СПОСОБ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КОРТИКОСТЕРОИДОВ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/702 A61P43/00 A61P17/00 A61P37/08 A23L1/30 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к применению питательной композиции для предотвращения введения кортикостероидов, в частности, у младенцев и детей младшего возраста.

Предшествующий уровень техники

Кожные заболевания, такие как экзема, детская экзема, атопический дерматит, герпетиформный дерматит, контактный дерматит, себоррейный дерматит, нейродерматит, псориаз и интертриго, представляют собой значительную проблему. Для лечения таких кожных заболеваний у людей применяются кортикостероиды. Однако применение кортикостероидов имеет важные недостатки, поскольку они могут обусловить вызванные стероидами побочные эффекты. Некоторые вызванные стероидами побочные эффекты представляют собой кожные изменения, такие как побледнение кожи в результате острого сужения сосудов, гипопигментация, реактивное ухудшение ранее существующего кожного состояния, потница, розовые угри, периоральный дерматит, угри, атрофия кожи с телеангиэктазией, звездчатые псевдошрамы, пурпура, кожные полосы, отсроченное заживление ран, гипертрихоз лица; или кожные инфекции.

Bukutu et al. (Pediatr. Rev. 2007; 28(12); e87-e94) сообщили, что применение китайского травяного медицинского отвара позволило снизить использование местных кортикостероидов. Passeron et al. (Allergy 2006:61:431-437) описали исследование, в котором Lactobacillus rhamnosus Lcr35 плюс пребиотический препарат, полученный из ферментационного бульона для L. rhamnosus Lcr35, давали детям в возрасте двух и более лет и отметили, что применение препаратов для местного лечения значительно уменьшилось в конце исследования.

Документ WO 2004069156 относится к препаративным формам, содержащим инактивированные пробиотические бактерии, и к способам применения этих препаративных форм.

Документ WO 2005039597 относится к способу стимуляции иммунной системы и лечения и/или профилактики связанных с иммунной системой расстройств у млекопитающих, в частности, новорожденных, включающему введение кислого олигосахарида и нейтрального олигосахарида. Предоставляются также пищевые композиции, подходящие для применения в таких способах.

Краткое описание сущности изобретения

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании на 1000 грудных и маленьких детях было обнаружено, что введение определенных пребиотиков снижало применение кортикостероидов и других дерматологических препаратов. В контрольной группе, применение кортикостероидов и дерматологических препаратов наблюдалось у 40 грудных и маленьких детей, в то время как лишь у 16 детей из группы пребиотиков применялись кортикостероиды и дерматологические препараты. Следовательно, авторы обнаружили, что введение галактоолигосахаридов, фруктоолигосахаридов, олигосахаридов уроновой кислоты или их комбинации эффективно снижает применение кортикостероидов.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

Настоящее изобретение относится к способу предотвращения местного применения кортикостероидов и/или предотвращения введения ингибитора кальцинейрина, причем указанный способ включает введение композиции, содержащей по меньшей мере один неперевариваемый сахарид, выбранный из группы, состоящей из галактоолигосахарида, фруктоолигосахарида, олигосахарида уроновой кислоты.

Изобретение также относится к применению композиции, содержащей по меньшей мере один неперевариваемый сахарид, выбранный из группы, состоящей из галактоолигосахарида, фруктоолигосахарида, олигосахарида уроновой кислоты, при получении композиции для предотвращения местного применения кортикостероидов и/или предотвращения введения ингибитора кальцинейрина. Другими словами, изобретение относится по меньшей мере к одному неперевариваемому сахариду, выбранному из группы, состоящей из галактоолигосахарида, фруктоолигосахарида, олигосахарида уроновой кислоты, для предотвращения местного применения кортикостероидов и/или предотвращения введения ингибитора кальцинейрина. Изобретение также относится к способу получения композиции для предотвращения местного применения кортикостероидов и/или предотвращения введения ингибитора кальцинейрина, причем указанный способ включает введение в указанную композицию по меньшей мере одного неперевариваемого сахарида, выбранного из группы, состоящей из галактоолигосахарида, фруктоолигосахарида, олигосахарида уроновой кислоты.

В контексте настоящего изобретения, предотвращение местного применения кортикостероидов означает, что по сравнению с контрольной группой, меньше индивидов требуют местного применения кортикостероидов для лечения кожных заболеваний, таких как, например, экзема, детская экзема, атопический дерматит, герпетиформный дерматит, контактный дерматит, себоррейный дерматит, нейродерматит, псориаз и интертриго. Таким образом, в одном аспекте, настоящее изобретение, предпочтительно, у грудных и маленьких детей, снижает риск возникновения побочных эффектов применения кортикостероидов, таких как, например, побледнение кожи в результате острого сужения сосудов, гипопигментация, реактивное ухудшение ранее существующего кожного состояния, потница, розовые угри, периоральный дерматит, угри, атрофия кожи с телеангиэктазией, звездчатые псевдошрамы, пурпура, кожные полосы, отсроченное заживление ран, гипертрихоз лица; или кожные инфекции. Также, в контексте настоящего изобретения предотвращение введения ингибитора кальцинейрина обычно означает, что, по сравнению с контрольной группой, меньше индивидов требуют введения ингибитора кальцинейрина в качестве альтернативы применению кортикостероидов, для лечения кожных заболеваний. Таким образом, обычно настоящее изобретение, предпочтительно, у грудных детей, снижает риск возникновения побочных эффектов применения ингибитора кальцинейрина. В сущности, настоящее изобретение может считаться не терапевтическим.

Неперевариваемые олигосахариды

Настоящая композиция предпочтительно содержит по меньшей мере один неперевариваемый сахарид, выбранный из группы, состоящей из галактоолигосахаридов, фруктоолигосахаридов и олигосахаридов уроновой кислоты.

Используемый в настоящем изобретении термин «олигосахарид» предпочтительно относится к сахариду со степенью полимеризации (DP) от 2 до 250, предпочтительно, DP от 2 до 100, предпочтительнее, от 2 до 60. Понятно, что в контексте настоящего изобретения сахарид с DP в определенном диапазоне может включать смесь сахаридов с различными средними величинами DP, например, если олигосахарид с DP от 2 до 100 включен в настоящую композицию, то это может включать композиции, которые содержат олигосахариды с DP от 2 до 5, DP от 50 до 70 и DP от 7 до 60.

Используемый в настоящем изобретении термин «неперевариваемый олигосахарид» относится к олигосахаридам, которые неперевариваются или лишь частично перевариваются в кишечнике под действием кислот или пищеварительных ферментов, присутствующих в верхних отделах пищеварительного тракта человека (тонкая кишка и желудок), но которые сбраживаются кишечной флорой человека. Например, сахароза, лактоза, мальтоза и мальтодекстрины считаются перевариваемыми. Например, галактоолигосахариды, фруктоолигосахариды и олигосахариды уроновой кислоты считаются неперевариваемыми олигосахаридами.

Настоящая композиция предпочтительно содержит фруктоолигосахарид. Используемый в настоящем изобретении термин «фруктоолигосахарид» относится к неперевариваемому олигосахариду, содержащему цепь связанных по меньшей мере 2в единиц фрукозы, с DP от 2 до 250, предпочтительно, от 7 до 100, предпочтительнее, от 20 до 60. Предпочтительно, используется инулин. Инулин, например, доступен под торговым названием "Raftilin HP^®", (Orafti). Средняя DP настоящего фруктоолигосахарида составляет предпочтительно по меньшей мере 7, предпочтительнее, по меньшей мере 10, предпочтительно ниже 100. Используемый фруктоолигосахарид предпочтительно имеет (большинство) единиц фруктозы, связанных связью в(2─►1). Другие термины, означающие фруктоолигосахариды, включают инулин, фруктополисахарид, полифруктозу, фруктаны и олигофруктозу. Настоящая композиция предпочтительно содержит фруктоолигосахарид с DP от 2 до 200.

Настоящая композиция предпочтительно содержит галактоолигосахарид. Используемый в настоящем изобретении термин «галактоолигосахарид» относится к неперевариваемому олигосахариду, в котором по меньшей мере 30% сахаридных единиц представляют собой галактозные единицы, предпочтительно, по меньшей мере 50%, предпочтительнее, по меньшей мере 60%. Настоящая композиция предпочтительно содержит галактоолигосахариды с DP от 2 до 100, предпочтительнее, DP от 2 до 10. Предпочтительно, сахариды галактоолигосахарида являются в-связанными. Следовательно, предпочтительно настоящая композиция содержит бета-галактоолигосахариды. В особенно предпочтительном варианте осуществления, настоящая композиция содержит трансгалактоолигосахарид ([галактоза]_n-глюкоза; где n представляет целое число от 1 до 60, т.е., 2, 3, 4, 5, 6, ...., 59, 60; предпочтительно, n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и/или 10). Трансгалактоолигосахариды (TOS) продаются, например, под торговым знаком Vivinal™ (Borculo Domo Ingredients, Netherlands).

Настоящая композиция предпочтительно содержит галактоолигосахариды и фруктоолигосахариды предпочтительнее, трансгалактоолигосахариды с DP от 2 до 7 и фруктоолигосахариды с DP от 10 до 100.

Настоящая композиция предпочтительно содержит олигосахарид уроновой кислоты. Используемый в настоящем изобретении термин «олигосахарид уроновой кислоты» относится к олигосахариду, где предпочтительно по меньшей мере 25%, предпочтительно, по меньшей мере 50% моносахаридных единиц, присутствующих в олигосахариде, представляют собой олигосахарид, выбранный из группы, состоящей из глюкуроновой кислоты, маннуроновой кислоты, идуроновой кислоты, рибуроновой кислоты, галактуроновой кислоты и глюкуроновой кислоты. В предпочтительном варианте осуществления, олигосахарид уроновой кислоты содержит по меньшей мере 50% галактуроновой кислоты на основе всех единиц уроновой кислоты в олигосахариде уроновой кислоты. Олигосахариды уроновой кислоты, используемые в изобретении, предпочтительно получены из пектина, ректата, альгината, хондроитина, гиалуроновых кислот, гепарина, гепарана, бактериальных углеводородов, сиалогликанов, фукоидана, фукоолигосахаридов и/или каррагинана, предпочтительнее, из пектина и/или альгината, еще предпочтительнее, из пектина, наиболее предпочтительно, полигалактуроновой кислоты. Настоящий олигосахарид уроновой кислоты представляет собой предпочтительно продукт деградации пектина и/или продукт деградации альгината. Предпочтительно, продукт деградации пектина представляет собой гидролизат пектина (полученный гидролизом) и/или лизат пектина (полученный бета элиминацией). Продукт деградации пектина предпочтительно получен из фруктового и/или овощного пектина, предпочтительнее, яблочного пектина, цитрусового пектина и/или пектина сахарной свеклы. Продукт деградации пектина предпочтительно получается лиазами и/или изменениями температуры и давления, предпочтительнее, бета-элиминацией. Продукт деградации пектина предпочтительно представляет собой лизат пектина.

Предпочтительно, настоящая композиция содержит олигосахарид уроновой кислоты с DP от 2 до 250, предпочтительнее, DP от 2 до 100, еще предпочтительнее, DP от 2 до 50, наиболее предпочтительно, DP от 2 до 20. Предпочтительно, настоящая композиция содержит от 25 до 100% масс., предпочтительнее, от 50 до 100% масс. олигосахарида уроновой кислоты с DP от 2 до 250 на основе общей массы уроновой кислоты в композиции, предпочтительнее, DP от 2 до 100, еще предпочтительнее, DP от 2 до 50, наиболее предпочтительно, DP от 2 до 20.

Настоящий олигосахарид уроновой кислоты может быть предпочтительно получен ферментным перевариванием пектина лиазами пектина, лиазой, эндополигалактуроназой и/или пектаназой пектата.

В предпочтительном варианте осуществления, по меньшей мере одна из концевых единиц гексуроновой кислоты олигосахарида уроновой кислоты имеет двойную связь, которая предпочтительно расположена между положением C₄ и C₅ концевой единицы гексуроновой кислоты. Двойная связь эффективно защищает против прикрепления патогенных бактерий к кишечным эпителиальным клеткам. Предпочтительно, одна из концевых единиц гексуроновой кислоты может, например, быть получена ферментным гидролизом пектина лиазой.

Настоящая композиция предпочтительно содержит от 0,01 до 10 г олигосахарида уроновой кислоты с DP от 2 до 250, предпочтительно, DP от 2 до 100, на 100 г сухой массы настоящей композиции, предпочтительнее, от 0,05 до 6 г, еще предпочтительнее, от 0,2 до 2 г на 100 г сухой массы. Настоящая композиция предпочтительно содержит от 0,01 до 10 г олигосахарида галактуроновой кислоты с DP от 2 до 250, предпочтительно, DP от 2 до 100, на 100 г сухой массы настоящей композиции, предпочтительнее, от 0,05 до 6 г, еще предпочтительнее, от 0,2 до 2 г.

Таким образом, настоящая композиция предпочтительно содержит различные неперевариваемые олигосахариды с различными степенями полимеризации (DP). С точки зрения фракций олигосахаридов с различными диапазонами величин DP, композиция предпочтительно имеет следующие соотношения массы:

a. (неперевариваемые олигосахариды с DP от 2 до 5):(неперевариваемые олигосахариды с DP 6, 7, 8, и/или 9)>1; и/или

b. (неперевариваемые олигосахариды с DP от 10 до 60):(неперевариваемые олигосахариды с DP 6, 7, 8, и/или 9)>1

Предпочтительно, оба соотношения масс составляют боле 2, еще предпочтительнее, более 5.

Настоящая композиция предпочтительно содержит от 0,5 до 75 г неперевариваемых олигосахаридов на 100 г сухой массы, предпочтительнее, от 0,5 до 50 г. Настоящая композиция предпочтительно содержит от 0,1 до 75 г галактоолигосахаридов на 100 г сухой массы, предпочтительно, от 0,1 до 50 г.

Настоящий способ предпочтительно включает назначение порции еды, содержащей от 0,05 до 25 г неперевариваемого олигосахарида, предпочтительно, от 0,1 до 5 г.

Настоящий способ предпочтительно включает назначение порции еды, содержащей от 0,05 до 25 г галактоолигосахаридов, предпочтительно, от 0,1 до 5 г галактоолигосахаридов.

Кортикостероид и ингибитор кальцинейрина

Настоящее изобретение относится к предотвращению местного применения кортикостероидов и/или предотвращения введения ингибитора кальцинейрина.

Предпочтительно, предотвращается введение одного или более из следующих кортикостероидов: алклометазон дипропионат, амцинонид, беклометазон дипропионат, бетаметазон бензоат, бетаметазон дипропионат, бетаметазон валерат, будезонид, клобетазол пропионат, клобетазон бутират, дезонид, дезоксиметазон, дифлоразон диацетат, дифлукортолон валерат, флуметазон пивалат, флуклоролон ацетонид, флуоцинолон ацетонид, флуоцинонид, флуокортинбутил, препараты флуокортолона, флупредниден ацетат, флурандренолон, флутиказон пропионат, галцинонид, галобетазол пропионат, гидрокортизон, гидрокортизон ацетат, гидрокортизон бутират, гидрокортизон валерат, метилпреднизолон ацетат, мометазон фуроат и триамсинолон ацетонид и их смеси.

Ингибиторы кальцинейрина представляют собой иммуносупрессантные средства, первоначально разработанные для системного введения для предотвращения отторжения аллотрансплантата. Эти средства ингибируют кальцинейрин в коже, который блокирует раннюю активацию T-клеток и высвобождение цитокинов. Препаративные формы для местного применения были разработаны в качестве альтернативы кортикостероидам для местного применения. Предпочтительно, предотвращается применение одного или более из следующих ингибиторов кальцинейрина: пимекролимус, такролимус и их смеси.

Грудные дети

Грудные дети страдают кожными заболеваниями. Введение ингибиторов кальцинейрина грудным детям не рекомендуется. Местное применение кортикостероидов у грудных детей также имеет нежелательные побочные эффекты. Следовательно, особенно желательно снизить применение таких лекарственных средств у грудных детей.

Авторы обнаружили, что прием внутрь композиции по настоящему изобретению предотвращает местное применение кортикостероидных и других дерматологических препаратов у грудных детей в возрасте до одного года. Следовательно, настоящее изобретение особенно предпочтительно для грудных и маленьких детей в возрасте от 0 до 24 месяцев, предпочтительнее, в возрасте от 0 до 12 месяцев, или в одном варианте осуществления, в возрасте от 0 до 6 месяцев.

Композиции

Настоящая композиция предпочтительно вводится энтерально, предпочтительнее, перорально.

Композиция по настоящему изобретению представляет собой предпочтительно питательную смесь, предпочтительно, смесь для питания грудных детей. Композиция по настоящему изобретению может преимущественно применяться в качестве полного заменителя грудного вскармливания для младенцев. Композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит липид, белок и углевод и предпочтительно вводится в жидкой форме. Настоящее изобретение включает сухие композиции, например, порошки, совместно с инструкциями по смешиванию указанных сухих композиций, в частности, питательной смеси с подходящей жидкостью, например, водой.

Настоящее изобретение преимущественно относится к композиции, в которой липид обеспечивает от 5 до 50% общей калорийности, белок обеспечивает от 5 до 50% общей калорийности, и углевод обеспечивает от 15 до 90% общей калорийности. Предпочтительно, в настоящей композиции липид обеспечивает от 35 до 50% общей калорийности, белок обеспечивает от 7,5 до 12,5% общей калорийности, и углевод обеспечивает от 40 до 55% общей калорийности. Для расчета % общей калорийности для белкового компонента, необходимо принимать во внимание общую энергию, обеспечиваемую белками, пептидами и аминокислотами.

Композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит по меньшей мере один липид, выбранный из группы, состоящей из животного жира (исключая человеческие липиды) и растительные липиды. Предпочтительно, композиция по настоящему изобретению содержит комбинацию растительных липидов и по меньшей мере одно масло, выбранное из группы, состоящей из рыбьего жира, животного масла, масла водорослей, масла грибов и бактериального масла. Композиция по настоящему изобретению, содержащая неперевариваемые олигосахариды, исключает человеческое молоко. Белковые компоненты, используемые в питательном препарате, предпочтительно выбраны из группы, состоящей из не человеческих животных белков (предпочтительно, молочные белки, предпочтительно, белки из коровьего молока), растительные белки (предпочтительно, соевый белок и/или рисовый белок), свободные аминокислоты и их смеси. Композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит казеин, сыворотку, гидролизованный казеин и/или гидролизованный сывороточный белок, предпочтительно, белок содержит интактные белки, предпочтительнее, интактные коровьи сывороточные белки и/или интактные коровьи казеиновые белки. Поскольку композиция по настоящему изобретению особенно подходит для применения у грудных и маленьких детей, страдающих аллергией, то белок предпочтительно выбран из группы, состоящей из гидролизованного молочного белка.

Жидкая питательная композиция предпочтительно имеет калорийную плотность от 0,1 до 2,5 ккал/мл, еще предпочтительнее, калорийную плотность от 0,5 до 1,5 ккал/мл, наиболее предпочтительно, от 0,6 до 0,8 ккал/мл.

В частности, настоящее изобретение предоставляет композицию, как описано выше, сопровождаемую показаниями (например, печатным материалом), содержащими указание, что введение композиции (например, грудному или маленькому ребенку) предотвращает необходимость применения кортикостероидов; снижает длительность применения кортикостероидов и/или снижает вероятность того, что индивид потребует местного применения кортикостероидов для предотвращения кожных заболеваний.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1: Клиническое исследование

В рандомизированное, контролируемое двойное слепое Европейское многоцентровое исследование (7 центров в 5 странах) были включены 1187 здоровых доношенных грудных и маленьких детей без семейного анамнеза атопии, получавших или питательную смесь с добавлением пребиотической смеси по настоящему изобретению (галактоолигосахариды, фруктоолигосахариды и олигосахариды, полученные из белка, 8 г/л смеси), или стандартную питательную смесь (контроль), или грудное молоко (последние не были рандомизированы). Ряд детей в количестве 186 (15,7%) выпали из исследования (без группового различия). 835 детей прошли исследование в соответствии с протоколом, т.е., завершили исследование и правильно соблюдали схему кормления: 292 ребенка в группе нового пребиотика, 300 детей в контрольной группе и 243 ребенка в группе сравнения. Применение кортикостероидов и дерматологических препаратов наблюдалось в анализе FAS у 16 детей из группы пребиотиков, в то время как оно наблюдалось у 40 детей контрольной группы (критерий Фишера p=0,0018) (PPS 10 в сравнении 29 p=0,0025).

ПРИМЕР 2: Композиция

Композиция питательной смеси для грудных и маленьких детей, содержащая на 100 мл готовой для кормления смеси: 1,6 г белка, 3,6 г жира, 6,4 г перевариваемых углеводов (главным образом лактозы), 0,8 г неперевариваемых олигосахаридов, из которых в композиции содержится 0,54 г трансгалактоолигосахаридов, 0,06 г инулина и 0,2 г гидролизата пектина (полученного обработкой цитрусового пектина лиазой).

Предложено применение композиции, содержащей галактоолигосахарид, фруктоолигосахарид и олигосахарид уроновой кислоты, при получении композиции для перорального введения грудному ребенку для предотвращения местного применения кортикостероидов и/или предотвращения введения ингибитора кальцинейрина данному ребенку, где олигосахарид уроновой кислоты представляет собой продукт деградации пектина и/или продукт деградации альгината, и где применение кортикостероидов и/или введение ингибитора кальцийнейрина предназначено для лечения экземы, детской экземы, атопического дерматита, герпетиформного дерматита, контактного дерматита, себоррейного дерматита, нейродерматита, псориаза и интертриго. В частности, композиция является питательной композицией. Показано снижение вероятности того, что пациент потребует местного применения кортикостероидов или дерматологических препаратов для предотвращения указанных кожных заболеваний или снижения длительности применения кортикостероидов. 4 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Применение композиции, содержащей галактоолигосахарид, фрукто-олигосахарид и олигосахарид уроновой кислоты, при получении композиции для перорального введения грудному ребенку для предотвращения местного применения кортикостероидов и/или предотвращения введения ингибитора кальцинейрина данному ребенку, где олигосахарид уроновой кислоты представляет собой продукт деградации пектина и/или продукт деградации альгината, и где применение кортикостероидов и/или введение ингибитора кальцинейрина предназначено для лечения экземы, детской экземы, атопического дерматита, герпетиформного дерматита, контактного дерматита, себоррейного дерматита, нейродерматита, псориаза и интертриго.

2. Применение по п.1, где олигосахарид уроновой кислоты представляет собой продукт деградации пектина.

3. Применение по п.1, где грудной ребенок находится в возрасте от 0 до 12 месяцев.

4. Применение по любому из пп.1-3, где композиция содержит липид, белок и углевод, где липид обеспечивает от 5 до 50% общей калорийности композиции, белок обеспечивает от 5 до 50% общей калорийности композиции и углевод от 15 до 90% общей калорийности композиции.

5. Применение по любому из пп.1-3 для предотвращения применения препарата, выбранного из группы, состоящей из алклометазона дипропионата, амцинонида, беклометазона дипропионата, бетаметазона бензоата, бетаметазона дипропионата, бетаметазона валерата, будезонида, клобетазола пропионата, клобетазона бутирата, дезонида, дезоксиметазона, дифлоразона диацетата, дифлукортолона валерата, флуметазона пивалата, флуклоролона ацетонида, флуоцинолона ацетонида, флуоцинонида, флуокортинбутила, препаратов флуокортолона, флупреднидена ацетата, флурандренолона, флутиказона пропионата, галцинонида, галобетазола пропионата, гидрокортизона, гидрокортизона ацетата, гидрокортизона бутирата, гидрокортизона валерата, метилпреднизолона ацетата, мометазона фуроата, триамсинолона ацетонида, пимекролимуса, такролимуса и их смесей.