С-2'-МЕТИЛИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПАКЛИТАКСЕЛА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ АГЕНТОВ Российский патент 2006 года по МПК C07D305/14 C07D407/12 C07D409/12 A61K31/337 A61K31/34 A61K31/381 A61P35/00 

Описание патента на изобретение RU2287528C2

Настоящее изобретение относится к новым производным таксана, обладающим противоопухолевой активностью, и способам их получения.

В особенности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

где

R - представляет трифторметил, фенил, 2-фурил, 2-тиенил;

R1 - представляет трет-бутоксикарбонил или бензоил;

R2 - представляет гидрокси;

R3 - представляет водород или вместе с R2 образует остаток циклического карбоната формулы при условии, что, когда R3 является водородом, R не является фенилом.

Соединения формулы (I) являются производными паклитаксела или доцетаксела, известных лекарственных средств, обладающих противоопухолевой активностью.

Соединения формулы (I), где R3 является водородом и R является фенилом, описаны Greene et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1995, p. 1811-1815. Производные паклитаксела, несущие С-2'-метилированную(2R,3S) боковую цепь, описаны Kant et al., Tetrahedron, vol. 37, n. 36, p. 6495-6498, 1996. Kant продемонстрировал, что данная структурная модификация индуцирует существенное усиление ответа в сравнении с исходным соединением паклитаксела в определенных тестах (ингибирование деполимеризации микротрубочек) из-за лучшей аффинности связывания с микротрубочками и большей цитотоксичности в отношении KBVI. Кроме того, некоторые из этих таксанов, синтезированные из 14β-гидроксибаккатин 1,14-карбоната, обладают улучшенной растворимостью в воде. Наконец, один из указанных таксанов содержит трифторметильный заместитель в положении С-3 с целью блокирования путей метаболизма, связанных с классом ферментов цитохром Р-450. Улучшенные фармакологические характеристики данных новых соединений могут быть обусловлены модификацией спектра активности в отношении различных типов рака.

Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются следующие:

(2'R,3'R)-13-[N-бензоил-3-(2-фурил)-2-метилизосериноил]баккатин III;

(2'R,3'R)-13-[N-Вос-2-метил-3-(2-фуранил)изосериноил] баккатин III;

(2'R,3'S)-13-[N-Вос-2-метил-3-фенилизосериноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат;(2'R,3'R)-13-[N-Вос-2-метил-3-трифторметилизосериноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат;

(2'R,3'R)-13-[N-Вос-2-метил-3-(2-фуранил)изосериноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат;

(2'R,3'R)-13-[N-Вос-2-метил-3-(2-тиенил)изосериноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат.

Соединения формулы (I) получают реакцией соединения формулы (II)

в которой R2 и R3 определены выше, а R4 является защитной группой, предпочтительно, триэтилсилилом, с соединением формулы (III)

где R и R1 определены выше.

Соединение формулы (III) может быть получено из соответствующих алкиловых сложных эфиров, в частности изметилового эфира, известного из Tetrahedron Asymm. 2001, 12, 1015-1027 и J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 1995, 1811-1816, гидролизом в спиртовых растворителях. Полученная кислота, без выделения, может быть непосредственно конденсирована с производным баккатина III формулы (II) в присутствии подходящего конденсирующего агента, например ди-2-пиридилтионокарбоната и диметиламинопиридина в подходящем растворителе. Гидроксизащитную группу в положении 7 удаляют для получения желаемых соединений формулы (I).

В качестве альтернативы может быть проведена реакция соединений формулы (II) с соединениями формулы (IV)

где R определен выше.

Соединение формулы (IV), в котором R представляет фенил, описано в J. Org. Chem. 1991, 56, 1681-1684; Tetrahedron, 1992, 48, 6585-7012, EP 400971, US 5175315.

Соединение формулы (IV), в котором R представляет собой трифторметил, может быть получено в соответствии со следующей схемой:

Соединение формулы (IV), в котором R1 представляет 2-фурил, может быть получено из (3R,4R)-4-(фуран-2-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-2-она, известного из J. Org. Chem. 1999, 64, 4643, 4651, в соответствии со следующей схемой:

Соединения формулы (II) известны из J. Med. Chem. 1997, 40, 267-278.

Реакцию между соединением (II) и соединением (IV) проводят в апротонных растворителях в инертной среде.

Как правило, реакцию проводят при температуре около от -40 до 5°С в присутствии гексаметилдисилазана натрия. Гидроксизащитную группу в положении 7 удаляют для получения желаемых соединений формулы (I).

Соединения согласно настоящему изобретению обладают сильной противоопухолевой активностью в отношении клеток рака молочной железы, легких, яичника, толстой кишки, предстательной железы, почки, поджелудочной железы, так же как и в отношении клеток, устойчивых к известным противораковым лекарственным препаратам, таким как адриамицин, винбластин и производные платины.

Следовательно, данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество соединения согласно изобретению, вместе с фармакологически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами. В частности, данные соединения могут быть изготовлены в форме таблетки, порошка, гранул, капсулы, раствора для инъекций, суппозитория, эмульсии, дисперсии и т.п. Для внутривенного введения предпочтительно используют смеси Chremophor L и этанола, полисорбата и этанола или препаратов липосом, полученные с применением натурального или синтетического фосфатидилхолина или смесей натуральных фосфолипидов в присутствии холестерина; для перорального введения предпочтительно получают мягкие желатиновые капсулы, в которых данный продукт растворен в полисорбатах, PEG или их смесях, необязательно в присутствии фосфолипидов. Соединения (I) могут быть введены людям в диапазоне концентраций от 50 до 500 мг/м2.

Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение более детально.

Применяются следующие аббревиатуры:

TES = триэтилсилил; DMF = диметилформамид; DMAP = (N,N-диметиламино)пиридин; NaHMDS = гексаметилдисилазид натрия; LiHMDS = гексаметилдисилазид лития; THF = тетрагидрофуран; HMPA = гексаметилфосфорный триамид.

ПРИМЕР 1

Сложный метиловый эфир (4S,5R)-3-бензоил-2-(2,4-диметоксифенил)-4-(фуран-2-ил)-5-метилоксазолидин-5-карбоновой кислоты (0,128 г, 0,285 ммоль) в метаноле перемешивали с K2CO3 (2 экв.) при 25°С в течение 24 часов в безводной среде. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разводили насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Водную фазу подкисляли до рН 4 с помощью 5% NaHSO4 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали и выпаривали растворитель. Остаток (1 экв.) добавляли к раствору 7-TES-баккатина III в толуоле (0,04 г, 0,057 ммоль) в присутствии ди-2-пиридилтионокарбоната (1 экв.) и диметиламинопиридина (0,5 экв.) при 20°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 80 часов при перемешивании. После добавления этилацетата реакционную смесь экстрагировали с помощью соляного раствора. Органическую фазу отмывали соляным раствором, затем высушивали и выпаривали. При хроматографии (SiO2, этилацетат/н-гексан, 1:1) получали (2'R,3'R)-13-[N-бензоил-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-3-(2-фуранил)-2-метилизосериноил]-7-TES-баккатин III (0,023 г, 2,28 ммоль, 40%). Соединение имеет следующие характеристики:

1Н-ЯМР (CDCl3): δ = 0,61 (м, 6Н, 3СН2), 0,95 (т, 9Н, 3Ме), 1,22 (с, 3Н, Ме), 1,27 (с, 3Н, Ме), 1,68 (с, 3Н, Ме), 1,89 (м, 1Н С6-Н), 2,10-2,25 (м, 2Н С14-Н), 2,21 (с, 3Н, Ме), 2,24 (с, 3Н, Me), 2,33 (с, 3Н, Me), 2,50 (м, 1Н С6-Н), 2,65 (с, 3Н, Me, ОАс С-4), 3,90-4,0 (м, 8Н, 6Н 2Ме, 1Н С3-Н и 1Н ОН), 4,12 (д, 1Н С20-Н, J=8,0 Гц), 4,32 (д, 1Н С20-Н), 4,58 (м, 1Н С7-Н, J1=5,8 Гц, J2=10,2 Гц), 4,95 (дд, 1Н С5-Н, J1=1,5 Гц, J2=9,6 Гц), 5,55 (шир, 1Н С3'-Н), 5,70 (д, 1Н С2-Н, J=5,7 Гц), 6,30-6,40 (м, 2Н), 6,40-6,50 (м, 3Н), 6,54 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 7,20-7,40 (м, 5Н, ароматические соединения), 7,40-7,50 (м, 3Н, ароматические соединения), 7,54-7,60 (м, 1Н, ароматические соединения), 8,04-8,07 (м, 2Н, ароматические соединения).

Полученное соединение (0,023 г, 2,28 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (3,0 мл) и обрабатывали раствором (100 мкл) ацетилхлорида в метаноле (70 мкл ацилхлорида в 10 мл МеОН) при 25°С. Через 7 часов реакционную смесь экстрагировали H2O. Органический растворитель высушивали и выпаривали. Остаток хроматографировали (SiO2, н-гексан/этилацетат, 1:1) для получения 0,019 г (0,022 ммоль, 98%) (2'R,3'R)-3'-дефенил-3'-(2-фурил)-2'-метилпаклитаксела.

Полученное соединение имеет следующие характеристики:

1H-ЯМР (CDCl3): δ=1,13 (с, 3Н, Me), 1,23 (с, 3Н, Me), 1,55 (с, 3Н, Me), 1,70 (с, 3Н, Me), 1,81 (с, 3Н, Me), 1,89 (м, 1Н, Н-6β), 2,07 (м, 1Н С14-Н), 2,24 (с, 3Н, Me), 2,40 (м, 1Н С14-Н), 2,49 (д, 1Н, ОН С7-Н), 2,55 (м, 1Н С6-Н), 2,65 (с, 3Н, Me), 3,75 (с, 1Н, ОН), 3,82 (д, 1Н С3-Н, J=7,2 Гц), 4,21 (д, 1Н С20-Н, J=8,4 Гц), 4,31 (д, 1Н С20-Н), 4,40 (м, 1Н С7-Н), 4,95 (дд, 1Н С5-Н, J1=1,5 Гц, J2=9,6 Гц), 5,66 (д, 1Н С2-Н), 5,79 (д, 1Н С3'-Н, J=9,5 Гц), 6,26 (с, 1Н С10-Н), 6,30 (м, 1Н С13-Н), 6,41 (м, 2Н, 2-фурил), 7,12 (д, 1Н, NH), 7,33 (м, 2Н, ароматические соединения), 7,44 (м, 1Н, 2-фурил), 7,46 (м, 1Н, ароматические соединения), 7,52 (м, 2Н, ароматические соединения), 7,60 (м, 1Н, ароматические соединения), 7,67 (м, 2Н, ароматические соединения), 8,19 (м, 2Н, ароматические соединения).

ПРИМЕР 2

Взаимодействие сложного метилового эфира (4S,5R)-N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-3-фенил-2-метилизосена (J.Chem.Soc. Perkin Trans. 1995, 1811-1816) (0,154 г, 0,336 ммоль) с 7-TES-баккатин III 1,14-карбонатом1 (0,05 г, 0,067 ммоль) согласно методике, описанной в примере 1, приводило к получению 0,021 г (0,023 ммоль, 34%) (2'R,3'S)-13-(N-Boc-2-метил-3-фенилизосериноил)-14β-гидроксибаккатина III 1,14-карбоната.

Полученное соединение имеет следующие характеристики:

1Н-ЯМР (CDCl3): δ = 1,28 (с, 9Н, 3Ме трет-Вос), 1,30 (с, 3Н, Ме С-15), 1,38 (с, 3Н, Ме С-15), 1,41 (с, 3Н, Ме С2'), 1,73 (с, 3Н, Ме С-8), 1,84 (с, 3Н, Ме С-12), 1,92 (м, 1Н С6-Н), 2,26 (с, 3Н, Ме, ОАс С-10), 2,36 (шир, 1Н, ОН), 2,56 (м, 1Н С6-Н), 2,69 (с, 3Н, Ме, ОАс С-4), 3,52-3,55 (шир, 1Н, ОН), 3,73 (д, 1Н С3-Н, J=7,3 Гц), 4,25 (д, 1Н С20-Н, J=8,5 Гц), 4,31 (д, 1Н С20-Н), 4,38 (м, 1Н, С7-Н), 4,85 (д, 1Н С14-Н, J=7,1 Гц), 4,95 (дд, 1Н С5-Н, J1=2,4 Гц, J2=9,6 Гц), 5,09 (д, 1Н С3'-Н), 5,57 (д, 1Н, NH, J=10,0 Гц), 6,13 (д, 1Н С2-Н), 6,27 (с, 1Н С10-Н), 6,36 (м, 1Н, С13-Н), 7,30-7,40 (м, 5Н, ароматические соединения), 7,48 (м, 2Н, ароматические соединения), 7,59 (м, 1Н, ароматические соединения), 8,04 (м, 2Н, ароматические соединения).

ПРИМЕР 3

а) (3R,4S)-3-триэтилсилилокси-4-(фуран-2-ил)-3-метилазетидинон

Триэтилсилилхлорид (0,316 г, 2,1 ммоль) и имидазол (0,100 г, 1,5 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (3R,4R)-4-(фуран-2-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-2-она (0,167 г, 1,0 ммоль) в DMF (6,0 мл) при 25°С в атмосфере аргона. Реакционный раствор через 4 часа гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали и концентрировали при пониженном давлении. При хроматографии остатка (SiO2, этилацетат/н-пентан, 1:2) получали 0,190 г (0,67 ммоль, 67%) (3R,4S)-4-(фуран-2-ил)-3-триэтилсилилокси-3-метилазетидин-2-она:

[α]D20=+42,8 (c 1,04, CHCl3); IR (CDCl3, см-1): 3600-3000, 3413, 2957, 1768, 1458, 1377, 1012; 1Н-ЯМР (CDCl3): δ = 0,65 (м, 6Н, 3СН2), 0,95 (т, 9Н, 3Ме), 1,19 (с, 3Н, Ме), 4,54 (с, 1Н), 6,27 (д, 1Н, 2-фурил), 6,28 (м, 1Н, 2-фурил), 6,72 (шир, 1Н, NH), 7,40 (м, 1Н, 2-фурил); 13Н-ЯМР (CDCl3): δ = 5,71 (СН2), 6,73 (Ме), 19,3 (Ме), 61,0 (СН), 89,1 (С), 108,1 (СН), 110,5 (СН), 142,7 (СН), 150,9 (С), 171,5 (С).

b) (3R,4S)-1-трет-бутоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4-(фуран-2-ил)-3-метилазетидинон

К раствору производного из предыдущей стадии (0,060 г, 0,21 ммоль), DMAP (0,010 г) и триэтиламина (88 мкл, 0,63 ммоль) в CH2Cl2 (3,0 мл) при 0°С добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (121 мл, 0,52 ммоль) в CH2Cl2 (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°°С в течение 1 часа, затем гасили насыщенным NH4Cl. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой отмывали соляным раствором, высушивали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматографией (SiO2, н-пентан/этилацетат, 8:2) получали 0,077 г (0,020 ммоль, 97%) (3R,4S)-1-трет-бутоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4-(фуран-2-ил)-3-метилазетидинона:

[α]D20=+26,6 (c 0,98, CHCl3); IR (CDCl3, см-1): 2958, 1813, 1726, 1327, 1152; 1Н-ЯМР (CDCl3): δ = 0,54 (м, 6Н, 3СН2), 0,80 (т, 9Н, 3Ме), 1,41 (с, 9Н, 3Ме), 1,61 (с, 3Н, Ме), 4,73 (с, 1Н), 6,27 (м, 1Н, 2-фурил), 6,34 (м, 1Н, 2-фурил), 7,37 (м, 1Н, 2-фурил); 13Н-ЯМР (CDCl3): δ = 5,6 (СН2), 6,5 (Ме), 23,0 (Ме), 27,8 (3Ме), 62,7 (СН), 83,3 (С), 85,4 (С), 108,9 (СН), 110,3 (СН), 142,4 (СН), 147,9 (С), 148,7 (С), 167,7 (С).

с) (2'R,3'R)-13-[N-Boc-2-метил-3-(2-фуранил)изосериноил]баккатин III

β-лактам из стадии b) (0,082 г, 0,214 ммоль) и 7-TES-баккатин III (0,060 г, 0,086 ммоль) растворяли в THF в атмосфере аргона. Раствор охлаждали до -45°С. NaHMDS (раствор 1,0 М в н-гексане, 2,5 экв.) добавляли по каплям при перемешивании. Температуру повышали до -20°С в течение четырех часов. Реакцию гасили насыщенным NH4Cl; смесь экстрагировали этилацетатом и высушивали. После выпаривания растворителя сырой продукт очищали хроматографией. Продукт реакции растворяли при 0°С в растворителе MeCN/пиридин 1:1. Раствор HF/пиридина (70/30) добавляли по каплям (0,1 мл/10 мл реагента). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, затем при 25°С в течение 6 часов, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали три раза насыщенным CuSO4 и водой и высушивали над безводным MgSO4 для получения 0,035 г (0,041 ммоль, 48%) указанного в заголовке продукта:

1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,15 (с, 3Н, Ме С-15), 1,23 (с, 9Н, 3Ме трет-Вос), 1,30 (с, 3Н, Ме С-15), 1,42 (с, 3Н, Ме С2'), 1,69 (с, 3Н, Ме С-8), 1,84 (с, 3Н, Ме С-12), 1,89 (м, 1Н, Н-6β), 2,15 (м, 1Н, Н-14), 2,25 (с, 3Н, Ме, ОАс С-10), 2,37 (м, 1Н, Н-14), 2,55 (м, 1Н С6-Н), 2,61 (с, 3Н, Ме, ОАс С-4), 3,58-3,65 (шир, 1Н, ОН), 3,82 (д, 1Н С3-Н, J=7,0 Гц), 4,18 (д, 1Н С20-Н, J=8,4 Гц), 4,31 (д, 1Н С20-Н), 4,42 (дд, 1Н С7-Н, J1=6,4 Гц, J2=10,8 Гц), 4,95 (дд, 1Н С5-Н, J1=2,4 Гц, J2=9,6 Гц), 5,23 (д, 1Н, J=9,6 Гц, NH), 5,39 (д, 1Н С3'-Н), 5,66 (д, 1Н С2-Н), 6,28 (с, 1Н С10-Н), 6,34 (м, 1Н, 2-фурил), 6,36 (м, 1Н, Н-13), 6,38 (м, 1Н, 2-фурил), 7,42 (м, 1Н, 2-фурил), 7,49 (м, 2Н, ароматические соединения), 7,59 (м, 1Н, ароматические соединения), 8,14 (м, 2Н, ароматические соединения).

ПРИМЕР 4

(2'R,3'R)-13-[N-Boc-2-метил-3-(2-фуранил)изосериноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат

7-TES-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат (0,080 г, 0,125 ммоль) взаимодействовал с (3R,4S)-1-трет-бутоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4-(фуран-2-ил)-3-метилазетидиноном (0,12 г, 0,312 ммоль) в условиях, описанных в примере 3с, что приводило к образованию (2'R,3'S)-13-[N-Boc-2-метил-3-(2-фуранил)изосериноил]-3',7-ди-TES-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбоната (0,087 г, 0,0775 ммоль, 62%):

1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,5-0,6 (м, 12Н, 6СН2), 0,85-0,95 (м, 18Н, 6Ме), 1,25 (с, 3Н, Ме), 1,29 (с, 9Н, 3Ме), 1,31 (с, 3Н, Ме), 1,56 (с, 3Н, Ме), 1,75 (с, 3Н, Ме), 1,92 (м, 1Н С6-Н, J6-6'=14,3 Гц), 2,02 (с, 3Н, Ме), 2,20 (с, 3Н, Ме), 2,51 (м, 1Н С6-Н), 2,71 (с, 3Н, Ме), 3,76 (д, 1Н С3-Н, J=8,1 Гц), 4,26 (кв, 2Н С20, J=8,5 Гц), 4,44 (м, 1Н С7-Н, J1=10,8 Гц, J2=10,8 Гц), 4,85 (д, 1Н С14-Н, J=7,0 Гц), 4,89 (м, 1Н С5-Н, J1=1,8 Гц, J2=9,8 Гц), 5,24 (д, 1Н, 1Н С3'-Н, J=10,0 Гц), 5,28 (д, 1Н NH), 6,10 (д, 1Н С2-Н), 6,26 (д, 1Н, 2-фурил), 6,38 (м, 1Н, 2-фурил), 6,42 (с, 1Н С10-Н), 6,47 (д, 1Н С13-Н), 7,38 (м, 1Н, 2-фурил), 7,42-7,50 (м, 2Н, ароматические соединения), 7,54-7,60 (м, 1Н, ароматические соединения), 8,02-8,08 (м, 2Н, ароматические соединения).

Полученное производное обрабатывали раствором HF/пиридина с получением указанного в заголовке соединения (0,063 г, 0,070 ммоль, 91%):

1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,25 (с, 9Н, 3Ме), 1,28 (с, 3Н, Ме), 1,43 (с, 3Н, Ме), 1,75 (с, 3Н, Ме), 1,86 (с, 3Н, Ме) 1,92 (м, 1Н С6'-Н, J6-6'=14,3 Гц), 2,24 (с, 3Н, Ме), 2,55 (м, 1Н С6-Н), 2,63 (с, 3Н, Ме), 3,73 (д, 1Н С3-Н, J=8,0 Гц), 4,26 (кв, 2Н С20, J=8,5 Гц), 4,38 (м, 1Н С7-Н, J1=10,8 Гц, J2=7,0 Гц), 4,86 (д, 1Н С14-Н, J=7,0 Гц), 4,93 (м, 1Н С5-Н, J1=1,8 Гц, J2=9,8 Гц), 5,26 (д, 1Н, 1Н С3'-Н, J=9,5 Гц), 5,44 (д, 1Н NH), 6,12 (д, 1Н С2-Н), 6,28 (с, 1Н С10-Н), 6,36 (д, 1Н, 2-фурил), 6,40 (м, 1Н, 2-фурил), 6,47 (д, 1Н С13-Н), 7,42 (м, 1Н 2-фурил), 7,44-7,50 (м, 2Н, ароматические соединения), 7,58-7,62 (м, 1Н, ароматические соединения), 8,02-8,08 (м, 2Н, ароматические соединения).

ПРИМЕР 5

а) (3R,4R)-3-гидрокси-1-(4-метоксифенил)-3-метил-4-трифторметилазетидин-2-он

К раствору (2S,5S)-2-трет-бутил-2,5-диметил[1,3]диоксолан-4-она (описанного в J. Org.Chem., 1999, 64, 4643-4651) (0,344 г, 2,03 ммоль) в THF добавляли 1 М раствора LIHMDS (2,4 мл, 2,4 ммоль) в THF при -78°С. Через 30 минут последовательно добавляли растворы HMPA и N-(4-метоксифенил)трифторацетальдимина (0,81 г, 4,00 ммоль) (THF:HMPA=85:15). Через 4 часа реакционную смесь подвергали воздействию 5 мл 1 М водного раствора CH3CO2H при -78°С, экстрагировали 1 н. HCl, затем NH4Cl, наконец, соляным раствором. Органическую фазу высушивали (Na2SO4) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. При хроматографии остатка (SiO2, EtOAc/н-пентан, 1:2) получали 0,25 г (0,91 ммоль, 45%) указанного в заголовке β-лактама (3R,4R):

[α]D20=+28,4 (c 1,01, CHCl3); 1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,70 (д, 3Н, Ме, J=1,2 Гц), 3,02-3,10 (шир, 1Н, ОН), 3,78 (с, 3Н, ОМе), 4,33 (кв, 1Н, JН-F=5,7 Гц) 6,85-7,40 (м, 4Н, ароматические соединения); 13H-ЯМР (CDCl3): δ = 22,2 (Ме), 55,5 (ОМе), 63,9 (кв, СН, J=31 Гц), 82,8 (С), 114,4 (2СН), 119,7 (2СН), 123,7 (CF3, J=279 Гц), 129,3 (С), 157,3 (С), 167,9 (С).

b) (3R,4R)-3-триэтилсилилокси-1-(4-метоксифенил)-3-метил-4-трифторметилазетидин-2-он

К раствору соединения из стадии а) (0,25 г, 0,91 ммоль) в DMF (3,0 ммоль) добавляли Et3SiCl (0,31 г, 2,0 ммоль) и N-метилимидазол (0,28 г, 4 ммоль) при 25°С. После 2-часового перемешивания реакционную смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали этилацетатом и высушивали. Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали для получения 0,32 г (0,82 ммоль, 90%) указанного в заголовке продукта:

IR (CDCl3, см-1): 2957, 2878, 1778, 1514, 1298, 1251; 1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,75 (м, 6Н, 3СН2), 0,98 (т, 9Н, 3Ме), 1,65 (с, 3Н, Ме), 3,79 (с, 3Н, ОМе), 4,22 (кв, 1Н, JН-F=5,9 Гц) 6,85-7,40 (м, 4Н, ароматические соединения); 13H-ЯМР (CDCl3): δ = 5,7 (СН2), 6,6 (Ме), 23,4 (Ме), 55,5 (ОМе), 64,3 (кв, СН, J=32 Гц), 84,0 (С), 114,4 (2СН), 119,5 (2СН), 123,6 (CF3, J=283 Гц), 129,8 (С), 157,1 (С), 167,1 (С).

с) (3R,4R)-3-триэтилсилилокси-3-метил-4-трифторметилазетидин-2-он

К раствору соединения из стадии b) (0,30 г, 0,77 ммоль) в ацетонитриле (13,0 мл) добавляли по каплям нитрат аммония и церия (IV) (1,5 г, 2,74 ммоль) в воде (20,0 мл), а затем воду (30 мл) через 2 часа при -50°С. Смесь разводили водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным раствором NaHSO3 и затем снова насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, CH2Cl2/этилацетат, 3:1) для получения указанного в заголовке продукта (0,168 г, 0,59 ммоль, 77%):

1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,69 (м, 6Н, 3СН2), 0,94 (т, 9Н, 3Ме), 1,60 (с, 3Н, Ме), 3,77 (кв, 1Н, JН-F=6,2 Гц), 6,20-6,45 (шир, 1Н, NH); 13H-ЯМР (CDCl3): δ = 5,8 (СН2), 6,8 (Ме), 23,7 (Ме) 61,0 (кв, СН, J=32 Гц), 86,3 (С), 123,8 (CF3, J=280 Гц), 170,8 (С).

d) (3R,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-3-метил-4-трифторметилазетидин-2-он

К раствору соединения из стадии с) (0,168 г, 0,59 ммоль), DMAP (10 мг) и триэтиламина (0,25 мл, 1,77 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) при 0°С добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (0,32 г, 1,47 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов, затем гасили насыщенным раствором NH4Cl. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали солевым раствором, высушивали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматографией (SiO2, н-пентан/этилацетат, 4:1) получали 0,210 г (0,56 ммоль, 95%) указанного в заголовке продукта:

1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,69 (м, 6Н, 3СН2), 0,95 (т, 9Н, 3Ме), 1,52 (с, 9Н, 3Ме), 1,63 (c, 3H, Ме), 4,10 (кв, 1Н, JН-F=6,2 Гц); 13H-ЯМР (CDCl3): δ = 5,6 (СН2), 6,5 (Ме), 23,5 (Ме), 27,8 (3Ме), 63,2 (кв, СН, J=32 Гц), 84,7 (С), 122,8 (CF3, J=281 Гц), 147,2 (С), 167,4 (С).

е) (2'R,3'R)-13-[N-Boc-2-метил-3-трифторметилизосериноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат

В реакции 7-TES-14β-гидроксибаккатина III (0,080 г, 0,11 ммоль) с соединением из стадии d) (0,103 г, 0,27 ммоль) в соответствии с методикой примера 4 получали 7,3'-ди-TES-производное указанного в заголовке соединения (0,071 г, 0,063 ммоль, 57%):

1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,62-0,72 (м, 12Н, 6СН2), 0,88-0,95 (м, 18Н, 6Ме), 1,25 (с, 9Н, 3Ме), 1,31 (с, 3Н, Ме), 1,52 (с, 6Н, 2Ме), 1,63 (с, 3Н, Ме), 1,90 (м, 1Н С6'-Н), 2,00 (с, 3Н, Ме), 2,19 (с, 3Н, Ме), 2,48 (м, 1Н С6-Н), 2,58 (с, 3Н, Ме), 3,74 (д, 1Н С3-Н, J=7,5 Гц), 4,24 (кв, 2Н С20, J=8,8 Гц), 4,41 (м, 1Н С7-Н, J1=10,6 Гц, J2=6,4 Гц), 4,74 (м, 1Н, С3'-Н), 4,83 (д, 1Н С14-Н, J=6,9 Гц), 4,86 (м, 1Н С5-Н, J1=1,90 Гц, J2=9,8 Гц), 5,10 (д, 1Н NH), 6,10 (д, 1Н С2-Н), 6,40 (с, 1Н С10-Н), 6,42 (м, 1Н С13-Н), 7,44-7,50 (м, 2Н, ароматические соединения), 7,58-7,60 (м, 1Н, ароматические соединения), 8,06-8,10 (м, 2Н, ароматические соединения).

Полученное производное подвергали воздействию раствора HF/пиридина для получения указанного в заголовке соединения (0,048 г, 0,54 ммоль, 85%):

1Н-ЯМР (CDCl3): δ = 1,28 (с, 9Н, 3Ме), 1,31 (с, 3Н, Ме), 1,33 (с, 3Н, Ме), 1,73 (с, 3Н, Ме), 1,90 (с, 3Н, Ме), 1,90 (м, 1Н С6'-Н), 2,25 (с, 3Н, Ме), 2,55 (м, 1Н С6-Н), 2,57 (с, 3Н, Ме), 3,736 (д, 1Н С3-Н, J=7,6 Гц), 4,26 (кв, 2Н С20, J=8,8 Гц), 4,38 (м, 1Н С7-Н, J1=10,8 Гц, J2=6,4 Гц), 4,82 (м, 1Н С3'-Н), 4,86 (д, 1Н С14-Н, J=6,8 Гц), 4,90 (м, 1Н С5-Н, J1=2,3 Гц, J2=9,9 Гц), 5,24 (д, 1Н NH), 6,10 (д, 1Н С2-Н), 6,26 (с, 1Н С10-Н), 6,47 (д, 1Н С13-Н), 7,48-7,54 (м, 2Н, ароматические соединения), 7,58-7,64 (м, 1Н, ароматические соединения), 8,08-8,12 (м, 2Н, ароматические соединения).

ПРИМЕР 6

(2'R,3'R)-13-[N-Boc-2-метил-3-(2-тиенил)изосериноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат

7-TES-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат (0,24 г, 0,375 ммоль) взаимодействовал с (3R,4S)-1-трет-бутоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4-(тиен-2-ил)-3-метилазетидинон (0,36 г, 0,936 ммоль) в условиях, описанных в примере 3с.

После защиты раствором HF/пиридина, указанное в заголовке соединение получали, как белое твердое вещество (0,189 г, 2,1 ммоль, 55%):

1Н-ЯМР (CDCl3): δ = 1,25 (с, 9Н, 3Ме), 1,28 (с, 3Н, Ме), 1,43 (с, 3Н, Ме), 1,75 (с, 3Н, Ме), 1,86 (с, 3Н, Ме), 1,92 (м, 1Н С6'-Н, J6-6'=14,3 Гц), 2,24 (с, 3Н, Ме), 2,55 (м, 1Н С6-Н), 2,63 (с, 3Н, Ме), 3,73 (д, 1Н С3-Н, J=8,0 Гц) 4,26 (кв, 2Н С20, J=8,5 Гц), 4,38 (м, 1Н С7-Н, J1=10,8 Гц, J2=7,0 Гц), 4,86 (д, 1Н С14-Н, J=7,0 Гц), 4,93 (м, 1Н С5-Н, J1=1,8 Гц, J2=9,8 Гц), 5,26 (д, 1Н, 1Н, С3'-H, J=9,5 Гц), 5,44 (д, 1Н, NH), 6,12 (д, 1Н С2-Н), 6,28 (с, 1Н С10-Н), 7,07 (дд, 5,0, 3,6 Гц, Н-3 тиенил), 7,16 (дд, 3,6, 1,0 Гц, Н-4 тиенил), 6,47 (д, 1Н С13-Н), 7,35 (дд, 5,0, 1,0, Н-5 тиенил), 7,44-7,50 (м, 2Н, ароматические соединения), 7,58-7,62 (м, 1Н, ароматические соединения), 8,02-8,08 (м, 2Н, ароматические соединения).

Фармакологические эксперименты

Проводили фармакологические эксперименты с соединениями по данному изобретению в 0,1% концентрации в диметилсульфоксиде. Применяли клеточные линии A2780wt, A2780cis, A2780adr и A2780tax. Клетки помещали в 96-луночные плоские планшеты (Viewplates, Packard). Через 24 часа культуральную среду замещали и после промывания добавляли среду, содержащую тестируемые соединения. Создавали логарифмическую кривую доза-эффект в четырех повторениях для каждого планшета, начиная с 0,01 до 100000000 нМ. Каждый анализ проводили в двух повторениях три раза. После 72 часов культивирования в присутствии тестируемых соединений, клетки собирали и оценивали число жизнеспособных клеток по дозе АТФ, с использованием АТФ-дефицитного набора (Packard, Meridien, MO, USA) и автоматического люминометра Topcount (Packard). Для каждой линии препарат/клетка строили кривую доза-эффект и рассчитывали значения IC50 по кривой концентрация-эффект, полученной в трех тестах с моделью сигмоидальной Emax с использованием нелинейной регрессии, взвешенной по обратной величине квадрата расчетного эффекта. Полученные значения IC50 после непрерывного воздействия тестируемых соединений в течение 72 часов представлены в следующей таблице.

ТаблицаСоединениеA2780wtA2780cisA2780taxA2780adrПаклитаксел5,3±1,34,6±0,74498±1232688±454Пример 13,1±0,22,9±0,1420±9361,4±3,9Пример 32,9±0,13,3±0,2312±6141,3±7,4Пример 22,53±1,471,7±0,4299±7752,9±16,2Пример 54,64±2,582,8±0,6285±6079,3±19,9Пример 45,9±0,72,5±0,330,9±3,727,1±10,1Пример 63,7±0,42,9±0,2160,4±3293,2±20,4

Концентрат для инъекций

Композиция

Соединение примера 12 мгПолиоксил35касторовоемасло527 мгДегидратированный спирт q.s.до 1,0 мл

Рецептура для 100 мл раствора

Соединение примера 10,2 мгПолиоксил35касторовоемасло52,7 мгДегидратированный спирт q.s.до 100 мл

Способ приготовления

1. Добавляют при сильном перемешивании 30 г дегидратированного спирта к 52,7 г Полиоксил35касторового масла, продолжая перемешивать до получения прозрачного гомогенного раствора.

2. Добавляют 0,2 г соединения примера 1 к раствору полученному на стадии 1 и продолжают перемешивание в течение по меньшей мере 60 минут, до получения прозрачного гомогенного раствора.

3. К полученному раствору добавляют Дегидратированный спирт и перемешивают до получения прозрачного гомогенного раствора.

4. Фильтруют раствор, полученный на стадии 3, через фильтр 0,2 мкм под давлением.

Жидкий раствор для наполнения твердых желатиновых капсул

Композиция

Каждая твердая желатиновая капсула включает:

Соединение примера 610 мгГлицерилмоноолеат390 мгГлицериды лауроилмакрогола-32100 мг

Изготовление состава для 500 твердых желатиновых капсул

Соединение примера 65 мгГлицерилмоноолеат195 мгГлицериды лауроилмакрогола-3250 мг

Способ приготовления

1. Смешивают 195 г глицерилмоноолеата и 50 г глицеридов лауроилмакрогол-32 при 55-60°С, продолжая перемешивать до получения прозрачного гомогенного раствора.

2. Добавляют 5 г соединения примера 6 к раствору, полученному на стадии 1 и продолжают перемешивание при 50-60°С, до получения прозрачного гомогенного раствора, не содержащего суспендированные частицы.

3. Наполняют капсулы размера 0 с использованием подходящего оборудования при 45-50°С 500 мг/капсула раствором, полученным на стадии 2.

4. Оставляют раствор охлаждаться при комнатной температуре внутри капсулы.

Похожие патенты RU2287528C2

название год авторы номер документа
ПРОИЗВОДНЫЕ ТАКСАНА, ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ ПО 14-ПОЛОЖЕНИЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2003
  • Фонтана Габриеле
  • Бомбарделли Эцио
  • Батталья Артуро
  • Бальделли Элеонора
  • Гверрини Андреа
  • Джельми Мария Луиза
  • Каренци Джакомо
  • Покар Донато
RU2320652C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 14БЕТА-ГИДРОКСИБАККАТИН III-1,14-КАРБОНАТА 2002
  • Бомбарделли Эцио
  • Фонтана Габриеле
  • Джелми Мария Луиза
  • Покар Донато
RU2291866C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО ТАКСАНА 2007
  • Габетта Бруно
  • Сисери Даниеле
RU2434014C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ТАКСАНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2000
  • Бомбарделли Эцио
  • Габетта Бруно
  • Понтироли Алессандро
RU2245882C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПАКЛИТАКСЕЛА 2001
  • Батталья Артуро
  • Дамбруосо Паоло
  • Гуэррини Андреа
  • Бомбарделли Эцио
  • Понтироли Алессандро
RU2276147C2
ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ТАКСАНЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ 2001
  • Бомбарделли Эцио
  • Понтироли Алессандро
RU2259363C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТАКСАНА 2001
  • Понтироли Алессандро
  • Бомбарделли Эцио
RU2275365C2
НОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ОКСАЗОЛИДИНОНА И ВКЛЮЧАЮЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2012
  • Чо Йоунг Лаг
  • Баек Сунг Йоон
  • Чае Санг Еун
  • Ким Сун Янг
  • Ли Хонг Бум
  • Ли Хианг Соок
  • Ох Киуман
  • Хео Хие Дзин
  • Парк Тае Кио
  • Воо Сунг Хо
  • Ким Йонг Зу
RU2617408C2
ТАКСАНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ, А ТАКЖЕ СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ 2014
  • Чжоу Вэй
  • Цзин Юньжун
  • Ван Юнфэн
  • Ван Гочэн
RU2686459C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОГО ПИРРОЛОПИРИДИНОНА, ПРИГОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 2001
  • Суи Зихуа
  • Макайлэг Марк Дж.
  • Гуан Джихуа
  • Джианг Вейквин
  • Лэнтер Джеймс К.
RU2267490C2

Реферат патента 2006 года С-2'-МЕТИЛИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПАКЛИТАКСЕЛА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ АГЕНТОВ

Изобретение относится к новым С-21-метилированным производным паклитаксела формулы (I),

в которых: где R представляет трифторметил, фенил, 2-фурил, 2-тиенил;

R1 представляет трет-бутоксикарбонил или бензоил; R2 представляет гидрокси; R3 является водородом или вместе с R2 образует остаток циклического карбоната формулы при условии, что, когда R3 является водородом, R не является фенилом, а также фармацевтической композиции на их основе и применению для получения лекарственных средств с противоопухолевой активностью.

Технический результат - получение новых производных паклитаксела, которые обладают противоопухолевой активностью. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения RU 2 287 528 C2

1. Соединения формулы (I)

где R представляет трифторметил, фенил, 2-фурил, 2-тиенил;

R1 представляет трет-бутоксикарбонил или бензоил;

R2 представляет гидрокси;

R3 является водородом или вместе с R2 образует остаток циклического карбоната формулы при условии, что, когда R3 является водородом, R не является фенилом.

2. Соединения формулы (I) по п.1, которые являются следующими:

(2'R,3'R)-13-[N-бензоил-3-(2-фурил)-2-метилизосериноил]баккатин III;

(2'R,3'R)-13-[N-Вос-2-метил-3-(2-фуранил)изосериноил]баккатин III;

(2'R,3'S)-13-[N-Boc-2-метил-3-фенилизосериноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат;

(2'R,3'R)-13-[N-Вос-2-метил-3-трифторметилизосериноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат;

(2'R,3'R)-13-[N-Вос-2-метил-3-(2-фуранил)изосериноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат;

(2'R,3'R)-13-[N-Вос-2-метил-3-(2-тиенил)изосериноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат.

3. Фармацевтические композиции, обладающие противоопухолевой активностью, содержащие одно из соединений формулы (I), вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами.4. Применение соединений формулы (I) для получения лекарственного препарата с противоопухолевой активностью.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2006 года RU2287528C2

Chem
Shu-Hui, Medicinal Chemistry Letters, 1995, 5(22), p.2741-6
ТАКСОИДЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 1995
  • Эрве Бушар
  • Жан-Доминик Бурза
  • Алан Коммерсон
RU2144920C1
RU 2059631 C1, 10.05.1996
RU 9711766 A, 10.07.1999.

RU 2 287 528 C2

Авторы

Бомбарделли Эцио

Фонтана Габриэле

Батталия Артуро

Чимитан Саманта

Даты

2006-11-20Публикация

2002-07-23Подача