ЖИДКИЕ СОСТАВЫ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/135 A61K31/00 A61K47/10 A61K9/08 A61P37/06 

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим модулятор или агонист рецептора сфингозин-1-фосфата или его фармацевтически приемлемую соль.

Сфингозин-1-фосфат (далее «S1P») является природным липидом из сыворотки. В настоящее время известны восемь рецепторов S1P, а именно S1P1-S1P8. Модуляторы или агонисты рецептора S1P обычно являются аналогами сфингозина, например, 2-замещенный 2-аминопропан-1,3-диол или производные 2-аминопропанола, например, соединение, включающее группу формулы X:

где Z означает Н, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₂-С₆алкинил, фенил, фенил, замещенный группой ОН, C₁-С₆алкил, содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, С₃-С₈циклоалкил, фенил и фенил, замещенный группой ОН, или CH₂-R_4z, где R_4z означает ОН, ацилокси или остаток формулы (а):

где Z₁ означает химическую связь или О, предпочтительно О,

каждый из радикалов R_5z и R_6z независимо означает Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена,

R_1z означает ОН, ацилокси или остаток формулы (а), каждый из радикалов R_2z и R_3z независимо означает Н, С₁-С₄алкил или ацил.

Группа формулы Х означает концевую функциональную группу, присоединенную к остатку, который является гидрофильным или липофильным и включает один или более алифатических, алициклических, ароматических и/или гетероциклических остатков и таким образом образуется молекула, в которой по крайней мере один заместитель Z и R_1z означает остаток формулы (а) или включает его, и указанная молекула является агонистом одного или более рецепторов сфингозин-1-фосфата.

Агонисты или модуляторы рецептора S1P означают соединения, которые передают сигнал в качестве агонистов в отношении одного или более рецепторов сфингозин-1-фосфата, например S1P1-S1P8. Связывание агониста с рецептором S1P может приводить, например, к диссоциации внутриклеточных гетеротримерных G-белков с образованием на субъединицах Gα-ГТФ и Gβγ-ГТФ и/или к повышению уровня фосфорилирования связанного с агонистом рецептора и активации с понижением активности сигнальных путей/киназ.

Связывающую активность агонистов или модуляторов рецепторов S1Р с конкретным рецептором S1Р человека определяют по следующей методике

Агонистическую или модулирующую активность соединений определяют с использованием рецепторов S1P человека: S1P₁, S1P₂, S1P₃, S1P₄ и S1P₅. Функциональную активацию рецептора оценивают измеряя уровень индуцированного соединением связывания ГТФ [γ-³⁵S] с мембранным белком, выделенным из трансфектированных клеток СНО или RH7777, которые устойчиво экспрессируют соответствующий рецептор S1P человека. Для анализа используют метод SPA (с использованием сцинтилляционных гранул). Готовят серийные разведения соединений из растворов в ДМСО и добавляют к гранулам SPA (Amersham-Pharmacia) с иммобилизованным мембранным белком, экспрессирующим рецептор S1P, (10-20 мкг в лунке) в присутствии 50 мМ Hepes, 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl₂, 10 мкМ ГДФ, 0,1% обезжиренного БСА и 0,2 нМ ГТФ [γ-³⁵S] (1200 Ки/ммоль). После инкубации в 96-луночном микропланшете при КТ в течение 120 мин несвязанный ГТФ [γ-³⁵S] отделяют центрифугированием. Люминесценцию гранул SPA, индуцированную связанным с мембраной ГТФ [у- S], измеряют на ридере TOPcount plate reader (Packard). Величины ЕС₅₀ рассчитывают с использованием стандартного программного обеспечения для аппроксимации кривых. Полученные результаты анализа свидетельствуют о том, что агонисты или модуляторы рецептора S1P предпочтительно проявляют афинность к рецептору S1P, которая составляет<50 нМ.

Предпочтительными агонистами или модуляторами рецептора S1P являются, например, соединения, которые кроме связывания с рецептором S1Р также ускоряют хоминг лимфоцитов, например, соединения, вызывающие лимфопению, в результате перераспределения, предпочтительно обратимого, лимфоцитов из кровотока во вторичные лимфотические ткани, и не вызывающие при этом генерализованного иммунодепрессантного действия. Наивные клетки секвестируются и стимулируется миграция Т-клеток CD4 и CD8 и В-клеток из кровотока в лимфатические узлы (LN) и пееровые бляшки (РР).

Хоминг лимфоцитов оценивают по уменьшению уровня лимфоцитов крови (лимфопении).

Агонист или модулятор рецептора S1P или носитель вводят крысам перорально через желудочный зонд. Кровь для анализа отбирают из хвостовой вены в день -1 для определения индивидуальной базовой линии, а также через 2, 6, 24, 48 и 72 ч после введения лекарственного средства. По данным анализа агонист или модулятор рецептора S1P приводит к лимфопении, например, на уровне 50% при введении дозы, например <20 мг/кг.

Примеры пригодных агонистов или модуляторов рецептора S1P включают, например:

- соединения, описанные в заявке ЕР 627406 А1, например, соединение формулы I

где R₁ означает прямую или разветвленную (С₁₂-С₂₂)цепь,

- соединения, содержащие в цепи связь или гетероатом, выбранные из группы, включающей двойную связь, тройную связь, О, S, NR₆, где R₆ означает Н, С₁-С₄алкил, арил-(С₁-С₄)-алкил, ацил или (С₁-С₄алкокси)карбонил и карбонил и/или

- соединения, содержащие в качестве заместителя С₁-С₄алкокси, С₂-С₄алкенилокси, С₂-С₄алкинилокси, арил(С₁-С₄)алкилокси, ацил, C₁-C₄алкиламино, С₁-С₄алкилтио, ациламино, (С₁-С₄алкилокси)карбонил, (С₁-С₄алкокси)карбониламино, ацилокси, (С₁-С₄алкил)карбамоил, нитро, галоген, амино, гидроксимино, гидрокси или карбокси или

R₁ означает

- фенилалкил, где алкил означает прямую или разветвленную (С₆-С₂₀) углеводородную цепь или

- фенилалкил, где алкил означает прямую или разветвленную (C₁-C₃₀) углеводородную цепь, а указанный фенилалкил содержит в качестве заместителя

- прямую или разветвленную (С₆-С₂₀) углеводородную цепь, необязательно замещенную галогеном,

- прямой или разветвленный (С₆-С₂₀)алкокси, необязательно замещенный галогеном,

- прямой или разветвленный (С₆-С₂₀)алкенилокси,

- фенил(С₁-С₁₄)алкокси, галогенфенил(С₁-С₄)алкокси, фенил(С₁-С₁₄)алкокси(С₁-С₁₄)алкил, фенокси(С₁-С₄)алкокси или фенокси(С₁-С₄)алкил,

- циклоалкилалкил, замещенный С₆-С₂₀алкилом,

- гетероарилалкил, замещенный С₆-С₂₀алкилом,

- гетероцикло(С₆-С₂₀)алкил или

- гетероциклоалкил, замещенный С₂-С₂₀алкилом,

где

алкильный остаток содержит

- в углеводородной цепи связь или гетероатом, выбранный из группы, включающей двойную связь, тройную связь, атом О, S, сульфинил, сульфонил или NR₆, где R₆ определен выше и

в качестве заместителя С₁-С₄алкокси, С₂-С₄алкенилокси, C₂-С₄алкинилокси, арил(С₁-С₄)алкилокси, ацил, С₁-С₄алкиламино, С₁-С₄алкилтио, ациламино, (С₁-С₄алкокси)карбонил, (C₁-С₄алкокси)карбониламино, ацилокси, (С₁-С₄алкил)карбамоил, нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси, и

каждый R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо означает Н, С₁-С₄алкил или ацил, или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат,

- соединения, описанные в заявке ЕР 1002792 А1, например, соединение формулы II

где m равно 1-9 и каждый из радикалов R'₂, R^' ₃, R^' ₄ и R^' ₅ независимо означает Н, C₁-С₆алкил, или ацил, или их фармацевтически приемлемые соль, или гидрат,

- соединения, описанные в заявке ЕР 0778263 А1, например, соединение формулы III

где W означает Н, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил или С₂-С₆алкинил, незамещенный или замещенный ОН-группой фенил, R''₄O(CH₂)_n или C₁-С₆алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С₃-С₈циклоалкил, фенил и фенил, замещенный ОН-группой,

Х означает Н или незамещенную, или замещенную прямую алкильную группу, содержащую р атомов углерода, или незамещенную, или замещенную прямую алкоксигруппу, содержащую (р-1) атом углерода, например, содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей C₁-С₆алкил, ОН, C₁-С₆алкокси, ацилокси, амино, C₁-С₆алкиламино, ациламино, оксо, галоген(С₁-С₆)алкил, галоген, незамещенный фенил или фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей C₁-С₆алкил, ОН, C₁-С₆алкокси, ацил, ацилокси, амино, C₁-С₆алкиламино, ациламино, галоген(С₁-С₆)алалкил и галоген, Y означает Н, C₁-С₆алкил, ОН, С₁-С₆алкокси, ацил, ацилокси, амино, C₁-С₆алкиламино, ациламино, галоген(С₁-С₆)алкил или галоген, Z₂ означает простую связь или прямую алкиленовую группу, содержащую q атомов углерода,

р и q независимо равны целому числу от 1 до 20, при условии, что 6≤p+q≤23, m' равно 1, 2 или 3, n равно 2 или 3,

каждый из радикалов R^'' ₁, R^'' ₂, R^'' ₃ и R^'' ₄ независимо означает Н, C₁-С₄алкил или ацил,

или их фармацевтически приемлемые соль или гидрат,

- соединения, описанные в заявке WO 02/18395, например, соединение формулы IVa или IVb

где Х_а означает О, S, NR_1s или группу -(СН₂)_nа-, незамещенную или содержащую в качестве заместителя от 1 до 4 атомов галогена, n_а равно 1 или 2, R_1s означает Н или С₁-С₄алкил, незамещенный или замещенный галогеном, R_1a означает Н, ОН, С₁-С₄алкил или O(С₁-С₄)алкил, где алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя от 1 до 3 атомов галогена, R_1b означает Н, ОН или С₁-С₄алкил, где алкил является незамещенным или замещенным галогеном, каждый из радикалов R_2а независимо выбирают из группы, включающей Н или С₁-С₄алкил, где алкил является незамещенным или замещенным галогеном, R_3a означает Н, ОН, галоген или O(С₁-С₄)алкил, где алкил является незамещенным или замещенным галогеном, R_3b означает Н, ОН, галоген, С₁-С₄алкил, где алкил является незамещенным или замещенным группой гидрокси, или означает O(С₁-С₄)алкил, где алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя атом галогена, Y_а означает -СH₂-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -C(=NOH)-, О или S, a R_4a означает (С₄-С₁₄)алкил или (С₄-С₁₄)алкенил,

или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты,

- соединения, описанные в заявке WO 02/06268 A1, например, соединение формулы V

где каждый из радикалов R_1d и R_2d независимо означает Н или аминозащитную группу,

R_3d означает водород, гидроксизащитную группу или остаток формулы

R_4d означает С₁-С₄алкил,

n_d равно целому числу от 1 до 6,

X_d означает этилен, винилен, этинилен, группу формулы -D-CH₂- (где D означает карбонил, -СН(ОН)-, О, S или N), арил или арил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, как описано ниже,

Y_d означает простую связь, C₁-С₁₀алкилен, C₁-С₁₀алкилен, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и b, С₁-С₁₀алкилен, содержащий атомы О или S в центральном или в концевом фрагменте углеводородной цепи, или С₁-С₁₀алкилен, содержащий атомы О или S в центральном или в концевом фрагменте углеводородной цепи, которая, в свою очередь, содержит вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и b,

R_5d означает водород, С₃-С₆циклоалкил, арил, гетероциклическую группу, С₃-С₆циклоалкил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и b, арил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и b, или гетероциклическую группу, содержащую вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а или b,

каждый из радикалов R_6d и R_7d независимо означает Н или заместитель, выбранный из группы а,

каждый из радикалов R_8d и R_9d независимо означает Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный атомом галогена,

<группа а> означает галоген, (низш.)алкил, галоген (низш.), алкил, (низш.)алкокси, (низш.)алкилтио, карбоксил, (низш.)алкоксикарбонил, гидрокси, (низш.)алифатический ацил, амино, моно(низш.)алкиламино, ди(С₁-С₄)алкиламино, ациламино, циано или нитро,

<группа b> означает С₃-С₆циклоалкил, арил или гетероциклическую группу, каждая из которых необязательно содержит вплоть до трех заместителей, выбранных из группы а,

при условии, что R_5d означает водород, Y_d означает простую связь, или линейный C₁-С₁₀алкилен, или фармакологически приемлемые соль, сложный эфир или гидрат указанного соединения,

- соединения, описанные в патенте JP-14316985 (JP 2002316985), например, соединение формулы VI

где R_1e, R_2e, R_3e, R_4e, R_5е, R_6е, R_7е, n_е, Х_е и Y_e описаны в патенте JP-14316985

или их фармакологически приемлемые соли, эфиры или гидраты,

- соединения, описанные в заявках WO 03/29184 и WO 03/29205, например, соединения формулы VII

где X_f означает О, S, SO или SO₂,

R_1f означает атом галогена, тригалогенметил, ОН, С₁-С₇алкил, C₁-С₄алкокси, трифторметокси, фенокси, циклогексилметилокси, пиридилметокси, циннамилокси, нафтилметокси, феноксиметил, СН₂-ОН, СН₂-СН₂-ОН, C₁-С₄алкилтио, С₁-С₄алкилсульфинил, С₁-С₄алкилсульфонил, бензилтио, ацетил, нитро или циано, или фенил, фенил(С₁-С₄)алкил или фенил(С₁-С₄)алкокси, где каждая фенильная группа необязательно замещена группами галоген, СF₃, C₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси,

R_2f означает H, галоген, тригалогенметил, С₁-C₄алкокси, С₁-С₇алкил, фенетил или бензилокси,

R_3f означает H, галоген, СF₃, ОН, С₁-С₇алкил, С₁-С₄алкокси, бензилокси или С₁-С₄алкоксиметил,

каждый из радикалов R_4f и R_5f независимо означает Н или остаток формулы

где каждый из радикалов R_8f и R_9f независимо означает Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный атомом галогена и

n_f равно целому числу от 1 до 4,

или его фармакологически приемлемые соль или гидрат,

- соединения, описанные в заявке WO 03/062252 A1, например, соединение формулы VIII

где

Аr означает фенил или нафтил, каждый m_g и n_g независимо равны 0 или 1, А выбирают из группы, включающей СООН, РО₂Н₂, РО₂Н, SO₃Н, PO(C₁-С₃алкил)ОН и 1Н-тетразол-5-ил, каждый из радикалов R_1g и R_2g независимо означает Н, галоген, ОН, СООН или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный атомом галогена, R_3g означает Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный атомом галогена или группой ОН, каждый радикал R_4g независимо означает галоген или необязательно замещенный атомом галогена С₁-С₄алкил или C₁-С₃алкокси, каждый из радикалов R_g и М имеет значение, как указано для В и С, соответственно, в заявке WO 03/062252 A1,

или фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, указанного соединения,

- соединения, описанные в заявке WO 03/062248 A2, например, соединение формулы IX

где Аr означает фенил или нафтил, n равно 2, 3 или 4, А означает СООН, 1H-тетразол-5-ил, РО₃Н₂, РО₂Н₂, -SO₃Н или PO(R_5h)OH, где R_5h выбирают из группы, включающей С₁-С₄алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил, фенил, -CO(C₁-С₃)алкокси и -СН(ОН)фенил, где указанный фенил или фенильный остаток необязательно замещен, каждый из радикалов R_1h и R_2h независимо означает Н, галоген, ОН, СООН или необязательно замещенный галогеном C₁-С₆алкил или фенил, R_3h означает Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном и/или ОН группой, каждый радикал R_4h независимо означает галоген, ОН, СООН, С₁-С₄алкил, S(O)_0,1 или ₂(С₁-С₃)алкил, C₁-С₃алкокси, С₃-С₆циклоалкокси, арил или аралкокси, где алкильный фрагмент необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и каждый из радикалов R_h и М имеет одно из значений, указанных для В и С, соответственно, в заявке WO 03/062248A

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,

- соединения, описанные в заявке WO 04/026817А, например соединения формулы Х

где

R_1j означает галоген, тригалгенометил, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, С₁-С₄алкилсульфинил, С₁-С₄алкилсульфонил, аралкил, необязательно замещенный фенокси или аралкилокси, R_2j означает Н, галоген, тригалгенометил, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, аралкил или аралкилокси, R_3j означает Н, галоген, СF₃, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио или бензилокси, R_4j означает Н, С₁-С₄алкил, фенил, необязательно замещенный бензил или бензоил, или (низш.)алифатический(С₁-С₅)ацил, R_5j означает Н, моногалгенометил, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкоксиметил, С₁-С₄алкилтиометил, гидроксиэтил, гидроксипропил, фенил, аралкил, С₂-С₄алкенил или -алкинил, каждый из радикалов R_6j, и R_7j независимо означает Н или С₁-С₄алкил, X_j означает О, S, SO или SO₂, а n_j равно целому числу от 1 до 4, или его фармакологически приемлемую соль, сольват или гидрат,

- соединения, описанные в заявке WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 или WO 05/113330, например соединение формулы ХIа или XIb

где

Ak означает СООR_5k OPO(OR_5k)₂, PO(OR_5k)₂, SO_zOR_5k, POR_5kOR_5k или 1H-тетразол-5-ил, R_5k означает Н или С₁-С₆алкил,

W_k означает химическую связь, С₁-С₃алкилен или С₂-С₃алкенилен,

Y_k означает С₆-С₁₀арил или С₃-С₉ гетероарил, необязательно замещенный 1-3 радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, ОН, NO₂, С₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, галогензамещенный C₁-С₆алкил и галогензамещенный C₁-С₆алкокси,

Z_k означает гетероциклическую группу, как указано в заявке WO 04/103306А, например, азетидин,

R_1k означает С₆-С₁₀арил или С₃-С₉гетероарил, необязательно замещенный группами C₁-С₆алкил, С₁-С₆арил, С₁-С₆арил(С₁-С₄)алкил, С₃-С₉ гетероарил, С₃-С₉ гетероарил(С₁-С₄)алкил, С₃-С₈циклоалкил, С₃-С₈циклоалкил(С₁-С₄)алкил, С₃-С₈гетероциклоалкил или С₃-С₈гетероциклоалкил(С₁-С₄)алкил, где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил R_1k замещен 1-5 группами, выбранными из группы, включающей галоген, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси и галогензамещенный C₁-С₆алкил или C₁-С₆алкокси,

R_2k означает Н, C₁-С₆алкил, галогензамещенный С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил или С₂-С₆алкинил, и каждый из радикалов R_3k или R_4k независимо означает Н, галоген, ОН, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, или галогензамещенный C₁-С₆алкил, или С₁-С₆алкокси,

и их N-оксиды или пролекарства,

или фармакологически приемлемые соли, сольваты или гидраты указанных соединений.

Соединения формул I-XIb существуют в свободной форме или в форме соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формул I-VI включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, соли органических кислот, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат и бензолсульфонат, или, в соответствующих случаях, соли металлов, таких как натрий, калий, кальций и алюминий, соли аминов, таких как триэтиламин, и соли двухосновных аминокислот, таких как лизин. Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формул VII и Х включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид и гидробромид, соли органических кислот, такие как ацетат, трифторацетат, цитрат, тартрат, метансульфонат и бензолсульфонат. Соединения и соли соединений по настоящему изобретению включают гидратные и сольватные формы.

Как указано выше, ацил может означать остаток формулы R_y-CO-, где R_y означает С₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил, фенил или фенил(С₁-С₄)алкил. Если не указано иное, алкил, алкокси, алкенил или алкинил содержат прямую или разветвленную цепь.

Арил означает фенил или нафтил, предпочтительно фенил.

Если в соединении формулы I углеводородная цепь R₁ содержит заместитель, то заместитель предпочтительно включает галоген, нитро, амино, гидрокси или карбокси. Если углеводородная цепь содержит необязательно замещенный фенилен, то углеводородная цепь предпочтительно не содержит заместителей. Если фениленовый остаток содержит заместители, то заместители предпочтительно включают галоген, нитро, амино, метокси, гидрокси или карбокси.

Предпочтительные соединения формулы I означают соединения, в которых R₁ означает С₁₃-С₂₀алкил, необязательно замещенный группами нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси, и более предпочтительно в которых R₁ означает фенилалкил, замещенный С₆-С₁₄алкилом, необязательно замещенным галогеном, а алкильный остаток означает C₁-С₆алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой. Более предпочтительно R₁ означает фенил(С₁-С₆)алкил, замещенный в фенильном кольце прямым или разветвленным, предпочтительно прямым С₆-С₁₄алкилом. Радикал С₆-С₁₄алкил может находиться в орто-, мета- или пара-, предпочтительно в пара-положении.

Предпочтительно каждый из радикалов R₂-R₅ означает Н.

В формуле V «гетероциклическая группа» означает 5-7-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей S, О или N. Примеры таких гетероциклических групп включают гетероарильные группы, указанные выше, и гетероциклические соединения, соответствующие частично или полностью гидрированным гетероарильным группам, например, фурил, тиенил, пирролил, азепинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, пирролил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил или пиразолидинил. Предпочтительные гетероциклические группы включают 5- или 6-членные гетероарильные группы, наиболее предпочтительные гетероциклические группы включают морфолинил, тиоморфолинил или пиперидинил.

Предпочтительное соединение формулы I означает 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол. Прежде всего предпочтительный агонист рецептора S1P формулы I означает FTY720, т.е. 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте - соединение А), например, гидрохлорида:

Предпочтительное соединение формулы II означает соединение, в котором каждый из радикалов R'₂-R'₅ означает Н, a m равно 4, т.е. 2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил} пропан-1,3-диол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение В), например, гидрохлорида.

Предпочтительное соединение формулы III означает соединение, в котором W означает СН₃, каждый из радикалов R^'' ₁-R^'' ₃ означает Н, Z₂ означает этилен, Х означает гептилокси, a Y означает Н, т.е. 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилбутанол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение С), например, гидрохлорида. Предпочтительным является R-энантиомер.

Предпочтительное соединение формулы IVa означает фосфат FTY720 (R_2a означает Н, R_3а означает ОН, Х_а означает О, R_1a и R_1b означают ОН).

Предпочтительное соединение формулы IVb означает фосфат соединения С (R_2a означает Н, R_3b означает ОН, Х_а означает О, R_1a и R_1b означают ОН, Y_a означает О, a R_4a означает гептил). Предпочтительно соединение формулы V означает фосфат соединения В.

Предпочтительное соединение формулы VI означает (2R)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ол.

Предпочтительное соединение формулы VII означает, например, 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол, 2-амино-2[-4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол, 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол или 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол.

Предпочтительное соединение формулы Х означает, например, 2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-метилбутан-1-ол или 2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-этилбутан-1-ол.

Предпочтительное соединение формулы ХIа означает, например, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-триформетилбензилоксимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновую кислоту или ее пролекарство.

Различные известные агонисты рецептора S1P характреризуются сходной структурой, что приводит к возникновению аналогичных проблем при получении пригодного состава для перорального введения.

В настоящее время существует необходимость в разработке перорального состава, содержащего модулятор или агонист рецептора S1P, который легко проглатывается, например детьми, пациентами в тяжелом состоянии, у которых возникают проблемы при проглатывании в связи с заболеванием, или пожилыми пациентами. Для таких пациентов прежде всего предпочтительными являются жидкие составы, поскольку эти составы легко проглатываются, и таким образом повышается степень согласия пациентов с назначенным курсом лечения. Кроме того жидкие составы позволяют варьировать дозировку в широком интервале (мг/кг).

Однако сразу после приготовления и хранения в форме водных растворов, включающих модулятор или агонист рецептора S1P или его фармацевтически приемлемую соль, наблюдается образование кристаллических отложений лекарственного средства.

Более того, при получении лекарственного средства для перорального введения детям необходимо использовать ограниченное число пригодных экципиентов, например, такие композиции предпочтительно не должны содержать этанол.

Было установлено, что композиции в форме концентратов, предназначенные для разбавления, включающие пропиленгликоль и необязательно глицерин, являются физически более стабильными в течение длительного периода времени, например, более шести месяцев при КТ.

В связи с этим в настоящем изобретении предлагается концентрат для разбавления, включающий модулятор или агонист рецептора S1Р, или его фармацевтически приемлемую соль, пропиленгликоль и необязательно глицерин.

Концентрат для разбавления по настоящему изобретению предпочтительно включает приблизительно 5-20 мас.% агонистов рецептора S1P, более предпочтительно приблизительно 7-15 мас.%, например, приблизительно 10 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Количество глицерина в концентрате для разбавления по настоящему изобретению обычно составляет от 0 до 35 мас.%, например, 1-35 мас.%, приблизительно 5-25 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Количество пропиленгликоля в концентрате для разбавления по настоящему изобретению обычно составляет приблизительно от 65 до 100 мас.%, например, приблизительно 65-99 мас.% или 75-95 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Соотношение глицерина (если присутствует) и пропиленгликоля в концентрате для разбавления по настоящему изобретению обычно составляет приблизительно от 5:95 до приблизительно 23:75, например, приблизительно 5:95, 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, предпочтительно приблизительно 25:75.

Предпочтительно концентрат для разбавления по настоящему изобретению обладает текучестью, что позволяет отмерять его при помощи шприца.

Концентрат для разбавления по настоящему изобретению включает один или более дополнительных экципиентов, например другой растворитель, ароматизатор и/или консервант.

Предпочтительно концентрат по настоящему изобретению не содержит этанол.

Пригодные ароматизаторы включают ароматизаторы с ароматом цитрусовых, вишни, клубники, винограда, пунша, тутти-фрутти, например, фирмы Firmenich Inc. Количество ароматизатора в концентрате для разбавления по настоящему изобретению составляет от 0 до 0,5 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Пригодные консерванты включают производные гидроксибензойной кислоты, например, метил-, пропил- или бутилпарабен. Количество консерванта в концентрате для разбавления по настоящему изобретению составляет от 0,05 до 0,13 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Концентрат для разбавления по настоящему изобретению получают по стандартной методике, например, при стандартном смешивании. Используемые способы известны в данной области техники, и описаны, например, в книгах L. Lachman и др., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3-е изд., 1986, H.Sucker и др., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4-е изд. (Springer Verlag, 1971) и Remington's Pharmaceutical Sciences, 13-е изд., (Mack Publ., Co., 1970) и более поздних изданиях.

Один объект настоящего изобретения относится к способу получения концентрата по настоящему изобретению, который заключается в том, что модулятор или агонист рецептора S1P или его фармацевтически приемлемую соль и, необязательно, другой растворитель, ароматизатор и/или консервант растворяют в пропиленгликоле и кроме того добавляют глицерин.

Перед введением необходимое количество концентрата по настоящему изобретению отмеряют, например, при помощи шприца и разбавляют носителем.

Пригодные носители для разбавления включают воду, газированную воду, фруктовые соки, например, апельсиновый или яблочный, газированные напитки, например, кола и лимонады.

Соотношение концентрата и носителя для разбавления составляет от 1:1 до более 1:10, предпочтительно более 1:10.

Другой объект настоящего изобретения также относится к фармацевтическому набору, включающему концентрат и носитель для разбавления.

Полученный таким образом фармацевтический раствор предпочтительно используют непосредственно после приготовления или в течение короткого периода времени, например, в течение 4 ч.

Концентраты по настоящему изобретению или фармацевтические растворы, полученные при разбавлении концентрата, используют отдельно или в комбинации с другими активными агентами для лечения и профилактики состояний, описанных, например, в патентах US 5604229, WO 97/24112, WO 01/01978, US 6004565, US 6274629 и JP-14316985 для соединений формулы I, в заявках WO 03/29184 и WO 03/29205 для соединений формулы VII, в заявках WO 04/026817А для соединений формулы X, или в заявках WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 или WO 05/113330 для соединений формул ХIа и XIb, содержание которых включено в данное описание в качестве ссылок.

Прежде всего, концентрат по настоящему изобретению или фармацевтический раствор, полученный при его разбавлении, используют для лечения следующих заболеваний:

а) лечение и профилактика отторжения трансплантатов органов или тканей, например, для лечения пациентов после пересадки сердца, легких, сердца-легких, печени, почек, поджелудочной железы, кожи или роговицы, и для профилактики заболевания трансплантат-против-хозяина, которое иногда развивается после пересадки костного мозга, прежде всего для лечения острого или хронического отторжения алло- и ксенотрансплантатов, или после пересадки инсулинпродуцирующих клеток, например, островковых клеток поджелудочной железы,

б) лечения и профилактики аутоиммунных заболеваний или воспалительных состояний, например, рассеянного склероза, артрита (например, ревматоидного артрита), воспаления кишечника, гепатита и т.п.

в) лечения или профилактики вирусных миокардитов и вирусных заболеваний, вызванных вирусными миокардитами, включая гепатит и СПИД.

Концентрат для разбавления или полученный из него фармацевтический раствор вводят пациенту, нуждающемуся в подавлении иммунитета, в терапевтически эффективном количестве, например для лечения заболевания или состояния, которые поддаются лечению при введении модулятора или агониста рецептора S1P. Точное количество модулятора или агониста рецептора S1P или его фармацевтически приемлемой соли для введения можно изменять в широком интервале. Доза зависит от конкретного соединения, курса лечения, концентрации конкретного концентрата или применяемого фармацевтического раствора, природы заболевания или состояния, подлежащего лечению, пола, возраста и массы тела пациента. Доза также зависит от наличия, природы и тяжести любых отрицательных побочных эффектов, которые наблюдаются при введении концентрата или фармацевтической композиции. Обычно детям или взрослым пациентам, у которых возникают проблемы при глотании, вводят дозу от 0,5 до 5 мг модулятора или агониста рецептора S1P, например соединения А.

Концентрат для разбавления или соответствующий фармацевтический раствор используют в комбинации с другими иммунодепрессантом(ами), стероидом(ами), такими как преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, гидрокортизон и т.п., или нестероидным противовоспалительным агентом. Комбинацию активных агентов вводят одновременно или последовательно, причем сначала вводят один из активных агентов. Дозировка активных агентов при комбинированном лечении зависит от эффективности и участка воздействия каждого активного агента, а также от синергетического эффекта использованных агентов.

Предпочтительный концентрат или фармацевтический раствор для перорального введения включает гидрохлорид соединения А в качестве модулятора рецептора S1P, который применяют, например, для лечения рассеянного склероза.

Настоящее изобретение описано ниже со ссылками на следующие специфические варианты осуществления изобретения, которые не ограничивают его объем.

Примеры 1-3   Пример 1 Пример 2 Пример 3 Гидрохлорид соединения А 11,12 мг 11,12 мг 5,56 мг Глицерин 250 мг 10 мг 350 мг Метилпарабен - 0,5 мг - Ароматизатор тутти-фрутти 2,5 мг 5 мг 2,5 мг Пропиленгликоль q.s. до 1 мл q.s. до 1 мл q.s. до 1 мл

Соединение А, ароматизатор и консервант, если он используется, растворяли в пропиленгликоле в количествах, указанных в таблице. Глицерин (в количестве, указанном в таблице) добавляли в указанный раствор.

Композиция является стабильной при хранении в течение по крайней мере 6 месяцев при КТ.

Перед использованием приблизительно от 0,05 мл до 1 мл концентрата разбавляли приблизительно 10 мл или более воды, фруктового сока или газированной воды.

По описанной выше методике получали следующие композиции.

Примеры 4-6

  Пример 4 Пример 5 Пример 6 Гидрохлорид соединения А 2,78 мг 2,78 мг 1,39 мг Глицерин 250 мг 10 мг 350 мг Метилпарабен - 0,5 мг - Ароматизатор тутти-фрутти 2,5 мг 5 мг 2,5 мг Пропиленгликоль q.s. до 1 мл q.s. до 1 мл q.s. до 1 мл

Составы, аналогичные описанным выше, получали без добавления ароматизатора или с использованием другого ароматизатора.

Составы, аналогичные описанным выше, получали без добавления глицерина.

Настоящее изобретение относится к концентрату, предназначенному для разбавления, включающему агонист рецептора S1P или его фармацевтически приемлемую соль, пропиленгликоль и необязательно глицерин. Модулятор или агонист рецептора S1P выбран из 2-амино-2-[2-(4-октилфенилэтил)]пропан-1,3-диола, его фармацевтически приемлемой соли и соответствующего фосфата. Состав предназначен для лечения субъекта, нуждающегося в подавлении иммуносистемы. Состав по изобретению характеризуется физической стабильностью на протяжении длительных периодов времени при температуре окружающей среды. 7 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Фармацевтический концентрат для разбавления, включающий приблизительно 5-20 мас.% модулятора или агониста рецептора S1P и приблизительно 65-99 мас.% пропиленгликоля в расчете на общую массу композиции, где модулятор или агонист рецептора S1P выбран из 2-амино-2-[2-(4-октилфенилэтил)]пропан-1,3-диола, его фармацевтически приемлемой соли и соответствующего фосфата.

2. Концентрат по п.1, дополнительно включающий глицерин, причем глицерин и пропиленгликоль содержатся предпочтительно в соотношении от 5:95 до 25:75.

3. Фармацевтический концентрат для разбавления, включающий модулятор или агонист рецептора S1P или его фармацевтически приемлемую соль, пропиленгликоль и глицерин, где модулятор или агонист рецептора S1P выбран из 2-амино-2-[2-(4-октилфенилэтил)]пропан-1,3-диола, его фармацевтически приемлемой соли и соответствующего фосфата.

4. Концентрат по п.3, включающий приблизительно 65-99 мас.% пропиленгликоля в расчете на общую массу композиции.

5. Концентрат по п.3 или 4, включающий приблизительно 5-20 мас.% агониста рецептора S1P в расчете на общую массу композиции.

6. Концентрат по любому из пп.3-5, в котором глицерин и пропиленгликоль содержатся предпочтительно в соотношении от 5:95 до 25:75.

7. Концентрат по любому из пп.1-6, причем указанный концентрат не содержит этанол.

8. Фармацевтический концентрат, состоящий главным образом из модулятора или агониста рецептора S1P, пропиленгликоля и глицерина, причем концентрат содержит 65-99 мас.% пропиленгликоля в расчете на общую массу композиции, а модулятор или агонист рецептора S1P выбран из 2-амино-2-[2-(4-октилфенилэтил)]пропан-1,3-диола, его фармацевтически приемлемой соли и соответствующего фосфата.

9. Фармацевтический концентрат, состоящий из модулятора или агониста рецептора S1P, или его фармацевтически приемлемой соли, пропиленгликоля и глицерина и необязательно ароматизатора и/или консерванта, причем концентрат содержит 65-99 мас.% пропиленгликоля в расчете на общую массу композиции, а модулятор или агонист рецептора S1P выбран из 2-амино-2-[2-(4-октилфенилэтил)]пропан-1,3-диола, его фармацевтически приемлемой соли и соответствующего фосфата.

10. Концентрат по одному из пп.1-8, включающий дополнительно ароматизатор и/или консервант.

11. Концентрат по п.9 или 10, включающий производное гидроксибензойной кислоты.

12. Концентрат по одному из пп.9-11, включающий консервант в количестве от 0,05 до 0,13 мас.% в расчете на общую массу композиции.

13. Концентрат по одному из пп.1-12, в котором модулятор или агонист рецептора S1P выбран из 2-амино-2-[2-(4-октилфенилэтил)]пропан-1,3-диола и его фармацевтически приемлемой соли.

14. Концентрат по одному из пп.1-12, в котором модулятор или агонист рецептора S1P представляет собой гидрохлорид 2-амино-2-[2- (4-октилфенилэтил)]пропан-1,3-диола.

15. Концентрат по одному из пп.1-14, предназначенный для подавления иммуносистемы.

16. Фармацевтический раствор, включающий концентрат по любому из пп.1-14, разбавляемый носителем в соотношении от 1:1 до более чем 1:10.

17. Фармацевтический раствор по п.16, предназначенный для перорального введения.

18. Применение концентрата по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения субъекта, нуждающегося в подавлении иммуносистемы.

19. Применение по п.18, где лекарственное средство предназначено для лечения и профилактики отторжения трансплантатов органов или тканей, аутоиммунных заболеваний или воспалительных состояний,

20. Применение по п.18, где лекарственное средство предназначено для лечения и профилактики рассеянного склероза, артрита, воспалительных заболеваний кишечника, гепатита, вирусного миокардита или вирусных заболеваний, вызванных вирусным миокардитом.

21. Применение фармацевтического раствора по п.16 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения субъекта, нуждающегося в подавлении иммуносистемы.

22. Применение по п.21, где лекарственное средство предназначено для лечения и профилактики отторжения трансплантатов органов или тканей, аутоиммунных заболеваний или воспалительных состояний.

23. Применение по п.21, где лекарственное средство предназначено для лечения и профилактики рассеянного склероза, артрита, воспалительных заболеваний кишечника, гепатита, вирусного миокардита или вирусных заболеваний, вызванных вирусным миокардитом.

24. Концентрат по одному из пп.1-14, предназначенный для лечения иммуносупрессии.

25. Концентрат по одному из пп.1-14, предназначенный для лечения и профилактики отторжения трансплантатов органов или тканей, аутоиммунных заболеваний или воспалительных состояний.

26. Концентрат по одному из пп.1-14, предназначенный для лечения и профилактики рассеянного склероза, артрита, воспалительных заболеваний кишечника, гепатита, вирусного миокардита или вирусных заболеваний, вызванных вирусным миокардитом.