, 2Н, Н-1,2), 6.91-6.96 (м, 2Н, Н_аром.), 7.20 (дд, J=1.4 и 5.0 Гц, 1H, Наром.), 7.23 (д, J=8.7 Гц, 1Н, Н_аром.), 7.26-7.36 (м, 2Н, Н_аром.), 7.46 (д, J=8.2 Гц, 1Н, Н_аром.), 7.78-7.82 (м, 2Н, Н_аром.). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 27.90 (СН), 36.59 (СН₂), 37.78 (СН₂), 45.56 (СН), 46.35 (С), 89.89 (СН), 112.01 (СН), 119.59 (С), 122.81 (СН), 123.36 (СН), 125.09 (СН), 125.49 (СН), 127.05 (СН), 127.14 (СН), 128.93 (СН), 130.14 (С), 130.54 (С), 130.87 (СН), 146.03 (С), 156.81 (С), 209.50 (С=O). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 414 (М⁺, 4), 279 (М⁺-Ad, 100), 278 (М⁺-Ad-Н, 23), 251 (М⁺-AdCO, 12), 250 (М⁺-AdCO-H, 14), 223 (17), 221 (22), 189 (14), 168 (М⁺-AdCO-C₄H₃S, 11), 139 (С₁₁Н₇ ⁺, 8), 135 (Ad⁺, 42), 93 (20), 79 (21). Найдено, %: С, 78.19; Н, 6.36; S, 7.79. C₂₇H₂₆O₂S. Вычислено, %: С, 78.23; Н, 6.32; S, 7.73.

Изобретение относится к способу получения 1,2-дигидронафто[2,1-b]фуранов, содержащих во втором положении 1-адамантаноильную группу, реакцией замещенных 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолов с бромидом 1-[2-(1-адамантил)-2-оксоэтил]пиридиния в мольном соотношении 1:1 в среде этанола при 78°С в присутствии 1,1,3,3-тетраметилгуанидина или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена. Эти соединения являются перспективными исходными соединениями для синтеза фармакологически активных веществ. Обеспечение селективности реакции, упрощение технологического процесса и удешевление производства достигается за счет использования доступных оснований Манниха нафталинового ряда и стабильного при хранении бромида 1-[2-(1-адамантил)-2-оксоэтил]пиридиния. 8 пр.

Способ получения 2-(1-адамантилкарбонил)-1,2-дигидронафто[2,1-b]фуранов реакцией замещенных 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолов с бромидом 1-[2-(1-адамантил)-2-оксоэтил]пиридиния в мольном соотношении 1:1 в среде этанола при 78°С в присутствии 1,1,3,3-тетраметилгуанидина или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена.